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| タイトル： | 特許公報(B2)_アルドール化合物の効率的な製造方法 |
| 出願番号： | 2003047791 |
| 年次： | 2007 |
| IPC分類： | C07C 45/72,C07C 49/82,C07C 49/825,C07B 61/00 |
特許情報キャッシュ
畠中 康夫 林 輝幸 JP 3882079 特許公報(B2) 20061124 2003047791 20030225 アルドール化合物の効率的な製造方法 独立行政法人産業技術総合研究所 301021533 畠中 康夫 林 輝幸 20070214 C07C 45/72 20060101AFI20070125BHJP C07C 49/82 20060101ALI20070125BHJP C07C 49/825 20060101ALI20070125BHJP C07B 61/00 20060101ALN20070125BHJP JPC07C45/72C07C49/82C07C49/825C07B61/00 300 C07C 45/00-49/92 特開２００３−０１２５９２（ＪＰ，Ａ） 特開昭５０−０５３３１５（ＪＰ，Ａ） 特開平０６−２６３６８４（ＪＰ，Ａ） 1 2004256425 20040916 9 20041124 井上 千弥子 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、農薬等の合成中間体として有用なアルドール化合物を高効率で製造する方法に関する。【０００２】【従来の技術】２種の異なるカルボニル化合物間の交差アルドール反応を高選択的に進行させる方法として、一方のカルボニル化合物をシリルエノールエーテルに変換し、これと他方のカルボニル化合物とをルイス酸触媒で反応させる方法（例えば、非特許文献１〜３参照）が知られているが、これらの方法は、いずれもジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒をはじめとする種々の有機溶媒を用いることを必須とするものである。ところが、一般に有機溶媒は毒性を持つことが多く、上述の公知方法により実施すると重大な環境汚染を引き起こすことから、アルドールを工業的に製造する方法としては難点があった。【０００３】【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３８，ｐ１５０９（１９９０）【非特許文献２】Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６４，ｐ９９０（１９９１）【非特許文献３】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２０，ｐ８２７１（１９９８）【０００４】【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の現状に鑑みなされたものであって、有機溶媒を用いない交差アルドール反応により、環境への負荷を軽減できるとともに、有用なアルドールを高収率で得ることのできるアルドール類の効率的な製造方法を提供することを目的とする。【０００５】【課題を解決するための手段】本発明者らは、特定のカチオン性ケイ素化合物を酸触媒とするシリルエノールエーテルとカルボニル化合物との交差アルドール反応を、有機溶媒の不存在下に行ったところ、アルドール類が高収率で得られることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００６】 すなわち、本発明は、下記一般式（１）【化５】（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは未置換のアルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキニル基またはアルコキシ基を示し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、置換もしくは未置換のアルキル基またはアリール基を示す。Ｒ１とＲ２またはＲ２とＲ３は、互いに結合して環を形成していてもよい。また、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のいずれか２つが互いに結合して環を形成していてもよい。）で表されるシリルエノールエーテルと、下記一般式（２）【化６】（式中、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは未置換のアルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基またはアルキニル基を示す。また、Ｒ７とＲ８は互いに結合して環を形成していてもよい。）で表されるカルボニル化合物を、テトラキス（ペンタフルオロフェニル）ホウ酸 ２−ペンタフルオロフェニル−３，５，５−トリメチル−５−シラオキサゾリニウムの存在下、無溶媒で反応させることを特徴とする下記一般式（４）【化８】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は、いずれも前記したと同じである。）で表されるアルドール化合物の製造方法である。【０００７】【発明の実施の形態】 以下、本発明について詳細に説明する。 本発明におけるアルドール化合物の製造方法は、原料として前記一般式（１）で表されるシリルエノールエーテルと一般式（２）で表されるカルボニル化合物を用い、またカチオン性ケイ素化合物触媒としてテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ホウ酸 ２−ペンタフルオロフェニル−３，５、５−トリメチル−５−シラオキサゾリニウムを用いて、無溶媒条件下に反応させて工業的に有用な前記一般式（４）で表されるアルドール化合物を高選択率及び高収率で得るものである。【０００８】一般式（１）、（２）及び（４）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８（Ｒ１〜Ｒ８）がアルキル基である場合は、炭素数１〜２０のアルキル基が好ましく、直鎖状、分岐状、環状のいずれであってもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ-ブチル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、２,６-ジメチル-５-ヘプテニル基等が挙げられる。また、Ｒ１〜Ｒ８がアリール基の場合は、炭素数６〜１０のアリール基が好ましく、具体的には、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。【０００９】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８がアルケニル基である場合は、炭素数２〜２０のアルケニル基が好ましく、具体的には、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、フェニルエテニル基、２,６-ジメチル-１,５-ヘプタジエニル基等が挙げられる。また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８がヘテロアリール基である場合は、具体的には、チエニル基、ピロリル基、フリル基等が挙げられる。同じく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８がアルキニル基である場合は、具体的には、エチニル基、フェニルエチニル基、プロピニル基等が挙げられる。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がアルコキシ基である場合は、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、フェノキシ基、ｔ-ブトキシ基が挙げられる。また、上記したＲ１〜Ｒ８は、いずれも更に置換基を有していても良く、その場合の置換基としては、本発明の反応に悪影響を及ぼさないものであれば如何なる基であっても良いが、例えば、メトキシ、エトキシ等のアルコキシ基、塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子などが挙げられる。【００１０】Ｒ１とＲ２が互いに結合して環を形成している場合、環の具体例としては、シクロへキセン環、シクロペンテン環、シクロヘプテン環、シクロブテン環等が挙げられる。また、Ｒ２及びＲ３が互いに結合して環を形成している場合、環の具体例としては、シクロヘキサン環、シクロペンタン環等が挙げられる。また、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のいずれか２つが環を形成している場合、環の具体例としては、シラシクロペンタン環、シラシクロヘキサン環等のシラシクロアルカン構造を挙げることができる。また、Ｒ７とＲ８が互いに結合して環を形成している場合、環の具体例としては、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロペンタン環、シクロブタン環等が挙げられる。【００１１】本発明において原料として用いられる前記一般式（１）で示されるシリルエノールエーテルとしては、具体的には、α-（トリメチルシリルオキシ）スチレン、α-（ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）スチレン、α-（トリフェニルシリルオキシ）スチレン、（Ｅ）−１-フェニル-１-トリメチルシリルオキシ-１-プロペン、（Ｚ）-１-フェニル-１-トリメチルシリルオキシ-１-プロペン、３-メチル-２-トリメチルシリルオキシ-２-ブテン、２-メチル-１-トリメチルシリルオキシ-１-プロペン、（Ｅ）-３-フェニル-１-トリメチルシリルオキシ-１-プロペン、（Ｚ）-３-フェニル-１-トリメチルシリルオキシ-１-プロペン、（Ｅ）-１-フェニル-１-トリメチルシリルオキシ-１-ブテン、（Ｚ）-１-フェニル-１-トリメチルシリルオキシ-１-ブテン、（Ｅ）-１-フェニル-１-トリメチルシリルオキシ-１-ペンテン、（Ｚ）-１-フェニル-１-トリメチルシリルオキシ-１-ペンテン、（Ｚ）-１-フェニル-２-トリメチルシリルオキシ-１-プロペン、（Ｅ）-１-フェニル-２-トリメチルシリルオキシ-１-プロペン、３,３-ジメチル-２-トリメチルシリルオキシ-１-ブテン、２-トリメチルシリルオキシ-１-ヘキセン、２-メチル-３-トリメチルシリルオキシ-２-ペンテン、１-（トリメチルシリルオキシ）シクロヘキセン、２-メチル-１-（トリメチルシリルオキシ）シクロヘキセン、６-メチル-１-（トリメチルシリルオキシ）シクロヘキセン、１-（トリメチルシリルオキシ）シクロペンテン、２-トリメチルシリルオキシ-１,３-ブタジエン、１-トリメチルシリルオキシ-１,３-ブタジエン、４-フェニル-２-トリメチルシリルオキシ-１-ブテン-３-イン、１-（２-チエニル）-１-（トリメチルシリルオキシ）エテン、（トリメチルシリルオキシメチレン）シクロヘキサン、１-メチル-１-（１-フェニルエテニルオキシ）シラシクロヘキサン、１-メトキシ-２-メチル-１-トリメチルシリルオキシ-１-プロペン、（Ｅ）-１-エトキシ-１-トリメチルシリルオキシ-１-プロペン、（Ｚ）-１-エトキシ-１-トリメチルシリルオキシ-１-プロペン、（Ｅ）-１-メトキシ-１-トリメチルシリルオキシ-１-プロペン、（Ｚ）-１-メトキシ-１-トリメチルシリルオキシ-１-プロペン、１-イソプロピルオキシ-２-メチル-１-トリメチルシリルオキシ-１-プロペン、２-メチル-１-フェニルオキシ-１-トリメチルシリルオキシ-１-プロペン、１-エトキシ-１-（ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）エテン、１-（ｔ-ブチルオキシ）-２-メチル-１-トリメチルシリルオキシ-１-プロペン等が挙げられる。【００１２】前記一般式（１）で示されるシリルエノールエーテルは、α−ヒドロカルボニル化合物とハロシランとから、公知の方法によって容易に製造することができる［例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７９，ｐ７３６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３４，ｐ２３２４（１９６９）；Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，４６，ｐ７３（１９７２）を参照されたい］。【００１３】また、他方の原料である前記一般式（２）で示されるカルボニル化合物は種々のものが工業的に入手容易であり、具体例を挙げると以下の通りである。シクロヘキサノン、シクロペンタノン、アセトフェノン、４'-メチルアセトフェノン、３'-メチルアセトフェノン、２'-メチルアセトフェノン、４'-メトキシアセトフェノン、３'-メトキシアセトフェノン、２'-メトキシアセトフェノン、プロピオフェノン、ブチロフェノン、イソバレロフェノン、１'-アセトナフトン、２'-アセトナフトン、２-ブタノン、３-メチル-２-ブタノン、３,３-ジメチル-２-ブタノン、１,３-ジフェニルアセトン、４-メチル-２-ペンタノン、ベンゾフェノン、２-メチルシクロブタノン、シクロヘプタノン、１-フェニル-１-ペンタノン、α-テトラロン、β-テトラロン、１-デカロン、２-デカロン、２-ペンタノン、３-ペンタノン、２-ヘキサノン、３-ヘキサノン、２-ヘプタノン、３-ヘプタノン、４-ヘプタノン、２-オクタノン、３-オクタノン、４-オクタノン、２-アセチルチオフェン、３-アセチルチオフェン、Ｎ-メチル-２-アセチルピロール、Ｎ-メチル-３-アセチルピロール、２-アセチルチアゾール、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、２-メチルブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、３-フェニルプロピオンアルデヒド、２-フェニルプロピオンアルデヒド、ベンズアルデヒド、シクロヘキサンカルバアルデヒド、イソブチルアルデヒド、フェニルプロパギルアルデヒド、けい皮アルデヒド、ｏ-トルアルデヒド、ｍ-トルアルデヒド、ｐ-トルアルデヒド、２-フルアルデヒド、２-チオフェンカルバアルデヒド、クロトンアルデヒド、シトラール、シトロネラール等。【００１４】 本発明の反応にカチオン性ケイ素化合物触媒として用いられるテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ホウ酸 ２−ペンタフルオロフェニル−３，５、５−トリメチル−５−シラオキサゾリニウムは、Ｎ−（シリルメチル）アミドとアルカリ金属塩を反応させる方法等により容易に製造される（例えば、特開２００２−２６５４７７号公報を参照されたい）。【００１９】本発明の反応におけるカチオン性ケイ素化合物の使用量は、いわゆる触媒量であり、原料シリルエノールエーテルに対して０．１〜２００ｍｏｌ％、好ましくは０．５〜１００ｍｏｌ％、より好ましくは０．５〜１０ｍｏｌ％である。一方、カチオン性ケイ素化合物は、２００ｍｏｌ％を超えて大量に使用しても差し支えないが、反応速度は実質的に改善されないため経済的な利点はない。【００２０】反応温度は、通常−５０〜２００℃の範囲で行うことができるが、操作の簡便な０〜１００℃が望ましい。反応時間は通常１０分〜２０時間である。反応後の生成物の分離は、蒸留等の通常の精製単離法によって容易に実施される。【００２１】【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。実施例１【化９】【００２２】シクロヘキサノン４９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）にテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ホウ酸 ２−ペンタフルオロフェニル−３，５，５−トリメチル−５−シラオキサゾリニウム４．８ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）を加えて１０分攪拌した後、α−（トリメチルシリルオキシ）スチレン１０６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。次いで、酢酸０．５ｍｌを加えて５０℃で５時間攪拌し、得られた粗生成物を減圧蒸留（６０℃／０．０３ｍｍＨｇ）により精製し、目的物として１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）シクロヘキサノール９３ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。その目的物のＮＭＲ測定データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２２−１．６９（ｍ，１０Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．８９−７．９０（ｍ，２Ｈ）であった。【００２３】実施例２【化１０】【００２４】アセトフェノン６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）にテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ホウ酸 ２−ペンタフルオロフェニル−３，５，５−トリメチル−５−シラオキサゾリニウム４．８ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）を加えて１０分攪拌した後、α−（トリメチルシリルオキシ）スチレン１０６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。次いで、酢酸０．５ｍｌを加えて５０℃で５時間攪拌し、得られた粗生成物を減圧蒸留（７０℃／０．０３ｍｍＨｇ）により精製し、目的物として３−ヒドロキシ−１，３−ジフェニルブタン−１−オン１０７ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。その目的物のＮＭＲ測定データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６６（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．５６（ｍ，８Ｈ），７．８８−７．９０（ｍ，２Ｈ）であった。【００２５】実施例３【化１１】【００２６】３−フェニルプロピオンアルデヒド６７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）にテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ホウ酸 ２−ペンタフルオロフェニル−３，５，５−トリメチル−５−シラオキサゾリニウム４．８ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）を加えて１０分攪拌した後、α−（トリメチルシリルオキシ）スチレン１０６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を加えを加え、室温で３時間攪拌した。次いで、酢酸０．５ｍｌを加えて５０℃で５時間攪拌し、得られた粗生成物を減圧蒸留（７０℃／０．０３ｍｍＨｇ）により精製し、目的物として３−ヒドロキシ−１，５−ジフェニルペンタン−１−オン１１７ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。その目的物のＮＭＲ測定データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．３１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３４−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．９４−７．９６（ｍ，２Ｈ）であった。【００２７】実施例４【化１２】【００２８】２-フェニルプロピオンアルデヒド６７ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）にテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ホウ酸 ２-ペンタフルオロフェニル-３,５,５-トリメチル-５-シラオキサゾリニウム４．８ｍｇ（０.００５ｍｍｏｌ）を加えて１０分攪拌した後、α-（トリメチルシリルオキシ）スチレン１０６ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。次いで、酢酸０.５ｍｌを加えて５０℃で５時間攪拌し、得られた粗生成物を減圧蒸留（６５℃/０.０３ｍｍHg)により精製し、目的物として３-ヒドロキシ-１,４-ジフェニルペンタン-１-オン１１４ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。その目的物のＮＭＲ測定データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４０−１．４６（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），３.５（ｂｓ，１Ｈ），４．２９−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．５９（ｍ，８Ｈ），７．８０−７．９２（ｍ，２Ｈ）であった。【００２９】実施例５【化１３】【００３０】シクロヘキサノン４９ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）にテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ホウ酸 ２-ペンタフルオロフェニル-３,５,５-トリメチル-５-シラオキサゾリニウム４．８ｍｇ（０.００５ｍｍｏｌ）を加えて１０分攪拌した後、（E)−１−フェニル−１−トリメチルシリルオキシ-１-プロペン１１３ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。次いで、酢酸０.５ｍｌを加えて５０℃で５時間攪拌し、得られた粗生成物を減圧蒸留（７０℃/０.０３ｍｍHg)により精製し、目的物として１-（１−メチル-２-オキソ-２-フェニルエチル）シクロヘキサノール８１ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。その目的物のＮＭＲ測定データは、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２２−１．９５（ｍ，１０Ｈ），１.２６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２.７９Ｈ），１.２９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，０.２１Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，０.９４Ｈ），３.９０（ｂｓ，１Ｈ），３.９９（ｑ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，０.０７Ｈ），７．４１−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．９５−７．９７（ｍ，２Ｈ）であった。【００３１】【発明の効果】本発明によれば、広範なカルボニル化合物に適用可能であり、かつ目的物の収率が高く、しかも無溶媒条件で行えるために環境負荷の少ない、工業的に有用なアルドール化合物の製造方法が提供される。 下記一般式（１）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは未置換のアルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキニル基またはアルコキシ基を示し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、置換もしくは未置換のアルキル基またはアリール基を示す。Ｒ１とＲ２またはＲ２とＲ３は、互いに結合して環を形成していてもよい。また、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のいずれか２つが互いに結合して環を形成していてもよい。）で表されるシリルエノールエーテルと、下記一般式（２）（式中、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは未置換のアルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基またはアルキニル基を示す。また、Ｒ７とＲ８は互いに結合して環を形成していてもよい。）で表されるカルボニル化合物を、テトラキス（ペンタフルオロフェニル）ホウ酸 ２−ペンタフルオロフェニル−３，５，５−トリメチル−５−シラオキサゾリニウムの存在下、無溶媒で反応させることを特徴とする下記一般式（４）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は、いずれも前記したと同じである。）で表されるアルドール化合物の製造方法。