生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_安定化ｏ−ヨードキシ安息香酸組成物および製造方法 |
| 出願番号： | 2002557892 |
| 年次： | 2009 |
| IPC分類： | C07D 347/00 |
特許情報キャッシュ
ドミニク・デペルネ ブリューノ・フランソワ JP 4332347 特許公報(B2) 20090626 2002557892 20020117 安定化ｏ−ヨードキシ安息香酸組成物および製造方法 シマフェックス 503259266 ＳＩＭＡＦＥＸ 新田 昌宏 100138900 田村 恭生 100068526 田中 光雄 100081422 大角 美佐子 100096079 品川 永敏 100126778 ドミニク・デペルネ ブリューノ・フランソワ FR 01/00759 20010119 20090916 C07D 347/00 20060101AFI20090827BHJP JPC07D347/00 C07D 347/00 REGISTRY(STN) CAplus(STN) JMEDPlus(JDreamII) JSTPlus(JDreamII) JST7580(JDreamII) 米国特許第０２５６６５９２（ＵＳ，Ａ） 特開平０７−２８５９０５（ＪＰ，Ａ） 17 FR2002000189 20020117 WO2002057210 20020725 2004523524 20040805 9 20041224 早乙女 智美 本発明は、式：で示される、安定化o−ヨードキシ安息香酸、すなわち、ＩＢＸ、組成物およびその製造方法に関する。 この超多価ヨード誘導体は、式：で示される、１,１,１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンゾジオキソール−３(１Ｈ)−オン、すなわち、デス−マーチンのペルヨージナンの前駆体であり、これは、カルボニル化合物中の第１級または第２級アルコールの温和で選択的な酸化剤として、J. Org. Chem. 1983, 48, 4155−4156に最初に記載された。 この重要な性質にもかかわらず、この試薬およびその前駆体、ＩＢＸの取扱いの際の危険性は、研究室段階を超えての市場性および化学合成における用途を妨げている。 J. B. PlumbおよびD. J. HarperがChemical and Engineering News, p 3, Jul. 16, 1990またはJ. Org. Chem. 1993, 58, 2899で報告しているように、これら２つの化合物は激しく分解し、これらの論文には、ＩＢＸから出発するデス−マーチンのペルヨージナンの製法の改良法が記載されている。 ＩＢＸは、２−ヨード安息香酸、特に硫酸中ＫＢrＯ3による酸化によって製造でき、この方法は数回にわたって改良された通常の方法であり、またはJ. Org. Chem. 1999, 64, 4537−4538に記載の２ＫＨＳＯ5、ＫＨＳＯ4、Ｋ2ＳＯ4からなるオキソン(Oxone、登録商標)による酸化によって製造できる。この著者らの最近の論文は、得られたＩＢＸは、非常に純粋な形態であっても爆発する白色の結晶であることを確認している。 本発明者ら自身は、デス−マーチンのペルヨージナンが、その融点で激しく分解し、ＩＢＸは、水または酢酸で湿っていても、指示書９２／６９／ＥＥＣのＡ１４の方法によって加熱処理すると爆発性を示すことを確認した。 従って、大きな危険を伴わずに、有機合成における使用を可能にするために、製造直後に、o−ヨードキシ安息香酸を安定化する手段を見つけることが望ましい。 ソルビトールは、U.S. Pat. No. 2,566,592で、それらの治療的用途を可能にするために、ＩＢＸおよびカルシウムおよびアンモニウム塩の安定化剤として５０年前に提案されたが、効果があるとは見えなかったし、とりわけ、ＩＢＸをアルコール酸化反応に用いるときは適当でなかった。 本発明者らは、今回酸化剤としてのその使用を妨げないＩＢＸの安定化剤を見つけ、適当量の少なくとも１種のこの安定化剤およびＩＢＸを含むこの組成物は、衝撃作用および温度の大きな上昇のもとでもはや爆発せず、従って、このペルヨージナンは合成に、より広く、特にデス−マーチン試薬の代わりに使用できる。 ＩＢＸの多くの有機溶剤および水に対する不溶解性がその使用を制限しているとJ. Org. Chem. 1995, 60, 7272−7276において、M. Frigerio, M. Santogostino, S. SputoreおよびG. Palmisanoが報告しており、ＩＢＸはジメチルスルホキシドにおける溶解において、特にJ. Org. Chem. 1994, 59, 7549−7552において報告されているデス−マーチン試薬の湿気に対する敏感性を示すことなく、デス−マーチン試薬に匹敵する酸化剤特性を有すると報告している。 その使用例として、M. Frigerioらによって報告された反応に加えて、特に、Angew. Chemie, Int. Ed. 2000, 39, 625−628および2525−2529、アニリドの場合のAngew. Chemie 2000, 112(3), 639−642に記載のK. C. Nicolaouらの研究から得られた反応を挙げることができる。 本発明の安定化組成物を用いるとき、これらの反応が、ジメチルスルホキシド以外の極性非プロトン性溶媒、特にテトラヒドロフランまたはＮ−メチルピロリジン中で行われ得るとの知見を得た。 発明の要約 本発明は、安定化o−ヨードキシ安息香酸組成物であって、 o−ヨードキシ安息香酸１モルにつき、 −式Ｉ： ＣＨ3(ＣＨ2)nＣＯＯＨ[式中、nは、８〜２０であり、好ましくは、１４〜１６である]で示される脂肪酸並びにそれらの混合物、 −式II：[式中、Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＯＨである]で示されるベンゼンカルボン酸並びにそれらの混合物、および −式Ｉおよび式IIで示される酸の混合物からなる群から選ばれる安定化剤０.５〜４モルを含むことを特徴とする組成物に関する。 過剰に経済的負担を増大させることなく最大の安定化を確実に得るためには、好ましくは、o−ヨードキシ安息香酸１モルにつき、安定化剤１〜２.５モル、特に、１.８〜２.２モルの組成物である。 式IIの酸のうち、好ましいものとしては、安息香酸、トルイル酸、イソフタール酸、テレフタール酸であり、そのうち、融点２００℃以上のイソフタール酸およびテレフタール酸などが好ましく、この温度は、一般にＩＢＸが瞬時に爆発する温度であると認識されている。 しかし、安息香酸もしくはトルイル酸またはそれらの混合物、一方で、イソフタール酸、テレフタール酸またはそれらの混合物、他方で、混合物中のモノカルボン酸の割合が２５〜７５モル％、好ましくは、４５〜５５モル％のとき、衝撃または熱の作用で爆発しない安定化組成物が得られる。 安定化剤として、式IIで示される１またはそれ以上の化合物を含むo−ヨードキシ安息香酸組成物が好ましい。 式Ｉの安定化剤に基づく組成物において、式IIの安定化剤も導入するのが好ましく、好ましくは、一方では、広く入手可能なステアリン酸、パルミチン酸、もしくはそれらの混合物でり、他方では、イソフタール酸、テレフタール酸もしくはそれらの混合物、あるいはそれらの混合物であり、混合物中の脂肪酸の割合は２５〜７５モル％である。 本発明はまた、既に分離されているか、またはＩＢＸの合成中に分離されるかのいずれかのＩＢＸから出発する、本発明の組成物の製造方法に関する。 既に分離されているＩＢＸから出発して組成物を製造するために、または本発明の組成物を均一にするために、組成物を構成する酸のアルカリ塩、特に、ナトリウムの水中の溶液または懸濁液を製造し、ついで、溶液または懸濁液を酸性にし、組成物を完全に不溶性にする。 酸成分の水性懸濁液に水酸化アルカリの溶液を添加するか、または十分量の水酸化アルカリの水溶液に上記の酸を添加するかのいずれでも可能である。 反応反応液中で安定化剤が分解しないのであれば、反応が開始するとすぐに、好ましくは、式ＩまたはIIで示される安定化剤の１種、そのアルカリ塩またはそれらの混合物の１種の適当量の全部または一部を反応液中に導入することもでき、そこでＩＢＸが生成する。安定化剤が混合物である場合、化合物の１種は反応の最中に、他方はＩＢＸの分離前に添加することができる。 反応および沈澱反応液中のそれらの可能性のある反応性およびそれらの相対的な溶解性を考慮して、当業者は、２、３の予備試験で安定化剤(複数あり)およびＩＢＸの相対的な量、およびまた、それらの試剤の導入方法を定めることができる。 実施例の記載 本発明の実施例および酸化剤としてのそれらの適用を下記に記載する。 得られた組成物中のＩＢＸの濃度は、組成物中に存在するＩＢＸによるＫＩの酸化中に放出されるヨウ素のチオ硫酸ナトリウムによる定量分析によって測定することができる。 爆発性試験は実験室で行うことができる: −組成物100 mgをハンマーでたたくか、 −組成物数mgを３００℃までの加熱プレートに噴霧するか、または組成物数mgが置かれたプレートを分解が起こるまで加熱するかのいずれかによって行うことができる。 実施例１ a)ＩＢＸの製造 ２−ヨード安息香酸300 gを、96%Ｈ2ＳＯ4 201 gを含有する水3 lに懸濁させた。ついで、50℃にて攪拌しながら、水1.2 l中ＮaＢrＯ3 246 gを30 分かけて添加した。ついで、反応液を65℃にて、3時間30分維持し、その間臭素の激しい放出が生じる。20℃に冷却後、反応液中に析出したＩＢＸを注意深く分離し、水1 lで洗滌し、真空下乾燥した。収率: 95% 衝撃を与えた粉末100 mgは激しく煙を発生させ;熱−プレート上で、粉末はオレンジ色に発火して激しく煙を出した。 b)ＩＢＸ 10 gを水60 mlに懸濁させ、安息香酸2.2 g(0.5モル当量)をゆっくり添加し、溶解が完了するまで攪拌しながら10N ＮaＯＨ水溶液約6 mlを添加した。ついで、反応液に33% ＨＣl水溶液6 mlをゆっくり添加して酸性にした。生成した沈澱物をろ取し、水30 mlで洗滌し、60℃真空下で乾燥させた。 収率(重量): 90% 組成物を得、これは加熱したとき、濃い灰色の煙が出るが、オレンジ色の炎は出ない。 実施例２ ２−ヨード安息香酸30 gを、水390 ml中オキソン109 gの溶液に添加した。不均一な反応液を攪拌しながら７０℃にて２時間維持し、その間に反応液が濁った。安息香酸18 gを添加し、混合物を放置して室温約20℃に冷却した。沈澱物を分離し、水100 mlで洗滌し、真空下60℃にて乾燥させた。 収率: 90% 組成物を得、これはＩＢＸ１モル当り安定化剤１.２モルを含み、通常の試験で衝撃および加熱に対して安定である;加熱試験を500 mgで行ったが、灰色の煙を出して分解するが、オレンジ色の炎は出ない。 実施例３ ２−ヨード安息香酸30 gを水300 ml中オキソン92 gの溶液に添加した。70℃にて２時間後、o−トルイル酸18 gを添加し、反応液を20℃に戻し、ろ過した。固体を水100 mlで洗滌後、乾燥させ、粉末を得たが、加熱によって分解したが爆発はしなかった。 実施例４ ２−ヨード安息香酸50 gおよびイソフタール酸37 gを、水500 ml中オキソン153 gの溶液に添加した。均一な反応液を70℃に２時間維持し、ついで、周囲温度まで冷却し、ろ過した。沈澱物を水で洗滌し、水800 mlに懸濁させ、10N ＮaＯＨ水溶液約60 mlを添加し、酸を溶解させた。本発明による均一化した組成物をついで、33% ＨＣl 水溶液60 mlを添加して、反応液を酸性にし、析出させた。水で洗滌後、乾燥させ、温度を上昇させたが、爆発せず、黒く変色して溶解する安定組成物80 gを得た。 実施例５ 水60 ml中ＩＢＸ10 gの懸濁液にステアリン酸10 gを添加し、10N ＮaＯＨ水溶液8 mlを滴下しながら添加し、酸の塩を生成させた。ついで、不均一な反応液を33% ＨＣl水溶液8 mlを添加して酸性にし、ろ過して固体を分離した。水30 mlで洗滌および乾燥後に得られた組成物は熱をかけたが爆発しなかった。 実施例６ ２−ヨード安息香酸32 gおよびステアリン酸32 gを、オキソン117 gおよび水490 mlの溶液に添加した。７０℃にて２時間後、反応液を上記と同様に処理した;分離された組成物は一般に熱にさらしたとき爆発しない。 実施例７ ２−ヨード安息香酸280 g、イソフタール酸187 gおよび安息香酸151 gを、水4600 ml中オキソン1014 gに添加した。７０℃にて２時間および通常の処理後、加熱時に安定で、酸化滴定による測定でＩＢＸ 46重量%を含む組成物605 gを分離した。 実施例８ 上記実施例におけると同じ割合の試剤を用いたが、安息香酸およびイソフタール酸は、反応液の約35 ℃までの冷却中の酸化後まで添加しなかった。ろ過して分離した組成物を均一にした。それを水4100 mlに懸濁させ、10N ＮaＯＨ水溶液440 mlを添加した;得られた溶液はpＨ7であり、ついで、33% 塩酸水溶液440 mlをゆっくり添加して78 ℃にて酸性にした。ろ過、水500 mlで洗滌、真空下乾燥後分離された組成物は、ＩＢＸ 45重量%(酸化滴定)を含む。この組成物は衝撃に安定で、加熱により爆発しなかった。 実施例９ 実施例８に記載と同じ方法を行ったが、安息香酸を１モル当量のステアリン酸に代えた。かくして、ＩＢＸ 38重量%を含む非−爆発性組成物を得た。 実施例１０ o−ヨード安息香酸200 gおよびイソフタール酸133 gを、水2.8リットル中オキソン695 gの溶液に添加した。反応液を攪拌下70℃にて3時間維持し、ついで、水500 ml中安息香酸ナトリウム128 gの溶液を40℃にて添加した。20℃に冷却後、沈澱物をろ取し、水700 mlで洗滌し、換気装置付オーブン中で60℃にて乾燥させ、安定化ＩＢＸ組成物420 gを得た。 適用実施例１ 実施例７で製造した組成物5 gを、少量ずつ15分かけて、20℃から25℃の温度に維持しながら、ジメチルスルホキシド40 ml中ファルネゾール1.6 gの溶液に添加した。攪拌下２時間後、溶液をヘキサン(ペトロール G)100 mlに注ぎ、沈澱物を分離し、水、ついで、ペトロール Gで洗滌した。有機層を真空下濃縮し、得られた残渣をＲ60メルク(登録商標)シリカ25 g上クロマトグラフィーにより精製し、得られたファルネザールから残部の安定化剤を分離した;溶出剤はペトロール G、ついで酢酸エチルとの混合物(9/1−v/v)である。純粋なファルネザールを収率85%で分離した。 適用実施例２ a)ジメチルスルホキシド中 温度を20℃から25℃に維持しながら、実施例８で製造した組成物16 gを少量ずつ15分かけてベンゾイン4.8 gを含有するジメチルスルホキシド35 mlに添加した。周囲温度にて2時間攪拌後、反応液を水200 mlおよび酢酸エチル60 mlに注いだ。生成した沈澱物を除去し、有機層を真空下濃縮した。固体残渣をエタノール20 mlから再結晶した。ベンジルを収率78%で得た。 b)テトラヒドロフラン中 実施例１０に記載と同様にして、安定化組成物8.35 gを、少量ずつテトラヒドロフラン40 ml中ベンゾイン2.5 gの溶液に20℃にて添加し、ついで、混合物を50℃にて6時間攪拌した。20℃にて、反応液を攪拌下水100 mlおよびトルエン60 mlに添加した;ついで、水層を5N ＮaＯＨ溶液を添加して中性にし、不溶部をろ別し、有機層を分離した。水60 mlで洗滌後、溶媒を蒸発させ、所望のジケトン2 gを得た(ＮＭＲスペクトルによる)。 c)Ｎ−メチルピロリドン中 反応はテトラヒドロフラン中と同様に行い、処理後所望の生成物2.6 gを得た。 適用実施例３ 約20℃にて攪拌しながら、実施例１０の組成物30.6 gを少量ずつ15分間かけてジメチルスルホキシド70 ml中３−ピリジルメタノール4.7 gの溶液に添加し、反応液を2時間攪拌し、水150 mlおよび酢酸エチル60 mlに注いだ。水層を中性にした後、沈澱物を分離し、有機層を分離し、乾燥させた。所望の３−ピリジルカルボキシアルデヒド4.2 gを得た(ＮＭＲによる)。 適用実施例４ 実施例１０に記載と同様にして製造したＩＢＸ 10.6 gをＮ−メチルピロリドン60 mlに20℃にて懸濁させ、シクロオクタノール2 gを、20℃〜25℃の温度に維持し、滴下しながら添加した。2時間攪拌後、反応液を水130 mlおよびトルエン80 mlの混合物中に注いだ;水層のpＨを、ＮaＯＨ水溶液を添加して約７にし、生成した不溶物および水層を分離後、有機層を濃縮し、純粋なシクロオクタノン1.4 gを得た(ＮＭＲおよびＧＰＣ)。 適用実施例５ 前記と同様の操作を行って、メントンをL−メタノールから収率87%で得た。 適用実施例６ 実施例４の操作方法を適用して、３,４,５−トリメトキシベンズアルデヒドを、３,４,５−トリメトキシベンジルアルコールから収率86%で、またはアダマンタノンを、アダマンタノールから収率52%で得た。 安定化o−ヨードキシ安息香酸組成物であって、o−ヨードキシ安息香酸１モルにつき、式Ｉ： ＣＨ3(ＣＨ2)nＣＯＯＨ[式中、nは、８〜２０である]で示される脂肪酸、および、式II：[式中、Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＯＨである]で示されるベンゼンカルボン酸およびそれらの混合物からなる群から選ばれる安定化剤０.５〜４モルを含むことを特徴とする組成物。 上記安定化剤が、式Ｉ[式中、nが、１４〜１６である]で示される酸またはそれらの混合物である、請求項１記載の組成物。 上記安定化剤が、式Ｉで示される酸または式IIの酸の混合物である、請求項１記載の組成物。 上記安定化剤が、イソフタール酸、テレフタール酸またはそれらの混合物である、請求項１記載の組成物。 上記安定化剤が、安息香酸、ｏ−トルイル酸およびそれらの混合物から選択されるモノカルボン酸である、請求項１記載の組成物。 上記安定化剤がさらにイソフタール酸、テレフタール酸またはそれらの混合物を含む、請求項５記載の組成物。 当該モノカルボン酸が安定化剤中２５から７５モル％の割合である、請求項６記載の組成物。 上記安定化剤が、安息香酸およびイソフタール酸の混合物であり、安定化剤中のモノカルボン酸の割合が４５〜５５モル％である、請求項１記載の組成物。 上記安定化剤が、ステアリン酸、パルミチン酸およびそれらの混合物から選択されるモノカルボン酸である、請求項１記載の組成物。 上記安定化剤がさらにイソフタール酸、テレフタール酸またはそれらの混合物を含む、請求項９記載の組成物。 当該モノカルボン酸が安定化剤中２５から７５モル％の割合である、請求項１０記載の組成物。 o−ヨードキシ安息香酸１モルにつき、安定化剤１〜２.５モルを含む、請求項１〜１１のいずれか１項記載の組成物。 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物の製造方法であって、o−ヨードキシ安息香酸のアルカリ塩、および適当な割合の安定化剤の水性溶液または懸濁液を調製し、ついで酸性にし、沈澱組成物を分離することを特徴とする方法。 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の安定化o−ヨードキシ安息香酸組成物の製造方法であって、o−ヨードキシ安息香酸合成のための反応液中に安定化剤またはそのアルカリ塩の１種を投入することを特徴とする方法。 上記o−ヨードキシ安息香酸が、o−ヨード安息香酸に、２ＫＨＳＯ5、ＫＨＳＯ4、Ｋ2ＳＯ4を作用させて製造される、請求項１３または１４記載の方法。 上記安定化剤のすべてまたはいくつかが、合成が開始されるやいなや投入される、請求項１５記載の方法。 上記o−ヨードキシ安息香酸が、o−ヨード安息香酸に、ＮaＢrＯ3およびＨ2ＳＯ4を作用させて製造される、請求項１３または１４記載の方法。