生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_ボリコナゾールを含有する薬剤製剤 |
| 出願番号： | 2002088076 |
| 年次： | 2012 |
| IPC分類： | A61K 31/506,A61K 9/19,A61K 47/40,A61P 31/10 |
特許情報キャッシュ
ハーディング，ヴァレリー・デニス JP 5089004 特許公報(B2) 20120921 2002088076 20020327 ボリコナゾールを含有する薬剤製剤 ファイザー・インク 593141953 室伏 良信 100096666 ハーディング，ヴァレリー・デニス GB 9713149.4 19970621 20121205 A61K 31/506 20060101AFI20121115BHJP A61K 9/19 20060101ALI20121115BHJP A61K 47/40 20060101ALI20121115BHJP A61P 31/10 20060101ALI20121115BHJP JPA61K31/506A61K9/19A61K47/40A61P31/10 A61K31/506 A61K47/40 特開平４−２１１０７８（ＪＰ，Ａ） 特表平６−５１１５１３（ＪＰ，Ａ） 特表平５−５０４７８３（ＪＰ，Ａ） 1 1999503686 19980602 2002332234 20021122 5 20050602 2010010878 20100521 内藤 伸一 平井 裕彰 大久保 元浩 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む新規なボリコナゾール薬剤製剤に関する。【０００２】【従来の技術】ボナコナゾールはヨーロッパ特許出願第０４４０３７２号に開示されている(実施例７参照）。これは下記構造を有し；【０００３】【化２】真菌感染症の治療に有用である。ボリコナゾールは低い水溶性（０．２ｍｇ／ｍｌ＠ｐＨ３）を有し、水中で不安定である（加水分解のレトロ−アルドール生成物の組換えから不活性エナンチオマーが形成される）。したがって、充分な貯蔵寿命を有する静脈内注射製剤の開発は困難である。これらの問題は、この化合物が例えば油、界面活性剤又は水混和性補溶媒のような慣用的手段によって一般に可溶化されないことを意味する半極性(ｌｏｇＤ＝１．８)であることによって拡大される。【０００４】ヨーロッパ特許出願第０４４０３７２号は、これに開示される化合物がシクロデキストリンによって製剤化されうるが；この場合に、誘導体化されない又は代謝されないシクロデキストリンが身体に対して有害な影響を及ぼすので、シクロデキストリンが特に非経口的投与されるときに薬剤賦形剤として不適切であると述べている。【０００５】国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２は、式Ａのスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体を開示している：【０００６】【化３】式中、ｎは４、５、又は６であり；Ｒ1〜9は独立的にＯ-又はＯ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ-を表す、但し、Ｒ1とＲ2の少なくとも一方はＯ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ-である；Ｓ1〜9は独立的に製薬的に受容されるカチオン（例えば、Ｈ+又はＮａ+）を表す。【０００７】【発明が解決しようとする課題および課題解決手段】国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２に開示されている種類のスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体による分子カプセル封入によって、特にｎが５（β−シクロデキストリン誘導体）であり、そのシクロデキストリン環がスルホブチル基によって置換されている場合に、水中のボリコナゾール溶解性が上昇されうることが、今回判明した。【０００８】したがって、本発明によると、ボリコナゾール又はその製薬的に受容される誘導体と、式１：【０００９】【化４】［式中、Ｒ1a-g、Ｒ2a-g、及びＲ3a-gは独立的にＯＨ又はＯ（ＣＨ2）4ＳＯ3Ｈを表す；但し、Ｒ1a-gの少なくとも１つはＯ（ＣＨ2）4ＳＯ3Ｈを表す］で示されるシクロデキストリン誘導体又はその製薬的に受容される塩とを含む薬剤製剤を提供する。【００１０】特に重要な製薬的に受容される塩はＯ（ＣＨ2）4ＳＯ3Ｈ基の塩、例えばナトリウム塩のようなアルカリ金属塩である。好ましくは、式Ｉの分子当りのＯ（ＣＨ2）4ＳＯ3Ｈ基の平均数は６．１〜６．９の範囲内であり、例えば６．５である。このことは分子カプセル封入を強化して、ボリコナゾールの強化された溶解性を生じる。置換度を高めることはシクロデキストリンのキャビティの周囲の立体障害を高め、錯体形成効率を減ずると考えられるので、この効果は予期されなかった。【００１１】存在する各Ｏ（ＣＨ2）4ＳＯ3Ｈがアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩）の形状であることが好ましい。このことはボリコナゾールに対するアフィニティを高めるが、この効果は、ボリコナゾールが荷電されていないので、予測できない。【００１２】好ましくは、この製剤は非経口投与用、例えばｉ．ｖ．投与用である。ボリコナゾール−シクロデキストリン誘導体錯体の水性安定性は凍結乾燥によってさらに強化される。本発明に用いられるシクロデキストリン誘導体は、完成した凍結乾燥製品が安定性に不利な影響を与えずに高レベルの水分（３．０％まで）を受容することを可能にする。さらに、このようなシクロデキストリン誘導体の使用はボリコナゾールの不活性なエナンチオマーの形成を制御し、最少にする。【００１３】一般に、本発明による静脈内及び筋肉内水性製剤では、ボリコナゾールは５ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌ、例えば１０ｍｇ／ｍｌ〜３０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。式Ｉのシクロデキストリン誘導体は１：１から１：１０まで、例えば１：２〜１：７、特に１：２〜１：３のボリコナゾール：シクロデキストリン誘導体のモル比率で存在する。製剤は使用前の貯蔵のために凍結乾燥（フリードライイング）することができ、必要時に水によって構成することができる。【００１４】次の実施例では、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンはシクロデキストリン分子当り６．５の平均スルホブチルエーテル置換度を有し、各スルホブチルエーテル単位はそのナトリウム塩として存在する。【００１５】【実施例】実施例１ ボリコナゾールのｉ．ｖ．製剤【００１６】【表１】方法１．絶えず撹拌しながら、注射用水の最終量の８０％にスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）を加えて、ＳＢＥＣＤの全てが溶解するまで撹拌を続ける。２．ボリコナゾールを加えて、撹拌しながら溶解させる。３．注射用水によって溶液を全体量にする。４．得られた溶液を滅菌０．２ｍｍナイロンフィルターに通して濾過して、滅菌容器に入れる。５．２０ｍｌ量を滅菌フリーズドライイング・バイアルに入れて、栓をする。凍結乾燥する。 ボリコナゾールと、式I；［式中、Ｒ1a-g、Ｒ2a-g、及びＲ3a-gは独立的にＯＨ又はＯ（ＣＨ2）4ＳＯ3Ｈを表す；但し、Ｒ1a-gの少なくとも１つはＯ（ＣＨ2）4ＳＯ3Ｈを表す］で示されるシクロデキストリン誘導体のナトリウム塩［存在する各Ｏ（ＣＨ2）4ＳＯ3Ｈがナトリウム塩である］とを含む薬剤製剤であって、当該式Ｉのシクロデキストリン誘導体の分子当りのＯ（ＣＨ2）4ＳＯ3Ｈ基の平均数は６．１〜６．９の範囲内であり、当該式Ｉのシクロデキストリン誘導体が１：１から１：１０までのボリコナゾール：シクロデキストリン誘導体のモル比率で存在し、および、当該製剤は凍結乾燥されている、当該製剤。