生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_３，３−ジフェニルプロピルアミン類の新規誘導体の安定な塩 |
| 出願番号： | 2001537950 |
| 年次： | 2008 |
| IPC分類： | C07C 219/28,C07C 213/06,C07C 215/54,C07C 229/38,A61K 31/24,A61P 13/00,A61P 13/06,C07B 61/00 |
特許情報キャッシュ
メーゼ、クラウス JP 4083431 特許公報(B2) 20080222 2001537950 20001115 ３，３−ジフェニルプロピルアミン類の新規誘導体の安定な塩 シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト 591071997 ＳＣＨＷＡＲＺ ＰＨＡＲＭＡ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ 恩田 博宣 100068755 恩田 誠 100105957 メーゼ、クラウス DE 199 55 190.1 19991116 20080430 C07C 219/28 20060101AFI20080410BHJP C07C 213/06 20060101ALI20080410BHJP C07C 215/54 20060101ALI20080410BHJP C07C 229/38 20060101ALI20080410BHJP A61K 31/24 20060101ALN20080410BHJP A61P 13/00 20060101ALN20080410BHJP A61P 13/06 20060101ALN20080410BHJP C07B 61/00 20060101ALN20080410BHJP JPC07C219/28C07C213/06C07C215/54C07C229/38A61K31/24A61P13/00A61P13/06C07B61/00 300 C07C 219/00 C07C 213/00 C07C 215/00 C07C 229/00 A61K 31/00 CAplus(STN) REGISTRY(STN) 特表平０３−５０３１６３（ＪＰ，Ａ） 国際公開第９４／０１１３３７（ＷＯ，Ａ１） 国際公開第９８／０４３９４２（ＷＯ，Ａ１） 特開２００７−０８４５５２（ＪＰ，Ａ） 特表２００３−５１９０７９（ＪＰ，Ａ） 英国特許出願公開第０１１６９９４４（ＧＢ，Ａ） 特願２００７−０３９８５７号 8 EP2000011309 20001115 WO2001035957 20010525 2003514018 20030415 26 20020515 前田 憲彦 【０００１】本発明は、３，３−ジフェニルプロピルアミン類の新規誘導体の塩の、高純度、結晶性、かつ安定な化合物、その製造方法、並びに高純度で安定な中間体生成物に関する。【０００２】ＰＣＴ／ＥＰ９９／０３２１２の出願書類から、３，３−ジフェニルプロピルアミン類の新規誘導体は公知である。その誘導体は、尿失禁および他の痙攣性の病訴の治療において有用なプロドラッグであり、現在使用可能な活性物質の欠点、すなわち生体膜による活性物質の不十分な吸収や活性物質の好ましくない代謝を克服するものである。【０００３】さらにその新規プロドラッグは、オキシブチニンおよびトルテロジンと比較して、薬物動態特性が改善されている。【０００４】３，３−ジフェニルプロピルアミン類の新規誘導体群のうち、好適な化合物は、下記に示した化学式Ａの構造を有する脂肪族または芳香族カルボン酸のエステルである。【化２４】式中、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルまたは未置換もしくは置換フェニルを表す。これらは、ラセミ混合物としての光学異性体の形態で、さらにはそれらの個々のエナンチオマーの形態で生じ得る。【０００５】しかしながら、化学式Ａの構造を有する化合物は、水に対する溶解度が低い。それによって、経口での生体内利用率が制限される。最後に、化学式Ａで示した構造のモノエステルは、分子間エステル交換反応を起こす傾向を有する。【０００６】従って、長期間保存すると、化学式Ａの構造を有する化合物の含有量が低下するに連れて、ジエステルや遊離ジオールの増加が検出される場合がある。【０００７】基本的に、化学式Ａの化合物の塩は、式Ａの化合物（塩基性成分）の溶液を、好適な溶媒中で酸の溶液で精製する場合に得ることができる。しかし、固体の形態で得られる塩は、非晶質ないし吸湿性である場合があり、しかも通常の溶媒からは直接結晶化できない。そのような塩は、貴重な医薬活性物質として製剤処理するためには不適切な化学的安定性を有する。【０００８】驚くべきことに、化学式Ａの構造を有する化合物を特殊な反応工程下で製造すると、化学式Ｈ−Ｘを有する生理適合的な無機酸もしくは有機酸によって、下記化学式Ｉを有する個別の塩に変換した場合には、上記の欠点を回避できることが認められた。ここで、-Ｘは個々の酸残基を表す。【化２５】【０００９】従って本発明における課題は、上記の欠点を回避し、医薬製剤での使用に十分に適合し、これら製剤に加工可能な塩の形態をなす３，３−ジフェニルプロピルアミン類の新規誘導体の高純度、結晶性かつ安定な化合物を提供することにある。【００１０】本発明におけるさらに別の課題は、塩の形でのそのような高純度、結晶性、かつ安定な化合物、ならびに高純度かつ安定な中間体生成物を製造する方法を提供することにある。【００１１】本発明のさらなる課題は、上記化合物の製造方法であって、この方法による生成物の高収率、および、化学選択的または位置選択的に得ることができる個々の中間体生成物を提供する方法にある。【００１２】上記課題は、下記化学式Ｉを有する塩の形態での３，３−ジフェニルプロピルアミン類の高純度、結晶性、かつ安定な化合物が提供されることにより解決される。【化２６】式中、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換もしくは未置換フェニルを表し、Ｘ-は生理適合性を有する無機酸もしくは有機酸の酸残基である。【００１３】本発明の態様によれば、化学式Ｉの塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、ＤＬ−リンゴ酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−（＋）−リンゴ酸、ＤＬ−酒石酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒石酸、クエン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、Ｄ−（＋）−グルクロン酸、２−オキソプロピオン酸（ピルビン酸）、フラン−２−カルボン酸（粘液酸）、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、バニリン酸、４−ヒドロキシケイ皮酸、没食子酸、馬尿酸（Ｎ−ベンゾイル−グリシン）、アセツル酸（Acetursaure ）（Ｎ−アセチルグリシン）、フロレチン酸（Phloretinsaure）（３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸）、フタル酸、メタンスルホン酸またはオロチン酸という酸の個々の酸残基Ｘ−を有し得る。【００１４】本発明の別の態様によれば、以下の化学式２を有するＲ−配置化合物が提供される。【００１５】【化２７】式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは未置換フェニルを表し、Ｘ−は生理的適合性を有する無機酸もしくは有機酸の残基である。【００１６】本発明の有利な態様によれば、化学式２の化合物の塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、ＤＬ−リンゴ酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−（＋）−リンゴ酸、ＤＬ−酒石酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒石酸、クエン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、Ｄ−（＋）−グルクロン酸、２−オキソプロピオン酸（ピルビン酸）、フラン−２−カルボン酸（粘液酸）、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、バニリン酸、４−ヒドロキシケイ皮酸、没食子酸、馬尿酸（Ｎ−ベンゾイル−グリシン）、アセツル酸（Ｎ−アセチルグリシン）、フロレチン酸（３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸）、フタル酸、メタンスルホン酸またはオロチン酸という酸の個々の酸残基Ｘ−を有することができる。【００１７】本発明の好適な化合物は、Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル・フマル酸水素塩、および、Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル塩酸塩水和物といった塩である。【００１８】さらに、Ｒがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−（１−シクロプロピル−メタノイルオキシ）−フェニル、４−（１−シクロブチル−メタノイルオキシ）−フェニル、４−（１−シクロヘキシル−メタノイルオキシ）−フェニル、または４−（２，２−ジメチル−プロパノイルオキシ）−フェニルを表し、Ｘ−が塩素イオンを表す化合物が好ましい。【００１９】特に好ましいものとしては、［（Ｒ）−３−（２−｛１−［４−（１−シクロプロピル−メタノイルオキシ）−フェニル］−メタノイルオキシ｝−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピル−アンモニウムクロライド、［（Ｒ）−３−（２−｛１−［４−（１−シクロブチル−メタノイルオキシ）−フェニル］−メタノイルオキシ｝−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピル−アンモニウムクロライド、［（Ｒ）−３−（２−｛１−［４−（１−シクロヘキシル−メタノイルオキシ）−フェニル］−メタノイルオキシ｝−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−フェニル−プロピル］−ジイソプロピル−アンモニウムクロライド、［（Ｒ）−３−（２−｛１−［４−（２，２−ジメチル−プロパノイルオキシ）−フェニル］−メタノイルオキシ｝−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−フェニル−プロピル］−ジイソプロピル−アンモニウムクロライド、｛（Ｒ）−３−［２−（１−シクロプロピル−メタノイルオキシ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−３−フェニル−プロピル｝−ジイソプロピル−アンモニウムクロライド、｛（Ｒ）−３−［２−（１−シクロブチル−メタノイルオキシ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−３−フェニル−プロピル｝−ジイソプロピル−アンモニウムクロライド、｛（Ｒ）−３−［２−（１−シクロペンチル−メタノイルオキシ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−３−フェニル−プロピル｝−ジイソプロピル−アンモニウムクロライド、および、｛（Ｒ）−３−［２−（１−シクロヘキシル−メタノイルオキシ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−３−フェニル−プロピル｝−ジイソプロピル−アンモニウムクロライドがある。【００２０】本発明の化合物において、「アルキル」の文言は好適には、炭素原子数１〜６個を有する直鎖または分岐の炭化水素基を示す。特に好ましいものとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルがある。「シクロアルキル」の文言は、水素原子３〜１０個を有し、その水素原子に代えて好適な置換基を有することもできる環状の炭化水素基を示す。【００２１】「フェニル」の文言は、置換または未置換であることが可能な−Ｃ６Ｈ５基を指す。好適な置換基には例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびアミンがあり得る。「アルコキシ」の文言は、アルキル基に関しては、「アルキル」について前述のものと同じ意味を有する。好適なハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子である。【００２２】本発明はさらに、化学式Ｉの本発明による化合物ならびに有用な中間体生成物の製造方法をも含むものである。【００２３】その方法は、化学的選択性および位置選択性を特徴とする。【００２４】以下の化学式Ｉ【化２８】を有し、式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは未置換フェニルを表し、Ｘ−は生理的適合性を有する無機酸もしくは有機酸の酸残基である化合物は、ａ）以下の化学式ＩＩＩの化合物【化２９】を水素化剤で開裂させて、以下の化学式Ｖの化合物【化３０】を形成する工程と、ｂ）これにより得られた式Ｖの化合物を還元剤で変換して、下記式ＶＩの化合物【化３１】を得る工程と、ｃ）それをアシル化剤で変換して、以下の化学式Ａ【化３２】を有し、式中、Ｒは上記の意味を有する化合物を得る工程と、ｄ）それを、生理的適合性を有する無機酸または有機塩で変換して、下記式Ｉ【化３３】を有し、式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは未置換フェニルを表し、Ｘ−は生理的適合性を有した無機酸もしくは有機酸の酸残基である化合物を形成する工程とにより製造される。【００２５】本発明によれば、化学式Ｉの化合物の製造において、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、ＤＬ−リンゴ酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−（＋）−リンゴ酸、ＤＬ−酒石酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒石酸、クエン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、Ｄ−（＋）−グルクロン酸、２−オキソプロピオン酸（ピルビン酸）、フラン−２−カルボン酸（粘液酸）、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、バニリン酸、４−ヒドロキシケイ皮酸、没食子酸、馬尿酸（Ｎ−ベンゾイル−グリシン）、アセツル酸（Ｎ−アセチルグリシン）、フロレチン酸（３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸）、フタル酸、メタンスルホン酸またはオロチン酸を用いる。【００２６】本発明の有利な別の展開によれば、化学式２【化３４】を有し、式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは未置換フェニルを表し、Ｘ−は生理的適合性を有する無機酸もしくは有機酸の酸残基である、Ｒ−配置化合物の製造方法が記載される。この方法は、ａ）以下の化学式３の化合物【化３５】を水素化剤で開裂させて、以下の化学式５の化合物【化３６】を形成する工程と、ｂ）そうして得られた化学式５の化合物を還元剤で変換して、以下の化学式６の化合物【化３７】を得る工程と、ｃ）それをアシル化剤で変換して、以下の化学式１【化３８】を有し、式中、Ｒは上記の意味を有する化合物を得る工程と、ｄ）それを、生理的適合性を有する無機酸または有機塩で変換して、以下の化学式２【化３９】を有し、式中、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換もしくは未置換フェニルを表し、Ｘ-は生理的適合性を有する無機酸もしくは有機酸の酸残基である化合物を形成する方法が示される。【００２７】前記方法に従って化学式２の化合物を得る上で有利には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、ＤＬ−リンゴ酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−（＋）−リンゴ酸、ＤＬ−酒石酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒石酸、クエン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、Ｄ−（＋）−グルクロン酸、２−オキソプロピオン酸（ピルビン酸）、フラン−２−カルボン酸（粘液酸）、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、バニリン酸、４−ヒドロキシケイ皮酸、没食子酸、馬尿酸（Ｎ−ベンゾイル−グリシン）、アセツル酸（Ｎ−アセチルグリシン）、フロレチン酸（３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸）、フタル酸、メタンスルホン酸またはオロチン酸を用いる。【００２８】特に有利には、結晶性のＲ−（−）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）安息香酸メチルエステルから、高純度の結晶性中間体生成物Ｒ−（−）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを製造し、それを還元してＲ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノールを得て、それを最後に好適な形でアシル化し、次に自然結晶化条件下で生理的適合性を有する無機酸または有機酸によって、個々の高純度で結晶性の安定な塩に変換する。【００２９】使用される酸塩化物に応じて、以下の化学式１の化合物が得られる。【化４０】式中、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、特にはイソプロピル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換もしくは未置換フェニルを表す。【００３０】本発明による化合物を塩の形態で得るには、特定の中間段階および個別に同定可能な中間体生成物による特別な反応工程が必須である。【００３１】それは、反応図式１（図１参照）を用いて説明される。図中ではＲ−配置化合物を用いる変換について示してあるが、それに限定されるものではない。【００３２】その図において、３＝Ｒ−（−）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）安息香酸メチルエステル；４＝Ｒ−（＋）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェニル］−メタノール；５＝Ｒ−（−）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル；６＝Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール；１＝Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニル−イソブチレートエステル；２ａ＝Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル・フマル酸水素塩；２ｂ＝Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル塩酸塩水和物である。【００３３】この実施形態に記載の反応工程によれば、予備段階化合物３（Ｒ−（−）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）安息香酸メチルエステル）は、純粋な結晶として製造される。【００３４】ＢＢｒ3、ＡｌＣｌ3などの通常の方法を用いることで、しかしながら好ましくは室温で（ＲＴ）溶媒としてのメタノール中ラネーニッケルを介して水素によって、予備段階化合物３を開裂させて５（Ｒ−（−）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル）とする。それは高純度の結晶として得られる（融点：１４３．７℃）。【００３５】最後に、ＮａＢＨ4／ＥｔＯＨ、好ましくはＬｉＡｌＨ4などの好適な還元剤を用いて、５を低温下の（−７８℃〜＋１０℃）不活性溶媒中で還元して、化合物６（Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール）を得る。化合物６は高純度で得られ、酢酸エチルなどの適切な溶媒から結晶化させることができる。得られる無色の微粒子は融点１０２．３℃を有する。驚くべき点として、当業界において化合物６は非晶質固体と記載されている。【００３６】次に化合物６を、非常に良好な収率ならびに位置選択性および化学選択性でアシル化して、フェノールエステルとする。その反応は、適切な溶媒中で塩基存在下に、当量の酸塩化物を用いて、室温以下の温度で行う。適切な溶媒は、エチルアセテート、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはトルエンである。【００３７】この反応は好ましくは、上記の温度で、酸塩化物としてイソブチリルクロライドを、および塩基としてトリエチルアミンを用いて行う。このようにして得られる１（Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル）は、適切な溶媒に対するフマル酸溶液により、自然結晶化が生じてフマル酸水素塩２ａが形成されるような純度で得られる。【００３８】この塩は１０３℃という高い融点を有し、室温で安定であり、非吸湿性であり、結晶化剤（Kristallosemittel ）を含まない。それは所望に応じて再結晶し得る。【００３９】フマル酸に代えて無水塩酸を用いる場合も（例えばエーテル溶液として）、塩形成が起こり、結晶生成物２ｂ（Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル塩酸塩水和物が得られる。【００４０】さらに再結晶を行った後、生成物２ｂは９７〜１０６℃の融点範囲を有する。最後に、生成物２ｂは特に有利には、反応図式１の化合物６を原料とする反転反応の下記の変形例によって得ることができる。そうすることで生成物２ｂは、以下に記載のように、外部酸捕捉塩基を加えることなく得ることができる。【００４１】６（Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール）の溶液を、イソブチレートクロライドに滴下すると、好適な極性条件下で無水生成物２ｂが急速に結晶化する。２ｂは非常に吸湿性である。【００４２】上記の反応を、少なくとも１モル当量の水を含む含水溶媒中で行うと、安定で結晶性の含水生成物２ｂが得られ、それは上記の融解特性を有する。化学式１および２の本発明による化合物は、バルク材料に適合する。【００４３】特に有利なものとしては、得ることが可能な化学式ＩＩＩ，Ｖ，ＶＩ，３，５，６，７の高純度化合物がある。【００４４】式ＩＩＩの化合物【化４１】【００４５】式Ｖの化合物【化４２】【００４６】式ＶＩの化合物【化４３】【００４７】式３の化合物【化４４】【００４８】式５の化合物【化４５】【００４９】式６の化合物【化４６】【００５０】式７の化合物【化４７】［（Ｒ）−３−（２−｛１−［４−（２，２−ジメチル−プロパノイルオキシ）−フェニル］−メタン−オイルオキシ｝−５−｛１−［４−（２，２−ジメチル−プロパノイルオキシ）−フェニル］−メタン−オイルオキシメチル｝−フェニル）−３−フェニル−プロピル］−ジイソプロピル−アンモニウムクロライド【００５１】上記化合物ＩＩＩ，Ｖ，ＶＩ，３，５，６，７は、各場合において製薬上有用な化合物の製造において、高純度、結晶性、かつ安定な中間体生成物として使用することに特に適合する。【００５２】特に有利なものは、Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル・フマル酸水素塩およびＲ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル塩酸塩水和物の製造における中間体生成物として使用される化合物である。【００５３】最後に前記方法は、エチルアセテート、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはトルエンという個々の溶媒のいずれかを使用するトリエチルアミン存在下で、当量のイソブチリルクロライドで化学式６の化合物を、Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステルに変換することによって（反応図式１参照）、特に有利な方式に行うことが可能である。【００５４】本発明によれば、Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステルは、フマル酸または塩酸塩で変換して個々の塩を形成する際に特に適切である。【００５５】以下の実施形態により、本発明を説明する。実験Ｉ．全般化合物はいずれも、1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲスペクトル測定（Bruker DPX200 ）によって十分に特定されている。13Ｃ−ＮＭＲスペクトラムで記載の化学シフト（５０ＭＨｚ、記載のｐｐｍ値）は、ＣＤＣｌ3の溶媒共鳴（７７．１０ｐｐｍ）を基準としたものである。1Ｈ ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ3；２００ＭＨｚ、ｐｐｍ）は、内部テトラメチルシランを基準としたものである。【００５６】薄層クロマトグラフィー（ＤＣ、Ｒｆ値を記載）は、５×１０ｃｍのメルク社（E. Merck）シリカゲル薄膜（６０Ｆ２５４）で行い、蛍光消去またはアルカリ性過マンガン酸カリウム溶液噴霧によって着色して肉眼で視認可能とした。【００５７】吸収剤は（１）ｎ−ヘキサン／アセトン／トリエチルアミン（７０／２０／１０、体積％）；（２）トルエン／アセトン／メタノール／酢酸（７０／５／２０／５、体積％）とした。【００５８】旋光度は、溶媒としてエタノールを用い、室温で波長５８９．３ｎｍ（ナトリムＤ線）で測定した（装置：パーキン・エルマー（Perkin Elmer）旋光計２４１型）。融点（℃表示）は未補正であり、メトラー（Mettler ）ＦＰ装置で、あるいは「パイリス（Ｐｙｒｉｓ）」評価ソフトウェアを用いるパーキン・エルマーＤＳＣ７型での示差熱分析（ＤＳＣ）によって測定した。【００５９】ＵＶ／ＶＩＳ測定は、層厚１ｃｍにて分光光度計λ７型（パーキン・エルマー）で行った。記載の具体的な吸収は１％溶液についてのものである（Ａ１％１ｃｍ）。【００６０】ＩＲスペクトラムは、パーキン・エルマーＦＴＩＲスペクトル装置１６１０シリーズ（分解能４ｃｍ−１）で記録した。ガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣ−ＭＳ、ｍ／ｚ値およびベースイオンに関しての相対強度（％））は、反応ガスとしてメタンまたはアンモニウムを用いるか、または電子衝撃イオン化を介しての陽性（Ｐ−ＣＩ）または陰性（Ｎ−ＣＩ）化学イオン化測定モードで、フィニガン（Finnigan）ＴＳＱ７００トリプル（Triple）質量分析装置で行った。ヒドロキシ化合物は、トリメチルシリルエーテル誘導体として測定した。【００６１】連結液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）（ウォーターズ（Waters）積算システム、サーマビーム（Thermabeam）質量検出器（ＥＩ、７０ｅＶ）、ｍ／ｚ値および相対強度（％））は、５０〜５００ａ．ｍ．ｕの量範囲で得られるものである。【００６２】ＩＩ．実施形態括弧内のアラビア数字（３）、（４）、（５）、（６）は、反応図式１での同様の呼称を指す。【００６３】１．Ｒ−（−）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）安息香酸メチルエステル（３）の製造【化４８】Ｒ−（−）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）安息香酸塩酸塩（２．３０ｋｇ、４．７７ｍｏｌ）のメタノール（２６．４リットル）および濃硫酸（０．２５リットル）溶液を、１６時間加熱還流する。次に、溶媒の１／３を留去し、冷却し、撹拌下に氷５ｋｇおよび２５％炭酸ナトリウム水溶液２．５リットルと混合する。沈殿を最初に塩化メチレン１５リットルで抽出し、次に同溶媒５リットルで抽出する。有機相を精製し、ロータリーエバポレータで濃縮乾固する。純度約９０％（ＤＣ、ＮＭＲ）の暗黄色油状物１．９９ｋｇ（理論量の９０．７％）を得る。【００６４】ＤＣ（１）：０．５８。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０．５５、２０．６５、３６．８３、４１．８４、４３．８３、５１．８２、７０．１２、１１１．０９、１２２．４６、１２５．２８、１２７．４９、１２８．０２、１２８．３５、１２８．５０、１２９．２２、１２９．４９、１３３．２０、１３６．３９、１４４．５１、１５９．８７、１６７．０９。【００６５】再結晶油状原料６９．０ｇを沸騰メタノール１５０ｍＬに溶解させる。蒸留水１５ｍＬを加えた後、それを０℃で放置すると、無色結晶が沈殿する。それを濾過し、少量の冷却メタノールで洗浄し、真空乾燥する。収量：融点８９．８℃の無色結晶４１．８ｇ（理論量の６０．６％）；［Ｉ］Ｄ2０＝−３０．７（ｃ＝１．０、エタノール）。【００６６】２．Ｒ−（＋）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェニル］−メタノール（４）の製造【化４９】原料（３）（２８ｇ）を純粋なジエチルエーテル２３０ｍＬに溶解し、撹拌しながら、水素化リチウムアルミニウム１．８ｇのジエチルエーテル（１４０ｍＬ）懸濁液に滴下する。室温で１８時間撹拌後、水４．７ｍＬを滴下する。有機相を分液し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮乾固する。Ｒ−（＋）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェニル］−メタノール（４）２６ｇ（理論量の９８．９％）を無色油状物として得る。【００６７】ＤＣ（２）：０．３２；［Ｉ］Ｄ2０＝＋６．３（ｃ＝１．０、エタノール）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０．５３、２０．６１、３６．８７、４１．６５、４４．１４、４８．８２、６５．１２、７０．０９、１１１．８０、１２５．７７、１２５．９７、１２６．９４、１２７．５５、１２８．０８、１２８．３７、１２８．４４、１３３．２７、１３４．０５、１３４．２７、１３７．２１、１４４．８４。【００６８】３．Ｒ−（−）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（５）の製造【化５０】ラネーニッケル５ｇ（水洗後、メタノールで洗浄したもの）のメタノール（２００ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それにＲ−（−）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）安息香酸メチルエステル（３）１０ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）を加える。全量（３）を完全に溶解させるため短時間加熱した後、装置を水素ガス雰囲気に放置する。常圧および室温で３時間撹拌した後、薄層クロマトグラフィーによって、変換完了が示される。取得液に窒素ガスを通し、少量の活性炭を加えた後に濾過する。メタノール溶液をロータリーエバポレータで濃縮した後に、Ｒ−（−）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（５）６．０ｇ（理論量の７５％）が、純度９９．６％（ＨＰＬＣ）の無色結晶として残る。【００６９】融点１４３．７℃；ＤＳＣ：１４４．７ｇ。［Ｉ］Ｄ2０＝−２６．６（ｃ＝０．９３、エタノール）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１８．７４、１９．２１、１９．６２、３３．１２、３９．６８、４２．３６、４８．６４、５１．４２、１１７．９９、１２０．３２、１２６．２３、１２７．８１、１２８．８５、１２９．３９、１３０．２６、１３２．２１、１４４．０６、１６２．４３、１６７．３５。【００７０】４．Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール（６）の製造【化５１】【００７１】ａ）中間体段階（４）Ｒ−（＋）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェニル］−メタノールを原料とする方法Ｒ−（＋）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェニル］−メタノール（１９．７ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）をメタノール２２０ｍＬおよびラネーニッケル（５ｇ）に溶かす。装置に水素ガスを通し、取得液を室温で２日間撹拌する。追加のラネーニッケル５ｇを加えた後、室温でのさらに２日間の撹拌を水素雰囲気下で行い、次に触媒を濾去し、ロータリーエバポレータで濃縮乾固させる。油状の淡黄色残留物をジエチルエーテル１００ｍＬに溶かし、各回１００ｍＬの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール１４．１ｇ（理論量の９０．４％）を、クリーム色非晶質固体の形で得る。再結晶についてはｃ）の項を参照する。【００７２】ｂ）中間段階（５）Ｒ−（−）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを原料とする方法Ｒ−（−）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル３７０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水素化リチウムアルミニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）の混合物に、室温でゆっくり加える（窒素保護ガス雰囲気下）。飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下することで、過剰の水素化物を分解する。有機相を分液後、それをロータリーエバポレータで濃縮し、真空乾燥する。淡黄色油状物２７４ｍｇ（理論量の７４％）が得られ、それはゆっくり固化して非晶質塊となる。【００７３】ｃ）再結晶粗生成物６（１．０ｇ）を酢酸エチルに溶解し、再度ロータリーエバポレータで濃縮する。このようにして異種溶媒（ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、上記参照）から析出したジオールに、軽く加熱しながら酢酸エチル１．５ｍＬを加える。透明溶液が得られるまで撹拌を行い、次に室温で冷却し、シードとなる結晶数個を加える。その結晶は、ＨＰＬＣによって粗取得物６を精製し、主分画を回収し、それを濃縮し、残留物を高真空下に長時間乾燥することで得られるものである。透明結晶形成が明らかに開始したら、それを−１０℃で放置する。結晶を冷却下に吸引し、真空乾燥する。無色結晶を収率８４％で得る。【００７４】融点：１０２．３℃。ＤＣ（１）：０．５７。［Ｉ］Ｄ2０＝＋２１．３（ｃ＝１．０、エタノール）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１９．５８、１９．９６、３３．３０、３９．５２、４２．１０、４８．００、６５．４０、１１８．５８、１２６．３１、１２６．５７、１２７．１６、１２７．５４、１２８．５７、１３２．６３、１３２．８３、１４４．５５、１５５．５２。【００７５】５．Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル（１）の製造【化５２】 Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール（６）（６５．０ｇ、１９０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．４ｇ、２０１．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７５０ｍＬ）溶液に、イソブチレートクロライド（２３．４ｇ、２０１．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５０ｍＬ）溶液を、撹拌および冷却下に加える。添加後、撹拌を０℃でさらに１５分間、次に室温で３０分間行い、次に水（２５０ｍＬ）および５％炭酸水素ナトリウム水溶液の順で洗浄する。有機相を分液し、ロータリーエバポレータで濃縮乾固する。エステルＲ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステルが、無色粘稠油状物として得られる。収量：７７．１ｇ（理論量の９８．４％）。【００７６】ＤＣ（１）：０．２６；［Ｉ］D22＝＋２．７（ｃ＝１．０、エタノール）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１９．０１、１９．９５、２０．５９、２１．１２、３４．２８、３６．８９、４１．８８、４２．３２、４３．９０、４８．７８、６４．６８、１２２．５７、１２５．５９、１２６．１６、１２６．８６、１２７．９６、１２８．５４、１３６．８８、１３８．８２、１４３．９２、１４７．９０、１７５．９６。【００７７】６．Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル・フマル酸水素塩の製造【化５３】Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニル−イソブチレートエステル４１．８７ｇ（１０２ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（９０ｍＬ）溶液に、フマル酸（１１．８１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加熱しながら加える。酸を溶解させた後、シクロヘキサン（２０〜３０ｍＬ）を、混濁が開始するまで、撹拌下にゆっくり加える。無色の均一取得液を最初に室温で１８時間放置し、次に０℃で数時間放置する。沈殿した無色結晶を吸引し、少量のシクロヘキサン／２−ブタノン（９０：１０、体積％）で洗浄し、３０℃で真空乾燥する。無色フレークの形のＲ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステルのフマル酸水素塩４４．６ｇ（理論量の８３．１％）が得られる。【００７８】融点：９８．８℃。同じ溶媒混合液からの２回目の再結晶によって、融点１０３℃の生成物が得られる。［Ｉ］Ｄ2０＝＋６．０（ｃ＝１．０、エタノール）。元素分析：Ｃ30Ｈ41ＮＯ7（分子量５２７．６６）の理論値はＣ６８．２９％、Ｈ７．８３％、Ｎ２．６５％、Ｏ２１．２％であり、実測値はＣ６８．２９％、Ｈ７．９０％、Ｎ２．７２％、Ｏ２１．０％である。【００７９】ｎｍ単位のΣでのＵＶ／ＶＩＳ（Ａ1%1cm）：１９１（１３０６）、１９３（１３０５）、２００（１１４３）、２２０（４５６）。ＩＲ：３３８０、２９７８、２９３９、２８７８、２６９２、２５１４、１７５６、１７０２、１６８０、１６１８、１４９６、１４６８、１２２６、１０４０、１０１９、８０６。【００８０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１９８、１．２８５、１．２８７（ＣＨ3）；２．５４１（ＣＨＣ＝Ｏ）；３．５８３（ＮＣＨ）；４．５８５（ＣＨ2ＯＨ）；６．８３２（＝ＣＨ、フマル酸）；６．８４〜７．６２（アリール、＝ＣＨ）。【００８１】13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７．７９、１８．９５、１９．１６（ＣＨ3）；３１．６３（ＣＨＣＨ2）；３４．０９（ＣＨ−Ｃ＝Ｏ）；４１．８７（ＣＨＣＨ2）；４５．８３（ＮＣＨ2）；５４．２９（ＮＣＨ）；６３．７８（ＯＣＨ2）；１２２．２３、１２６．４８、１２６．７７、１２７．５６、１４０．４６、１４０．５２、１４２．３５、１４７．５４（アリールＣＨ）；１３５．５４（＝ＣＨ、フマル酸）；１７０．４８（Ｃ＝Ｏ、フマル酸）；１７５．６２（ｉ−Ｐｒ−Ｃ＝Ｏ）。【００８２】直接導入でのＭＳ、ｍ／ｚ（％）：４１１（１）、３９６（９）、３８０（１）、２２３（２）、１６５（２）、１１４（１００）、９８（４）、９１（３）、８４（３）、７２（１０）、５６（７）。【００８３】７．Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル塩酸塩水和物の製造【化５４】Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル（８．５４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を、イソブチレートクロライド（２．６６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を撹拌したものに０℃でゆっくり滴下する。１時間後、冷却を外し、再度の撹拌をさらに１時間行う。ロータリーエバポレータでの真空下で揮発性成分を除去した後、無色非晶質固体泡状物が残る。その残留物を水０．４５〜０．５０ｇを含むアセトン（１７ｍＬ）に溶かし、明瞭な混濁開始があるまでジエチルエーテルを加える（約２０〜２５ｍＬ）。超音波で短時間処理すると、結晶化が自然に開始し、撹拌下に追加のジエチルエーテル８０ｍＬをゆっくり加える。沈殿無色結晶を吸引し、五塩化リンを介して終夜真空乾燥する。純度９７．０％（ＨＰＬＣ）のＲ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル塩酸塩水和物１０．５ｇ（理論量の９３．７％）が得られる。【００８４】融点：９７．１℃。［Ｉ］Ｄ2０＝＋４．３（ｃ＝１．０、エタノール）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１６．９４、１７．３５、１８．２４、１８．４０、１８．８７、１９．０５、３１．２０、３３．９９、４１．６４、４５．４１、５４．１８、５４．４２、６３．８３、１２２．２５、１２６．５０、１２６．７０、１２６．９６、１２７．３４、１２８．６０、１３３．８０、１４０．５５、１４２．１７、１４７．６８、１７５．７９。【００８５】８．フェノールモノエステル【化５５】【００８６】フェノールモノエステル類製造の一般的作業説明Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール（６）１２０．３ｍｇ（０．３５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに酸塩化物（０．３５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を滴下する。次に、トリエチルアミン−塩化メチレン（４９．１μＬ／０．３５３ｍｍｏｌ−２ｍＬ）を加える。室温で１８時間後、薄層クロマトグラフィーで、変換が完了していることが示される。取得液を水５ｍＬ、０．１Ｎ塩酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬ、水５ｍＬの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから、濃縮乾固させる。それを、恒量となるまで高真空下で乾燥させる。【００８７】この方法を用いて、以下に例示の化合物が製造される。【００８８】Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2Ｒ−（＋）−３−メチル酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル収率７０％で純度＞９５％（ＮＭＲ）の無色油状物。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０．４５、２０．５９、２２．５４、２５．７０、３６．７４、４２．１８、４３．２７、４３．９６、４８．９０、６４．６７、１２２．６６、１２５．６０、１２６．２０、１２６．７９、１２７．９５、１２８．３７、１３６．８３、１３８．８６、１４３．８３、１４７．８２、１７１．３７。ＤＣ（１）；０．７６。【００８９】Ｒ＝ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3Ｒ−（＋）−３，３−ジメチル酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、遊離塩基収率６９．７％、純度＞９５％（ＮＭＲ）の無色油状物。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０．４０、２０．５３、２９．７３、３０．９９、３６．６２、４２．１７、４４．０１、４７．６０、４９．０１、６４．６５、１２２．６４、１２５．６０、１２６．２０、１２６．８０、１２７．９６、１２８．３６、１３６．８５、１３８．９０、１４３．８０、１４７．８２、１７０．５５。ＤＣ（１）：０．７５。【００９０】Ｒ＝（ＣＨ3）3ＣＲ−（＋）−３−ピバリン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩無色結晶、融点：１６５〜６℃。13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＝３９．７ｐｐｍ）：１６．５２、１６．６８、１７．９８、１８．１１、２６．８７、３１．４６、４１．７１、４５．３３、５３．８９、５３．９８、６２．６５、１２２．６１、１２２．９７、１２５．９４、１２６．０９、１２６．５７、１２６．７５、１２７．８７、１２８．５８、１３１．８０、１３４．９４、１４１．０２、１４２．６９、１４７．１７、１５５．３２、１６３．９２、１７６．２１。【００９１】Ｒ＝ｃ−Ｃ3Ｈ5Ｒ−（＋）−シクロプロパンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩無色ロウ状物質。13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＝３９．７ｐｐｍ）：１７３．０２、１７２．４９、１７２．３７、１５３．１０、１４７．１２、１４２．７２、１４２．０３、１４０．７８、１３６．６０、１３４．７９、１３４．３５、１２９．５５、１２９．１３、１２８．８０、１２８．６７、１２７．８７、１２６．９６、１２６．７４、１２５．９４、１２５．８４、１２４．３７、１２３．７１、１２２．８０、６２．６４、５３．９２、４５．３４、４１．６５、３１．４４、１８．０５、１６．６６、１２．８４、９．５８、９．２８、８．４９、７．８９。【００９２】Ｒ＝ｃ−Ｃ4Ｈ7Ｒ−（＋）−シクロブタンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩無色ロウ状物質。13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＝３９．７ｐｐｍ）：１７３．５３、１４７．１２、１４２．８１、１４０．７４、１３４．７７、１２８．６５、１２７．８１、１２６．７４、１２５．９９、１２５．８７、１２２．７５、６２．６３、５３．９２、４５．３４、４１．４２、３７．３８、３１．５４、２５．０４、２４．９２、１８．０３、１６．６８、１６．６１。【００９３】Ｒ＝ｃ−Ｃ5Ｈ9Ｒ−（＋）−シクロペンタンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩無色ロウ状物質。13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＝３９．７ｐｐｍ）：１７４．８０、１４７．２２、１４２．８６、１４０．７６、１３４．７２、１２８．６６、１２７．８０、１２６．７３、１２６．０４、１２５．８８、１２２、７１、６２．６２、５３．９４、４５．３７、４３．２４、４１．３９、３１．５４、２９．７８、２９．５９、２５．６４、２５．５９、１８．０７、１６．６４。【００９４】Ｒ＝ｃ−Ｃ6Ｈ11Ｒ−（＋）−シクロヘキサンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩無色ロウ状物質。13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＝３９．７ｐｐｍ）：１７４．０８、１４７．１５、１４２．８５、１４０．７７、１３４．７８、ｌ２８．６６、ｌ２７．７７、１２６．７４、１２６．０６、１２５．８７、１２２．６９、６２．６１、５３．９１、４５．３６、４２．２６、４１．２４、３１．５３、２８．７４、２８．６２、２５．４８、２５．０４、２４．９８、１８．０５、１６．６７、１６．６０。【００９５】Ｒ＝４−（Ｃ2Ｈ5ＣＯ2）−Ｃ6Ｈ4Ｒ−（＋）−４−エチルカルボニルオキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩無色結晶、融点：１９５〜８℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．８７（ｓ、Ｄ2Ｏで置換可能な１Ｈ、ＮＨ）、８．１９〜８．１２（ｍ、２Ｈ、フェニル−Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−Ｈ３）、７．４１〜７．１３（ｍ、９Ｈ、フェニル−Ｈ）、５．２８（ｂｒｓ、Ｄ2Ｏで置換可能な１Ｈ、ＯＨ）、４．５３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、４．２３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、３．６１〜３．５０（ｍ、２Ｈ、２×ＣＨ（ＣＨ3）2）、２．９７〜２．７４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．６７（ｑ、＝７．４Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．５６〜２．４３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、１．２３〜１．１３（ｍ、１５Ｈ、２×ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ3）。【００９６】Ｒ＝４−（ｉ−Ｃ3Ｈ7ＣＯ2）−Ｃ6Ｈ4Ｒ−（＋）−４−（イソプロピルカルボニルオキシ）安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩無色結晶、融点：２０２〜４℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．７３（ｓ、Ｄ2Ｏで置換可能な１Ｈ、ＮＨ）、８．１９〜８．１２（ｍ、２Ｈ、フェニル−Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、ｌＨ、フェニル−Ｈ３）、７．４２〜７．１４（ｍ、９Ｈ、フェニル−Ｈ）、５．２７（ｂｒｓ、Ｄ2Ｏで置換可能な１Ｈ、ＯＨ）、４．５３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、４．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、３．６１〜３．５０（ｍ、２Ｈ、２×ＣＨ（ＣＨ3）2）、２．９９〜２．７８（ｍ、３Ｈ、ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）2）、２．５４〜２．４７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．２９〜１．１３（ｍ、１８Ｈ、３×ＣＨ（ＣＨ3）2）。【００９７】Ｒ＝４−（ｔ−Ｃ4Ｈ9ＣＯ2）−Ｃ6Ｈ4Ｒ−（＋）−４−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、遊離塩基無色油状物。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．１９〜８．１２（ｍ、２Ｈ、フェニル−Ｈ）、７．４５〜７．３３（ｍ、３Ｈ、フェニル−Ｈ）、７．２５〜７．０９（ｍ、７Ｈ、フェニル−Ｈ）、５．２０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2）、４．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、２．９５〜２．８０（ｍ、２Ｈ、２×ＣＨ（ＣＨ3）2）、２．３８〜２．２５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．０９〜２．０３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、１．３３（ｓ、９Ｈ、（ＣＨ3）3）、０．８２〜０．７６（ｍ、１２Ｈ、２×ＣＨ（ＣＨ3）2）。【００９８】塩酸塩：無色結晶、融点１６５〜６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２２〜８．１６（ｍ、２Ｈ、フェニル−Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−Ｈ）、７．２７〜７．０２（ｍ、９Ｈ、フェニル−Ｈ）、４．８３〜４．６０（「ｍ」、２Ｈ、ＣＨ２）、４．０１〜３．９４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３．６６〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．１８〜２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．５３〜２．４４（ｍ、１Ｈ）（２×ＣＨ2、２×ＣＨ（ＣＨ3）2）、１．４３〜１．２５（ｍ、２１Ｈ、（ＣＨ3）3、２×ＣＨ（ＣＨ3）2）。【００９９】Ｒ＝４−（ｃ−Ｃ3Ｈ5ＣＯ2）−Ｃ6Ｈ4Ｒ−（＋）−４−（シクロプロピルカルボニルオキシ）安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩無色結晶、融点：２０８〜２１３℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．０４（ｓ、Ｄ2Ｏで置換可能な１Ｈ、ＮＨ）、８．１５〜８．０９（ｍ、２Ｈ、フェニル−Ｈ）、７．５３（「ｄ」、１Ｈ、フェニル−Ｈ３）、７．４２〜７．１３（ｍ、９Ｈ、フェニル−Ｈ）、５．２５（ｂｒｓ、Ｄ2Ｏで置換可能な１Ｈ、ＯＨ）、４．５２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、４．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、３．６２〜３．５３（ｍ、２Ｈ、２×ＣＨ（ＣＨ3）2）、３．０５〜２．７０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．５１〜２．３７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．０１〜１．８９（ｍ、１Ｈ、シクロプロピル−ＣＨ）、１．２０〜１．０５（ｍ、１６Ｈ、２×ＣＨ（ＣＨ3）2、２×シクロプロピル−ＣＨ2）。【０１００】13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＝３９．７ｐｐｍ）：１７２．７１、１６３．９３、１５４．９２、１４７．１６、１４２．６９、１４１．０３、１３４．９７、１３１．７６、１２８．６０、１２７．８６、１２６．７６、１２６．５６、１２６．０６、１２５．９４、１２２．９５、１２２．６５、６２．６５、５４．００、５３．８９、４５．３３、４１．６３、３１．４９、１８．１０、１７．９８、１６．６９、１６．５１、１２．８６、９．５２。【０１０１】Ｒ＝４−（ｃ−Ｃ4Ｈ7ＣＯ2）−Ｃ6Ｈ4Ｒ−（＋）−４−（シクロブチルカルボニルオキシ）安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩無色結晶、融点：２０１〜６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．５０（ｓ、Ｄ2Ｏで置換可能な１Ｈ、ＮＨ）、８．１７〜８．１２（ｍ、２Ｈ、フェニル−Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、ｌＨ、フェニル−Ｈ３）、７．４２〜７．１４（ｍ、９Ｈ、フェニル−Ｈ）、５．２５（ｂｒｓ、Ｄ2Ｏで置換可能な１Ｈ、ＯＨ）、４．５２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、４．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、３．６２〜３．４７（ｍ、３Ｈ、シクロブチル−ＣＨ）、２×ＣＨ（ＣＨ3）2）、３．００〜２．７０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．５１〜２．２６（ｍ、６Ｈ、ＣＨ2、２×シクロブチル−ＣＨ2）、２．１０〜１．８５（ｍ、２Ｈ、シクロブチル−ＣＨ2）、１．２２〜１．１２（ｍ、１２Ｈ、２×ＣＨ（ＣＨ3）2）。【０１０２】Ｒ＝４−（ｃ−Ｃ6Ｈ11ＣＯ2）−Ｃ6Ｈ4Ｒ−（＋）−４−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩無色結晶、融点：２１２〜２１７℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．３４（ｓ、Ｄ2Ｏで置換可能な１Ｈ、ＮＨ）、８．１６〜８．１２（ｍ、２Ｈ、フェニル−Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−Ｈ３）、７．３９〜７．１４（ｍ、９Ｈ、フェニル−Ｈ）、５．２６（「ｔ」、Ｄ2Ｏで置換可能な１Ｈ、ＯＨ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝４、２Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2）、４．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、３．６２〜３．４８（ｍ、２Ｈ、２×ＣＨ（ＣＨ3）2）、３．００〜２．６０（ｍ、３Ｈ、シクロヘキシル−ＣＨ）、ＣＨ2）、２．５１〜２．４０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．０７〜１．９８（ｍ、２Ｈ、シクロヘキシル−ＣＨ2）、１．８０〜１．１１（ｍ、２０Ｈ、４×シクロヘキシル−ＣＨ2）、２×ＣＨ（ＣＨ3）2）。【０１０３】９．同一ジエステル類【化５６】【０１０４】同一ジエステル類製造の一般的作業説明Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール（６）７．３０ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、酸塩化物（４９．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を滴下する。トリエチルアミン−塩化メチレン（６．８６ｍＬ／４９．２ｍｍｏｌ−５０ｍＬ）を加える。室温で１〜３時間後、薄層クロマトグラフィーで、変換が完了したことが示される。取得液を水および０．１Ｎ塩酸水溶液各１００ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬ、水５ｍＬの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した後、濃縮乾固させる。それを恒量となるまで高真空乾燥する。この方法を用いて、以下に例示の化合物が製造される。【０１０５】Ｒ＝メチルＲ−（−）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、遊離塩基淡黄色油状物、純度（ＨＰＬＣ）：９５．２％。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０．３６、２０．６９、２０．９４、２０．９９、３６．４１、４２．２７、４３．６９、４８．７９、６５．８９、１２２．８９、１２６．２８、１２７．１７、１２７．９２、１２８．３６、１３３．６９、１３６．９５、１４３．６１、１４８．４６、１６８．９７、１７０．７６。【０１０６】ＬＣ−ＭＳ：４２５（１５％、Ｍ＋・）、４１０（９７％）、３８２（４％）、３０８（３％）、２６６（７％）、２２３（２７％）、１９５（１３％）、１６５（８％）、１１４（ｌ００％）。［α］Ｄ2０＝−３３．１（ｃ＝１、ＣＨ3ＣＮ）。ＤＣ（１）：０．７９。【０１０７】Ｒ＝シクロヘキシルＲ−（＋）−シクロヘキサンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル淡黄色油状物、純度（ＨＰＬＣ）：＞９５％。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０．３０、２５．１７、２５．５８、２５．７３、２８．９７、２９．１２、４１．７０、４３．１５、４４．０３、４８．６４、６５．３７、１２２．６７、１２５．８８、１２６．２４、１２７．０６、１２７．３１、１２７．９０、１２８．３７、１３４、０３、１３６．８５、１４３．５５、１４８．３３、１７４．２０、１７５．７２。ＤＣ（１）：０．９６。【０１０８】Ｒ＝イソプロピルＲ−（＋）−イソブチレート−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル遊離塩基：淡黄色油状物、純度（ＨＰＬＣ）：９５．６％。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１８．９６、１９．０８、２０．５９、３３．９８、３４．２０、３６．８６、４１．７２、４３．７２、４８．７２、６５．５８、１２２．６５、１２６．１９、１２６．７３、１２７．９１、１２８．１１、１２８．３６、１３３．９１、１３６．９６、１４３．８１、１４８．４１、１７５．１５、１７６．７７。ＤＣ（１）：０．７４。【０１０９】フマル酸水素塩：無色シロップ、９４．４％ＨＰＬＣ純度。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７．８９、１８．０７、１８．９４、１８．９７、１９．０７、３１．２２、３３．９３、３４．１３、４１．７８、４５．６２、５３．９３、６５．３３、１２２．９３、１２６．８２、１２７．４５、１２７．５３、１２７．９１、１２８．７５、１３４．７４、１３５．２９、１３５．４２、１４２．０４、１４８．４４、１７０．２４、１７５．７１、１７６．７９。【０１１０】Ｒ＝４−（ｔ−Ｃ4Ｈ9ＣＯ2）−Ｃ6Ｈ4Ｒ−４−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（４−ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル安息香酸）−フェニルエステル塩酸塩無色結晶、融点：１０５〜７℃。13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１６．４９、１６．７１、１７．９７、１８．０６、２６．８４、３１．３６、３８．４５、４１．７０、４５．２４、５３．７９、５３．９６、５５．０９、６６．１１、１２２．４７、１２２．６２、１２３．５９、１２６．４２、１２６．８３、１２７．２１、１２７．７０、１２７．８８、１２８．０２、１２８．６２、１３１．１７、１３１．８６、１３４．４８、１３５．６４、１４２．５２、１４８．３５、１５４．８６、１５５．３９、１６３．８０、１６５．０９、１７６．１４、１７６．１９。【０１１１】１０．混合ジエステル類【化５７】【０１１２】混合ジエステル類製造の一般的作業説明化学式Ａのフェノールモノエステル５．３０ｍｍｏｌの塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに酸塩化物（５．８３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を滴下する。トリエチルアミン−塩化メチレン（０．５８９ｇ／５．８２ｍｍｏｌ−１５ｍＬ）を加える。室温で１８時間後、薄層クロマトグラフィーで、変換が完了したことが示される。取得液を水５０ｍＬ、０．１Ｎ塩酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬ、水５ｍＬの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した後、濃縮乾固させる。それを恒量となるまで高真空乾燥する。この方法を用いて、以下に例示の化合物が製造される。【０１１３】Ｒ′＝ＣＨ（ＣＨ３）２Ｒ″＝ＣＨ３Ｒ−（＋）−イソブチレート−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−アセトキシメチル−フェニルエステル無色油状物。ＤＣ（１）：０．５６。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１９．１２、２０．６５、２１．０５、３４．２４、３７．０２、４１．７９、４３．７９、４８．７２、６５．９８、１２２．７５、１２５．９８、１２６．２２、１２７．９４、１２８．３９、１２８．８４、１３３．５５、１３７．０４、１４３．８４、１４８．５８、１７０．８４、１７５．１８。【０１１４】塩酸塩：無色結晶。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１６．８９、１７．０４、１８．３１、１８．９２、２０．９５、３１．４９、３４．０７、４１．６４、４６．１７、５４．５５、６５．４９、１２２．９１、１２６．６１、１２６．９３、１２７．４８、１２７．８３、１２８．７４、１３４．５０、１３４．８８、１４１．６１、１４８．４４、１７０．６７、１７５．６３。［α］Ｄ２０＝＋１４．６（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。【図面の簡単な説明】【図１】 本発明による化合物を塩の形態で得る際の反応式を示す概念図。 Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル・フマル酸水素塩。 Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル・フマル酸水素塩の結晶性化合物。 Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル・フマル酸水素塩の、尿失禁および他の痙攣性の病訴の治療のための医薬品の製造への使用。 Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル・フマル酸水素塩は結晶の形態にある、請求項３に記載の使用。 前記医薬品は尿失禁の治療に使用される請求項３又は４に記載の使用。 Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル・フマル酸水素塩を使用する製剤処方。 Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル・フマル酸水素塩は結晶の形態にある、請求項６に記載の製剤処方。 式３，５，６で示される化合物からなる群から選択された化合物の、結晶性のＲ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル・フマル酸水素塩の製造における中間体として使用する、使用。