生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_ベンゾフラン誘導体 |
| 出願番号： | 2000513850 |
| 年次： | 2009 |
| IPC分類： | C07D 405/14,C07D 405/06,C07D 405/12,A61K 31/497,A61P 1/04,A61P 3/10,A61P 9/04,A61P 9/10,A61P 11/02,A61P 11/06,A61P 13/12,A61P 17/02,A61P 17/06,A61P 25/00,A61P 25/24,A61P 25/28,A61P 29/00,A61P 31/18,A61P 37/02,A61P 37/04,A61P 37/08,A61P 43/00 |
特許情報キャッシュ
大島 悦男 松崎 徹 真部 治彦 JP 4219554 特許公報(B2) 20081121 2000513850 19981001 ベンゾフラン誘導体 協和発酵キリン株式会社 000001029 大島 悦男 松崎 徹 真部 治彦 JP 1997268399 19971001 JP 1998025364 19980206 JP 1998145220 19980527 JP 1998146738 19980528 20090204 C07D 405/14 20060101AFI20090115BHJP C07D 405/06 20060101ALI20090115BHJP C07D 405/12 20060101ALI20090115BHJP A61K 31/497 20060101ALI20090115BHJP A61P 1/04 20060101ALI20090115BHJP A61P 3/10 20060101ALI20090115BHJP A61P 9/04 20060101ALI20090115BHJP A61P 9/10 20060101ALI20090115BHJP A61P 11/02 20060101ALI20090115BHJP A61P 11/06 20060101ALI20090115BHJP A61P 13/12 20060101ALI20090115BHJP A61P 17/02 20060101ALI20090115BHJP A61P 17/06 20060101ALI20090115BHJP A61P 25/00 20060101ALI20090115BHJP A61P 25/24 20060101ALI20090115BHJP A61P 25/28 20060101ALI20090115BHJP A61P 29/00 20060101ALI20090115BHJP A61P 31/18 20060101ALI20090115BHJP A61P 37/02 20060101ALI20090115BHJP A61P 37/04 20060101ALI20090115BHJP A61P 37/08 20060101ALI20090115BHJP A61P 43/00 20060101ALI20090115BHJP JPC07D405/14C07D405/06C07D405/12A61K31/497A61P1/04A61P3/10A61P9/04A61P9/10A61P11/02A61P11/06A61P13/12A61P17/02A61P17/06A61P25/00A61P25/24A61P25/28A61P29/00 101A61P31/18A61P37/02A61P37/04A61P37/08A61P43/00 111 C07D 401/00-421/14 A61K 31/33-31/80 A61P 1/00-43/00 REGISTRY (STN) CAplus (STN) MARPAT (STN) 国際公開第９７／４４３３７（ＷＯ，Ａ１） 国際公開第９６／３６６２４（ＷＯ，Ａ１） 特開２０００−３１９１６６（ＪＰ，Ａ） 7 JP1998004430 19981001 WO1999016768 19990408 34 20050324 瀬下 浩一 【０００１】技術分野 本発明は、ホスホジエステラーゼ（PDE）IV阻害作用を有し、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、腎炎などの炎症アレルギー性疾患、リウマチ、多発性硬化症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、欝病、健忘症、痴呆症などの中枢神経系の疾患、心不全、ショック、脳血管障害などに起因する虚血再灌流にともなう臓器障害、インシュリン抵抗性による糖尿病、創傷、エイズなどの治療薬として有用なベンゾフラン誘導体に関する。【０００２】背景技術 従来、多くのホルモンや神経伝達物質が、細胞内の二次メッセンジャーであるアデノシン３’，５’−サイクリックモノホスフェート（cAMP）ないしグアノシン３’，５’−サイクリックモノホスフェート（cGMP）の濃度を上昇させることによりその作用を発現することが知られている。cAMPおよびcGMPの細胞内濃度は、その生成と分解により制御されており、これらの分解は、PDE によって行われる。従って、PDE を阻害することは、これら細胞内二次メッセンジャーの濃度を上昇させることになる。PDE には現在までに７種のアイソザイムが存在することが明らかにされており、アイソザイム選択的なPDE 阻害剤は、そのアイソザイムの生理的意義および生体内の分布に基づく薬理的効果を発揮するものと期待される［トレンス゛・イン・ファーマコロシ゛カル・サイエンス(TiPS), 11, 150 (1990)および同誌 12, 19 (1991)］。 炎症性白血球細胞の細胞内cAMPを上昇させると、それらの活性化を抑制できることが知られている。白血球細胞の活性化は、腫瘍壊死因子（TNF）をはじめとした炎症性サイトカインの分泌、細胞間粘着分子（ICAM）などの細胞接着分子の発現とそれに引き続く細胞浸潤を招く ［シ゛ャーナル・オフ゛・モレキュラー・アント゛・セルラー・カルテ゛ィオロシ゛ー(J. Mol. Cell. Cardiol.), 12 ( Suppl. II ), S61(1989)］。 気道平滑筋細胞内のcAMP濃度を上昇させると、その収縮を抑制できることが知られている ［トロフィー (T. J. Torphy), テ゛ィレクション・フォー・ニュー・アンチ-アスマト゛ラック゛ス (Directions for New Anti-Asthma Drugs), オート゛ネル・ヒ゜アソン編 (S. R. O'Donell and C. G. A. Persson), 37 (1988) ヒ゛ルクハウセル-ヘ゛ルラク (Birkhauser-Verlag) ］。気道平滑筋の異常な収縮亢進は、気管支喘息の主たる病態である。心筋虚血などの虚血再灌流臓器障害では、病変部に好中球などの炎症性白血球細胞の浸潤が認められる。これら炎症性細胞や気管平滑筋細胞では、主としてIV型のPDE（PDE IV）がcAMPの分解に関与することが明らかになっている。従って、PDE IV選択的な阻害剤は、炎症性疾患や気道閉塞性疾患、虚血性疾患に対し治療および／または予防効果を有することが期待できる。【０００３】 また、PDE IV阻害剤が、cAMP上昇を伴うことにより、TNF α、インターロイキン（IL）−８などの炎症性サイトカインの分泌を抑制することから、さらにこれらサイトカインにより伝播される炎症反応の進展、遷延化を防止しうることが期待される。例えば、TNF αは、筋肉および脂肪細胞のインシュリン受容体の燐酸化機構を低下させ、インシュリン抵抗性糖尿病の一因となることが報告されている［シ゛ャーナル・オフ゛・クリニカル・インヘ゛スティケ゛ーション ( J. Clin. Invest.), 94, 1543 (1994) ］。同様に、TNF αが、リウマチ、多発性硬化症、クローン病などの自己免疫疾患の発症、進展に関与しており、それらの疾患にPDE IV阻害剤が有効である可能性が示唆されている［ネイチャー・メテ゛ィスン (Nature Medicine) , 1, 211 (1995)および同誌, 1, 244 (1995) ］。 WO97/20833には、PDE IV阻害作用を有するベンゾフランカルボキサミド誘導体が開示されているが、ベンゾフラン環の２位に置換ピペラジニルカルボニルが結合された化合物は、具体的には開示されていない。 WO96/36624には、PDE IV阻害作用を有するベンゾフラン誘導体が開示されている。 しかしながら、従来のPDE IV阻害剤は嘔吐を誘発するという問題がある。［トレンス゛・イン・ファーマコロシ゛カル・サイエンス(TiPS), 18, 164 (1997)］【０００４】発明の開示 新規かつ有用なPDE IV阻害剤は、広範囲な疾患に対して予防または治療効果を有すると期待されている。本発明の目的は、優れた抗炎症作用を有し、嘔吐を示さないベンゾフラン誘導体を提供することにある。【０００５】 本発明は、式(I)【化２】（式中、Ｒ１は低級アルキルを表し、Ｒ２は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって水素または低級アルキルを表し、ＸはＣＨ2またはＣ＝Ｏを表し、ＹはＣＨ2またはＮＨを表す。）で表されるベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。 以下、一般式(I)で表される化合物を化合物(I)とする。他の式番号の化合物についても同様である。 また、本発明は、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする炎症アレルギー性疾患の治療剤に関する。 また、本発明は、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することからなる炎症アレルギー性疾患の治療方法に関する。 また、本発明は、炎症アレルギー性疾患の治療に有用な薬理学的組成物の製造のための化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。 化合物(I)の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩および酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられる。 式(I)の各基の定義において、低級アルキルとしては、直鎖または分枝状の炭素数１〜８の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が包含される。 置換低級アルキルの置換基としては、同一または異なって、置換数１〜３の、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシが包含される。ここで、低級アルコキシのアルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、置換低級アルコキシの置換基としては、置換数１〜３のヒドロキシがあげられる。 また、化合物(I)において、Ｒ２が置換または非置換の低級アルキルであるものが好ましいが、さらには、Ｒ２が低級アルキルまたはヒドロキシ置換低級アルキルであるものがより好ましい。 また、化合物(I)において、ＸがＣＨ2であり、ＹがＣＨ2であるか、またはＸがＣ＝Ｏであり、ＹがＣＨ2もしくはＮＨであるものが好ましい。【０００６】 次に、化合物(I)の製造法について説明する。製造法：化合物(I)は、以下に示す製法により製造することができる。工程１【化３】（式中、Ｒ１は前記と同義であり、Ｒ７は低級アルキルを表す） 上記の式中のＲ７で表される低級アルキルは、前記の低級アルキルの定義と同義である。 化合物(III)は、化合物(II)をホルミル化することにより製造することができる。原料である化合物(II)は、フ゛リテン・テ゛・ラ・ソシエテ・キミクエ・テ゛・フランス (Bull. Soc. Chim. Fr.), 2355 (1973)記載の製造法またはそれに準じて合成することができる。 具体的には、化合物(III)は、化合物(II)を不活性溶媒中、１当量から大過剰のジクロロメチルメチルエーテルと、１当量から過剰の酸、−５０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。 酸としては、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、塩化第二スズ、四塩化チタン、塩化亜鉛、塩化第二鉄等が例示されるが、中でも四塩化チタンが好ましい。 不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等があげられ、中でも、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素が好ましい。工程２〜４【化４】（式中、Ｒ１ およびＲ７は前記と同義である）工程２：化合物(III)の酸化により化合物(IV)が得られる。アルデヒドからカルボン酸への酸化は、金属酸化剤（過マンガン酸塩、クロム酸）による方法、ハロゲン化物（亜ハロゲン酸、次亜ハロゲン酸、それらの塩）による方法などが知られている（第４版実験化学講座、第23巻、1990年、丸善参照）。以下に亜塩素酸ナトリウムによる反応例［ シ゛ャーナル・オフ゛・オーカ゛ニック・ケミストリー (J. Org. Chem.), 51, 567 (1986）］を示す。化合物(III)を酢酸水中で、１当量から過剰量のスルファミン酸存在下、１当量から過剰量の亜塩素酸ナトリウムと０〜３０℃の間の温度で１〜４８時間反応させることにより、化合物(IV)を得ることができる。工程３：化合物（VI）は、化合物（IV）とアミン化合物（V）との脱水縮合反応により得ることができる。化合物（IV）を不活性溶媒中で、１当量から大過剰の塩化チオニルを用いて、必要なら触媒量から過剰の塩基の存在下、室温〜用いた溶媒の沸点間の温度で３０分〜１０時間処理することにより、対応する酸クロリドに導いた後、該酸クロリドを単離せずに不活性溶媒中で１当量から過剰量のアミン化合物(V)と、１当量から過剰量の塩基存在下、−８０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜１０時間反応させることにより化合物（VI）を得ることができる。また必要であれば、反応中間体である該酸クロリドを単離してもよい。また、上記で、塩化チオニルの代わりに、クロロぎ酸エチル等を用いて、化合物（IV）に対応する混合酸無水物とし、アミン化合物（V）と反応させることにより、化合物（VI）を得ることもできる。 塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、カリウムtert- ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、ジアザビシクロウンデセン（DBU）、ジアザビシクロノネン（DBN）等が例示される。 不活性溶媒としては、例えば、THF 、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、メタノール、エタノール、ブタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）等が例示される。工程４：化合物（X-a）は、化合物（VI）を不活性溶媒中、１当量から大過剰量のアルカリ水溶液と０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜１０時間反応させることにより得ることができる。 アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの水溶液が例示され、不活性溶媒としては、ジオキサン、メタノール、THF 等が例示される。【０００７】工程５〜９【化５】（式中、Ｒ１およびＲ７は前記と同義である。）工程５：化合物(VIII)は工程１で得られる化合物(III)と化合物(VII)の付加反応により得ることができる。化合物(VII)を、不活性溶媒中、−１００℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜１０時間、１当量から大過剰量の塩基で処理した後、化合物(III)と−１００℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜３０時間反応させることにより化合物(VIII)を得ることができる。化合物(VII)は、例えば、有機合成実験法ハンドブック（有機合成化学協会編）、５７７頁、１９９０年等に記載の方法に準じて合成することができる。 塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、LDA、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、DBU、DBN等が例示される。 不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、メタノール、エタノール、ブタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、DMF、DMSO等が例示される。工程６：化合物(IX)は、化合物(VIII)をヒドロシランで還元することにより得ることができる。ヒドロシラン−酸の組み合わせによる水酸基の還元は広く知られており（第４版実験化学講座、２６巻、１９７頁、１９９０年、丸善参照）、応用が可能である。例えば、化合物(VIII)を不活性溶媒中、より好ましくはジクロロメタンのようなハロゲン系溶媒中で、１当量〜大過剰量のヒドロシランと、１当量〜過剰量の酸、より好ましくは三フッ化ホウ素の存在下、−１００℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜４８時間反応させることにより、目的の化合物(IX)を得ることができる。 不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、DMFおよびDMSO等が例示される。 ヒドロシランとしては、トリエチルシラン、トリクロロシラン、ｎ−ブチルシラン、ジフェニルシラン、フェニルシラン、ジメチルフェニルシラン、トリエトキシシラン等が例示される。 酸としては、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、三塩化アルミニウム、塩化亜鉛、トリフルオロ酢酸等が例示される。工程７：化合物(X-b)は、化合物(IX)を前記工程４と同様の処理をすることにより得られる。工程８：化合物(XI)は、化合物(VIII)を、水を含む不活性溶媒中、１当量から過剰量の酸化剤で、０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜７２時間反応させることにより得ることができる。 酸化剤としては、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、クロロクロム酸ピリジニウム（PCC）、二クロム酸ピリジニウム（PDC）等が例示される。 不活性溶媒としては、THF 、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、アセトン、メチルビニルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、DMF、DMSO等が例示される。工程９：化合物(X-c)は、化合物(XI)を前記工程４と同様の処理をすることにより得られる。【０００８】工程１０［化合物(I)において、ＸがＣＨ2であり、ＹがＣＨ2であるか、ＸがＣ＝Ｏであり、またはＹがＮＨもしくはＣＨ2である化合物(Ia)の製造］【化６】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記と同義であり、ＸaはＣＨ2またはＣ＝Ｏを表し、ＹaはＣＨ2またはＮＨを表すが、ＸaがＣＨ2であるとき、ＹaはＮＨではない） 化合物(Ia)は、化合物（X-a）、化合物（X-b）または化合物（X-c）と化合物(A)を、１当量から過剰量の縮合剤存在下、不活性溶媒中、−８０〜５０℃で、５分〜３０時間反応させることにより得ることができる。なお、必要に応じ、１当量から過剰量のＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルまたは３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン等を添加してもよい。 縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、N −エチル−N ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびその塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ジフェニルホスホリルアジドなどが例示される。 不活性溶媒としては、THF 、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、DMF 、DMSOおよび水などが例示される。 化合物(A)は、市販品により購入できるが、合成して入手してもよい。例えば、Ｒ２ がヒドロキシ置換の低級アルキルである化合物(A)は、以下のようにして合成することができる。【０００９】工程１１〜１３【化７】（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記と同義であり、Ｒ８はアミンの保護基を表し、Ｒ９は低級アルキレンを表し、Ｒ１０は低級アルキルを表し、Ｗはハロゲンを表す） アミンの保護基のＲ８としては、例えば、トリフェニルメチル、tert−ブトキシカルボニル（Boc）、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）等があげられる。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、よう素の各原子があげられる。また、Ｒ９ の低級アルキレンとしては、直鎖または分岐状の炭素数１〜７のアルキレンがあげられ、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等があげられる。また、Ｒ１０の低級アルキルは、前記と同義である。工程１１：化合物(D)の合成 化合物(D)は、化合物(B)と化合物(C)を不活性溶媒中、1当量から大過剰の塩基存在下、０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で、５分〜１０時間反応させることにより得ることができる。 塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、LDA 、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、DBU 、DBN 等が例示される。 不活性溶媒としては、例えば、THF 、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、メタノール、エタノール、ブタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、DMF、DMSO等が例示される。 化合物(B)、(C)は、市販品を購入できる。工程１２：化合物(E)の合成 化合物(E)は、化合物(D)を還元することにより得ることができる。化合物(D)を不活性溶媒中で、１当量から大過剰の還元剤を用いて、０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で、５分〜１０時間処理することにより得ることができる。 還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が例示される。 不活性溶媒としては、例えば、THF 、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、メタノール、エタノール、ブタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、DMF 、DMSO等が例示される。工程１３：化合物(A-a)の合成 化合物（A-a）は、化合物（E）を適当な脱保護条件に付すことによって得ることが出来る。 例えば、Ｒ８が、tert−ブトキシカルボニルやトリフェニルメチル等の酸性条件で脱離できる保護基の場合、化合物（E）を不活性溶媒中、酸として１当量から大過剰量の酸性溶液と０℃〜用いる溶媒の沸点間の温度で、５分〜１０時間反応することにより得ることができる。 酸性溶液としては、塩酸、塩化水素の酢酸エチル溶液またはジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸、酢酸等が例示される。 不活性溶媒としては、例えば、THF 、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、メタノール、エタノール、ブタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、DMF 、DMSO等が例示される。 また、Ｒ２ がヒドロキシ置換低級アルコキシアルキルである化合物(A)も前記の方法と同様に合成することができる。【０００１０】 また、化合物(I)は以下に示す方法により製造することもできる。工程１４、１５［化合物(I)において、ＸがＣＨ2であり、ＹがＣＨ2であるか、ＸがＣ＝Ｏであり、ＹがＮＨもしくはＣＨ2である化合物(Iaa)および化合物(Iab)の製造］【化８】（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸaおよびＹaは前記と同義であり、Ｚはハロゲンを表し、Ｒ２ａは、Ｒ２の定義中の水素以外のものを表す） 式中、Ｚの定義のハロゲンとしては、前記のハロゲンと同様なものが例示される。工程１４：化合物（Iaa）は、化合物（X-a）、化合物（X-b）または化合物（X-c）と化合物(B)を前記工程１０と同様の方法により反応させることにより製造することができる。工程１５：化合物(Iab)は、化合物(Iaa)を、不活性溶媒中、１当量から大過剰量の塩基存在下で、化合物(F)と、０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜１０時間反応させることにより得ることができる。 不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトン、メチルビニルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、DMF、DMSO等が例示される。 塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、LDA、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、DBU、DBN等が例示される。【０００１１】工程１６、１７［化合物(I)において、ＸがＣＨ2であり、ＹがＮＨである化合物(Ib)の製造］【化９】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ およびＲ６は、前記と同義である）工程１６：化合物(XII)は、化合物(III)と化合物(A)を、前記工程１０と同様の方法により反応させることにより製造することができる。工程１７：化合物(Ib)は、化合物(XII)と化合物(V)を不活性溶媒中、０℃〜用いる溶媒の沸点間の温度で５分〜１０時間反応させ、生成したイミンを１当量から大過剰量の還元剤で０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜１０時間還元することにより得ることが出来る。 還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボランなどが例示され、また、ニッケル、白金、パラジウム炭素などを触媒に用いた接触還元を用いることも出来る。 不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ブタノール、イソプロパノール、DMF、DMSO、酢酸、水などが例示される。【００１２】 上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。 化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸を加えて単離、精製すればよい。 また、化合物(I)およびその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。また、化合物(I)には鏡像体、ジアステレオ異性体等の各種の立体異性体が存在する場合があるが、本発明はそれらを包含し、さらにはそれらの混合物も包含する。【００１３】 本発明によって得られる化合物(I)の具体例を第１表に示す。【表１】【表２】 次に、代表的な化合物(I)の薬理作用について試験例により具体的に説明する。【００１４】試験例１：組み換えヒトPDE IV酵素阻害試験 ヒトホスホジエステラーゼcDNA (HSPDE4A)は、精巣より単離した。予想されるアミノ酸配列は、ホ゛ルカ゛ー (Bolger, G).ら[ モレキュアー・アント゛・セルラー・ハ゛イオケミストリー (Mol. Cell. Biol.), 6558 (1993) ]の報告した配列（HSPDE4A5）からN 末端側が、223 アミノ酸削除されたものである。この組み換えタンパク質を大腸菌発現プラスミドを用いて発現、精製した。PDE 活性は、キンケート゛(Kincaid, R.). およびマンカ゛ニエロ (Manganiello, V.) の方法[メソッス゛・イン・エンサ゛イモロシ゛ー (Method. Enzymol.), 159, 457（1988）] に従い、次の二段階過程により測定した。基質には[３H] cAMP（最終濃度1 mmol/l）を用い、反応は、N, N−ビス（2−ヒドロキシエチル）−2−アミノエタンスルホン酸（50mmol/l, pH 7.2）、MgCl2 (1 mmol/l)および大豆トリフ゜シンインヒヒ゛ター (Soybean trypsin inhibitor) (0.1 mg/ml) を含む標準混合液中で行った。反応は酵素の添加により開始し、30℃で10〜30分間インキュベーションした。塩酸により反応を停止し、生成した5'-AMP を 5'-ヌクレオシダーゼによって完全に分解した。DEAE-Sephadex A-25でクロマトグラフィーを行い、溶出した[３H]アデノシンをシンチレーションカウンターでカウントした。薬物はDMSOに溶解して(濃度1.7%) 添加した。 結果を第２表に示す。【表３】 いずれの化合物も、10−７mol/l で70%以上の高い阻害活性を示した。【００１５】試験例２：LPS 誘発マウス敗血症モデルでのTNF α産生抑制作用 ５〜６匹／群のBALB/c系雄性マウス（７週令）（日本チャールスリバー社）にリポポリサッカライド（LPS 、ディフコ社）を最終濃度0.2 mg/ml となるように生理食塩水に溶解し、体重20 gあたり200 μｌ尾静脈投与し、1時間後に眼底採血し血清を分離した。試験化合物は0.5 %メチルセルロース溶液に最終濃度1 mg/ml となるように溶解もしくは懸濁し、LPS 投与90分前に体重20 gあたり200μｌ経口投与した。血清中のTNF α濃度は酵素標識免疫吸着測定法（ELISA 法）にて測定した。即ち、リン酸緩衝溶液（PBS）で希釈した4 mg/ml の抗マウスTNF αモノクローナル抗体（ゲンザイム社）を96穴平底マイクロタイタープレート（ヌンク・イムノプレート'Maxi Sorp'、ヌンク社）に50μｌ/well 加え、4 ℃で12時間コーティングし、1 %ウシ血清アルブミン（BSA）を含むリン酸緩衝溶液（1%BSA-PBS）を200 μｌ/well 加え、室温で1 時間静置して非特異的結合をブロックした後、リン酸緩衝溶液で洗い、1 %BSA-PBS で2倍希釈した被検血清を100μｌ/well 加えて2 時間室温に静置した。また、標準物質としてレコンビナントマウスTNF α（ゲンザイム社）を1 %BSA-PBS で希釈したものを同様に処理して用いた。これらプレートを0.05%ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Tween 20、ワコー社）を含むPBS （0.05%Tween-PBS ）で3 回洗い、1 μｇ/ml の濃度に1 %BSA-PBS で希釈したビオチン標識抗マウスTNF αポリクローナル抗体（ファーミンジェン社）を50μｌ/well 加え、室温で1 時間静置した後、0.05%Tween-PBS で3 回洗い、1 %BSA-PBS で4000倍希釈したホースラディッシュペルオキシダーゼアビジンD （ヴェクター社）を100μｌ/well 加えて30分間室温に静置した。最後にこれらのプレートを0.05%Tween-PBS で3 回洗い、3, 3', 5, 5'- テトラメチルベンジジンを100μｌ/well で加え、発色したところで10%硫酸溶液を100μｌ/well 加えて反応を停止させ、450 nmの吸光度を測定した。血清中のTNF α濃度は、検量線より算出した。 試験化合物によるTNFα産生の抑制率は次式より求めた。（式）抑制率（%）＝（Ａ−Ｂ）／ＡＡ：コントロールのTNFα濃度、Ｂ：薬物存在下のTNFα濃度 コントロールのTNFα濃度とは、試験化合物非存在下（0.5 %メチルセルロース溶液単独）での値である。【００１６】 比較化合物として式（P）【化１０】で表される７−メトキシ−４−［１−オキソ−２−（４−ピリジル）エチル］−スピロ［２，３−ジヒドロベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］・塩酸塩（特開平８−８３６６２４号公報、実施例１００、以下化合物Pという）と式(Q)【化１１】で表される２−ベンゾイル−４−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル−７−メトキシベンゾフラン（特開平８−５３４７０８号公報、実施例３５、以下化合物Qという）を用いた。 結果を第３表に示す。【表４】 第３表より、高いTNF α産生抑制活性を示していた化合物PおよびQと比較すると、化合物(I)は同等の抑制活性を示した。【００１７】試験例３：雄性スンクスを用いる嘔吐発現試験 体重６０ｇ前後の雄性スンクス(Sunkus murinus)１群５〜１５匹を試験に用いた。松木らの方法〔シ゛ャハ゜ン・シ゛ャーナル・オフ゛・ファーマコロシ゛ー (Japan J. Pharmacol.), 48, 303(1988)〕に従い、スンクスを金網製のケージ（幅15 cm ×長さ21 cm ×高さ15 cm ）に１匹ずつ隔離放置した。試験化合物は 0.5% tween 80生理食塩液に懸濁し、10μｌ/gの容量で腹腔内投与(i.p.)した。試験化合物投与後１時間観察し、嘔吐の発現回数を測定した。結果は試験化合物投与群において、嘔吐発現匹数/ 実験匹数で表した。 比較化合物として化合物Pと化合物Qを用いた。 結果を第４表に示す。【表５】 このように、比較化合物Pが、高いTNF α産生抑制活性を有しながら副作用として嘔吐を発現するのに対し、本発明の化合物(I)はいずれも嘔吐を発現しなかった。化合物(I)は、高いTNF α産生抑制活性を有し、副作用である嘔吐の分離を実現した化合物である。【００１８】 また、化合物(I)は、ベンゾフラン骨格の２位にピペラジン環を含むアミド構造を有し、薬理学的に許容される酸付加塩にすることができる。比較化合物Q の水溶性が1μｇ/ml以下と極めて低いことを考慮すると、酸付加塩にすることで飛躍的に水溶性を向上できる化合物(I)は物性的にも改善された化合物である。例えば、化合物１を一塩酸塩にすると7.4mg /ml の割合で水に溶解するようになる。【００１９】 化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。 本発明に関わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。 投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば口腔内、気道内、直腸内、皮下、筋肉内および静脈内などの非経口をあげることができる。 投与形態としては、噴霧剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤、軟膏、テープ剤などがある。 経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビット、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。 非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。腸内投与のための製剤は、例えば、カカオ脂、水素化脂肪または水素化カルボン酸などの担体を用いて調製され、座剤として提供される。また、噴霧剤は、活性化合物そのものないし受容者の口腔および気道粘膜を刺激せず、かつ活性化合物を微細な粒子として分散させ吸収を容易ならしめる担体などを用いて調製する。具体的には、乳糖、グリセリン等が例示される。活性化合物および用いる担体の性質により、エアロゾル、ドライパウダーなどの製剤が可能である。 また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、香料、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。 化合物(I)もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常投与量は経口の場合、成人一人当り0.01mg〜1g、好ましくは0.05〜50mgを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人当り0.001〜100mg 、好ましくは0.01〜10mgを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量に関しては前述の種々の条件により変動する。以下に本発明の化合物の製剤例を示す。【００２０】製剤例１：注射剤（1アンプル:全量1.0mlあたり）有効成分 10mg注射用水 適量 微細に粉砕した有効成分を注射用蒸留水に溶解した後、溶液を濾過して濾液をオートクレーブで滅菌して注射剤を得る。製剤例２：錠剤（１錠あたり）有効成分 100mg乳糖 60mg馬鈴薯でんぷん 50mgポリビニルアルコール 2mgステアリン酸マグネシウム 1mgタール色素 適量 微細に粉砕した有効成分と、粉末化した馬鈴薯でんぷん、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコールを混合し、ついで、圧縮して錠剤を形成する。製剤例３：カプセル剤（１カプセルあたり）有効成分 100mg乳糖 540mgステアリン酸マグネシウム 1mg 微細に粉砕した有効成分と、粉末化した乳糖、ステアリン酸マグネシウムを混合し、得られた混合物をゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を得る。【００２１】発明を実施するための最良の形態以下に、本発明の態様を実施例および参考例で説明する。実施例中で使用されるピペラジン誘導体は、特に断りのないものは市販品を使用している。実施例１：４−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル−７−メトキシ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルベンゾフラン（化合物１） 参考例１で得られた化合物Ｋ（0.75g）を DMF（80ml）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（1.06g）、N −エチル−N ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド・１塩酸塩（1.51g）、１−メチルピペラジン（1.09ml）を加え、室温で８時間撹拌した。減圧濃縮し、残渣をクロロホルム（200ml）で抽出した。飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/ メタノール= ９/ １）で精製し、濃縮残渣をクロロホルム−ヘキサンから再結晶し、化合物１（0.75g, 82%）を無色結晶として得た。融点: 224−225 ℃1H-NMR(DMSO-d6, δppm)： 2.12 (s, 3H), 2.20-2.37 (m, 4H), 3.57-3.70 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 7.25 (d, J=8Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.07 (d, J=8Hz, 1H), 8.77(s, 2H), 10.6 (s, 1H).MASS (m/z)： 462(M+）IR(KBr, cm-1)：1294, 1486, 1625, 1652, 3178.元素分析： C21H20Cl2N4O4・0.2H2Oとして実測値（%）C: 54.07, H: 4.39, N: 11.85計算値（%）C: 54.02, H: 4.40, N: 12.00実施例２：４−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル−７−メトキシベンゾフラン（化合物２） 参考例１で得られた化合物Ｋ（0.30g）と１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（0.39ml）を用い、実施例１と同様の方法により化合物２（0.24g, 62%）を無色結晶として得た。融点: 164−165 ℃1H-NMR(CDCl3,δppm): 2.58-2.62 (m, 6H), 3.66 (t, J=5Hz, 3H), 3.83-3.87 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 6.94 (d, J=8Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.81 (d, J=8Hz, 1H), 8.58 (s, 2H).MASS (m/z)： 492 (M+)IR (KBr, cm-1)： 1284, 1490, 1631, 1646, 3318.元素分析： C22H22Cl2N4O5・0.2H2Oとして実測値（%）C: 53.13, H: 4.49, N: 11.08計算値（%）C: 53.17, H: 4.54, N: 11.27実施例３：４−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル−２−（４−エチル−１−ピペラジニル）カルボニル−７−メトキシベンゾフラン・１フマル酸塩（化合物３） 参考例１で得られた化合物Ｋ（1.5g）と１−エチルピペラジン（2.0ml）を用い、実施例１と同様の方法により得た化合物をフマル酸のメタノール溶液を加えて攪拌後、再び留去した。得られた残渣をエタノールから再結晶して化合物３（1.8 g, 94%）を無色結晶として得た。融点： 202−204 ℃1H-NMR(DMSO-d6 ,δppm)： 1.03 (t, J=7Hz, 3H), 2.43 (q, J=7Hz, 2H), 2.49-2.51 (m, 4H), 3.72 (broad s, 4H), 4.07 (s, 3H), 6.62 (s, 2H), 7.24 (d, J=8Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.07 (d, J=8Hz, 1H), 8.77 (s, 2H), 10.6 (s, 1H).MASS (m/z)： 476 (M+)IR (KBr, cm-1)： 1288, 1627, 1646.元素分析： C22H22Cl2N4O4・C4H4O4として実測値（%）C: 52.66, H: 4.37, N: 9.42計算値（%）C: 52.62, H: 4.42, N: 9.44実施例４：４−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル−２−［４−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）−１−ピペラジニル］−７−メトキシカルボニルベンゾフラン（化合物４） 参考例１で得られた化合物Ｋ（500mg）および参考例２で得られた化合物Ｌ（600mg）を用い、実施例１と同様の方法により化合物４（417 mg, 63%）を無色結晶として得た。融点： 148−150 ℃1H-NMR(CDCl3,δppm)： 0.92 (d, J=7Hz, 3H), 2.49-2.52 (m, 2H), 2.73-2.77 (m, 2H), 2.82-2.96 (m, 1H), 3.09 (broad s, 1H), 3.33-3.49 (m, 2H), 3.77-3.90 (m, 3H), 4.09 (s, 3H), 6.93 (d, J=8Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.81 (d, J=8Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.57 (s, 2H).MASS (m/z)： 506 (M+）IR (KBr, cm-1)：1276, 1488, 1592, 1608, 1681, 2910, 3155.元素分析： C23H24Cl2N4O5として実測値（%）C: 54.28, H: 5.00, N: 10.83計算値（%）C: 54.44, H: 4.78, N: 11.04実施例５：４−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル−２−［４−（１−ヒドロキシ−２−ブチル）−１−ピペラジニル］カルボニル−７−メトキシベンゾフラン（化合物５） 参考例１で得られた化合物Ｋ（700mg）および参考例２と同様にして得た１−（１−ヒドロキシ−２−ブチル）ピペラジン・２塩酸塩（680mg）を用い、実施例１と同様の方法により化合物５（631mg, 66%）を無色結晶として得た。融点：192−194 ℃1H-NMR(CDCl3, δppm)： 0.91 (d, J=7Hz, 3H), 1.08-1.26 (m, 1H), 1.54-1.69 (m, 1H), 2.52-2.66 (m, 3H), 2.77-2.82 (m, 2H), 3.20 (broad s, 1H), 3.31 (t-like, J=11Hz, 1H), 3.58 (dd, J=5Hz, 11Hz, 1H), 3.74-3.94 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 6.91 (d, J=8Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.80 (d, J=8Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.56 (s, 2H) .MASS (m/z)：520 (M+)IR (KBr, cm-1)：1276, 1490, 1582, 1610, 1646, 1681, 2823, 2937.元素分析： C24H26Cl2N4O5として実測値（%）C: 55.37, H: 5.19, N: 10.74計算値（%）C: 55.28, H: 5.04, N: 10.75【００２２】実施例６：４−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル−２−（４−ヒドロキシプロピル−１−ピペラジニル）カルボニル−７−メトキシベンゾフラン（化合物６） 参考例１で得られた化合物Ｋ（700mg）および参考例２と同様にして得た１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン・２塩酸塩（297mg）を用い、実施例１と同様の方法により化合物６（344mg, 60%）を無色結晶として得た。融点：180−182 ℃1H-NMR(CDCl3, δppm)：1.74-1.80 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 6H), 3.77-3.84 (m, 6H), 4.09 (s, 3H), 4.51 (broad s, 1H), 6.94 (d, J=8Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.81 (d, J=8Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.58 (s, 2H).MASS (m/z)： 506 (M+)IR (KBr, cm-1)： 1286, 1623, 1652, 3156.元素分析： C23H24Cl2N4O5・0.3H2Oとして実測値（%）C: 53.87, H: 4.85, N: 10.96計算値（%）C: 53.87, H: 4.84, N: 10.93実施例７：４−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル−２−（４−ヒドロキシブチル−１−ピペラジニル）カルボニル−７−メトキシベンゾフラン（化合物７） 参考例１で得られた化合物Ｋ（500mg）および参考例２と同様にして得た１−（４−ヒドロキシブチル）ピペラジン・２塩酸塩（700mg）を用い、実施例１と同様の方法により化合物７（147mg, 22%）を無色結晶として得た。融点：227−229 ℃1H-NMR(CDCl3, δppm)：1.69 (broad s, 4H), 2.46 (broad s, 2H), 2.58-2.61 (m, 4H), 3.61 (broad s, 2H), 3.87 (broad s, 4H), 4.09 (s, 3H), 6.94 (d, J=8Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.81 (d, J=8Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.57 (s, 2H).MASS (m/z)：520 (M+)IR (KBr, cm-1)：1286, 1627, 1646.元素分析：C24H26Cl2N4O5として実測値（%）C: 55.02, H: 5.16, N: 10.49計算値（%）C: 55.28, H: 5.04, N: 10.75実施例８：４−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル−２−［４−（１，３−ジヒドロキシ−2−プロピル）−１−ピペラジニル］カルボニル−７−メトキシベンゾフラン（化合物８） 参考例１で得られた化合物Ｋ（100mg）および参考例２と同様にして得た１−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）ピペラジン・２塩酸塩（85mg）を用い、実施例１と同様の方法により化合物８（86mg, 63%）を無色結晶として得た。融点：249−250 ℃1H-NMR(DMSO-d6, δppm)：2.49-2.55 (m, 1H), 2.72 (broad s, 4H), 3.42-3.54 (m, 4H), 3.66 (s, 4H), 4.07 (s, 3H), 4.35 (broad s, 2H),7.24 (d, J=8Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.06 (d, J=8Hz, 1H), 8.77 (s, 2H), 10.61 (s, 1H).MASS (m/z)： 520 (M+)IR (KBr, cm-1)：1274, 1288, 1589, 1683, 3415.元素分析：C24H26Cl2N4O5として実測値（%）C: 55.02, H: 5.16, N: 10.49計算値（%）C: 55.28, H: 5.04, N: 10.75実施例９：４−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル−２−｛４−［２−（2 −ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝カルボニル−７−メトキシベンゾフラン（化合物９） 参考例１で得られた化合物Ｋ（700mg）と１−［２−（2 −ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン（1.2ml）を用い、実施例１と同様の方法により化合物９（466mg, 47%）を無色結晶として得た。融点：132−133 ℃1H-NMR(CDCl3, δppm)： 2.58-2.66 (m, 6H), 3.61-3.69 (m, 6H)，3.85 (broad s, 4H), 4.08 (s, 3H), 6.92 (d, J=8Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.79 (d, J=8Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.56 (s, 2H).MASS (m/z) ：536 (M+)IR (KBr, cm-1)： 1282, 1294, 1618, 1639, 3189.元素分析： C24H26Cl2N4O6として実測値（%）C: 53.37, H: 5.02, N: 10.36計算値（%）C: 53.37, H: 4.89, N: 10.43実施例１０：４−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル−７−メトキシ−２−（３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）カルボニルベンゾフラン（化合物１０） 参考例１で得られた化合物Ｋ（700mg）および、参考例２と同様の方法によって得た１，２，６−トリメチルピペラジン・２塩酸塩（1.75 g）を用い、実施例１と同様の方法により化合物１０（643mg, 71%）を無色結晶として得た。融点：234−236 ℃1H-NMR(CDCl3, δppm)：1.13 (broad s, 1H), 2.19-2.27 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.63-2.75 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.40-4.50 (m, 2H), 6.90 (d, J=8Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.79 (d, J=8Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.56 (s, 2H).MASS (m/z)：490 (M+)IR (KBr, cm-1)：1174, 1278, 1405, 1583, 1612, 1672.元素分析：C23H24Cl2N4O4として実測値（%）C: 55.85, H: 4.97, N: 11.4計算値（%）C: 55.81, H: 4.97, N: 11.3【００２３】実施例１１：４−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル−２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシエチル−７−メトキシ−１−ピペラジニル）カルボニルベンゾフラン（化合物１１） 参考例１で得られた化合物Ｋ（500mg）および、参考例２と同様の方法によって得た１−ヒドロキシエチル−２，６−ジメチルピペラジン・２塩酸塩（770mg）を用い、実施例１と同様の方法により化合物１１（213mg, 31%）を無色結晶として得た。融点:221-223 ℃1H-NMR(CDCl3, δppm): 1.13 (broad s, 6H), 1.73 (broad s, 1H), 2.32 (broad s, 1H), 2.68-2.71 (m, 2H), 2.80 (t, J=6Hz, 2H), 3.08-3.10 (m, 1H), 3.58-3.62 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.34-4.36 (m, 1H), 6.91 (d, J=8Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.80 (d, J=8Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.56 (s, 2H).MASS (m/z): 520 (M+)IR (KBr, cm-1) : 1295, 1488, 1592, 1618, 1637, 1654, 3156.元素分析: C24H26Cl2N4O5として実測値（%）C: 55.34, H: 4.94, N: 10.56計算値（%）C: 55.28, H: 5.04, N: 10.75実施例１２：４−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル−７−メトキシ−２−（１−ピペラジニル）カルボニルベンゾフラン（化合物１２） 参考例１で得られた化合物Ｋ（2.3g）とピペラジン（7.8g）とを用い、実施例１と同様の方法により化合物１２（2.0g,74%）を無色結晶として得た。1H-NMR(DMSO-d6, δppm)：2.74-2.76 (m, 4H), 3.63 (broad s, 4H), 4.07 (s, 3H), 7.23 (d, J =9Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.06 (d, J=9Hz, 1H), 8.75 (s, 2H).MASS (m/z)： 448 (M+)実施例１３：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル−７−メトキシベンゾフラン（化合物１３） 参考例３で得られる４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸（化合物Ｍ）5.8gをDMF（700ml）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（8.4g）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド・１塩酸塩（11.6g）、１−メチルピペラジン（6.8ml）を加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルムで抽出し飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝80：1〜20：1）で精製した後、エタノールから再結晶し、化合物１３（5.5g, 79%）を無色結晶として得た。融点：160−161 ℃1H-NMR(CDCl3, δppm)： 2.33 (m, 3H), 2.45-2.49 (m, 4H), 3.81-3.85 (m, 4H), 4.12 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.54 (s, 2H).MASS (m/z): 461 (M+)IR (KBr, cm-1)： 1207, 1297, 1405, 1583, 1618, 1666.元素分析：C22H21Cl2N3O4として実測値（%）C: 57.16, H: 4.65, N: 9.03計算値（%）C: 57.15, H: 4.58, N: 9.09.実施例１４：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル−７−メトキシベンゾフラン（化合物１４） 参考例３で得られた化合物Ｍ（3.0g）と１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（3.9ml）を用いて、実施例１３と同様の方法により、化合物１４（2.68g, 69%）を無色結晶として得た。融点: 155−156 ℃1H-NMR(CDCl3,δppm):2.58-2.62 (m, 6H), 3.66 (broad, 2H), 3.84 (broad, 4H), 4.12 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.54 (s, 2H).MASS (m/z): 491 (M+)IR (KBr, cm-1): 1211, 1284, 1305, 1402, 1577, 1629, 1662.元素分析: C23H23Cl2N3O5・0.4H2Oとして実測値（%）C: 55.37, H: 4.76, N: 8.27計算値（%）C: 55.30, H: 4.80, N: 8.41.実施例１５：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−７−メトキシカルボニルベンゾフラン・１フマル酸塩（化合物１５） 参考例３で得られた化合物Ｍ（1.5g）と１−エチルピペラジン（2.0ml）を用いて、実施例１３と同様の方法により得た化合物をフマル酸のメタノール溶液を加えて攪拌後、再び留去した。得られた残渣をエタノールから再結晶して化合物１５（1.5g, 65%）を無色結晶として得た。融点： 196−198 ℃1H-NMR(CDCl3,δppm)： 1.02 (t, J=7Hz, 3H), 2.42 (q, J=7Hz, 2H), 2.47-2.51 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 4.11 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 6.62 (s, 2H), 7.25 (d, J=8Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.37 (d, J=8Hz, 1H), 8.68 (s, 2H).MASS (m/z)： 475 (M+)IR (KBr, cm-1)：1209, 1402, 1579, 1635．元素分析： C23H23Cl2N3O4・C4H4O4・0.6H2Oとして実測値（%）C: 53.80, H: 4.71, N: 6.88計算値（%）C: 53.76, H: 4.71, N: 6.97.【００２４】実施例１６：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−２−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）カルボニル−７−メトキシベンゾフラン・１フマル酸塩（化合物１６） 参考例５で得られた４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−７−メトキシ−２−（１−ピペラジニルカルボニル）ベンゾフラン（化合物O、0.80g）を無水DMF(40ml)に溶解し、２−ブロモプロパン(1.67ml)、トリエチルアミン(2.48ml)およびヨウ化カリウム(0.80mg)を加え、１００℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３%トリエチルアミン−酢酸エチル）で精製した後、残渣をクロロホルムに溶解し、フマル酸のメタノール溶液を加えて撹拌後、再び留去した。得られた固体をエタノールから再結晶して化合物１６（0.50g, 37%）を無色結晶として得た。融点: 195-196 ℃1H-NMR(DMSO-d6,δppm): 0.97 (d, J=6.5Hz, 6H), 2.49-2.50 (m, 4H), 2.67-2.75 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.67 (s, 2H).MASS (m/z): 489 (M+)IR (KBr, cm-1): 1180, 1294, 1305, 1405, 1579, 1633, 1656.元素分析: C24H25Cl2N3O4・C4H4O4・0.4H2Oとして実測値（%）C: 54.79, H: 4.92, N: 6.81計算値（%）C: 54.80, H: 4.89, N: 6.84.実施例１７：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−２−（４−エトキシエチル−１−ピペラジニル）カルボニル−７−メトキシベンゾフラン・１フマル酸塩（化合物１７） 参考例５で得られた化合物O(0.70g)と１−(２−エトキシエチル)ピペラジンを用いて、実施例１６と同様の方法により、化合物１７（0.34g, 34%）を無色結晶として得た。融点：184-185 ℃1H-NMR(DMSO-d6, δppm)： 1.07 (t, J=7Hz, 3H), 3.35-3.65 (m, 12H), 4.08 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.66 (s, 2H).MASS (m/z)： 519 (M+)IR (KBr, cm-1) ： 1176, 1267, 1403, 1581, 1629, 1668.元素分析： C25H27Cl2N3O5・C4H4O4として実測値（%）C: 54.98, H: 4.89, N: 6.62計算値（%）C: 54.73, H: 4.91, N: 6.60.実施例１８：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−２−［４−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）−１−ピペラジニル］カルボニル−７−メトキシベンゾフラン（化合物１８） 参考例３で得られた化合物Ｍ(0.70g)および参考例２で得られた１−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）ピペラジン・２塩酸塩（化合物Ｌ,0.84g）を用いて、実施例１３と同様の方法により、化合物１８（0.52g, 56%）を無色結晶として得た。融点:187-189 ℃1H-NMR(CDCl3, δppm) : 0.92 (d, J=7Hz, 3H), 2.45-2.52 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.83-2.92 (m, 1H), 3.33-3.48 (m, 1H), 3.71-3.87 (m, 4H), 4.12 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.96 (d, J=8Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.02 (d, J=8Hz, 1H), 8.54 (s, 2H).MASS (m/z): 505 (M+)IR (KBr, cm-1): 1207, 1403, 1560, 1618, 1635.元素分析: C24H25Cl2N3O5実測値（%）C: 56.82, H: 4.84, N: 8.30計算値（%）C: 56.92, H: 4.99, N: 8.30.実施例１９：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−２−［４−（１−ヒドロキシ−２−ブチル）−１−ピペラジニル］カルボニル−７−メトキシベンゾフラン（化合物１９） 参考例３で得られた化合物Ｍ(0.70g)および参考例２と同様の方法により得られた１−（１−ヒドロキシ−２−ブチル）ピペラジン・２塩酸塩（0.90g）を用いて、実施例１３と同様の方法により、化合物１９（0.31g, 32%）を無色結晶として得た。融点: 150−152 ℃1H-NMR(CDCl3, δppm): 0.91 (t, J=8Hz, 3H), 1.10-1.27 (m, 1H), 1.57-1.68 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 3H), 2.78-2.83 (m, 2H), 3.17-3.19 (m, 1H), 3.31 (t-like, J=11Hz, 1H), 3.59-3.61 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.97 (d, J=8Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.03 (d, J=8Hz, 1H), 8.54 (s, 2H).MASS (m/z): 520 (M+)IR (KBr, cm-1): 1207, 1403, 1567, 1583, 1625, 1673.元素分析: C25H27Cl2N3O5として実測値（%）C: 57.66, H: 5.19, N: 7.84計算値（%）C: 57.69, H: 5.24, N: 8.08.実施例２０：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル]カルボニル−７−メトキシベンゾフラン（化合物２０） 参考例３で得られた化合物Ｍ(0.70g)および参考例２と同様の方法により得られた１−（３−ヒドロキシプロピルピペラジン）・２塩酸塩（0.84g）を用いて、実施例１３と同様の方法により、化合物２０（0.35g, 38%）を無色結晶として得た。融点： 162−163 ℃1H-NMR(CDCl3, δppm)： 1.76 (quitet, J=6Hz, 2H), 2.58-2.67 (m, 6H), 3.80-3.84 (m, 6H), 4.12 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.96 (d, J=9Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.02 (d, J=9Hz, 1H), 8.54 (s, 2H).MASS (m/z)： 505 (M+)IR (KBr, cm-1)： 1294, 1405, 1618, 1629.元素分析： C24H25Cl2N3O5として実測値（%）C: 56.88, H: 4.93, N: 8.12計算値（%）C: 56.92, H: 4.99, N: 8.30.【００２５】実施例２１：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−２−［４−（４−ヒドロキシブチル）−１−ピペラジニル］カルボニル−７−メトキシベンゾフラン（化合物２１） 参考例３で得られた化合物Ｍ(0.70g)および参考例２と同様同様の方法により得られた１−（４−ヒドロキシブチルピペラジン）・２塩酸塩（2.11g）を用いて、実施例１３と同様の方法により、化合物２１（0.25g, 26%）を無色結晶として得た。融点： 120−121 ℃1H-NMR(CDCl3, δppm)： 1.69 (broad s, 4H), 2.40-2.45 (m, 2H), 2.57-2.60 (m, 4H), 3.60-3.63 (m, 2H), 3.85-3.90 (m, 4H), 4.12 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.96 (d, J=8Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.03 (d, J=8Hz, 1H), 8.54 (m, 2H).MASS (m/z)： 519 (M+)IR (KBr, cm-1)： 1265, 1311, 1407, 1581, 1618, 2919, 2931.元素分析： C25H27Cl2N3O5として実測値（%）C: 57.55, H: 5.24, N: 8.08計算値（%）C: 57.69, H: 5.24, N: 8.00.実施例２２：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−２−［４−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）−１−ピペラジニル］カルボニル−７−メトキシベンゾフラン（化合物２２） 参考例３で得られた化合物Ｍ（1.0g)および参考例２と同様の方法により得られた１−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）ピペラジン・２塩酸塩（3.23g）を用いて、実施例１３と同様の方法により、化合物２２（0.45g, 33%）を無色結晶として得た。融点： 213−215 ℃1H-NMR(CDCl3, δppm)： 2.81-2.83 (m, 4H), 3.67 (d, J=6Hz, 4H), 3.80-3.83 (m, 4H), 4.11 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.96 (d, J=8Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.03 (d, J=8Hz, 1H), 8.54 (s, 2H).MASS (m/z)： 521 (M+)IR (KBr, cm-1)： 1207, 1290, 1403, 1446, 1583, 1610, 1683, 2983, 3328.元素分析： C24H25Cl2N3O6として実測値（%）C: 55.30, H: 4.97, N: 7.80計算値（%）C: 55.17, H: 4.83, N: 8.05.実施例２３：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−２−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝カルボニル−７−メトキシベンゾフラン（化合物２３） 参考例３で得られた化合物Ｍ（1.0g) と１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−ピペラジン（3.46ml) を用いて、実施例１３と同様の方法により、化合物２３（0.70g, 50%）を無色結晶として得た。融点： 132−133 ℃1H-NMR(CDCl3, δppm)： 2.58-2.65 (m, 6H), 3.60-3.69 (m, 6H), 3.85-3.87 (m, 4H), 4.12 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.96 (d, J=9Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.03 (d, J=9Hz, 1H), 8.53 (s, 2H).MASS (m/z)： 535 (Ｍ+)IR (KBr, cm-1)：1118, 1203, 1305, 1405, 1560, 1629, 1635, 1672.元素分析：C25H27Cl2N3O6として実測値（%）C: 56.19, H: 5.12, N: 7.58計算値（%）C: 55.97, H: 5.08, N: 7.83.実施例２４：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−２−（１−ピペラジニル）カルボニル−７−メトキシベンゾフラン・１塩酸塩（化合物２４） 参考例３で得られた化合物Ｍ（1.0g)とピペラジン(4.53g) を用いて、実施例１３と同様の方法により得た化合物に塩酸の酢酸エチル溶液を加えて攪拌後、再び留去した。得られた残渣をエタノールから再結晶して化合物２４（0.62g, 49%）を無色結晶として得た。1H-NMR(DMSO-d6, δppm)：3.16-3.46 (m, 6H), 3.89 (broad s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.25 (d, J=9Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.36 (d, J=9Hz, 1H), 8.66 (s, 2H).MASS (m/z)： 447 (M+)実施例２５：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−７−メトキシ−２−（３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）カルボニルベンゾフラン（化合物２５） 参考例３で得られた化合物Ｍ（0.91g)および参考例１６と同様の方法で得られた１，２，６−トリメチルピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩（2.88g）を用いて、実施例２５と同様の方法により、化合物１３（0.23g, 20%）を無色結晶として得た。融点： 173−174 ℃1H-NMR(CDCl3, δppm)： 1.13 (broad s, 6H), 2.21-2.30 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.65-2.75 (broad s, 1H), 3.05-3.15 (broad s, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.96 (d, J=9Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.04 (d, J=9Hz, 1H), 8.53 (s, 2H).MASS (m/z)： 489 (M+)IR (KBr, cm-1)： 1265, 1278, 1309, 1583, 1612, 1672.元素分析： C24H25Cl2N3O4として実測値（%）C: 58.85, H: 5.12, N: 8.45計算値（%）C: 58.77, H: 5.15, N: 8.57.【００２６】実施例２６：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシエチル−１−ピペラジニル）カルボニル−７−メトキシベンゾフラン（化合物２６） 参考例３で得られた化合物Ｍ(0.50g)および参考例２と同様の方法により得られた１，６−ジメチル−２−ヒドロキシエチルピペラジン・２塩酸塩（0.77g）を用いて、実施例１３と同様の方法により、化合物２６（0.30g, 43%）を無色結晶として得た。融点： 187−188 ℃1H-NMR(CDCl3, δppm)：1.14 (broad s, 1H), 1.65 (broad s, 1H), 2.23-2.26 (m, 1H), 2.69-2.72 (m, 2H), 2.80 (t, J=6Hz, 2H), 3.10-3.11 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.32-4.36 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 6.97 (d, J=8Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.03 (d, J=8Hz, 1H), 8.54 (s, 2H).MASS (m/z)： 519 (M+)IR (KBr, cm-1)： 1211, 1286, 1309, 1407, 1583, 1621, 1670.元素分析： C25H27Cl2N3O5として実測値（%）C: 57.94, H: 5.23, N: 8.04計算値（%）C: 57.69, H: 5.24, N: 8.08.実施例２７：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）エチル］−７−メトキシ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルベンゾフラン・１フマル酸塩（化合物２７） 参考例４で得られた４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）エチル］−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸（化合物Ｎ, 1.0g）と１−メチルピペラジン(1.5ml)を用いて、実施例１３と同様の方法により得た化合物をフマル酸のメタノール溶液を加えて攪拌後、再び留去した。得られた残渣をエタノールから再結晶して、化合物２７（1.38g, 90%）を無色結晶として得た。融点： 186−187 ℃1H-NMR(DMSO-d6, δppm)： 2.24 (s, 3H), 2.42-2.49 (m, 4H), 3.04-3.08 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 2H), 3.64-3.70 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 6.61 (s, 2H), 6.94 (d, J=8Hz,1H), 6.99 (d, J=8Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.57 (s, 2H).MASS (m/z) ： 447 (M+)IR (KBr, cm-1)： 977, 1172, 1272, 1295, 1438, 1560, 1575, 1640.元素分析： C22H23Cl2N3O3・C4H4O4・0.3H2Oとして実測値（%）C: 54.86, H: 4.85, N: 7.23計算値（%）C: 54.80, H: 4.88, N: 7.37.実施例２８：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）エチル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル−７−メトキシベンゾフラン・０．５フマル酸塩（化合物２８） 参考例４で得られた化合物Ｎ（0.72g）と１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン(1.2ml)を用いて、実施例１３と同様の方法により得た化合物をフマル酸のメタノール溶液を加えて攪拌後、再び留去した。得られた残渣をエタノールから再結晶して、化合物２８（0.89g, 84%）を無色結晶として得た。融点： 184−185 ℃1H-NMR(DMSO-d6, δppm)： 2.42-2.49 (m, 2H), 3.03-3.07 (m, 2H), 3.14-3.18 (m, 2H), 3.40-3.67 (m, 10H), 3.91 (s, 3H), 6.60 (s, 2H), 6.94 (d, J=8Hz, 1H), 6.99 (d, J=8Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.56 (s, 2H).MASS (m/z)： 525 (M+ )IR (KBr, cm-1)： 1091, 1292, 1508, 1652.元素分析：C23H25Cl2N3O4・0.5C4H4O4として実測値（%）C: 56.09, H: 5.14, N: 7.78計算値（%）C: 55.98, H: 5.07, N: 7.83.実施例２９：４−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル−２−［３，５−ジメチル−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル］カルボニル−７−メトキシベンゾフラン （化合物２９） 参考例１で得られた化合物 Ｋ（2.0g）および、参考例２と同様の方法によって得た２，６−ジメチル−１−ヒドロキシプロピルピペラジン・２塩酸塩（3.7g）を用い、実施例１と同様の方法により化合物２９（790mg, 28%）を無色結晶として得た。1H-NMR(CDCl3, δppm)： 1.21 (broad s, 6H), 1.59 (broad s, 1H), 1.62-1.70 (m, 2H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.40-3.42 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.34-4.36 (m, 1H), 6.96 (d, J=8Hz,1H), 7.76 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (d, J=8Hz, 1H), 8.59 (s, 2H).元素分析： C25H28Cl2N4O5実測値（%）C: 56.27, H: 5.32, N: 10.42計算値（%）C: 56.08, H: 5.27, N: 10.46実施例３０：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシプロピル−1−ピペラジニル）カルボニル−７−メトキシベンゾフラン・１フマル酸塩（化合物３０） 参考例3で得られた化合物Ｍ（2.0g) および、参考例２と同様の方法で得た２，６−ジメチル−１−ヒドロキシプロピルピペラジン・２塩酸塩（3.7 g）を用いて、実施例１３と同様の方法により得た化合物をフマル酸のメタノール溶液を加えて攪拌後、再び留去した。得られた残渣をエタノールから再結晶して化合物３０（700mg, 20%）を無色結晶として得た。1H-NMR(DMSO-d6, δppm) : 1.02 (broad s, 1H), 1.45-1.49 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.72-2.76 (m,2H), 3.20-3.40 (m, 6H), 4.11 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 6.61(s, 2H), 7.23 (d, J=8Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.34 (d, J=8Hz, 1H), 8.68 (s, 2H).MASS (m/z) : 533 (M+)元素分析： C26H29Cl2N3O5・C4H4O4・0.5H2Oとして実測値（%）C: 54.69, H: 5.17, N: 6.10計算値（%）C: 54.64, H: 5.20, N: 6.37【００２７】参考例１：４−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル］−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸（化合物K）（工程１）：４−ホルミル−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル ７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル(10g) を無水塩化メチレン（200ml）に溶解し、氷冷下、ジクロロメチルメチルエーテル（8.2ml）、四塩化チタン（10ml）を滴下して、そのまま３０分間撹拌した。室温に戻して1.5 時間撹拌した後、1 mol/L HCl 水溶液を滴下して、残余四塩化チタンを分解し、クロロホルムで抽出した。1N NaOH 水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をエーテルに懸濁させて濾取することにより、目的物(8.9g, 79%)を無色結晶として得た。1H-NMR(CDCl3, δppm)： 1.43 (t, J=7Hz, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.46 (q, J=7Hz, 2H), 7.01 (d, J=8Hz, 1H), 7.75 (d, J=8Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 10.0 (s, 1H).MASS (m/z)： 248 (M+)（工程２）：２−エトキシカルボニル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸 工程１で得られた４−ホルミル−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル (9.5g)を酢酸(800ml) /水(200ml)に溶解し、スルファミン酸(19g)、亜塩素酸ナトリウム(14g)を加え、室温で７時間撹拌した。水(1l) を加え析出してきた結晶を濾取し、水で洗浄して目的物(9.4g, 93%) を無色結晶として得た。1H-NMR(DMSO-d6, δppm)：1.36 (t, J=7Hz, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.38 (q, J= 7Hz, 2H), 7.23 (d, J=9Hz, 1H), 7.93 (s, 1H) 7.95 (d, J=9Hz, 1H).MASS (m/z)：264 (M+)（工程３）：４−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル］−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル ２−エトキシカルボニル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸(4.5g) を無水塩化メチレン(70ml)に懸濁させ、塩化チオニル(60ml) を加え３時間還流した。減圧濃縮して得た酸クロライドは乾燥してそのまま次の反応に用いた。 ４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン(5.5 g)を無水THF(200ml) に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%オイルサスペンション,1.7g)を添加し、５０分間撹拌した。−７８℃に冷却した後、先に調製した酸クロライドの無水塩化メチレン(200ml)溶液を３０分かけて滴下した。−７８℃で２時間撹拌した後、氷冷下、1N HCl水溶液を滴下して反応を停止させ、クロロホルム(800ml)で抽出した。1N HCl水溶液 、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をエーテルで懸濁させて濾取し、目的物 (6.1g, 88%) を無色結晶として得た。1H-NMR(CDCl3, δppm)： 1.41 (t, J=7Hz, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.44 (q, J=7Hz, 2H), 7.00 (d, J=8Hz, 1H), 7.82 (d, J=8Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.59 (s, 2H).MASS (m/z)： 409(M+)（工程４）化合物K の合成 ４−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）カルバモイル］−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル(6.1g) をメタノール(80ml) に溶解し、氷冷下1 N NaOH水溶液(40ml) を加え、室温に戻して２時間撹拌した。氷冷下、1 N HCl水溶液 を滴下して反応液を酸性とした後、析出した結晶を濾取し、水で洗浄して、化合物K(5.6 g, 98%) を得た。1H-NMR(DMSO-d6, δppm)： 4.07 (s, 3H), 7.29 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.77 (s, 2H), 10.6 (s, 1H), 13.8 (brs, 1H).MASS (m/z)： 380(M+).参考例２：1 −（1 −ヒドロキシ−２−プロピル）ピペラジン・２塩酸塩（化合物L）（工程１）2 −（４−トリフェニルメチルピペラジニル）プロピオン酸メチルエステル 公知の方法（EP330263A）によって得られる１−トリフェニルメチルピペラジン(1.5g)をDMF (50ml) に溶解し、2 −ブロモプロピオン酸メチルエステル(2.55 ml)、トリエチルアミン(3.2ml)を加え、室温で12時間攪拌した。減圧留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧留去することにより、目的物(1.9g, 98%) を無色結晶として得た。1H-NMR(CDCl3,δppm)： 1.27 (d, J=7Hz, 3H), 2.76 (broad s, 8H), 3.27 (q, J=7Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 7.12-7.45 (m, 15H).(工程２) 1 −（1 −ヒドロキシ−２−プロピル）−2 −トリフェニルメチルピペラジン 水素化アルミニウムリチウム(350mg)を無水THF(30ml)に懸濁させ、0 ℃で工程１で得られた2 −（４−トリフェニルメチルピペラジニル）プロピオン酸メチルエステル(1.9g)の無水THF(35ml)溶液を滴下した。そのまま、15分間攪拌した後、酢酸エチルを加えて反応を止め、無水硫酸ナトリウム、水を加えて攪拌し、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧留去して、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去することにより目的物(1.7g, 97%) を無色シロップとして得た。1H-NMR(CDCl3, δppm)： 1.13 (d, J=6Hz,3H), 2.54-2.57 (m, 4H), 2.74-2.78 (m, 4H), 3.24 (t-like, J=10Hz, 1H), 3.35 (dd, J=10Hz, 5Hz, 1H),3.64 (quin, J=6Hz, 1H), 7.12-7.28 (m, 9H), 7.46-7.48 (m, 6H).(工程３)化合物L の合成 工程２で選られた1 −（1 −ヒドロキシ−２−プロピル）−2 −トリフェニルメチルピペラジン (1.69 g) をエタノール(20ml) に溶解し、4 mol/ l 塩化水素の酢酸エチル溶液(10ml)を滴下し、室温で10分間攪拌した。溶媒を減圧留去して、残渣をエチルエーテルで懸濁させ濾取することにより、化合物L(840mg, 89%) を得た。1H-NMR(DMSO-d6, δppm)： 1.27 (d, J=7Hz, 3H), 3.60-3.80 (m, 11H), 9.85 (broad s, 1H), 11.3 (broad s, 1H).参考例3：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸（化合物Ｍ）（工程１）：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−ヒドロキシエチル］−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（65.6ml）を無水THF（150ml）に溶解し、アルゴンガス雰囲気下、-78 ℃ でn-ブチルリチウム（1.54mol/l ヘキサン溶液、300ml）を滴下し、５分間撹拌した。３，５−ジクロロピリジン（63g）の無水THF（600ml）溶液を滴下し、１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（29.2ml）を滴下し、1.5時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1）で精製し、得られた残渣をヘキサンで懸濁、濾取して３，５−ジクロロピコリン（62.8g, 91%）を無色結晶として得た。 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（8.5ml）を無水THF（150ml）に溶解し、アルゴンガス雰囲気下、-78 ℃ でn-ブチルリチウム（1.65mol/l ヘキサン溶液、32ml）を滴下し、５分間撹拌した。室温で３分間撹拌した後、再び-78 ℃ に冷却し、３，５−ジクロロピコリン（7.2g）を添加し３０分間撹拌した。これを、-78 ℃ 、アルゴン雰囲気下、参考例１の工程１で得られる４−ホルミル−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（10g）の無水THF（500ml）溶液に１時間かけて滴下した。-78 ℃ で2.5時間撹拌した後、室温に戻し水を加えて反応を終了し、酢酸エチルで希釈した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧留去して得た残渣を、イソプロパノールで懸濁させて濾取し、目的物（14.3g, 87%）を無色結晶として得た。1H-NMR(CDCl3, δppm): 1.43 (t, J=7Hz, 3H), 3.32 (dd, J=13Hz, 5Hz, 1H), 3.60 (dd, J=13Hz, 8.5Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.45 (q, J=7Hz, 2H), 5.34 (m, 1H), 6.83 (d, J=8Hz, 1H), 7.11 (d, J=8Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.41 (s, 2H).MASS (m/z): 409 (M+)(工程２)：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル ４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−ヒドロキシエチル］−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（10g）をアセトン（200ml）に溶解し、氷冷下でジョーンズ試薬（2.76M溶液, 9.7ml）を滴下し、20分間撹拌した。イソプロパノールを加えて室温で30分間撹拌し、溶媒を減圧留去した。クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をイソプロパノールで懸濁、濾取して目的物（8.34g, 84%）を無色結晶として得た。1H-NMR(CDCl3, δppm): 1.39 (t, J=7Hz, 3H), 4.13 (s, 3H), 4.42 (q, J=7Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.99 (d, J=8Hz, 1H), 8.04 (d, J=8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.54 (s, 2H).MASS (m/z):407(M+).(工程３)：化合物Ｍ ４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル(6.0g)をメタノール(60ml)に溶解し、氷冷下5N NaOH水溶液(15ml)を加え、室温に戻して1時間撹拌した。氷冷下、1N HCl水溶液を滴下して反応液を酸性とした後、析出した結晶を濾取し、水で洗浄して、目的物 (5.4g, 96%) を無色結晶として得た。1H-NMR(DMSO-d6, δppm): 4.09 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 7.29 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.68 (s, 2H).MASS (m/z):379(M+).参考例4：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）エチル］−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸（化合物Ｎ）(工程１)：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）エチル］−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル 参考例３で得られる４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（3.0g）を無水ジクロロメタン(150ml)に溶解し、−７８℃で三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体(4.5ml)、トリエチルシラン(8.8ml)を加え、室温に戻して一晩撹拌した。1N HCl水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。1N HCl水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、エタノールから再結晶して、目的物（2.0g, 69%）を無色結晶として得た。1H-NMR(CDCl3, δppm): 1.43 (t, J=7Hz, 3H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.45 (q, J=7Hz, 2H), 6.84 (d, J=8Hz, 1H), 7.01 (d, J=8Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.45 (s, 2H).MASS (m/z):393(M+).(工程２)：化合物Ｎ ４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）エチル］−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル(1.9g)をジオキサン(20ml)−メタノール(5ml)に溶解し、1N NaOH水溶液(15ml)を加え、室温に戻して30分間撹拌した。氷冷下、1N HCl水溶液を滴下後、析出した結晶を濾取し、水で洗浄して、化合物Ｎ (1.72g, 97%）を無色結晶として得た。1H-NMR(DMSO-d6, δppm):3.17-3.25 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 6.97 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.56 (s, 2H).MASS (m/z) : 365(M+).参考例５：４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−２−（１−ピペラジニル）カルボニル−７−メトキシベンゾフラン（化合物O） 参考例３で得られる化合物Ｍ (4.12g）をDMF(150ml)に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（5.8g）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド・１塩酸塩（8.2g）を加え室温で１０分間撹拌した。これを、ピペラジン（18.6g）のDMF溶液(300ml)に滴下し、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得た残渣をエタノールで懸濁させて濾取し、目的物(3.54g, 73%) を無色結晶として得た。1H-NMR(CDCl3, δppm):2.88-2.96 (m, 4H), 3.73-3.81 (m, 4H), 4.12 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.95 (d, J=8Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.02 (d, J=8Hz, 1H), 8.53 (s, 1H).MASS (m/z): 447(M+).【００２８】産業上の利用可能性 本発明により、ホスホジエステラーゼ（PDE）IV阻害作用を有し、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、腎炎等の炎症アレルギー性疾患、リウマチ、多発性硬化症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、鬱病、健忘症、痴呆症等の中枢神経系の疾患、心不全、ショック、脳血管障害等に起因する虚血再灌流にともなう臓器疾患、インシュリン抵抗性による糖尿病、創傷、エイズ等の治療薬として有用であり、副作用として嘔吐を発現しないベンゾフラン誘導体が提供される。 一般式(I)（式中、Ｒ１は低級アルキルを表し、Ｒ２は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって水素または低級アルキルを表し、ＸはＣＨ2またはＣ＝Ｏを表し、ＹはＣＨ2またはＮＨを表す。）で表されるベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 一般式(Ｉ)において、Ｒ２が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求項１記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 置換低級アルキルがヒドロキシ置換低級アルキルである請求項２記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 一般式(Ｉ)において、ＸがＣＨ2であり、ＹがＣＨ2であるか、またはＸがＣ＝Ｏであり、ＹがＣＨ2もしくはＮＨである請求項１〜３のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 一般式(Ｉ)において、ＸがＣＨ2であり、ＹがＣＨ2であるか、またはＸがＣ＝Ｏであり、ＹがＣＨ2である請求項１〜３のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 一般式(Ｉ)において、ＸがＣ＝Ｏであり、ＹがＮＨである請求項１〜３のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 請求項１〜６のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする炎症アレルギー性疾患の治療剤。