生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_３−ビニル−セフェム化合物の製造方法 |
| 出願番号： | 2000111448 |
| 年次： | 2010 |
| IPC分類： | C07D 501/04,C07D 501/22,A61K 31/546,A61P 31/04 |
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亀山 豊 深江 一博 JP 4544692 特許公報(B2) 20100709 2000111448 20000413 ３−ビニル−セフェム化合物の製造方法 大塚化学株式会社 000206901 田村 巌 100081536 亀山 豊 深江 一博 20100915 C07D 501/04 20060101AFI20100826BHJP C07D 501/22 20060101ALI20100826BHJP A61K 31/546 20060101ALN20100826BHJP A61P 31/04 20060101ALN20100826BHJP JPC07D501/04C07D501/22 114A61K31/546A61P31/04 C07D 501/04 C07D 501/22 CA/REGISTRY(STN) CASREACT(STN) 特表２０００−５０２７００（ＪＰ，Ａ） 特開昭５９−０８９６８９（ＪＰ，Ａ） 特表平１１−５０１０１７（ＪＰ，Ａ） 1 2001294590 20011023 7 20070406 谷尾 忍 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は、経口用抗生物質として幅広く使用されているセフジニル化合物の製造方法に関する。【０００２】【従来の技術】セフジニル化合物は、通常アミノ基、オキシム水酸基、カルボキシル基の少なくとも一つを保護した形で誘導される場合が多い。これらは最終段階で脱保護反応を行い（６Ｒ，７Ｒ）−３−ビニル−８−オキソ−７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−１−アザ−５−チアビシクロ［４.２.０］オクタン−２−カルボン酸（セフジニル）へと導かれる。しかしながら、これらの化合物の脱保護反応は分子内に種々の官能基を持つセフジニル化合物では未だ決め手になる脱保護方法が確立していない。例えば特公平１−４９２７３号においては、式（１）で表される化合物でＲ１＝Ｒ２＝Ｈ, Ｒ３＝ＣＨＰｈ２の化合物が、アニソール／酢酸中、三フッ化ホウ素エーテレートを用いて脱保護反応を受けているが、反応収率が３５％と低いばかりか、危険な三フッ化ホウ素化合物を多量に用いなければならず、とても工業的な方法とは言えない。また、特開昭６２−２９４６８７号ではセフェム系抗生物質の脱保護反応として広く用いられている脱保護方法、即ちアニソール存在下トリフルオロ酢酸による脱保護を行う方法が紹介されているが、その揮発性、取り扱いの煩雑さ及び高価であるという理由から、工業的に使用しにくいトリフルオロ酢酸を多量に使用しなければならず、またこのような方法でさえ反応収率が２８％という低収率であり、とても工業的に実施できる方法ではない。【０００３】セフジニルの合成方法としては紹介されていないがカルボン酸保護基の脱保護方法として、９９％蟻酸を溶媒として用いる方法［Ｃhem. Ｐharm. Ｂull., ３０, ４５４５（１９８２）］、アニソール存在下に塩化アルミニウムと反応させる方法［Ｔetrahedron Ｌett.，２７９３（１９７９）］、フェノール類を用いる方法［Ｊ. Ｏrg，Ｃhem.，５６，３６３３（１９９１）］も知られている。蟻酸を使用する方法では高価な９９％蟻酸を反応溶媒として大過剰に使用する必要があり、その回収、再使用工程で酸に不安定なβ−ラクタム誘導体が分解するため生成したカルボン酸化合物の収率が低下する。また、アニソール存在下塩化アルミニウムを使用する方法では塩化アルミニウムの酸性度の強さからセフジニルの合成には適用できない。また、フェノール類を使用する方法では蟻酸やトリフルオロ酢酸を多量に使用した場合と同様、強酸性条件下で不安定なセフジニルでは収率良く反応を進行させることが出来ない。また、これらすべての反応において最終セフジニルではオキシム基が水酸基となるため多量のプロトン酸や強力なルイス酸のもとではシン／アンチの異性化が進行し不適切な不純物を増加させるためこれらの脱保護方法は使用できない。このようにβ−ラクタム化合物における一般的な酸加水分解による脱保護反応では目的のセフジニル化合物を収率及び選択性良く製造することは極めて困難な状況にあったため、工業的に安価且つ効率の良い脱保護方法の出現が望まれていた。【０００４】【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、式（１）で表される保護された３−ビニル−セフェム誘導体から式（２）で表される３−ビニル−セフェム化合物を高価な試薬を使用することなく、効率良く製造し得る新規な技術を提供することにある。【０００５】【課題を解決するための手段】本発明は式（１）で表される保護された３−ビニル−セフェム誘導体を有機溶媒中過ハロゲン化酸および有機プロトン酸の存在下に処理して式（２）で表される３−ビニル−セフェム化合物を得ることを特徴とする３−ビニル−セフェム化合物の製造方法に係る。【０００６】【化３】（式中Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は水素原子または置換基を有することのあるアリールメチル基を示す。但し、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は同時に水素原子ではない。）【０００７】【化４】【０００８】本発明では、酸に不安定なセフジニル化合物の脱保護反応を効率良く行うため有機溶媒中において、原料骨格中のアミド基およびアミノ基に対し弱い有機プロトン酸を水素結合させ、強力な過ハロゲン化酸を必要量のみ使用することにより、セフジニル化合物を安定にまた収率良く合成することが可能となった。本反応では反応に寄与できる強力な過ハロゲン化酸は必要最小限の量のみしか使用しないため反応系で安定にセフジニル化合物が存在し得る。また、多量の酸を必要としないため、後処理も使用した酸の量にあわせて必要量の塩基で有機溶媒中から抽出するのみで簡単に単離操作が行えるのも特徴で、工業的に簡便且つ安価に製造可能な製造方法を確立することに成功した。【０００９】本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３で表される置換基を有することのあるアリールメチル基としては、置換基を有してもよいベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、アニシルメチル基、ナフチルメチル基等をあらわす。置換していても良い置換基としては、ヒドロキシ基、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数１〜４の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ等の炭素数１〜４の低級アルコキシ基等を挙げることが出来る。ジフェニルメチル基には、置換又は非置換のフェニル基がメチレン鎖あるいはヘテロ原子を介して分子内で結合しているタイプのものも含有される。具体例としては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、３,４,５−トリメトキシベンジル基、３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル基、２,４,６−トリメチルベンジル基、ジトリルメチル基等を挙げることができる。【００１０】本発明で使用できる有機プロトン酸としては、ｐＫａ＝３〜５のものが好ましく、例えば蟻酸、酢酸、クロロ酢酸、プロピオン酸、２−エチルヘキサン酸等の置換もしくは無置換の低級アルキルカルボン酸、安息香酸、トルイル酸等の置換もしくは無置換の芳香族カルボン酸等が幅広く利用できる。【００１１】有機プロトン酸の使用量としては、上記式（１）の化合物に対し、通常１〜２０倍モル当量、好ましくは２.５〜１０倍モル当量、特に好ましくは３〜５倍モル当量である。【００１２】過ハロゲン化酸としては、過塩素酸、過ヨウ素酸、過臭素酸等が例示できる。その使用量としては通常触媒量用いれば良いが、式（１）の化合物に対して通常０.１〜５倍モル当量使用するのが好ましい。過ハロゲン化酸の濃度としては通常市販されている６０％の物がそのまま使用できるが、反応系により１０〜５０％の範囲で希釈して用いることも出来る。【００１３】本発明で使用できる有機溶媒としては、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類を挙げることができる。特に好ましい溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンが挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上混合して使用される。またこれらの有機溶媒には、必要に応じて水が含有されていてもよい。これらの溶媒は、式（１）の化合物１ｋｇ当たり、通常２〜２００Ｌ程度、好ましくは３〜１００Ｌ程度使用されるのがよい。反応は−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃の範囲で行なわれる。【００１４】式（２）の化合物は、反応終了後、通常の抽出操作或いは晶析操作を行なうことによりほぼ純品として得ることができるが、その他の方法によっても勿論精製することができる。【００１５】【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、これに限定されるものではない。【００１６】実施例１式（１）の化合物（Ｒ１が水素原子、Ｒ２がトリチル基、Ｒ３が水素原子、１ａ）１ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、この溶液に９８％（ｗ／ｗ）蟻酸０.１８ｍｌ（３当量）および６０％（ｗ／ｗ）過塩素酸０.１６ｍｌ（１.６当量）を加え、３０℃で１時間反応させた。この反応液に飽和重曹水７ｍｌを加えて目的物を抽出した。得られた水層に２規定塩酸を加えてｐＨ＝３.０に調整し、０〜３℃に冷却した。１時間後、析出した結晶を吸引ろ過、減圧乾燥を行って目的の式（２）のセフジニル化合物を０.５９ｇ（収率９５％）得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ３.３２（ｓ，１Ｈ），３.５３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３.８１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５.１６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），５.２９（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ），５.５６（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ），５.７６（ｄｄ，Ｊ＝４.８，８.１Ｈｚ，１Ｈ），６.６４（ｓ，１Ｈ），６.８９（ｄｄ，Ｊ＝１１.７，１７.１Ｈｚ，１Ｈ），７.１１（ｓ，２Ｈ），９.４７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），１１.３（ｓ，１Ｈ）.【００１７】実施例２原料化合物に式（１ａ）の化合物のｐ−トルエンスルホン酸−２ジメチルアセトアミド塩を用いて、実施例１と同様に反応を行った結果、収率９６％で式（２）のセフジニル化合物を得た。得られたセフジニル化合物の１Ｈ ＮＭＲは実施例１のそれと一致した。【００１８】実施例３〜８反応溶媒を変え、それにあわせて反応時間を調整した以外は実施例１と同様の反応を行った結果を表１に示す。【００１９】【表１】【００２０】実施例９〜１２過塩素酸の濃度を変え、反応時間を調整した以外は実施例１と同様の反応を行った結果を表２に示す。【００２１】【表２】【００２２】実施例１３〜１６プロトン酸を以下の酸に変えた以外は実施例１と同様の反応を行った結果を表３に示す。【００２３】【表３】【００２４】実施例１７化合物（１ａ）を化合物（１ｂ, Ｒ１＝トリチル基，Ｒ２＝トリチル基，Ｒ３＝水素原子）に変えた以外は実施例１と同様の反応を行った結果、収率９１％で式（２）のセフジニル化合物が得られた。得られたセフジニル化合物の１Ｈ ＮＭＲは実施例１のそれと一致した。【００２５】実施例１８化合物（１ａ）を化合物（１ｃ, Ｒ１＝水素原子，Ｒ２＝トリチル基，Ｒ３＝ｐ−メトキシベンジル基）に変えた以外は実施例１と同様の反応を行った結果、収率９２％で式（２）のセフジニル化合物が得られた。得られたセフジニル化合物の１Ｈ ＮＭＲは実施例１のそれと一致した。【００２６】実施例１９化合物（１ａ）を化合物（１ｄ，Ｒ１＝水素原子，Ｒ２＝トリチル基，Ｒ３＝ジフェニルメチル基）に変えた以外は実施例１と同様の反応を行った結果、収率９４％で式（２）のセフジニル化合物が得られた。得られたセフジニル化合物の１Ｈ ＮＭＲは実施例１のそれと一致した。【００２７】実施例２０化合物（１ａ）を化合物（１ｅ，Ｒ１＝トリチル基，Ｒ２＝トリチル基，Ｒ３＝ｐ−メトキシベンジル基）に変えた以外は実施例１と同様の反応を行った結果、収率８９％で式（２）のセフジニル化合物が得られた。得られたセフジニル化合物の１Ｈ ＮＭＲは実施例１のそれと一致した。【００２８】実施例２１化合物（１ａ）を化合物（１ｆ，Ｒ１＝トリチル基，Ｒ２＝トリチル基，Ｒ３＝ジフェニルメチル基）に変えた以外は実施例１と同様の反応を行った結果、収率９１％で式（２）のセフジニル化合物が得られた。得られたセフジニル化合物の１Ｈ ＮＭＲは実施例１のそれと一致した。【００２９】【発明の効果】本発明によれば、酸に不安定なセフジニル化合物を水素結合に必要な量の有機プロトン酸と、少量の過ハロゲン化酸の組み合わせにより、弱酸による水素結合と強酸による脱保護を有機溶媒中で巧妙に組み合わせ、酸に不安定なセフジニル化合物を高収率、高純度で製造することが可能となった。また必要最小限の酸を用いるため後処理も簡便で工業的に極めて容易なセフジニル化合物の製造方法を提供することが可能である。 式（１）で表される保護された３−ビニル−セフェム誘導体を有機溶媒中過ハロゲン化酸および有機プロトン酸の存在下に処理して式（２）で表される３−ビニル−セフェム化合物を得ることを特徴とする３−ビニル−セフェム化合物の製造方法。（式中Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は水素原子または置換基を有することのあるアリールメチル基を示す。但し、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は同時に水素原子ではない。）