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タイトル：再公表特許(A1)_筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）治療剤
出願番号：2000007994
年次：2004
IPC分類：7,A61K31/4152,A61P19/02,A61P21/00,A61P25/00,A61P25/14,C07D231/26


特許情報キャッシュ

池田　憲 JP WO2002034264 20020502 JP2000007994 20001113 筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）治療剤 三菱ウェルファーマ株式会社 000006725 特許業務法人特許事務所サイクス 110000109 池田　憲 JP 2000324476 20001024 7 A61K31/4152 A61P19/02 A61P21/00 A61P25/00 A61P25/14 C07D231/26 JP A61K31/4152 A61P19/02 A61P21/00 A61P25/00 A61P25/14 C07D231/26 EP(AT,BE,CH,CY,DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,LU,MC,NL,PT,SE,TR),JP,US 再公表特許(A1) 20040304 2002537315 16 技術分野本発明は、運動ニューロン疾患の治療薬並びに運動ニューロン増強剤に関する。より詳細には、本発明は、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又は生理的に許容されるその塩を有効成分として含む、運動ニューロン疾患の治療薬並びに運動ニューロン増強剤に関する。背景技術運動ニューロン疾患には、一次運動ニューロン及び二次運動ニューロンの両方が障害される筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、二次運動ニューロンのみが障害される脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）があり、その他、進行性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、又は先天性多発性関節拘縮症（ＡＭＣ）などが知られている。これらの中でも、ＡＬＳは、中年以後に発症することが多く、数年の経過で筋萎縮、筋力低下が急速に進行し、最終的には呼吸不全等で死亡するという致死性の難病疾患であるが、その病因及び病態はまだ十分には解明されていない。ＡＬＳの主な病因としては、（１）自己免疫説（Ｃａチャンネルに対する自己抗体の出現）、（２）興奮性アミノ酸過剰・中毒説（細胞外グルタミン酸の増加とグルタミン酸の運搬障害）、（３）酸化的ストレス障害説（Ｃｕ／Ｚｎ　ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　ｄｉｓｍｕｔａｓｅ（ＳＯＤ）遺伝子異常とフリーラジカルによる神経細胞障害）、（４）細胞骨格障害説（運動神経細胞へのｎｅｕｒｏｆｉｌａｍｅｎｔの蓄積や封入体の出現、（５）神経栄養因子の欠損などが仮説として提唱されている。これらのＡＬＳに対する病因仮説の中で、酸化的ストレス障害説に基づき、ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓがＡＬＳに有効かどうかが着目され、例えば、レシチン化ＳＯＤ療法が試みられている（脳神経５０（７）：６１５−６２４，１９９８）。しかしながら、ヒト組み換え型Ｃｕ／ＺｎＳＯＤをＡＬＳ患者に髄注投与した場合でも有効な治療効果は得られないことが判明している（脳神経５０（７）：６１５−６２４，１９９８）。また、既存のＡＬＳ治療剤としては、リルゾール（特表平７−５０４６５５）（商品名：リルテック（ローヌ・プーラン・ローラー社））が存在する。この治療剤はベンゾチアゾール系化合物であり、グルタミン酸作動性神経においてグルタミン酸伝達を抑制し、神経変性に対する神経保護作用を有することが認められており、ＡＬＳを対象とした臨床試験も進められ、医薬品として承認されている。しかし、ＡＬＳに対する有効性が確認できない試験結果の報告もあり、さらに有効なＡＬＳ治療剤の開発が望まれていた。発明の開示本発明の課題は、運動ニューロン疾患を治療することができる新規な医薬を提供することである。より具体的に言うと、本発明の課題は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、進行性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、又は先天性多発性関節拘縮症（ＡＭＣ）などの運動ニューロン疾患の進行を遅延させたり、あるいはその症状を緩和することができる新規な医薬を提供することである。本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを運動ニューロン疾患モデル動物（ｗｏｂｂｌｅｒマウス（Ｉｋｅｄａ　Ｋ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３４巻，３０４頁（１９９３年）；Ｍｉｔｓｕｍｏｔｏ　Ｈ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３６巻，１４２−１４８頁（１９９４年）；Ｍｉｔｓｕｍｏｔｏ　Ｈ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６５巻，１１０７−１１１０頁（１９９４年）））に投与した場合に、対照群に比し、前肢筋拘縮の進行および筋力の低下が遅延し、さらに上腕二頭筋の重量、筋肉繊維の平均直径および運動ニューロンの数が増加することを見い出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。即ち、本発明によれば、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又は生理的に許容されるその塩を有効成分として含む、運動ニューロン疾患の治療薬が提供される。本発明の好ましい態様では、本発明の治療薬は、運動ニューロン疾患の進行を遅延させるために使用される。本発明の別の側面によれば、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又は生理的に許容されるその塩を有効成分として含む、運動ニューロン増強剤が提供される。本発明のさらに別の側面によれば、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又はその生理的に許容されるその塩の有効量を患者に投与する工程を含む、運動ニューロン疾患の治療方法が提供される。本発明の好ましい態様では、本発明の治療方法は、運動ニューロン疾患の進行を遅延させるものである。本発明のさらに別の側面によれば、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又はその生理的に許容されるその塩の有効量を患者に投与する工程を含む、運動ニューロンを増強する方法が提供される。本発明のさらに別の側面によれば、運動ニューロン疾患の治療薬の製造のための３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又はその生理的に許容されるその塩の使用が提供される。本発明の好ましい態様では、運動ニューロン疾患の治療薬は運動ニューロン疾患の進行を遅延させる治療薬である。本発明のさらに別の側面によれば、運動ニューロン増強剤の製造のための３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又はその生理的に許容されるその塩の使用が提供される。本発明において好ましくは、運動ニューロン疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、進行性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、又は先天性多発性関節拘縮症（ＡＭＣ）であり、特に好ましくは、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。発明を実施するための最良の形態本発明の医薬は、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又は生理的に許容されるその塩を有効成分として含み、運動ニューロン疾患の治療薬又は運動ニューロンの増強剤として用いられることを特徴としている。本発明の医薬において有効成分として用いる３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンは、脂質過酸化を抑制するフリーラジカルスカベンジャーの１種である。３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンは、例えば、特公平５−３１５２３号公報第７欄の合成例に記載された方法により製造できる。上記化合物については、医薬の用途として、脳機能正常化作用（特公平５−３１５２３号公報）、過酸化脂質生成抑制作用（特公平５−３５１２８号公報、例１の化合物）、抗潰瘍作用（特開平３−２１５４２５号公報）、血糖上昇抑制作用（特開平３−２１５４２６号公報）、眼疾患抑制作用（特開平７−２５７６５号公報）、急性腎不全治療・予防作用（特開平９−５２８３１号公報）、移植臓器保存作用（特開平９−５２８０１号公報）、皮膚組織障害の予防・治療作用（特開平１０−２７９４８０号公報）、並びに移植皮膚又は移植組織の壊死防止作用（特開平１１−７９９９１号公報）が知られている。しかしながら、これらの各刊行物には、上記化合物の運動ニューロン疾患に対する作用は示唆も教示もされていない。本発明の医薬の有効成分としては、遊離形態の上記化合物の他、生理的に許容されるその塩を用いることができる。また、それらの任意の水和物又は任意の溶媒和物を用いてもよい。なお、上記化合物には特公平５−３１５２３号公報第５欄上段の化学構造式に示されるような互変異性体が存在するが、本発明の医薬の有効成分には、これらの異性体のすべてが包含されることはいうまでもない。上記化合物の塩としては、酸付加塩または塩基付加塩を用いることができる。例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、若しくはリン酸塩などの鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、若しくはフマル酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、若しくはマグネシウム塩などの金属塩；アンモニウム塩；又は、エタノールアミン若しくは２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールなどの有機アミン塩などを用いることができるが、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。本発明の医薬は、運動ニューロン疾患を罹患するヒトを含む任意の動物に投与することができるが、好ましくはヒトに投与される。本明細書で言う運動ニューロン疾患の治療とは、該疾患の治癒を目的とした治療のみならず、該疾患の進行を遅延することを目的とした治療、あるいは該疾患の症状の緩和・軽減を目的とした治療の全てを含む広い意味を有する。本発明で言う運動ニューロン疾患（ｍｏｔｏｒ　ｎｅｕｒｏｎ　ｄｉｓｅａｓｅ）とは、運動ニューロン障害（運動神経障害、ｍｏｔｏｒ　ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）をも包含する最も広義の意味を有する。運動ニューロン疾患は、随意運動神経系が選択的に侵される疾患群の総称である。運動ニューロン疾患は神経性の退行疾患で疾病により進行度は異なるものの増悪する傾向が強い。運動ニューロン疾患の具体例としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、進行性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、又は先天性多発性関節拘縮症（ＡＭＣ）等を挙げることができるがこれらに限定されるわけではない。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、中年以降に発症し、筋萎縮と線維束攣縮を主な特徴とする原因不明の疾患である。病理所見は、脊髄前角細胞および延髄運動核の変性と、錐体路の変性である。初発症状は、主として手の脱力、手指の運動障害、および上肢の線維束攣縮であるが、発症部位により上肢型、球型、下肢型および混合型に分けられる。いずれの型でも症状の進行とともに全身の筋群が侵される。脊髄筋萎縮（ＳＭＡ）は、筋肉の萎縮にかかわる進行性の対称的四肢及び体幹麻痺を招く脊髄の前角細胞の変性を特徴とする、、嚢胞性線維症後の常染色体劣性障害である（６０００人の新生児のうち１人）。子供のＳＭＡは一般に、発症年齢及び臨床経過に基づいて３つの臨床グループに分類される。急性のウェルドニグ・ホフマン（Ｗｅｒｄｎｉｇ−Ｈｏｆｆｍａｎｎ）病（Ｉ型）は、重症の全身化筋肉虚弱並びに誕生時及び生後３ヶ月内での緊張低下を特徴とするものであり、呼吸困難による死亡が２年以内に通常起こる。残りの２つは、中間型（ＩＩ型）及び若年型（ＩＩＩ型、クーゲルベルグ−ウェランダー（Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ）障害）である。進行性球麻痺は、延髄の運動神経核の進行性萎縮に起因するもので、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）や脊髄筋萎縮（ＳＭＡ）と密接な関連を有する。中年以降の男性に多く発症し、時に家族性に出現する。経過の進行とともに、上位および下位運動ニューロンの変性を合併するため、最終的には筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の臨床症状を呈するようになる。原発性側索硬化症（ＰＬＳ）はＡＬＳの変種であり、高齢の散在性障害として認められる。ＰＬＳにおける神経病理上は皮質脊髄（ピラミッド）管の変性があり、これは脳幹レベルではほぼ正常であるが、それらが脊髄を下ると萎縮性が高まる。下肢は初期において、且つ最もひどく侵される。先天性多発性関節拘縮症（ＡＭＣ）は先天的な関節固定（新生児３０００人のうちの１人）を特徴とし、子宮内での胎児運動低下に由来する症状である。ＡＭＣは羊水過少症か、又は中枢神経系、骨格筋もしくは脊髄にかかわる様々な障害の何れかを原因とする。神経変性及び神経細胞侵食は前角において生ずるため、神経原起源のＡＭＣは急性脊髄筋萎縮、即ちＩ型ＳＭＡウェルドニグ−ホフマン障害に関連しうるものと仮定されている。本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的または非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は皮内等への注射、あるいは吸入等）に投与することができる。本発明の医薬としては、有効成分である上記化合物又はその塩をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、有効成分と薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物とを含む医薬組成物の形態の製剤として投与すべきである。薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、又は坐剤などを挙げることができる。経口投与に適する製剤には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。注射あるいは点滴用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の製剤用添加物を用いることができる。本発明の医薬の投与量は、治療の対象となる疾患の種類、疾患の進行状況又は症状の程度、患者の年齢や体重などの諸条件に応じて適宜選択可能であるが、一般的には、成人に対して一日当たり０．０１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００μｇ／ｋｇ程度を注射または点滴により投与することが好ましい。注射剤としては、例えば、特開昭６３−１３２８３３号公報に記載されたものが好適である。なお、本発明の医薬の有効成分である上記化合物は安全性が高く（マウス腹腔内投与ＬＤ５０２０１２ｍｇ／ｋｇ；ラット経口投与ＬＤ５０３，５００ｍｇ／ｋｇ：Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｔｏｘｉｃ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，１９８１−１９８２）、発癌性もないことが証明されている（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　Ｒｅｐｏｒｔ，８９，１９７８）。実施例以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例によって限定されることはない。（Ａ）材料と方法（１）動物Ｗｏｂｂｌｅｒマウス（Ｉｋｅｄａ　Ｋ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３４巻，３０４頁（１９９３年）；Ｍｉｔｓｕｍｏｔｏ　Ｈ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３６巻，１４２−１４８頁（１９９４年）；Ｍｉｔｓｕｍｏｔｏ　Ｈ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６５巻，１１０７−１１１０頁（１９９４年））を使用した。（２）薬物投与Ｗｏｂｂｌｅｒマウスは３〜４週齢で身体が震える症状を呈し、これを発病と診断した。発病診断の直後に、罹患マウスに本発明の薬物（３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；図中ではＭＣＩ−１８６とも称する）（１０ｍｇ／ｋｇ）または対照群としてビヒクルを、盲検法により連日４週間経口投与した。薬物の投与は生後７〜８週齢で完了し、各実験群はｎ＝１０で実施した。（３）症候学的評価前肢の筋拘縮の程度（ｆｏｒｅｌｉｍｂ　ｄｅｆｏｒｍｉｔｙ）は、１（肢の萎縮、ｐａｗ　ａｔｒｏｐｈｙ）、２（足指の彎曲、ｃｕｒｌｅｄ　ｄｉｇｉｔｓ）、３（足首の彎曲、ｃｕｒｌｅｄ　ｗｒｉｓｔｓ）、および４（前肢の胸側に屈曲、ｆｏｒｅｌｉｍｂ　ｆｌｅｘｉｏｎ　ｔｏ　ｃｈｅｓｔ）の４段階に分類して評価した。１から４に進むにつれて症状が悪化することを示す。また、前肢の筋力（ｇｒｉｐ　ｓｔｒｅｎｇｔｈ）を測定した（Ｉｋｅｄａ，他、Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．，５（１９９５）３８３−３９０；Ｋ．Ｉｋｅｄａ．他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．，１６０（１９９８）９−１５；Ｋ．Ｉｋｅｄａ，他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２５０（１９９８）９−１２；Ｋ．Ｉｋｅｄａ．他、Ｍｕｓｃｌｅ　Ｎｅｒｖｅ，１８（１９９５）１３４４−１３４７；Ｋ．Ｉｋｅｄａ．他、Ｎｅｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．，１７（１９９５）４４５−４４８；Ｋ．Ｉｋｅｄａ．他、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，３７（１９９５）５０５−５１１；Ｋ．Ｉｋｅｄａ．他、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．，７２６（１９９６）９１−９７；Ｈ．Ｍｉｔｓｕｍｏｔｏ．他、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，３６（１９９４）１４２−１４８；及びＨ．Ｍｉｔｓｕｍｏｔｏ．他、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６５（１９９４）１１０７−１１１０）。これらの評価は、薬物投与の開始（投与前）から薬物投与の終了時まで毎週行なった。（４）右上腕二頭筋の形態学的検討薬物投与終了後に、Ｗｏｂｂｌｅｒマウス（ｎ＝１０／各群）をエーテルで麻酔し、右上腕二頭筋を解剖顕微鏡下で切除した。切除した二頭筋は正確に計量し、凍結した。１０μｍの連続切片を作成し、ＡＴＰａｓｅ又はＮＡＤＨで染色した。筋繊維の平均直径を既報の通り測定した（Ｉｋｅｄａ，他、Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．，５（１９９５）３８３−３９０；Ｋ．Ｉｋｅｄａ．他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．，１６０（１９９８）９−１５；Ｋ．Ｉｋｅｄａ，他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２５０（１９９８）９−１２；Ｋ．Ｉｋｅｄａ．他、Ｍｕｓｃｌｅ　Ｎｅｒｖｅ，１８（１９９５）１３４４−１３４７；Ｋ．Ｉｋｅｄａ．他、Ｎｅｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．，１７（１９９５）４４５−４４８；Ｋ．Ｉｋｅｄａ．他、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，３７（１９９５）５０５−５１１；Ｋ．Ｉｋｅｄａ．他、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．，７２６（１９９６）９１−９７；及びＨ．Ｍｉｔｓｕｍｏｔｏ．他、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，３６（１９９４）１４２−１４８）。（５）脊椎運動ニューロンの数右上腕二頭筋の形態学的検討に使用したＷｏｂｂｌｅｒマウス（ｎ＝１０／各群）に、リン酸緩衝生理食塩水、続いて４％パラホルムアルデヒド／１％グルタルアルデヒド／０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を心臓内カテーテルにより灌流させた。椎弓切除を行い、頸部脊髄を解剖顕微鏡下で除去した。二頭筋を刺激する頸髄Ｃ５−６レベルを運動ニューロンの分析のために摘出後、パラフィン封埋し、横断面において８μｍで連続的に切断・クレジルバイオレットで染色し、大型脊椎運動ニューロンの数を既報の通り測定した（Ｉｋｅｄａ，他、Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．，５（１９９５）３８３−３９０；Ｋ．Ｉｋｅｄａ．他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．，１６０（１９９８）９−１５；Ｋ．Ｉｋｅｄａ，他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２５０（１９９８）９−１２；Ｋ．Ｉｋｅｄａ．他、Ｍｕｓｃｌｅ　Ｎｅｒｖｅ，１８（１９９５）１３４４−１３４７；Ｋ．Ｉｋｅｄａ．他、Ｎｅｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．，１７（１９９５）４４５−４４８；Ｋ．Ｉｋｅｄａ．他、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，３７（１９９５）５０５−５１１；及びＫ．Ｉｋｅｄａ．他、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．，７２６（１９９６）９１−９７）。（６）統計分析前肢の筋拘縮の程度のスケールはノンパラメトリックなＷｉｌｃｏｘｏｎ符号付順位和検定により分析した。筋力、二頭筋重量、筋肉繊維の平均直径、及び運動ニューロン数の統計分析は対応のないＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ−検定により行なった。いずれの検定においても有意水準は両側５％とした。（Ｂ）結果（１）症候学的評価前肢の筋拘縮の程度を１〜４の４段階に分類して評価した結果を図１に示す。ベースライン（生後３〜４週齢）での評価は各群の間で差異はなかった。前肢の筋拘縮は、対照群のマウスでは進行的に悪化したが、本発明の医薬を投与することにより筋拘縮の進行は遅延した（図１）。前肢筋力の測定結果を図２に示す。筋力は、対照群では徐々に低下したが、本発明の医薬を投与することにより筋力の低下は遅延した（図２）。（２）右上腕二頭筋の重量および筋肉の形態学的検討右上腕二頭筋の重量の測定結果を図３に示す。二頭筋の重量は、本発明の医薬による処置により、対照群と比較して有意に増加した（図３）。筋肉繊維の平均直径も、対照群（平均±ＳＥＭで１６．８±０．６μｍ、Ｐ＜０．０１）と比較して、本発明の医薬による処置群（平均±ＳＥＭで２０．３±０．８μｍ、Ｐ＜０．０１）の方が有意に増加していた。（３）脊椎運動ニューロンの数運動ニューロンの数の測定結果を図４に示す。本発明の医薬で処置した群における運動ニューロンの数は、対照群と比較して、増加していた（図４）。（４）まとめＷｏｂｂｌｅｒマウスは、常染色体劣性遺伝形式を呈する運動ニューロン疾患のモデル動物である。本動物は生後３〜４週間に全身の震えで発症し、生後７〜８週間までに前肢を主体とした筋力低下や筋拘縮が急速に進行する。その後、これらの神経筋症状は緩徐に進行し寿命は約１〜１．５年間である。同マウスの神経筋病理学的な特徴は、頸髄を中心とした運動神経細胞の空胞変性、運動神経の軸索変性と骨格筋の神経原性変化である（Ｈ．Ｍｉｔｓｕｍｏｔｏ．他、Ｂｒａｉｎ，１０５（１９８２）８１１−８３４）。従って、３〜４週齢から７〜８週齢の本マウスにおいて治療薬の神経保護作用を評価することは、運動ニューロン疾患に対する該治療剤の効果を評価する上で有用である。本実施例では、Ｗｏｂｂｌｅｒマウスを３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンで処置することにより、前肢筋拘縮及び筋肉の弱体化が緩和し、上腕二頭筋の重量が増加することが実証された。従って、本発明の医薬は運動ニューロン疾患治療薬として有用である。産業上の利用の可能性本発明による３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又は生理的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬は、運動ニューロン疾患の治療薬として有用である。また、本発明の医薬は、低分子化合物を有効成分として使用するため、脳への移行性が比較的良好であるという利点を有する。【図面の簡単な説明】図１は、前肢の筋拘縮の程度を１〜４の４段階に分類して評価した結果を示す。上段のグラフは本発明の医薬の投与群の結果を示し、下段の３個のグラフは対照群の結果を示す。図２は、前肢筋力の測定結果を示す。図３は、右上腕二頭筋の重量の測定結果を示す。図４は、脊椎運動ニューロンの数の測定結果を示す。 ３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又は生理的に許容されるその塩を有効成分として含む、運動ニューロン疾患治療薬。 運動ニューロン疾患の進行を遅延させるための、請求項１に記載の治療薬。 運動ニューロン疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、進行性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、又は先天性多発性関節拘縮症（ＡＭＣ）である、請求項１又は２に記載の治療薬。 運動ニューロン疾患が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である請求項１から３の何れかに記載の治療薬。 ３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又は生理的に許容されるその塩を有効成分として含む、運動ニューロン増強剤。 ３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又はその生理的に許容されるその塩の有効量を患者に投与する工程を含む、運動ニューロン疾患の治療方法。 運動ニューロン疾患の進行を遅延させる、請求項６に記載の治療方法。 運動ニューロン疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、進行性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、又は先天性多発性関節拘縮症（ＡＭＣ）である、請求項６又は７に記載の治療方法。 運動ニューロン疾患が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である請求項６から８の何れかに記載の治療方法。 ３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又はその生理的に許容されるその塩の有効量を患者に投与する工程を含む、運動ニューロンを増強する方法。 運動ニューロン疾患の治療薬の製造のための３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又はその生理的に許容されるその塩の使用。 運動ニューロン疾患の治療薬が運動ニューロン疾患の進行を遅延させる治療薬である、請求項１１に記載の使用。 運動ニューロン疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、進行性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、又は先天性多発性関節拘縮症（ＡＭＣ）である、請求項１１又は１２に記載の使用。 運動ニューロン疾患が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、請求項１１から１３の何れかに記載の使用。 運動ニューロン増強剤の製造のための３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又はその生理的に許容されるその塩の使用。 本発明の目的は、運動ニューロン疾患を治療することができる新規な医薬を提供することである。本発明によれば、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又は生理的に許容されるその塩を有効成分として含む、運動ニューロン疾患の治療薬が提供される。


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特許公報(B2)_３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法

生命科学関連特許情報

タイトル：特許公報(B2)_３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法
出願番号：2000007994
年次：2010
IPC分類：C07D 307/20,C07C 29/147,C07C 31/42


特許情報キャッシュ

木下 浩一 諸島 忠 柳田 義文 長嶋 伸夫 坂 泰宏 本田 達也 布施 佳秀 上田 恭義 JP 4503754 特許公報(B2) 20100430 2000007994 20000117 ３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法 株式会社カネカ 000000941 特許業務法人 安富国際特許事務所 110000914 安富 康男 100086586 古谷 信也 100104813 木下 浩一 諸島 忠 柳田 義文 長嶋 伸夫 坂 泰宏 本田 達也 布施 佳秀 上田 恭義 JP 1999107398 19990415 20100714 C07D 307/20 20060101AFI20100624BHJP C07C 29/147 20060101ALI20100624BHJP C07C 31/42 20060101ALI20100624BHJP JPC07D307/20C07C29/147C07C31/42 C07D 307/00-307/94 C07C 29/147 C07C 31/42 CA/REGISTRY(STN) CASREACT(STN) 特開平０９−０７７７５９（ＪＰ，Ａ） 特開平０６−３１２９８７（ＪＰ，Ａ） 43 2000355587 20001226 19 20060510 荒木 英則 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン、とりわけ光学活性な高品質の３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフランを高収率で、簡便かつ工業的に有利な方法で製造する方法に関する。【０００２】【従来の技術】３−ヒドロキシテトラヒドロフランは、医薬品や農薬等の合成中間体として極めて有用な化合物である。その製法としては、入手容易な４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを還元し、得られた４−ハロ−１，３−ブタンジオールを環化させて合成する方法が知られている。具体的には、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦともいう）等の水と相溶性のある有機溶剤中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、得られた４−ハロ−１，３−ブタンジオールを塩酸水溶液中で環化させて、３−ヒドロキシテトラヒドロフランを製造する方法［特開平９−７７７５９号公報、リービッヒ・アナーレン／レクイル（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．／Ｒｅｃｌ．）１８７７頁（１９９７年）等］が知られている。【０００３】これらのうち代表的な製造方法としては、例えば、第一工程：４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルを、ＴＨＦ中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、第二工程：反応混合物を濃縮して得られた残留物に塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、固体乾燥剤による抽出液の脱水処理、乾燥剤の濾過分離、及び、抽出溶剤の濃縮除去を経て、４−クロロ−１，３−ブタンジオールを油状物として取得し、第三工程：これを塩酸水溶液に溶解し、加熱して環化反応を行い、第四工程：反応混合物を中和し、水を濃縮除去して得られる残留物にメタノールを加え、析出している無機塩を濾別除去し、第五工程：濾液を濃縮・蒸留して、３−ヒドロキシテトラヒドロフランを取得することからなる方法が記載されている。【０００４】しかしながら、このような方法では、複数回の濃縮操作や固液分離操作といった煩雑な工程を要する。もし濃縮操作を省略して反応混合物に直接水を加えると、溶剤が水と相溶性があることから、溶剤と水が混和し合った混合溶剤になる。このような溶剤中で次の環化反応を行うと、反応速度の低下や不純物の増加等が生起し好ましくないことが、本発明者らによる検討の結果わかった。このことから、水と相溶性のある有機溶剤を用いて還元反応を行った場合には、反応混合物に水を加える以前に、この有機溶剤を除去する工程が不可欠である。従って、従来法は生産性が低く、工業的規模での実施において有利な製造方法とはいえなかった。【０００５】また、従来法では、目的物の収率が、還元工程で８６％、環化工程で６８〜７９％、両工程を併せると５８〜６８％と必ずしも満足できる数字ではない。更に、還元反応時に３，４−エポキシ−１−ブタノールが副生したり（１６〜２１％程度副生、特開平２−１７４７３３号公報）、環化反応時に２，５−ジヒドロフランが副生する［約１５％副生、リービッヒ・アナーレン／レクイル（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．／Ｒｅｃｌ．）１８７７頁（１９９７年）］ことが知られており、従来法は目的物の品質に関しても問題を有していた。【０００６】以上のように、従来、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを還元し、生成した４−ハロ−１，３−ブタンジオールを環化させて、高品質の３−ヒドロキシテトラヒドロフランを高収率で取得する、簡便で効率的な製造方法、とりわけ工業的規模での実施に有利な製造方法は知られていなかった。【０００７】【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記現状に鑑み、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）を還元し、得られた４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）を環化させて、高品質の３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を高収率で製造する簡便で工業的に有利な方法を提供することを目的とするものである。【０００８】【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、一般式（１）：【０００９】【化８】【００１０】（式中、Ｒはエステル型保護基を表す。Ｘはハロゲン原子を表す）で表される４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを還元し、得られる一般式（２）：【００１１】【化９】【００１２】（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）で表される４−ハロ−１，３−ブタンジオールを環化することによる、式（３）：【００１３】【化１０】【００１４】で表される３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法であって、第一工程：４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）を、水と相溶性のない有機溶剤中で水素化ホウ素化合物及び／又は水素化アルミニウム化合物を還元剤として用いて還元し、第二工程：得られた反応混合物を酸及び水を用いて処理して、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）に変換するとともに、該化合物を含有する水溶液を取得し、第三工程：上記水溶液において、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）の環化反応を行い、第四工程：得られた３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を含有する水溶液から、水と相溶性のない有機溶剤を用いて３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を抽出し、第五工程：得られた溶液を濃縮及び／又は蒸留して、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を単離することからなる、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法である。【００１５】本発明は、また、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）を、水と相溶性のない有機溶剤中で水素化ホウ素化合物及び／又は水素化アルミニウム化合物を還元剤として用いて還元し、得られた混合物を酸及び水を用いて処理して４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）に変換するとともに、該化合物を含有する水溶液を取得することからなる、４−ハロ−１，３−ブタンジオールの製造方法でもある。【００１６】本発明は、更に、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）を水溶液中で環化させることによる、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の製造方法であって、環化反応を弱酸性〜中性条件で実施する製造方法でもある。【００１７】本発明は、また、３−ヒドロキシテトラヒドロフランを含有する水溶液から、水と相溶性のない有機溶剤を用いて４０℃以上の温度で３−ヒドロキシテトラヒドロフランを抽出する、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの取得方法でもある。【００１８】本発明は、更に、３−ヒドロキシテトラヒドロフランを含有する水溶液から、炭素数４〜８の一価アルコール類を用いて３−ヒドロキシテトラヒドロフランを抽出する、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの取得方法でもある。【００１９】また、本発明は、ホウ素化合物及び／又はアルミニウム化合物が混入している３−ヒドロキシテトラヒドロフランを蒸留することによる、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの取得方法であって、蒸留にあたって、上記ホウ素化合物及び／又はアルミニウム化合物が混入している３−ヒドロキシテトラヒドロフランを、炭素数１〜３の一価アルコール類又は炭素数６以上の多価アルコール類を用いて処理する取得方法でもある。【００２０】最後に、本発明は、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの蒸留（精留を含む）を塩基共存下に実施する、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの取得方法でもある。以下に本発明を詳述する。【００２１】【発明の実施の形態】以下では、５つの工程からなる３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法について説明する。本発明の他の製造方法は以下の記載と同様の手法で実施することができる。【００２２】この製造方法の第一工程では、上記一般式（１）で表される４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル［本明細書中、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）ともいう］を、水と相溶性のない有機溶剤中で水素化ホウ素化合物及び／又は水素化アルミニウム化合物を還元剤として用いて還元して、上記一般式（２）で表される４−ハロ−１，３−ブタンジオール［本明細書中、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）ともいう］を形成させる。【００２３】上記一般式（１）におけるＲは、エステル型保護基を表す。ここでエステル型保護基とは、エステルとしてカルボン酸を保護しうる基のことをいう。エステル型保護基としては特に限定されず、一般的なエステル型保護基を使用することができるが、好ましくはアルキル基である。より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基であり、特に好ましくはエチル基である。【００２４】上記一般式（１）及び（２）におけるＸは、一般式（２）の１位の水酸基と４位の炭素原子との間でエーテル結合が形成する際に脱離する脱離基であり、ハロゲン原子を表す。好ましくは、塩素、臭素又はヨウ素を表し、より好ましくは塩素である。【００２５】反応基質である４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）は、入手容易な４−ハロアセト酢酸エステルを還元して得るのが一般的である。特に医薬・農薬分野の合成原料として有用な光学活性体を得るには、不斉還元剤又は微生物や酵素を用いて還元する方法が知られており、例えば、特開平１−２１１５５１号公報、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１０５巻、５９２５頁（１９８３年）や、特公平４−７１９５号公報等に記載された方法を用いて調製することができる。本発明の製造方法では、この化合物が光学活性なものであっても、光学活性を保持したままで４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）及び３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を得ることができる。例えば、４−ハロ−３−（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸エステルを用いて本製造方法を実施すると、３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフランを高純度かつ高収率で取得することができる。【００２６】用いられる還元剤は、水素化ホウ素化合物及び／又は水素化アルミニウム化合物である。具体的には、例えば、水素化ホウ素アルカリ金属塩、水素化ホウ素アルカリ土類金属塩、水素化アルミニウムアルカリ金属塩、水素化ジアルキルアルミニウム、ジボラン等を挙げることができるがこれらに限定されるものではない。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。還元剤が塩を形成しているアルカリ金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウムであり、アルカリ土類金属としては、カルシウム又はマグネシウムである。なかでも、取り扱いの容易さ等の面から、水素化ホウ素アルカリ金属塩が好ましく、水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。これら還元剤とともに、一般的に知られている活性化剤を併用して、還元剤の還元力を向上させることもできる。【００２７】還元剤の使用量としては特に限定されないが、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）に対して水素供与量が化学量論量以上となるような量が好ましい。例えば、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）１モルに対して、水素化ホウ素ナトリウムは０．５モル以上で実施することもできるが、好ましくは０．７５モル以上である。経済性の面から、１０．０モル以下の使用が好ましく、より好ましくは５．０モル以下であり、更に好ましくは２．０モル以下である。【００２８】反応溶液での４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）の濃度は反応溶剤の種類によって異なることから一概には規定できないが、例えば、一般的に１〜５０重量％であり、好ましくは５〜４０重量％であり、より好ましくは１０〜３０重量％である。【００２９】反応温度は、用いる還元剤や反応溶剤の種類により異なることから一概には規定できないが、通常、用いる反応溶剤の凝固点〜沸点の範囲の温度である。好ましくは２０〜８０℃であるが、反応を効率的に進行させ、特に、工業規模での生産に適した反応時間とするには、４０℃以上であることがより好ましい。一方、副反応や分解を抑制する上では、反応温度を高めすぎないことが重要であり、例えば、８０℃以下、好ましくは６０℃以下での実施が好ましい。反応時間は通常、最大２４時間程度までである。【００３０】本発明における還元反応は、発熱反応であり、特に反応初期には急激な発熱をともなうことから、反応を適正にコントロールして、円滑に進行させることが重要である。このような観点から、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）及び／若しくは前記還元剤を逐次添加して、又は分割添加して反応を行うことが好ましい。具体的には、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）及び還元剤のどちらか一方を添加しながら反応させてもよく、又は、両化合物を同時に添加しながら、還元反応を行うこともできる。一般的に、工業的規模で簡便かつ安全に還元反応を実施するには、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）の溶液に還元剤を逐次添加することが好ましい。この添加に要する時間としては、好ましくは１時間以上であり、より好ましくは２時間以上、更に好ましくは５時間以上である。【００３１】この還元反応で溶剤として用いられる水と相溶性のない有機溶剤とは、一般に、１気圧下２０℃で、同容量の純水と緩やかにかき混ぜた場合に、流動がおさまった後も当該混合物が不均一な外観を呈するような物性を持つ有機溶剤のことをいう。水に対する溶解度は特に限定されないが、例えば、一般的には３０重量％以下、特に１０重量％以下である有機溶剤が好ましく、より好ましくは５重量％以下、更に好ましくは１重量％以下である有機溶剤である。【００３２】上記の水と相溶性のない有機溶剤は、沸点が４０℃以上であることが好ましく、更に好ましくは５０℃以上である。沸点が４０℃未満の溶剤を使用した場合には、還元反応温度を高めることができないことから反応時間の遅延を招いたり、また、還元反応は急激な発熱をともなうことから突沸等を招きやすくなって反応を適正にコントロールすることを困難にする等の問題があることが分かった。これは、工業規模での生産では特に重要な生産性や安全性を確保する面から不利である。【００３３】このような観点から好ましい水と相溶性のない有機溶剤としては、具体的に例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の酢酸エステル類；ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル等のエーテル類を挙げることができる。なかでも、炭化水素類（特に、芳香族炭化水素類）及び酢酸エステル類が好ましく、トルエン、及び、酢酸の炭素数１〜４のアルキルエステルがより好ましい。これらの有機溶剤は単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。水と相溶性のない有機溶剤は、水と相溶性のない非プロトン性有機溶剤であることもまた好ましい。【００３４】上記溶剤を使用して還元反応を行うと、従来知られている３，４−エポキシ−１−ブタノール（特開平２−１７４７３３号公報）等の不純物の副生を抑制して、高収率で４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）を製造することができる。【００３５】本発明の製造方法の第二工程では、第一工程で得られた反応混合物を酸及び水を用いて処理し、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）を生成させ、該化合物を水相に移行させて、これを含有する水溶液を取得する。ここで用いる酸としては特に限定されないが、実用性の点から、鉱酸が好ましく、なかでも、塩酸及び硫酸が好ましい。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。なお、酸及び水としては、濃塩酸や濃硫酸等を水で希釈することによって得られた水溶液でもよい。【００３６】酸の使用量は、第一工程で用いた還元剤に由来する塩基性成分を中和して、中性の無機塩とすることが可能な量であり、通常、還元剤と同モル当量以上である。還元剤と同モル当量以上の酸を用いることで、反応混合物を中性〜酸性条件に調整することが好ましい。水の使用量は、得られた４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）が充分に水相に移行しうる量が好ましい。【００３７】第一工程で得られた反応混合物の酸及び水による処理は、一般に、酸及び水を同時に反応混合物に混合することで行われるが、まず酸と混合してから次に水を混合することで行うこともできる。これら混合方法は特に限定されず、反応混合物に酸を添加することもできるが、酸に反応混合物を添加することも好ましい。これら操作は低温での実施が好ましく、室温〜溶剤の氷結するまでの温度で実施することが望ましい。【００３８】本発明の製造方法では第一工程で水と相溶性のない有機溶剤を用いるので、酸及び水と混合すると二相に分離し、この水溶液はこのまま第三工程に使用することもできる。また、ここから有機相を分液除去することで、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）を含有する水溶液を簡便に取得することもできる。更には、分離した有機相を水で抽出して、収率を更に高めることもできる。【００３９】収率を高めるためには、有機相の分液除去は低温で実施することが好ましい。これにより４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）の有機相中への移行を抑制して、収率の低下を防ぐことができる。具体的な操作温度としては、３０℃〜溶剤が氷結するまでの温度で実施することが好ましく、より好ましくは２０℃以下、更に好ましくは１０℃以下である。【００４０】このように有機相を分離して除去することは、第一工程で得られた反応混合物に僅かに存在する不純物や副生物の低減等の観点からも好ましい。しかしながら、有機相を濃縮することで有機溶剤を除去し水溶液を取得してもよい。この工程で得られる水溶液には、第三工程の環化反応に悪影響のない範囲で有機相が共存してもよく、この際、有機相と水相が二相を形成してもよい。【００４１】次に、第三工程では、第二工程で得られた水溶液において、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）の環化反応を行う。第二工程で得られた水溶液には、第一工程で用いた還元剤が分解して生成したホウ素化合物、アルミニウム化合物やその他の無機塩類等が共存するが、この環化反応では３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を高収率で得ることができる。【００４２】第二工程で水と相溶性のない有機溶剤を除去しないで、そのまま上記有機溶剤が共存する二相系で環化反応を行った場合でも、環化反応は円滑に進行し、高い収率で３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を得ることができる。これはまた、不純物を有機相へ移行させて、環化反応が実質的に優位に進行する水相中の不純物濃度を低減し、副反応を抑制して不純物副生量を低減する効果もある。更に、環化生成物３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）は、環化する前の化合物４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）に比べて、水と相溶性のない有機溶剤相への分配率が一般的に低いことから、有機相の分離除去を環化反応後に実施しても有機相への目的物のロスが少なく、より高い収率を得ることができる点からも有利である。【００４３】環化反応時の操作温度としては特に限定されない。室温付近でも環化反応は進行するが、反応速度を高め反応を短時間で完了させるには、室温以上に加熱して反応を行うことが望ましい。すなわち、４０℃以上で環化反応を行うことが好ましく、より好ましくは５０℃以上、更に好ましくは７０℃以上である。一般的には、用いる反応系の沸点付近まで温度を高めて反応することが有利である。【００４４】この環化反応は酸性〜中性条件下で実施されることが好ましい。塩基性条件下でも環化反応は進行するが、一般的に、不純物が副生しやすいため好ましくない。従って、一般的には、中性〜酸性条件下から反応を開始することが好ましい。しかし、環化反応の進行とともに生成する酸成分（例えば、ハロゲン化水素）によって反応液は徐々に酸性化される。酸性が強すぎると不純物を副生し易いことから、酸成分の悪影響を少なくするため、例えば、環化反応を中性条件から開始することがより好ましい。このようにすると、従来より知られる強い酸性条件下から環化反応を開始する方法で実施した場合に副生し易い不純物である２，５−ジヒドロフランの副生［リービッヒ・アナーレン／レクイル（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．／Ｒｅｃｌ．）１８７７頁（１９９７年）］を抑制して、より高収率で３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を得ることができる。【００４５】また、更に好ましくは、環化反応時の酸による悪影響を最小化する観点から、反応の進行とともに生成する酸成分（例えば、ハロゲン化水素）を塩基で中和しながら、適切な酸性度を保ちつつ、弱酸性〜中性条件下で環化反応を実施することにより、最も高い収率、品質で３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を製造することができる。この場合の適切な酸性度は、環化反応の操作温度や濃度、共存する無機塩等の種類や量により異なることから、一概には規定できないが、好ましくはｐＨ２〜７であり、更に好ましくはｐＨ２〜６となる範囲に酸成分を中和しながら実施することが好ましい。【００４６】上記酸成分を中和するために用いる塩基としては特に限定されないが、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩及び炭酸水素塩等の無機塩基；並びに、２級アミン、３級アミン及び４級アンモニウムヒドロキシド等の有機塩基を挙げることができる。具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化マグネシム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の２級アミン；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリアルミルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン；テトラメチル、テトラエチル、テトラプロピル、テトラブチル、テトラアミル、テトラヘキシル、ベンジルトリメチルのそれぞれの４級アンモニウムヒドロキシド等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これら塩基のうち、安価であること、取扱易さ、廃水処理の容易さ等の観点から、無機塩基、特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物が好ましく、とりわけ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。【００４７】上記無機塩基は、操作性等の観点から水溶液として使用するのが好ましい。例えば、２〜２０Ｎ、好ましくは５〜２０Ｎのアルカリ金属水酸化物の水溶液として使用するのが有利である。なお、上記塩基は、単独で使用してもよく、２種以上併用してもよい。これら塩基は、反応液を適切なｐＨに維持する速度で逐次添加しながら反応を行うことができるが、また、炭酸ナトリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウム又はリン酸水素二ナトリウム等を添加して、それらの持つｐＨ緩衝性を利用することもできる。【００４８】環化反応を行う際の４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）水溶液中の濃度としては特に限定されないが、濃度が高すぎると反応速度が低下するため好ましくない。一般的には、１〜５０重量％であるが、好ましくは１〜３５重量％であり、より好ましくは１〜２０重量％である。また、上述のように、環化反応を適切な酸性度に保ちつつ行うことにより、反応速度を低下させることなく、反応濃度をより高めることができ、例えば、１〜３０重量％、好ましくは５〜３０重量％の濃度で好適に環化反応を行うことができる。【００４９】３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を医薬品製造等、僅かな不純物も低減して高品質化を図ることが望まれる分野で使用する場合には、第三工程から得られた水溶液を水と相溶性のない有機溶剤で洗浄することも好ましい。これは、水相に僅かに含まれる不純物を低減して、得られる３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の品質を高める効果がある。【００５０】また、環化反応を水と相溶性のない有機溶剤が共存する二相系で実施した場合には、環化反応後に有機相を分液除去して３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の水溶液を分離するだけで、水相から不純物を低減して品質を高めることができる。【００５１】これら操作（洗浄及び有機相の分液除去）は、低温で実施することが好ましい。これにより３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の有機相への分配率を低下させ、有機相へのロスを低減して収率を高めることができる。具体的には、３０℃以下に操作温度を低めて実施することが好ましく、より好ましくは２０℃以下、更に好ましくは１０℃以下の、溶剤が氷結するまでの温度で実施することが好ましい。【００５２】第四工程においては、第三工程で得られた３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を含有する水溶液から、水と相溶性のない有機溶剤を用いて３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を抽出する。この抽出操作により、水溶液中に共存する無機塩類、還元剤に由来するホウ素化合物やアルミニウム化合物を目的物から分離して、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の有機溶液を得ることが出来る。【００５３】ここで用いられる水と相溶性のない有機溶剤としては特に限定されず、例えば、上述した還元反応で用いられる水と相溶性のない有機溶剤から選択して用いることができるが、これらに加えて、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール等のブタノール類等の炭素数が４〜８の一価アルコール類を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類、酢酸エステル類、又は、炭素数４〜８の一価アルコール類であり、より好ましくは酢酸エステル類であり、なかでも、酢酸の炭素数１〜４のアルキルエステルが更に好ましく、特に酢酸エチルが好ましい。これらの有機溶剤は単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。【００５４】第三工程で得られた水溶液は一般的には酸性化されているが、その酸性条件のままで抽出してもよいし、塩基を用いて中和した後に抽出してもよい。抽出操作は、一般的には中性条件下での実施が好ましい。中和の際に用いられる塩基としては特に限定されず、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属塩；水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の水酸化アルカリ土類金属塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩等を挙げることができる。その他、アンモニア水、トリエチルアミン、ピリジン等のアミン類等の有機塩基類を用いてもよい。これらは単独で使用してもよく、２種以上併用してもよい。【００５５】また、第三工程で得られた水溶液は、塩基を用いて一旦塩基性化した後に酸で中和して抽出することも好ましい。これは、含まれる不純物を水相に移行しやすい不純物に変換処理して、中和後の抽出で不純物を水相中に残りやすくすることにより、抽出された目的物の純度を高めることができる。この塩基性化は、例えば、上記塩基を用いて実施することができる。処理効果を高める上ではｐＨ１０以上とすることが好ましく、より好ましくはｐＨ１２以上であるが、これに限定されるものではない。これら操作は溶剤の氷結する温度以上で実施することができるが、また室温〜溶剤の沸点の範囲で温度を高めて、処理時間を短縮化することもできる。処理時間はｐＨや温度にもよるが、一般的には０．１時間〜２４時間程度である。塩基処理後、水相は中和して、抽出することが好ましい。【００５６】第四工程の抽出の操作温度は、用いる有機溶剤の種類によって異なることから一概には規定できないが、用いる溶剤の凝固点から沸点以下において実施することができる。一般的には２０〜１００℃であるが、特に高温での抽出が好ましい。すなわち、４０℃以上での抽出操作が好ましく、より好ましくは５０℃以上、更に好ましくは６０℃以上である。特に、例えば、溶剤として炭化水素類や酢酸エステル類等を用いる場合、抽出効率を高めるために高温での抽出が望ましい。【００５７】上述した炭素数が４〜８の一価アルコール類を溶剤として用いると、室温付近でも高い抽出効果を得ることができる。しかしながら、液温を上げて抽出効果をより高めて実施することもできる。具体的には、４０℃以上の温度で炭素数が４〜８の一価アルコール類を用いて抽出することもできる。【００５８】第五工程においては、第四工程で得られた抽出された溶液を濃縮及び／又は蒸留して、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を単離する。すなわち、抽出液を濃縮して有機溶剤を除去するか、又は、抽出液を蒸留（精留を含む）することで、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を単離する。また、抽出液を濃縮して溶剤を除去した後に、更に蒸留（精留を含む）を行って３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を単離してもよい。この場合、濃縮後の残留物をそのまま減圧下に加熱して蒸留を行うことができる。【００５９】蒸留（精留を含む）を行って３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を精製単離する場合には、第四工程で得られた抽出液に僅かに混入している還元剤由来物質等のホウ素化合物やアルミニウム化合物のために蒸留収率が低下することがある。従って、最終的な蒸留収率を極限まで高めるために、第五工程で蒸留を行うにあたっては、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の溶液及び／又は濃縮物を、アルコール類を用いて処理することにより、これらを除去しておくことが好ましい。例えば、メタノール、エタノール等の炭素数１〜３の一価アルコール類を添加すると、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）より低沸点の化合物を形成させて先に留去することができる。一方、ポリエチレングリコールやソルビトール等の炭素数６以上の多価アルコール類を添加すると、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）より高沸点の化合物を形成させて残留させることができる。本工程は、上述のホウ素化合物やアルミニウム化合物が混入している３−ヒドロキシテトラヒドロフランを蒸留して精製単離する場合に好適に用いることができる。【００６０】これらアルコール類の使用量としては、用いるアルコールの種類や混入した還元剤由来物質の種類や量により異なることから一概には規定できないが、特に制限はなく、一般的には、還元剤由来物質の混入量と同モル当量以上を使用する。また、還元剤由来物質の混入量に対して過剰に用いてもよく、特に炭素数１〜３の一価アルコール類を用いる場合には、共存する水分の影響などを考慮して、処理効果を高める上で過剰に用いることが好ましい。具体的には、例えば、炭素数１〜３の一価アルコール類では、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）に対して５０重量％以上、より好ましくは同重量以上である。また炭素数６以上の多価アルコール類では、２０重量％以上、より好ましくは３０重量％以上を用いて処理する。以上のことにより、共存するホウ素化合物及び／又はアルミニウム化合物を効果的に低減除去できるが、処理後のホウ素化合物及び／又はアルミニウム化合物の残存量としては、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの１０モル％以下とすることが好ましく、より好ましくは５モル％以下である。これにより、蒸留収率を極限まで高めて好適に蒸留を実施することができる。【００６１】３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を工業的規模で蒸留（精留を含む）して精製を行う場合には、長時間の加熱操作を要することから、例えば、不純物として僅かに含まれる４−ハロ−３−ヒドロキシ酢酸エステル（１）や４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）及びそれらの類縁不純物などが徐々に熱分解を受け、生じた分解物が蒸留中に亘って目的物を含む留分に混入し、品質を低下させるといった問題を生じやすい。またこれら熱分解には酸成分の放出を伴い、酸性化が進行して熱分解が促進される傾向を示すことが分かった。この様な観点からは、例えば、薄膜蒸留装置など、熱履歴を低減することにより熱分解を抑制して蒸留を行える装置を用いることも好ましい。【００６２】しかし、汎用される一般的な蒸留装置を用いて蒸留を行う場合には、例えば、蒸留を行うにあたって、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の溶液及び／又は濃縮物に酸を添加して処理を行い、好ましくは酸添加後に加熱処理して蒸留前に予め熱分解を促進しておくことも好ましい。これは蒸留操作中の新たな不純物の副生を抑制して、蒸留精製効果を安定的に高めることに寄与する。この酸処理には溶剤を用いることも好ましく、例えば、炭素数１〜３の一価アルコール類の溶液として酸処理した後に蒸留を行うことも好ましい。【００６３】添加する酸の種類としては特に限定されず、無機酸類や有機酸類を用いることができるが、実用性の点からは無機酸類が好ましく、特に塩酸及び硫酸が好ましい。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。酸の使用量としては特に限定されないが、好ましくは３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の０．１重量％以上であり、より好ましくは０．２重量％以上、更に好ましくは０．５重量％以上である。酸を加えて加熱処理する場合の操作温度は特に限定されないが、例えば室温〜用いる系の沸点以下である。酸処理の時間は、通常、０．１時間以上、好ましくは０．５時間以上である。【００６４】３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の蒸留（精留を含む）精製は、塩基共存下に実施することも好ましい。これは、上記の様な共存する不純物の熱分解により放出された酸成分を中和して、酸成分の影響を抑制しながら蒸留精製効果を高める効果がある。更には、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の熱安定性を優位に高めることにも寄与する。このようにして蒸留（精留を含む）精製を行うことにより、目的物の品質、収率を高めることができる。【００６５】この際に用いられる塩基としては特に限定されないが、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）より高い沸点を持つ塩基が好ましく、中でも無機塩基がより好ましい。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属塩；水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の水酸化アルカリ土類金属塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩等を挙げることができる。アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、特にアルカリ金属炭酸水素塩、中でも炭酸水素ナトリウムが好ましい。これらは単独で使用してもよく、また２種以上併用してもよい。これら塩基の使用量は特に限定されず、一般的には被蒸留物の０．１〜３０重量％であるが、経済性や操作性の観点からは１０重量％以下の使用が好ましく、より好ましくは５重量％以下、更に好ましくは２重量％以下である。【００６６】ここで、反応基質として４−クロロ−３−（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸エチルを用いた場合の本発明の好ましい実施形態を記述する。４−クロロ−３−（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸エチルを水素化ホウ素ナトリウムを用いてトルエン中で還元し、塩酸水溶液と混合して、４−クロロ−１，３−（Ｓ）−ブタンジオールの水溶液を取得する。この水溶液をそのまま加熱することにより環化反応を行うが、好ましくは、反応で発生する酸成分を適度に中和しつつ環化反応を行い、これを酢酸エチルを用いて加温下に抽出し、濃縮及び／又は蒸留して、３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフランを取得する。【００６７】【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。なお、分析は、液体クロマトグラフィー（カラム：ＡＬＬＴＩＭＡ Ｃ８ ５μｍ，φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、カラム温度：３０℃、移動相：アセトニトリル／蒸留水［３／９７］、検出：ＲＩ）、及び、ガスクロマトグラフィー（カラム：ＰＥＧ２０Ｍ １０％ ＣｈｒｏｍｏｓｏｒｂＷＡＷ，φ３．２ｍｍ×３．１ｍ、カラム温度：１３０℃、検出：ＦＩＤ）により行った。【００６８】実施例１水素化ホウ素ナトリウム１０４．１ｇをトルエン２３００ｍＬ中に懸濁し、４０℃で攪拌しながら４−クロロ−３−（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸エチル（光学純度９９．４％ｅｅ）４５８．５ｇを１時間かけて添加し、さらに攪拌を続け約２０時間反応させた。反応混合物を１０℃以下に冷却し、濃塩酸２８６．７ｇと水９４０ｍｌを加えて攪拌した。３０％水酸化ナトリウム水溶液８８．６ｇを用いてｐＨ７．０±０．２に調整し、静置後、トルエン相を分液除去して、４−クロロ−１，３−（Ｓ）−ブタンジオール３２１．８ｇ（収率９４％）を含む水相を得た。【００６９】この水相を７４℃まで加熱すると、約２時間でｐＨは２以下となり、この後さらに７４〜９０℃で２０時間反応させた。１０℃以下に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液３２７ｇを用いてｐＨ７．０±０．２に調整した混合物を７０℃に加熱し、酢酸エチル２Ｌを用いて、７０℃で連続的に抽出及び減圧濃縮操作を行った。得られた残留物にメタノール４６０ｇを加え、濃縮後に残留物を減圧蒸留して無色の３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフラン１９８．８ｇ（収率８７％、総合収率８２％）を得た。純度９９％以上、光学純度９９％以上。【００７０】実施例２水素化ホウ素ナトリウム２２．０ｇを酢酸エチル５２８ｍｌ中に懸濁し、５０〜６０℃で攪拌しながら４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル９６．８ｇを１時間かけて添加し、さらに攪拌を続け約２時間反応させた。反応混合物を１０℃以下に冷却し、濃塩酸６０．５ｇと水１００ｍｌを加えてよく攪拌した。３０％水酸化ナトリウム水溶液２６．１ｇを用いてｐＨ７．０±０．２に調整し、静置後、酢酸エチル相を分液した。酢酸エチル相を水５０ｍｌで抽出し、水相と混合して、４−クロロ−１，３−ブタンジオール６６．６ｇ（収率９２％）を含む水相を得た。【００７１】実施例３実施例１に従って取得した４−クロロ−１，３−（Ｓ）−ブタンジオール３８．５ｇを含有する水相１９２．５ｇ（濃度２０．０重量％）を７０℃まで加熱すると、約１時間でｐＨは４となり、この後、３０％水酸化ナトリウム水溶液を逐次滴下しつつ反応混合物のｐＨを４に維持して、７０〜９０℃で２０時間反応させた。得られた反応混合物を１０℃以下に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ７．０±０．２に調整して２２２．５ｇの水溶液を得た。この水溶液は、３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフランを１１．５重量％（２５．７ｇ、収率９５％）含有した。【００７２】実施例４実施例３と同様にして、反応混合物のｐＨを表１に示すｐＨに調整維持しながら反応し、生成した３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の収率と、残存する４−クロロ−１，３−ブタンジオール（２）の残存率を求め、環化反応に於けるｐＨの影響を調べた。結果を表１に示す。【００７３】【表１】【００７４】実施例５４−クロロ−３−（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸エチル（光学純度９９．４％ｅｅ）１４４．７ｇをトルエン７２０ｍＬ中に溶解し、４５℃で攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム３２．９ｇを約１０時間かけて添加し、さらに攪拌を続け約５時間反応させた。反応混合物を２０℃以下に冷却し、５℃以下に冷却した濃塩酸９０．５ｇと水２１５ｍｌの混合液に加え攪拌した。３０％水酸化ナトリウム水溶液３８ｇを用いてｐＨ７．０±０．２に調整して、４−クロロ−１，３−（Ｓ）−ブタンジオール１０４．０ｇ（収率９６％）を含む水とトルエンの混合液を得た。【００７５】この混合液を８５℃まで加熱すると約１時間でｐＨは４となり、この後３０％水酸化ナトリウム水溶液を逐次滴下しつつ反応混合物のｐＨを４±０．５に維持して、同温度で２０時間反応させると、４−クロロ−１，３−（Ｓ）−ブタンジオールの残存率は０．８％となった。１０℃以下に冷却した混合液を３０％水酸化ナトリウム水溶液１００ｇを用いてｐＨ７．０±０．２に調整し、静置後、トルエン相を分液除去した。得られた水相を約６８℃に加熱し、酢酸エチル１Ｌを用いて、６８℃で連続的に抽出、減圧濃縮操作を行った。残留物にメタノール８０ｇを加えて減圧濃縮した残留物に、メタノール８０ｇと濃塩酸０．８ｇを加えて約２時間加熱還流した。溶剤を減圧濃縮し、得られた残留物に炭酸水素ナトリウム１．２ｇを加え、減圧下に精留して、無色の３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフラン６０．９ｇ（収率８３％、総合収率８０％）を得た。純度９９％以上、光学純度９９％以上。【００７６】実施例６実施例１に従い、環化反応終了後の３−ヒドロキシテトラヒドロフラン水溶液を取得した。この水溶液１０ｇに表２に示す各溶剤１０ｍｌを加え、各温度で１０分間攪拌し、１０分間静置後、分液して、抽出率を求め、抽出温度と抽出率の関連を調べた。結果を表２に示す。【００７７】【表２】【００７８】実施例７実施例１に従い、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの酢酸エチル抽出液を濃縮して、残留物を取得した。この残留物１０ｇに、表３に示す所定量のアルコール類を加えて蒸留し、加えたメタノール分が蒸発した後に残存するホウ酸量を求めるとともに、さらに蒸留して、蒸留回収率を求め、各アルコールの効果を調べた。結果を表３に示す。なお、表中、ＰＥＧ ３００は、平均分子量３００のポリエチレングリコールを表す。また共存するホウ酸量は、ソルビトール共存下に一塩基酸として中和滴定する方法にて測定した。（新実験化学講座９ 分析化学Ｉ丸善株式会社発行）（方法）精秤したサンプルを蒸留水２５ｍｌに溶解してｐＨを７に調整し、これに数滴のフェノールフタレイン指示薬とソルビトール約５ｇを加えた溶液を、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で溶液が微赤色を呈するまで滴定を行い、予め所定量のホウ酸を用いて作成した検量線からホウ酸量を定量した。【００７９】【表３】【００８０】実施例８実施例５に従い取得した３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフランのメタノール濃縮物１０ｇを１２０℃に加熱し、炭酸水素ナトリウム０．２ｇを添加した場合としない場合の３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフランの残存率を経時的に求めて、塩基の添加効果を調べた。結果を表４に示す。【００８１】【表４】【００８２】【発明の効果】本発明は、上述の構成よりなるので、入手容易な４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを原料として、複数回の濃縮や固液分離といった煩雑な操作を省略し、高純度の３−ヒドロキシテトラヒドロフランを高収率で、簡便かつ工業的に有利な方法で製造することができる。また、光学純度の高い３−ヒドロキシテトラヒドロフランを得ることも可能である。 一般式（１）：（式中、Ｒはエステル型保護基を表す。Ｘはハロゲン原子を表す）で表される４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを還元し、得られる一般式（２）：（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）で表される４−ハロ−１，３−ブタンジオールを環化することによる、式（３）：で表される３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法であって、第一工程：４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）を、水と相溶性のない有機溶剤中で水素化ホウ素化合物及び／又は水素化アルミニウム化合物を還元剤として用いて還元し、第二工程：得られた反応混合物を酸及び水を用いて処理して、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）に変換するとともに、該化合物を含有する水溶液を取得し、第三工程：前記水溶液において、４−ハロ−１，３−ブタンジオール（２）の環化反応を行い、第四工程：得られた３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を含有する水溶液から、水と相溶性のない有機溶剤を用いて３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を抽出し、第五工程：得られた溶液を濃縮及び／又は蒸留して、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）を単離することを特徴とする、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法。 一般式（１）のＲは、炭素数１〜４のアルキル基である請求項１記載の製造方法。 一般式（１）及び（２）のＸは、塩素、臭素又はヨウ素である請求項１又は２記載の製造方法。 第一工程で用いられる水と相溶性のない有機溶剤は、炭化水素類又は酢酸エステル類である請求項１、２又は３記載の製造方法。 第一工程で用いられる水と相溶性のない有機溶剤は、トルエン、又は、酢酸の炭素数１〜４のアルキルエステルである請求項４記載の製造方法。 第一工程の還元反応は２０〜８０℃の温度で行われる請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。 第一工程の還元反応は、還元剤を４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）の溶液へ逐次添加しながら行われる請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。 還元剤は水素化ホウ素アルカリ金属塩である請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。 水素化ホウ素アルカリ金属塩は水素化ホウ素ナトリウムである請求項８記載の製造方法。 第二工程で用いられる酸は、鉱酸である請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。 鉱酸は、塩酸又は硫酸である請求項１０記載の製造方法。 第二工程で酸及び水を用いて処理することにより、反応混合物を酸性〜中性条件に調整する請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製造方法。 第三工程の環化反応は、４０℃以上の温度で行われる請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製造方法。 第三工程の環化反応は、酸性〜中性条件下で行われる請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製造方法。 第三工程の環化反応を中性条件から開始する請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製造方法。 第三工程の環化反応は、発生する酸成分を中和しながら、ｐＨ２〜７に維持しつつ行われる請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製造方法。 第三工程の環化反応は、水と相溶性のない有機溶剤が共存する二相系で行われる請求項１〜１６のいずれか１項に記載の製造方法。 環化反応後に有機相を３０℃以下で分液除去して、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の水溶液を分離する請求項１７記載の製造方法。 第三工程で得られた３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の水溶液を、水と相溶性のない有機溶剤で３０℃以下で洗浄する請求項１〜１８のいずれか１項に記載の製造方法。 第四工程の抽出操作は４０℃以上の温度で行われる請求項１〜１９のいずれか１項に記載の製造方法。 第四工程の抽出操作を酸性〜中性条件下で行う請求項１〜２０のいずれか１項に記載の製造方法。 第四工程の抽出操作を中性条件下で行う請求項２１記載の製造方法。 第四工程の抽出操作は、第三工程から得られる水溶液を一旦塩基性化した後に、中和してから行われる請求項２１又は２２記載の製造方法。 第四工程で用いられる水と相溶性のない有機溶剤は、芳香族炭化水素類、酢酸エステル類、又は、炭素数４〜８の一価アルコール類である請求項１〜２３のいずれか１項に記載の製造方法。 第四工程で用いられる水と相溶性のない有機溶剤は、酢酸の炭素数１〜４のアルキルエステルである請求項２４記載の製造方法。 第五工程で蒸留を行うにあたって、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の溶液及び／又は濃縮物を、炭素数１〜３の一価アルコール類又は炭素数６以上の多価アルコール類を用いて処理する請求項１〜２５のいずれか１項に記載の製造方法。 炭素数１〜３の一価アルコール類を用いて処理し、共存するホウ素化合物及び／又はアルミニウム化合物を、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の１０モル％以下に低下させることを特徴とする請求項２６記載の製造方法。 第五工程で蒸留を行うにあたって、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３）の溶液及び／又は濃縮物に酸を加えて処理する請求項１〜２７のいずれか１項に記載の製造方法。 第五工程の蒸留を、塩基共存下に実施する請求項１〜２８のいずれか１項に記載の製造方法。 塩基はアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属炭酸水素塩である請求項２９記載の製造方法。 塩基は炭酸水素ナトリウムである請求項３０記載の製造方法。 一般式（１）：（式中、Ｒはエステル型保護基を表す。Ｘはハロゲン原子を表す）で表される４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを、水と相溶性のない有機溶剤中で水素化ホウ素化合物及び／又は水素化アルミニウム化合物を還元剤として用いて還元し、得られた反応混合物を酸及び水を用いて処理して、一般式（２）：（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）で表される４−ハロ−１，３−ブタンジオールに変換するとともに、該化合物を含有する水溶液を取得することを特徴とする、４−ハロ−１，３−ブタンジオールの製造方法。 一般式（１）のＲは、炭素数１〜４のアルキル基である請求項３２記載の製造方法。 一般式（１）及び（２）のＸは、塩素、臭素又はヨウ素である請求項３２又は３３記載の製造方法。 水と相溶性のない有機溶剤は、水と相溶性のない非プロトン性有機溶剤である請求項３２、３３又は３４記載の製造方法。 水と相溶性のない有機溶剤は、炭化水素類又は酢酸エステル類である請求項３５記載の製造方法。 水と相溶性のない有機溶剤は、トルエン、又は、酢酸の炭素数１〜４のアルキルエステルである請求項３６記載の製造方法。 還元剤は水素化ホウ素アルカリ金属塩である請求項３２〜３７のいずれか１項に記載の製造方法。 水素化ホウ素アルカリ金属塩は水素化ホウ素ナトリウムである請求項３８記載の製造方法。 還元反応は４０℃以上の温度で行われる請求項３２〜３９のいずれか１項に記載の製造方法。 還元反応は、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）及び／若しくは還元剤を逐次添加又は分割添加して行われる請求項３２〜４０のいずれか１項に記載の製造方法。 還元反応は、還元剤を４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）の溶液へ逐次添加しながら行われる請求項４１記載の製造方法。 添加は１時間以上かけて行われる請求項４１又は４２記載の製造方法。


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