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| タイトル： | 特許公報(B2)_皮膚バリアー機能回復促進剤 |
| 出願番号： | 1999053562 |
| 年次： | 2007 |
| IPC分類： | A61K 8/20,A61K 8/44,A61Q 19/00 |
特許情報キャッシュ
傳田 光洋 土屋 徹 小山 純一 吉田 雄三 北村 謙始 芦田 豊 平尾 哲二 JP 3948588 特許公報(B2) 20070427 1999053562 19990302 皮膚バリアー機能回復促進剤 株式会社資生堂 000001959 ▲高▼野 俊彦 100094570 志波 邦男 100097124 傳田 光洋 土屋 徹 小山 純一 吉田 雄三 北村 謙始 芦田 豊 平尾 哲二 JP 1998071333 19980305 JP 1998266849 19980921 JP 1999026401 19990203 20070725 A61K 8/20 20060101AFI20070705BHJP A61K 8/44 20060101ALI20070705BHJP A61Q 19/00 20060101ALI20070705BHJP JPA61K8/20A61K8/44A61Q19/00 A61K 8/00 〜 8/99 特開平０９−２８６７１７（ＪＰ，Ａ） 特開平０４−３６０８２１（ＪＰ，Ａ） 特開平０８−２６８８６６（ＪＰ，Ａ） 特開平０５−１１２４４２（ＪＰ，Ａ） 特開平０５−１１２４４１（ＪＰ，Ａ） 特開平０６−００９３９１（ＪＰ，Ａ） 特開平０９−２６３５２９（ＪＰ，Ａ） 特開平１０−０５７２６８（ＪＰ，Ａ） 特開平０２−０５６４０９（ＪＰ，Ａ） 特開平０１−２３８５０９（ＪＰ，Ａ） 特開平０９−１６９６５７（ＪＰ，Ａ） 特開平１０−１３０１３５（ＪＰ，Ａ） 特開平１０−３１６５７５（ＪＰ，Ａ） 特開平１０−１３０１３４（ＪＰ，Ａ） 特開平１０−２８７５５０（ＪＰ，Ａ） 特開平１１−０６０４３２（ＪＰ，Ａ） 特開昭６２−２０９０１０（ＪＰ，Ａ） 特表平０７−５０７３２６（ＪＰ，Ａ） 国際公開第９９／０２７９０４（ＷＯ，Ａ１） 2 2000290135 20001017 12 20030711 星野 紹英 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は皮膚バリアー機能回復促進剤に関する。さらに詳しくは、皮膚バリアー機能の回復を促進して、皮膚の表皮機能の低下による表皮増殖性異常等を防止するために有用な皮膚バリアー機能回復促進剤に関する。【０００２】【従来の技術】種々の皮膚疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、接触性皮膚炎等に見られる肌荒れ症状においては、皮膚からの水分の消失が、健常な皮膚に比べて盛んであることが知られている。このいわゆる経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）の増加には、表皮内において水分の保持やバリアーとしての機能を担っていると考えられる成分の減少が関与しているものと考えられてきた。【０００３】したがって、従来より、皮膚疾患や肌荒れに対して改善・予防効果を有する有効成分として、水分保持機能や皮膚バリアー機能を担う表皮内成分を皮膚に補充するという観点から、ＮＭＦ（Natural Moisturizing Factor）としてのアミノ酸や、角質細胞間脂質としての脂質類、その他ヒアルロン酸等のムコ多糖あるいはこれらの類似物質が、安全性も高いことから、化粧料や皮膚外用剤に配合されている。【０００４】また、最近では、皮膚バリアー機能を担う表皮内成分の生合成を活性化させるような特定の物質が、肌荒れに対して改善効果を有するという報告がなされている（特開平９−２９５２号公報）。【０００５】【発明が解決しようとする課題】しかしながら、肌荒れ改善・予防効果を有する物質については多くの研究がなされてきたが、皮膚バリアー機能の改善若しくは回復効果を有する物質についての研究は十分ではなく、皮膚バリアー機能に対する改善効果と肌荒れ改善・予防効果との関係は明らかになっていないため、肌荒れ改善・予防効果がある物質が必ずしも皮膚バリアー機能に対する改善効果があるとは限らない。【０００６】一方、皮膚バリアー機能が低下すると、皮膚の表皮機能が低下し、表皮増殖性異常等が起こることが報告されている。特に、高齢者の場合は、低下した皮膚バリアー機能の回復には長い時間がかかり、加齢に伴う皮膚の表皮機能の低下による表皮増殖性異常等を防止するために有効な新規の皮膚バリアー機能回復促進剤に開発が要望されていた。【０００７】 本発明者らは、上記事情に鑑み、皮膚バリアー機能の低下、すなわち、ＴＥＷＬの変化に対して敏速に作用する物質について広く研究した結果、マグネシウム塩である塩化マグネシウムに、皮膚バリアー回復促進効果を有しないカルシウム塩である塩化カルシウムまたはパントテン酸カルシウムを組み合わせると、マグネシウム塩である塩化マグネシウムの皮膚バリアー機能を極めて短時間のうちに回復させるという効果が増大するという新たな知見を見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】本発明は低下した皮膚バリアー機能を極めて短時間のうちに回復させることができる新規な皮膚バリアー機能回復促進剤を提供することを目的とする。【００１１】【課題を解決するための手段】 すなわち、本発明は、マグネシウム塩とカルシウム塩とからなることを特徴とする皮膚バリアー機能回復促進剤であって、前記マグネシウム塩とカルシウム塩とのＭｇ／Ｃａのモル比が１／１以上であり、前記マグネシウム塩が塩化マグネシウムであり、前記カルシウム塩が、塩化カルシウムまたはパントテン酸カルシウムである皮膚バリアー機能回復促進剤を提供するものである。【００１３】 さらに、本発明は、上記の皮膚バリアー機能回復促進剤を基剤全量に対して０．００５〜２０．０重量％（但し０．０２〜１．０重量％を除く）配合したことを特徴とする皮膚外用剤を提供するものである。【００１７】【発明の実施の形態】以下、本発明の構成について詳述する。【００１８】 本発明に用いるマグネシウム塩は、皮膚外用剤あるいは化粧料の配合成分として従来公知の物質であるが、マグネシウム塩に、皮膚バリアー回復促進効果を有しないカルシウム塩を組み合わせると、マグネシウム塩の皮膚バリアー機能を極めて短時間のうちに回復させるという効果が増大するという報告はこれまでになく、本発明者らによって初めて見出された効果である。【００２０】本発明において、皮膚バリアー機能の回復を促進するとは、皮膚をテープストリッピング１時間後の経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）の値を０％、テープストリッピング前の値を１００％として、各測定時間におけるＴＥＷＬの値が、何も塗布しない状態と比較した場合に明らかに有意差が認められ、ＴＥＷＬ回復率を促進させる効果を有することを意味し、Ａｎｄｒｅｗらの方法（J Invest Dermatol,86;598,1986）に従って、４％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）水溶液をしみ込ませたCotton ballにより皮膚を処理して判定を行ういわゆる肌荒れ改善防止効果とは異なる。【００２１】上記物質が皮膚バリアー機能の回復を促進するメカニズム及び作用機序については現在のところ不明であり、例えば、Ｌ−アルギニン、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、フルクトース等には皮膚バリアー機能回復促進効果を有することが見出されたが、類似物質のＤ−アルギニン、塩化カルシウム、グルコース、リボース、スクロース等には皮膚バリアー機能回復促進効果は認められない。【００２２】また、カルシウム拮抗作用のあるマンガン塩、ストロンチウム塩、ランタン塩、コバルト塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、鉄塩、バリウム塩、ジルチアゼム及びその塩、ベラパミル及びその塩、ニフェジピン及びその塩、例えば、塩化マンガン、塩化ストロンチウム、塩化ランタン、塩化コバルト、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、塩化第二鉄、塩化バリウム、ジルチアゼム塩酸塩、ベラパミル塩酸塩、ニフェジピン等には、皮膚バリアー機能回復促進効果を有することが見出されたが、金属塩であっても、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化ルビジウム等には皮膚バリアー機能回復促進効果は認められない。【００２３】さらに、上記マグネシウム塩に、皮膚バリアー機能回復促進効果を有しないカルシウム塩を組み合わせると、皮膚バリアー機能回復促進効果が増大することが認められた。マグネシウム塩と組み合わせるカルシウム塩としては、例えば、塩化カルシウム、パントテン酸カルシウム等が挙げられる。また、前記マグネシウム塩とカルシウム塩におけるＭｇ／Ｃａのモル比が１／１以上、すなわちＭｇがＣａの等モル以上であることが好ましく、より大きい皮膚バリアー機能回復促進効果が得られる。【００２４】本発明の皮膚バリアー機能回復促進剤は、例えば、軟膏、クリーム、乳液、ローション、パック、浴用剤等の化粧料、医薬品、医薬部外品に配合されて、皮膚に適用することが出来る。配合量は特に制限がないがこれらの基剤全量に対して０．００５〜２０．０重量％程度である。【００２５】【実施例】次に、本発明を実施例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲がこれらの実施例に限定されるものではない。配合量は重量％である。【００２６】皮膚バリアー機能の回復促進効果を以下の方法で評価し、その結果を各図に示した。【００２７】「皮膚バリアー機能回復促進効果試験」皮膚をテープストリッピングすることによって破壊された皮膚バリアー機能が、もとの状態へ回復していく過程における各試料の影響を、ＴＥＷＬを指標として以下の方法で評価した。すなわち、１０名の男性パネルの前腕内側部を用い、テープストリッピングした１時間後に各試料を塗布し、その後、経時的に、ＴＥＷＬをTEWAMETER TM-200(COURAGE+KHAZAKA)にて測定した。ＰＥＧ３００：エタノール：蒸留水＝１：３：１を基剤とし、評価物質の５重量％の溶液ないし懸濁液を試料とした。なお、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化マンガン、塩化ストロンチウム、塩化ランタン、塩化コバルト、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化ルビジウム、塩化第二鉄、塩化バリウムは１０ｍＭ水溶液を試料とし、ジルチアゼム塩酸塩、ベラパミル塩酸塩、ニフェジピンは１ｍＭ水溶液を試料とした。尿素は１０重量％水溶液を試料とした。コントロールとしては水を使用した。テープストリッピング１時間後のＴＥＷＬの値を０％、テープストリッピング前のＴＥＷＬの値を100％として、各測定時間におけるＴＥＷＬの値から回復率を算出し、コントロールと比較して試料ごとのＴＥＷＬの回復促進効果を評価した。その結果を各図に示す。各図のグラフにおいて、白丸は評価試料、黒丸はコントロールを示し、縦軸はＴＥＷＬ回復率（％）、横軸はテープストリッピング後の時間（ｈｒ）を表わす。【００２８】各図のグラフから分かるように、Ｌ−アルギニン、トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、フルクトース、グリセリン及びカテキン並びに尿素は、ＴＥＷＬの回復を短時間から有意に促進しているが、Ｄ−アルギニン、グルコース、リボ−ス、スクロースは、コントロールとの有意差が認められず、ＴＥＷＬの回復促進効果がない。【００２９】また、塩化マンガン、塩化ストロンチウム、塩化ランタン、塩化コバルト、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、塩化第二鉄、塩化バリウム、ジルチアゼム塩酸塩、ベラパミル塩酸塩、ニフェジピン等のカルシウム拮抗剤は、ＴＥＷＬの回復を短時間から有意に促進しているが、金属塩であっても、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化ルビジウムは、コントロールとの有意差が認められず、ＴＥＷＬの回復促進効果がない。【００３０】また、図２６及び図２７は、カルシウム塩によるマグネシウム塩の皮膚バリアー機能回復促進効果の増大を示すものである。塩化マグネシウムを、ＴＥＷＬの回復促進効果がない塩化カルシウム（図２６）又はパントテン酸カルシウム（図２７）と組み合わせることにより、塩化マグネシウムのＴＥＷＬの回復促進効果が増大していることが分かる。【００３１】図２８、図２９、図３０は、塩化マグネシウムと塩化カルシウムのトータルを１０ｍＭとし、マグネシウムとカルシウムとのモル比を変化させた場合の３時間、６時間、９時間後のＴＥＷＬ回復率をプロットしたグラフである。これらのグラフより、マグネシウム塩とカルシウム塩におけるＭｇ／Ｃａのモル比は１／１以上、すなわちＭｇがＣａの等モル以上である場合に、より大きい皮膚バリアー機能回復促進効果が得られることが分かる。【００３２】以下に、本発明の皮膚バリアー機能回復促進剤の配合例を挙げる。【００５５】「クリーム」（処方） 重量％ステアリン酸 ５．０ステアリルアルコール ４．０イソプロピルミリステート １８．０グリセリンモノステアリン酸エステル ３．０プロピレングリコール １０．０塩化マグネシウム ０．１パントテン酸カルシウム ０．０５苛性カリ ０．２亜硫酸水素ナトリウム ０．０１防腐剤 適量香料 適量イオン交換水 残余（製法）イオン交換水にプロピレングリコールと塩化マグネシウム、パントテン酸カルシウムと苛性カリを加え溶解し、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。【００５６】「クリーム」（製法）ナチュラル・ミネラル・ウォーターに塩化マグネシウム、塩化カルシウム、トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩、プロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。【００５７】「クリーム」（製法）イオン交換水に塩化マグネシウム、パントテン酸カルシウム、ナチュラル・ミネラル・ウォーター、石けん粉末、硼砂を加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相をかきまぜながら徐々に加え反応を行なう。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。【００５８】【発明の効果】本発明によれば、皮膚のバリアー機能の回復を促進出来る優れた皮膚バリアー機能回復促進剤を提供できる。【図面の簡単な説明】【図１】Ｌ−アルギニンの皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図２】トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩の皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図３】塩化亜鉛の皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図４】塩化マグネシウムの皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図５】フルクトースの皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図６】グリセロールの皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図７】カテキンの皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図８】Ｄ−アルギニンの皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図９】グルコースの皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図１０】リボースの皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図１１】スクロースの皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図１２】塩化マンガンの皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図１３】塩化ストロンチウムの皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図１４】塩化ランタンの皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図１５】塩化コバルトの皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図１６】ジルチアゼム塩酸塩の皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図１７】塩化カリウムの皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図１８】塩化カルシウムの皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図１９】塩化ナトリウムの皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図２０】塩化ルビジウムの皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図２１】塩化第二鉄の皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図２２】塩化バリウムの皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図２３】ベラパミル塩酸塩の皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図２４】ニフェジピンの皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図２５】尿素の皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図２６】塩化マグネシウムと塩化カルシウムとの組み合わせの皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図２７】塩化マグネシウムとパントテン酸カルシウムとの組み合わせの皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図２８】塩化マグネシウムと塩化カルシウムとの組み合わせの３時間後の皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図２９】塩化マグネシウムと塩化カルシウムとの組み合わせの６時間後の皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。【図３０】塩化マグネシウムと塩化カルシウムとの組み合わせの９時間後の皮膚バリアー機能回復促進効果をＴＥＷＬを指標として評価したグラフである。 マグネシウム塩とカルシウム塩とからなることを特徴とする皮膚バリアー機能回復促進剤であって、前記マグネシウム塩とカルシウム塩とのＭｇ／Ｃａのモル比が１／１以上であり、前記マグネシウム塩が塩化マグネシウムであり、前記カルシウム塩が、塩化カルシウムまたはパントテン酸カルシウムである皮膚バリアー機能回復促進剤。 請求項１記載の皮膚バリアー機能回復促進剤を基剤全量に対して０．００５〜２０．０重量％（但し０．０２〜１．０重量％を除く）配合したことを特徴とする皮膚外用剤。