生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤 |
| 出願番号： | 1998155390 |
| 年次： | 2010 |
| IPC分類： | A61K 8/97,A61K 36/18,A61P 17/08,A61P 17/14,A61Q 7/00,A61Q 19/00 |
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神原 敏光 岸田 直子 JP 4455682 特許公報(B2) 20100212 1998155390 19980521 テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤 丸善製薬株式会社 591082421 早川 裕司 100108833 鈴木 啓靖 100112830 神原 敏光 岸田 直子 20100421 A61K 8/97 20060101AFI20100401BHJP A61K 36/18 20060101ALI20100401BHJP A61P 17/08 20060101ALI20100401BHJP A61P 17/14 20060101ALI20100401BHJP A61Q 7/00 20060101ALI20100401BHJP A61Q 19/00 20060101ALI20100401BHJP JPA61K8/97A61K35/78 CA61P17/08A61P17/14A61Q7/00A61Q19/00 A61K8/00-99 Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ，第６３巻，第６号，ｐ．５８２ Ｙａｏｘｕｅ Ｘｕｅｂａｏ，第２８巻，第１号，ｐ．４０−４４ 特開昭６２−９３２１５号公報 特開平９−１５７１３９号公報 特開平７−１０７２２号公報 特開昭６０−１２６２１８号公報 特開昭５８−１９３６８９号公報 特開昭６０−８１１２２号公報 3 1999335232 19991207 9 20050517 2006021512 20060925 内田 淳子 上條 のぶよ 穴吹 智子 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は、テストステロンを５α−ジヒドロテストステロンに還元する酵素・テストステロン５α-レダクターゼの作用を阻害する新規なテストステロン５α-レダクターゼ阻害剤、ならびにそれを含有させてなる頭髪化粧料および皮膚化粧料に関するものである。【０００２】【従来の技術】多くのステロイドホルモンは産生臓器から分泌された分子型で受容体と結合してその作用を発現するが、アンドロゲンと総称される男性ホルモンの場合、たとえばテストステロンは標的臓器の細胞内に入ってテストステロン５α−リダクターゼにより５α−ジヒドロテストステロン（５α−ＤＨＴ）に還元されてから受容体と結合し、アンドロゲンとしての作用を発現する。【０００３】アンドロゲンは重要なホルモンではあるが、それが過度に作用すると男性型禿頭、多毛症、脂漏症、座瘡、前立腺肥大症、前立腺腫瘍、男児性早熟等、さまざまな好ましくない症状を誘発する。そこで、過剰のアンドロゲンの作用を抑制することによりこれら好ましくない症状を改善することが考えられるが、その手段としては、テストステロンを５α−ＤＨＴに還元するテストステロン５α−リダクターゼの作用を阻害することにより活性な５α−ＤＨＴを生じるのを抑制する方法と、テストステロンから生じた５α−ＤＨＴが受容体と結合するのを阻害することにより男性ホルモン作用を発現させない方法とが有り得る。【０００４】これらの方法については多くの生薬抽出物が有効であることが知られている。たとえば、特開昭６０−１４６８２９号公報に記載されているテストステロン５α-レダクターゼ阻害剤は、アセンヤク、ウイキョウ、カンゾウ、ケンゴシ、ゴバイシ、シャクヤク、シャゼンシ、センソ、ダイオウ、チョウジ、ビンロウジ、ロジン、カッコウアザミ、ゲンノショウコ、カゴソウ、サイコ、インチン、エイジツ、ヨクイニン、ソヨウ、ニガキ、ケイガイ、キササゲ、ジョウザン、カノコソウ等のエキスを有効成分とするものである。【０００５】【課題を解決するための手段】 本発明は、ランタナ（Lantana camara L.）の根部のエタノールまたはエタノールと水との混合物による抽出物を有効成分とするテストステロン５α-レダクターゼ阻害剤、ならびにこれを含有させてなる頭髪化粧料および皮膚化粧料を提供するものである。【０００６】【課題を解決するための手段】本発明は、ランタナ（Lantana camara L.）の根部から水、脂肪族低級アルコール、1,3-ブチレングリコール、またはこれらの混合物等により抽出されるテストステロン５α-レダクターゼ阻害物質を有効成分とするテストステロン５α-レダクターゼ阻害剤、ならびにこれを含有させてなる頭髪化粧料および皮膚化粧料を提供するものである。【０００７】【発明の実施の形態】ランタナはくまつづら科に属する小低木であって、その花が開花後少しずつ色を変えることにより日本では七変化（しちへんげ）とも呼ばれる。【０００８】この植物は葉部が有毒物質を含み、そのため草食性家畜の牧場では有害な植物とされている。しかし、この有毒物質は本発明のテストステロン５α-レダクターゼ阻害剤の原料となる根部には含まれていないし、また、本発明のテストステロン-５α-レダクターゼ阻害剤の有効成分となるものが毒性を示すこともない。【０００９】ランタナの根部が含有するテストステロン５α-レダクターゼ阻害物質の詳細は不明であるが、乾燥し細切りまたは粉砕した根部を水、脂肪族低級アルコール（例えばエタノール）、1,3-ブチレングリコール、またはこれらの混合物を用いて抽出処理すると容易に溶出して来る。得られる抽出液は、適宜濃縮、乾燥すればそのまま本発明のテストステロン５α-レダクターゼ阻害剤として使用可能であるが、テストステロン５α-レダクターゼ阻害作用に必要に応じて簡単な精製処理を施してもよい。【００１０】得られた抽出物は、この種の植物抽出物製剤化の常法に従って単独で、あるいは適当な助剤を用いて、外皮用剤、内服剤、注射剤、座薬等の形に製剤化する。外皮用剤の剤形としてはトニック、リンス、ローション、クリーム、乳液、パック、軟膏、浴用剤等、任意の剤形が可能であり、また、内服剤としては錠剤、カプセル剤、散剤、液剤等が可能である。【００１１】本発明のテストステロン５α-レダクターゼ阻害剤は、男性型禿頭、多毛症、脂漏症、座瘡、前立腺肥大症等、テストステロン-５α-レダクターゼの作用を抑制することが意味あるすべての用途に単独で利用するほか、任意の皮膚外用剤、化粧料、医薬品等の構成成分として広く利用することができるが、特に頭髪化粧料、皮膚化粧料等の皮膚外用剤、および前立腺肥大治療剤の主剤として好適なものである。【００１２】皮膚外用剤構成成分として用いる場合は、用途に応じた任意の生理活性物質や助剤、たとえば収斂剤、殺菌・抗菌剤、美白剤、紫外線吸収剤、保湿剤、細胞賦活剤、消炎・抗アレルギー剤、抗酸化・活性酸素消去剤等を併用すれば、より一般性のある製品となる。また、それにより、併用された他の有効成分との間の相乗作用が通常期待される以上の優れた効果をもたらすことがある。【００１３】本発明によるテストステロン５α-レダクターゼ阻害剤およびそれを含有させた皮膚外用剤に配合することにより好結果が期待できるものの具体例としては次のようなものがある。【００１４】収斂剤：クエン酸，酒石酸，乳酸またはこれら有機酸類の塩；塩化アルミニウム，硫酸アルミニウム・カリウム，アラントインクロルヒドロキシアルミニウム，アラントインジヒドロキシアルミニウム，パラフェノールスルホン酸亜鉛，硫酸亜鉛，ワレモコウエキス，エイジツエキス，ハマメリスエキス，ゲノショウコエキス，チャカテキン類，ヨモギエキス，オドリコソウエキス，オトギリソウエキス，ダイオウエキス，ヤグルマソウエキス，スギナエキス，キズタエキス，キューカンバーエキス，マロニエエキス，サルビアエキス，メリッサエキス。【００１５】殺菌・抗菌剤：安息香酸，安息香酸ナトリウム，パラオキシ安息香酸エステル，塩化ジステアリルメチルアンモニウム，塩化ベンゼトニウム，塩化アルキルジアミノエチルグリシン，塩酸クリルヘキシジン，オルトフェニルフェノール，感光色素１０１号，感光色素２０１号，サリチル酸サリチル酸ナトリウム，ソルビン酸，ハロカルバン，レゾルシン，パラクロロエノール，フェノキシエタノール，ビサボロール，ヒノキチオール，メントール，キトサン，キトサン分解物，ワレモコウエキス，クジンエキス，エンメイソウエキス，ビワエキス，ウワウルシエキス，ホップエキス，ユッカエキス，アロエエキス，ケイヒエキス，ガジュツエキス等。【００１６】美白剤：アスコルビン酸およびその誘導体，イオウ，胎盤抽出物，コウジ酸およびその誘導体，グルコサミンおよびその誘導体，アゼラインおよびその誘導体，アルブチンおよびその誘導体，ヒドロキシケイヒ酸およびその誘導体，グルタチオン，アルニカエキス，オウゴンエキス，センキュウエキス，ソウハクヒエキス，サイコエキス，ボウフウエキス，ハマボウフウエキス，マンネンタケ菌糸体培養物またはその抽出物，ギムネマエキス，シナノキエキス，モモ葉エキス，ダイオウエキス，ボタンピエキス，ハマメリスエキス，セイヨウトチノキエキス，オトギリソウエキス，オドリコソウエキス，油溶性甘草エキス（カンゾウ疎水性フラボン，グラブリジン，グラブレン，リコカルコンＡ）等。【００１７】紫外線吸収剤：β−イソプロピルフラノン誘導体，ウロカニン酸，ウロカニン酸エチル，オキシベンゾン，オキシベンゾンスルホン酸，テトラヒドロキシベンゾフェノン，ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン，ジヒドロキシベンゾフェノン，シノキサート，ジイソプロピルケイ皮酸メチル，メトキシケイ皮酸オクチル，パラアミノ安息香酸およびそのエステル，ブチルメトキシジベンゾイルメタン，酸化チタン，β−カロチン，γ−オリザノール，米ヌカエキス，アロエエキス，カバノキエキス，シラカバエキス，カミツレエキス，コゴメグサエキス，セイヨウサンザシエキス，ヘンナエキス，キョウチグルミエキス，セイヨウトチノキエキス，イチョウ葉エキス，カミツレエキス，油溶性甘草エキス等。【００１８】保湿剤：セリン，グリシン，スレオニン，アラニン，コラーゲン，加水分解コラーゲン，ヒドロネクチン，フィブロネクチン，ケラチン，エラスチン，ローヤルゼリー，コンドロイチンヘパリン，グリセロリン脂質，グリセロ糖脂質，スフィンゴリン脂質，スフィンゴリン糖脂質，リノール酸またはそのエステル類，エイコサペンタエン酸またはそのエステル類，ペクチン，アルゲコロイド，ビフィズス菌発酵物，乳酸菌発酵物，酵母抽出物，レイシ菌糸体培養物またはその抽出物，小麦胚芽油，アボガド油，コメハイガ油，ホホバ油，大豆リン脂質，γ−オリザノール，ビロウドアオイエキス，ヨクイニネキス，ジオウエキス，タイソウエキス，カイソウエキス，キダチアロエエキス，ゴボウエキス，セイヨウトチノキエキス，マンネンロウエキス，アルニアエキス，小麦フスマ，コメヌカエキス等。【００１９】細胞賦活剤：リボフラビンまたはその誘導体，ピリドキシンまたはその誘導体，ニコチン酸またはその誘導体，パントテン酸またはその誘導体，α−トコフェロールまたはその誘導体，アルニカエキス，ニンジンエキス，オタネニンジンエキス，エゾウコギエキス，ヘチマエキス，ベニバナエキス，アシタバエキス，ビワ葉エキス，ヒキオコシエキス，ユキノシタエキス，黄杞エキス，サルビアエキス，ニンニクエキス，マンネンロウエキス等。【００２０】消炎・抗アレルギー剤：アズレン，アラントイン，アミノカプロン酸，インドメタシン，塩化リゾチーム，イプシロンアミノカプロン酸，オキシベンゾン，グリチルリチン酸またはその誘導体，グリチルレチン酸またはその誘導体，感光色素３０１号，同４０１号，塩酸ジフェンヒドラミン，トラネキサム酸またはその誘導体，アデノシンリン酸，エストラジオール，エスロン，エチニルエストラジオール，コルチゾン，ヒドロコルチゾン，プレドニゾロン，プロゲステロン，コルチコステロン，アルニカエキス，インチンコウエキス，サンシンエキス，ジュウヤクエキス，セイヨウトチノキエキス，カンゾウエキス，トウキエキス，ヨモギエキス，ワレモコウエキス，リンドウエキス，サイコエキス，センキュウエキス，ボウフウエキス，セイヨウノコギリソウエキス，シソエキス等。【００２１】抗酸化・活性酸素消去剤：ジブチルヒドロキシトルエン，ブチルヒドロキシアニソール，没食子酸プロピル，バイカリン，バイカレイン，スーパーオキサイドディスムターゼ，カタラーゼ，ローズマリーエキス，メリッサエキス，オウゴンエキス，エイジツエキス，ビワ葉エキス，ホップエキス，ハマメリスエキス，シャクヤクエキス，セージエキス，キナエキス，カミツレエキス，ユーカリエキス，シソエキス，イチョウ葉エキス，タイムエキス，カルダモンエキス，キャラウェイエキス，ナツメグエキス，メースエキス，ローレルエキス，クローブエキス，ターメリックエキス，ヤナギタデエキス等。【００２２】【実施例】製造実施例１細切りしたランタナの根部乾燥物１００ｇに抽出溶媒８００mlを加え、還流抽出器で２時間加熱抽出し、熱時濾過する。残渣についてさらに２回同様の抽出処理を行う。得られた抽出液を合わせて減圧下に濃縮し、さらに乾燥して、ランタナ抽出物を得る。上記抽出を５種類の抽出溶媒により行なった。各例による抽出物の収量は表１のとおりであった。【００２３】【表１】【００２４】試験例１製造実施例１による各ランタナ抽出物について、下記の試験法によりテストステロン５α-レダクターゼ阻害作用および蛋白変性作用を試験した。【００２５】テストステロン５α-レダクターゼ阻害作用：テストステロン（東京化成）４.２mgをプロピレングリコール１mlに溶解し、その２０μlに、ＮＡＤＰＨ（オリエンタル酵母社製）を濃度が１mg/mlになるように溶解した５mMトリス塩酸緩衝液（pＨ７.２）８２５μlを加えて混合する。さらに、試料のエタノール溶液８０μlおよびＳ-９（ラット肝ホモジネート；オリエンタル酵母社製）７５μlを混合し、３７℃で３０分間インキュベートする。その後、塩化メチレン１mlを加えて反応を停止させ、塩化メチレン層を分取して、反応生成物であるジヒドロキシテストステロン、アンドロスタンジオール等をガスクロマトグラフィーにより定量する。別にコントロールとして、試料溶液の代わりにその溶媒だけを同量添加した場合について同様に処理し分析する。試料無添加時の反応生成物量に対する試料添加時の反応生成物量の比率を求め、テストステロン５α-レダクターゼ阻害率とする。【００２６】上記方法において、反応液中の試料濃度を種々変更して各濃度におけるテストステロン５α-レダクターゼ阻害率を求め、その結果から内挿法により、酵素活性を５０％阻害する試料濃度ＩＣ50を求める。【００２７】蛋白変性作用：胎児血清アルブミン（Fr.V：SIGMA）を０.０２％溶解したリン酸緩衝液（pＨ６.８）９mlにランタナ抽出物溶液１mlを加え、１０分間撹拌した後、メンブランフィルターで濾過し、液体クロマトグラフィーにより残存アルブミンを定量する。試験結果を表２に示す。【００２８】【表２】【００２９】試験例２：皮脂分泌抑制作用の試験健常被験者１０名の前額部の左側部に製造実施例１によるランタナ抽出物の０.２％エタノール溶液を含浸させた脱脂綿を絆創膏で固定し、右側部にはエタノールを含浸させた脱脂綿を固定する。８時間経過後、各脱脂綿を取り外し、エタノールで抽出して脱脂綿に吸収された皮脂を回収し、その中のスクワレンをガスクロマトグラフィーで定量する。左右の脱脂綿について定量されたスクワレンの量の差から、試料の皮脂分泌抑制率を算出する。３種類のランタナ抽出物について上記試験を行なった結果を表３に示す。【００３０】【表３】【００３１】試験例３：養毛育毛作用の試験男性型脱毛症および頭部脂漏性皮膚炎の症状を有する２５歳から４５歳までの男性１０人を５人ずつの使用群と不使用群に分け、使用群には製造実施例１によるランタナ８０％エタノール抽出物を０.２重量％含有する５０％エタノール水溶液を一カ月間、一日２回、朝と夜に、通常使用しているヘアトニックに換えて使用させた。不使用群には、通常使用しているヘアトニックに換えて５０％エタノール水溶液を、同じ条件で使用させた。試験開始日と試験終了日に同一条件で全員に洗髪させて、そのときの脱毛本数を計測させた。なお、条件を揃えるため、これら脱毛本数計測のための洗髪の２４時間前にも同一条件で洗髪させた。試験結果は表４のとおりであった。【００３２】【表４】脱毛本数【００３３】【００３４】上記の原料Ａを６０℃の精製水７０.０重量部に溶解し、そこに原料Ｂの混合液を加えて撹拌、冷却して、ヘアトニックを製造した（ランタナ抽出物は製造実施例１によるものである。以下の各例において同じ。）。【００３５】【００３６】アルニカエキスは1,3-ブチレングリコールに溶解してから、残りの原料は直接、精製水７０重量部に投入して、原料Ａの水溶液を調整する。そこに原料Ｂの混合液を加えて撹拌し、ローションを製造した。【００３７】【００３８】上記原料Ｂを精製水３４.０重量部に加えて７０℃に加熱、溶解させる。そこに、７０℃に加熱した原料Ａの混合物を加え、ホモジナイザーを用いて乳化し、クリームを製造した。 ランタナ（Lantana camara L.）の根部のエタノールまたはエタノールと水との混合物による抽出物を有効成分として含有することを特徴とするテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤。 請求項１に記載のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤を含有することを特徴とする頭髪化粧料。 請求項１に記載のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤を含有することを特徴とする皮膚化粧料。