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| タイトル： | 特許公報(B2)_芳香族カルボン酸類の溶解度向上化水溶液 |
| 出願番号： | 1998020800 |
| 年次： | 2008 |
| IPC分類： | C07C 51/50,A61K 9/08,A61K 31/616,A61K 47/36,C07C 59/48,C07C 63/04,C07C 63/06,C07C 65/10,C07C 67/62,C07C 69/157,C07C 227/44,C07C 229/56,C08B 37/08 |
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大槻 徹 高森 吉守 森 隆利 JP 4126405 特許公報(B2) 20080523 1998020800 19980202 芳香族カルボン酸類の溶解度向上化水溶液 甲陽ケミカル株式会社 391003130 渡辺 三彦 100080182 大槻 徹 高森 吉守 森 隆利 20080730 C07C 51/50 20060101AFI20080710BHJP A61K 9/08 20060101ALI20080710BHJP A61K 31/616 20060101ALI20080710BHJP A61K 47/36 20060101ALI20080710BHJP C07C 59/48 20060101ALI20080710BHJP C07C 63/04 20060101ALI20080710BHJP C07C 63/06 20060101ALI20080710BHJP C07C 65/10 20060101ALI20080710BHJP C07C 67/62 20060101ALI20080710BHJP C07C 69/157 20060101ALI20080710BHJP C07C 227/44 20060101ALI20080710BHJP C07C 229/56 20060101ALI20080710BHJP C08B 37/08 20060101ALI20080710BHJP JPC07C51/50A61K9/08A61K31/616A61K47/36C07C59/48C07C63/04C07C63/06C07C65/10C07C67/62C07C69/157C07C227/44C07C229/56C08B37/08 A C07C 1/00-409/44 C08B 1/00-37/18 A01N 1/00-1/02 A23L 1/00-3/54 A61K 6/00-49/04 CA(STN) REGISTRY(STN) 特開平０１−３１３４０３（ＪＰ，Ａ） 特開平０２−２９２３０１（ＪＰ，Ａ） 特開昭６３−０４１５０３（ＪＰ，Ａ） 特開平０７−１０７９４０（ＪＰ，Ａ） 特開平１１−０２１３０２（ＪＰ，Ａ） 特開平０９−２４９５４１（ＪＰ，Ａ） 1 1999222457 19990817 10 20050113 中野 孝一 【０００１】【発明の属する技術分野】この発明は、例えば医薬品等として使用されるアスピリン（アセチルサリチル酸）等の芳香族カルボン酸類の水に対する溶解度を向上化した芳香族カルボン酸類の水溶性化組成物及び溶解度向上化水溶液に関する。【０００２】【従来の技術】一般的に、解熱剤や鎮痛剤等の医薬品等として広く使用されているアスピリン（アセチルサリチル酸）、安息香酸、サリチル酸等の芳香族カルボン酸類は、アルコール、エーテル、油脂類には易溶であるが、水には溶けにくい疎水性の化合物である。【０００３】そのため、この芳香族カルボン酸類を内用薬として使用する場合等には、粉末や錠剤の状態で水と共に服用するようにしている。【０００４】【発明が解決しようとする課題】しかしながら、芳香族カルボン酸類を粉末や錠剤の状態で服用する場合には、服用しにくいと共に、吸収率が低く、体内滞留時間も短いという問題点がある。【０００５】この発明は、以上のような事情や問題点に鑑みてなされたものであり、芳香族カルボン酸類を内用薬として使用する場合等における服用の簡便化や吸収率の増加を図ることができると共に、体内滞留時間が長くて徐放性を有するように、水に対する溶解度を向上化した芳香族カルボン酸類の水溶性化組成物及び溶解度向上化水溶液を提供することを目的とする。【０００６】【課題を解決するための手段】 上記目的を達成するために、請求項１の芳香族カルボン酸類の溶解度向上化水溶液は、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、アントラニル酸、ｍ−トルイル酸、ベンジル酸、ｏ−トルイル酸の内から選択した１つの溶解度以上の芳香族カルボン酸類と、キトサンとをそれぞれ所定濃度で水に溶解させると共に、前記芳香族カルボン酸類の濃度が３．２ｇ／ｄＬ以下で、且つ、前記キトサンの濃度がこの芳香族カルボン酸類の濃度の１．３倍以下であることを特徴とすることを特徴としている。【００１０】【発明の実施の形態】以下、この発明の実施形態について説明する。なお、第１実施形態では芳香族カルボン酸類の水溶性化組成物、第２実施形態では芳香族カルボン酸類の溶解度向上化水溶液についてそれぞれ説明する。【００１１】第１実施形態に係る芳香族カルボン酸類の水溶性化組成物は、芳香族カルボン酸類に所定量のキトサンを添加、混合したものである。【００１２】前記芳香族カルボン酸類としては、例えば、アスピリン（アセチルサリチル酸）、安息香酸、サリチル酸、アントラニル酸（ｏ−アミノ安息香酸）、ｍ−トルイル酸、ベンジル酸、ｏ−トルイル酸（ｏ−メチル安息香酸）やこれらのナトリウム塩等の塩、あるいは誘導体等が挙げられる。前記キトサンとしては、脱アセチル化度が８０％以上のものが望ましい。【００１３】前記水溶性化組成物を調製するには、適宜の芳香族カルボン酸類の粉末に所定量のキトサンの粉末を添加し、十分に混合すればよい。この水溶性化組成物を水に添加して所定時間攪拌すれば、単独では水に対してほとんど溶解しなかった芳香族カルボン酸類をより高濃度で溶解させることができ、その溶解度を向上できるという利点がある。これは、水溶液中における芳香族カルボン酸類とキトサンの相互作用の寄与によるものと考えられる。【００１４】そのため、前記芳香族カルボン酸類を内用薬として使用する場合等には、前記水溶性化組成物を水に溶解させれば十分な量の芳香族カルボン酸類が溶解していると共に、水溶液として服用できるので、服用の簡便化や吸収率の増加を図ることができる。また、水溶液として服用した場合には、体内滞留時間が長くて徐放性があるという利点がある。更に、芳香族カルボン酸類とキトサンとを混合した水溶性化組成物をあらかじめ調製しておけば、これを必要に応じて水に溶解させるだけであるので、便利であるという利点がある。【００１５】ここで、前記キトサンの添加量が、前記芳香族カルボン酸類の重量の１．３倍以下である場合には、前記水溶性化組成物が水に溶解し易いという利点がある。【００１６】第２実施形態に係る芳香族カルボン酸類の溶解度向上化水溶液は、水に芳香族カルボン酸類とキトサンとをそれぞれ所定濃度で溶解させたものである。【００１７】この溶解度向上化水溶液を調製するには、第１実施形態の水溶性化組成物を水に溶解させるか、あるいは混合していない芳香族カルボン酸類とキトサンとを同時に又は別々に水に溶解させればよい。このように、芳香族カルボン酸類に加えてキトサンを溶解させているので、第１実施形態と同様に、より高濃度の芳香族カルボン酸類が溶解しているという利点がある。そのため、この溶解度向上化水溶液をあらかじめ調製しておけば、前記水溶性化組成物等を溶解させる手間を省けると共に、内用薬等としてそのまますぐに利用できるという利点がある。【００１８】ここで、前記芳香族カルボン酸類の濃度が３．２ｇ／ｄＬ以下で、且つ、前記キトサンの濃度がこの芳香族カルボン酸類の濃度の１．３倍以下である場合には、芳香族カルボン酸類の溶け残りがほとんど又は全くないという利点がある。【００１９】【実施例】次に、この発明を実施例により更に詳細に説明するが、この発明は係る実施例に限定されるものではない。【００２０】〔実施例１〕芳香族カルボン酸類として、市販のフェノキシ酢酸、ＤＬ−マンデル酸、ｍ−アミノ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、無水フタル酸、無水トリメリット酸、プロトカテク酸、５−スルホサリチル酸二水和物、アスピリン（＝アセチルサリチル酸）、安息香酸、サリチル酸、アントラニル酸（＝ｏ−アミノ安息香酸）、ｍ−トルイル酸、ベンジル酸、ｏ−トルイル酸（＝ｏ−メチル安息香酸）、テレフタル酸、イソフタル酸、１−ナフタレン酢酸（＝α−ナフチル酸）、１−ナフトエ酸、チオサリチル酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ｐ−tert−ブチル安息香酸、テレフタル酸ジメチル、及び５−ヒドロキシイソフタル酸を、それぞれ０．５ｇ／ｄＬの割合で所定量の水に添加し、室温（約２５℃）で約１２時間攪拌した後、溶解性状を観察し、下記の評価基準に基づいてそれぞれ評価を行った。その結果を表１に示す。【００２１】〔評価基準〕◎：完全溶解○：少量の不溶解分を認める。△：不溶解分は多いが、粘性がある。×：不溶【００２２】【表１】【００２３】また、上記の溶液又は懸濁液にキトサン（商品名「ＳＫ−１０」，甲陽ケミカル社製，脱アセチル化度：８０％）を０．５ｇ／ｄＬの割合で添加し、室温（約２５℃）で更に約１２時間攪拌した後、溶解性状を観察し、上記の評価基準に基づいて評価を行った。その結果も表１に示す。【００２４】〔実施例２〕芳香族カルボン酸類として市販のアスピリン（アセチルサリチル酸）を使用し、このアスピリンと実施例１と同じキトサンとを同時に水に加え、室温（約２５℃）で約２４時間攪拌した。この操作をキトサン−アスピリンの比率及び添加量を変えてそれぞれ行い、溶解性状を実施例１と同様にして観察した。その結果を表２に示す。【００２５】【表２】【００２６】〔実施例３〕実施例２と同じキトサンとアスピリンとをそれぞれの濃度が１．０ｇ／ｄＬとなるようにして水に溶解させた後、その水溶液をエバポレーターで濃縮乾固し、更に５０℃で一晩乾燥させて、赤外吸収スペクトルの測定サンプル（サンプルａ）とした。【００２７】また、キトサンとアスピリンとを粉体のまま１：１の割合でよく混合し、赤外吸収スペクトルの測定サンプル（サンプルｂ）とした。【００２８】上記のサンプルａとサンプルｂについて、赤外吸収スペクトルをそれぞれ測定した（分解：４ｃｍ-1，アポダイゼーション：Cosine，積算回数：２００）。その結果を図１乃至図３に示す。なお、図３は、サンプルａとサンプルｂの両方のスペクトルを同じチャートに表示したものである。また、図４及び図５に示すように、キトサンとアスピリンのそれぞれ単独の赤外吸収スペクトルも測定した。【００２９】〔実施例４〕ラット８頭を用い、４頭には市販のアスピリン（添加量３．２ｇ／ｄＬ）のＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース，添加量３．２ｇ／ｄＬ）懸濁液を１０ｍｇ／ｋｇの割合で経口投与し（対照群）、他の４頭には実施例２と同様にして調製したキトサン−アスピリン水溶液（各添加量は３．２ｇ／ｄＬ）を１０ｍｇ／ｋｇの割合で経口投与した（試験群）。【００３０】ラットは、実験前日の夜は絶食させ、絶食の間は生理食塩水を自由に飲ませた。上記の薬物を投与した後、１、３、６、９時間後にそれぞれ採血し、血漿中のアスピリンの濃度変化を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により調べた。この間は、絶食絶水させた。そして、Ｃmax （最高血漿中濃度）、ＡＵＣ（０〜９ｈ，吸収されたアスピリン量の比例定数）、ＭＲＴ（平均体内滞留時間）をそれぞれ測定した。その結果を表３に示す。なお、Ｔmax （最高血漿中濃度到達時間）は、各採血時間の測定値から読み取った。【００３１】【表３】【００３２】〔比較例〕前記キトサンの代わりに、その構成単位であるグルコサミンの塩酸塩を使用した以外は実施例２と同様の操作を行い、溶解性状を観察した。その結果を表４に示す。【００３３】【表４】【００３４】【発明の効果】 以上のように、請求項１の発明によれば、芳香族カルボン酸類に加えてキトサンを水に溶解させているので、単独の場合と比較してより高濃度の芳香族カルボン酸類が溶解しているという利点がある。そのため、この溶解度向上化水溶液をあらかじめ調製しておけば、前記水溶性化組成物等を溶解させる手間を省けると共に、内用薬等としてそのまますぐに利用できるという利点がある。また、前記芳香族カルボン酸類の濃度が３．２ｇ／ｄＬ以下で、且つ、前記キトサンの濃度がこの芳香族カルボン酸類の濃度の１．３倍以下であるので、芳香族カルボン酸類の溶け残りがほとんど又は全くないという利点がある。【図面の簡単な説明】【図１】キトサン−アスピリン水溶液の乾燥物（サンプルａ）の赤外吸収スペクトルチャート。【図２】キトサンとアスピリンの混合物（サンプルｂ）の赤外吸収スペクトルチャート。【図３】キトサン−アスピリン水溶液の乾燥物（サンプルａ）と、キトサンとアスピリンの混合物（サンプルｂ）の両方の赤外吸収スペクトルを表示したチャート。【図４】キトサンの赤外吸収スペクトルチャート。【図５】アスピリンの赤外吸収スペクトルチャート。 安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、アントラニル酸、ｍ−トルイル酸、ベンジル酸、ｏ−トルイル酸の内から選択した１つの溶解度以上の芳香族カルボン酸類と、キトサンとをそれぞれ所定濃度で水に溶解させると共に、 前記芳香族カルボン酸類の濃度が３．２ｇ／ｄＬ以下で、且つ、前記キトサンの濃度がこの芳香族カルボン酸類の濃度の１．３倍以下であることを特徴とする芳香族カルボン酸類の溶解度向上化水溶液。