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| タイトル： | 特許公報(B2)_２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の結晶およびその製造法 |
| 出願番号： | 1997312185 |
| 年次： | 2006 |
| IPC分類： | C07D 401/12,A61K 31/44,A61P 1/04 |
特許情報キャッシュ
加藤 昌靖 石田 徹 JP 3828648 特許公報(B2) 20060714 1997312185 19971113 ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の結晶およびその製造法 武田薬品工業株式会社 000002934 高島 一 100080791 加藤 昌靖 石田 徹 JP 1996303361 19961114 20061004 C07D 401/12 20060101AFI20060914BHJP A61K 31/44 20060101ALI20060914BHJP A61P 1/04 20060101ALI20060914BHJP JPC07D401/12A61K31/44A61P1/04 C07D401/12 A61K 31/44 CA(STN) REGISTRY(STN) 国際公開第９５／０１２５９０（ＷＯ，Ａ１） 特開平０１−１３１１７６（ＪＰ，Ａ） Kotar B.，Study of polymorphism of a novel antiulcer drug，European Journal of Pharmaceutical Sciences，１９９６年，Vol.4, No. SUPPL.，pp. S182，第３回ヨーロッパ薬学会にて発表されたポスター参照 6 1998195068 19980728 15 20010807 榎本 佳予子 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は、抗潰瘍剤などの医薬として有用な２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物（例えば、特開平1-131176号公報（EP-0302720A）、特開昭58-192880号公報（EP-0005129A）、特開昭61-22079号公報、特開昭64-6270号公報、米国特許第4255431号、ヨーロッパ特許公開第45200号、同第74341号、同第80602号、同第174726号、同第175464号、英国特許公開第2134523A号等に記載）またはその塩の結晶およびその製造法に関するものである。【０００２】【従来の技術】特開平1-131176号公報（EP-0302720A）の実施例１には、２−[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルチオ]ベンズイミダゾール（一水和物）をジクロルメタンに溶かし、五酸化バナジウム触媒存在下で、過酸化水素により酸化し濃縮して得られた残留物に、エタノール−水混液（９：１）を加えて晶出した結晶をろ取し洗浄後、エタノール−水混液（９：１）を加え加熱（６５〜７０℃）溶解後、熱時ろ過により得られたろ液を氷冷し、晶出した結晶をろ取し洗浄後、真空乾燥して、２−[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾールを白色結晶として得たとの記載がある。【０００３】【発明が解決しようとする課題】２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物は、その結晶中の微量の残留溶媒、特に水分の残留によって安定性が低下し分解が起こりやすくなるため、結晶中の残留溶媒を極力減少させる必要がある。しかしながら、前述の特開平1-131176号公報に記載の２−[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾールを得る方法では、水およびエタノールを除去することが困難で、かなりの量の水およびエタノールが混入したままの結晶としてしか得られていない。 即ち、該公報に記載の方法により得られる該ベンズイミダゾール化合物は、水およびエタノールを各々１分子ずつ保持した溶媒和物であり、真空乾燥処理だけでは該化合物の安定性に問題のない程度まで残留溶媒を除去することが極めて困難であることを意味する。しかし、該ベンズイミダゾール化合物については、その溶媒和物、特に水和物の状態では、熱安定性が低いため、後の真空乾燥処理時、特に加熱条件下での乾燥処理などの工程において容易に分解を起こし、目的のベンズイミダゾール化合物としての純度が低下してしまうなどの深刻な問題点がある。 従って、該ベンズイミダゾール化合物の溶媒を含まない結晶およびその結晶を得るための工業的大量規模での操作性の良い優れた脱溶媒法の確立が切望されていた。【０００４】【課題を解決するための手段】本願発明者らは、このような状況を鑑み、前述の抗潰瘍剤などの医薬として有用な該ベンズイミダゾール系化合物の実質的に溶媒を含まない結晶およびその結晶を得るための工業的大量規模での操作性の良い優れた脱溶媒法を確立すべく、上記問題点の改善を目指して鋭意研究を重ねてきた。その結果、２−（２−ピリジルメチルチオ）ベンズイミダゾール系化合物を酸化して２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物に導き、さらに含水アルコールで再結晶して得られた該２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の水−エタノール溶媒和物結晶を、温湯中で懸濁、攪拌することにより、全く思いがけなくも溶媒を実質的に含まない結晶形に転移させることができ、このため、続く減圧乾燥処理により容易に脱溶媒できることを見出した。また、この方法により得られる該ベンズイミダゾール化合物の実質的に溶媒を含まない結晶は、全く予想外にも、従来得られていた該ベンズイミダゾール化合物の溶媒和物結晶よりも安定性に優れており、減圧乾燥処理中の分解も皆無であることを見出した。【０００５】本願発明者らは、これらの知見に基づき、さらに鋭意検討を行った結果、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、（１）式【化３】〔式中、環Ａは置換基を有していてもよく、Ｒ1は水素またはＮ−保護基を、Ｒ2，Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または異なって（1）水素、（2）ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基または（3）ハロゲン原子もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基を示す。〕で表される化合物またはその塩の溶媒和物を、脱溶媒処理に付すことを特徴とする該化合物またはその塩の実質的に溶媒を含まない結晶の製造法、（２）脱溶媒処理が水中での懸濁操作である前記（１）記載の製造法、（３）Ｒ1で示されるＮ−保護基が、アルキル、アシル、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボニルメチル、アルコキシカルボニルメチルまたはアルキルスルホニル基である前記（１）記載の結晶の製造法、（４）Ｒ1が水素である前記（１）記載の結晶の製造法、（５）環Ａの置換基がハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基である前記（１）記載の結晶の製造法、（６）環Ａが無置換である前記（１）記載の結晶の製造法、（７）Ｒ2がメチル基またはメトキシ基、Ｒ3がフッ素化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基またはＣ1-4アルコキシＣ1-8アルコキシ基、Ｒ4が水素またはメチル基である前記（１）記載の結晶の製造法、（８）式（I）で表される化合物が、２−[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾールである前記（１）記載の結晶の製造法、（９）式【化４】〔式中、環Ａは置換基を有していてもよく、Ｒ1は水素またはＮ−保護基を、Ｒ2，Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または異なって（1）水素、（2）ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基または（３)ハロゲン原子もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基を示す。〕で表される化合物またはその塩の実質的に溶媒を含まない結晶、および（１０）式（I）で表される化合物が、２−[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾールである前記（９）記載の結晶に関する。【０００６】上記の式中ならびに本願発明における諸定義の説明およびそれらの好適な例を以下に記す。式（I）中、環Ａ上の置換基としては例えば、ハロゲン原子、アルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボアルコキシアルキル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アシル、カルバモイルオキシ、ニトロ、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ、アルキルチオもしくはアルキルスルフィニル等の基が挙げられる。該ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素等が挙げられ、なかでもフッ素が好ましい。該アルキル基としては、炭素数１ないし７のアルキル基が好ましく、例としてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等の基が挙げられる。該アルコキシカルボニル基としては、そのアルコキシの炭素数が１ないし４のものが好ましく、その例としてはメトキシカルボニル（ＣＨ3ＯＯＣ−）、エトキシカルボニル（Ｃ2Ｈ5ＯＯＣ−）等の基が挙げられる。該カルボアルコキシアルキル基としては、そのアルコキシおよびアルキルの炭素数がそれぞれ１ないし４のものが好ましく、その例としてはカルボメトキシメチル（ＣＨ3ＯＯＣＣＨ2−）、カルボメトキシエチル（ＣＨ3ＯＯＣＣ2Ｈ4−）、カルボエトキシメチル（Ｃ2Ｈ5ＯＯＣＣＨ2−）、カルボエトキシエチル（Ｃ2Ｈ5ＯＯＣＣ2Ｈ4−）等の基が挙げられる。【０００７】該カルバモイルアルキル基としては、そのアルキルの炭素数が１ないし４のものが好ましく、その例としてはカルバモイルメチル（Ｈ2ＮＣＯＣＨ2−）、カルバモイルエチル（Ｈ2ＮＣＯＣ2Ｈ4−）等の基が挙げられる。該アルコキシ基としては炭素数１ないし５のものが好ましく、その例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等の基が挙げられる。該ヒドロキシアルキル基としてはそのアルキルの炭素数が１ないし７のものが好ましく、その例としてはヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−プロピル−２、１−ヒドロキシ−エチル−２、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル−２等の基が挙げられる。該ハロゲン化アルキル基としては、そのアルキルの炭素数が１ないし７のものが好ましく、その例としてはジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基などが好ましく挙げられる。該ハロゲン化アルコキシ基としては、そのアルコキシの炭素数が１ないし４のものが好ましく、その例としてはジフルオロメトキシ基などが好ましく挙げられる。【０００８】該アシル基としては炭素数１ないし４のものが好ましく、その例としてはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等の基が挙げられる。該アシルオキシ基としては、そのアシルの炭素数が１ないし４のものが好ましく、その例としてはホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等の基が挙げられる。該アリール基としては、例えばフェニル、トリル、ナフチル等の基が挙げられる。該アリールオキシ基としては、例えばフェニルオキシ、トリルオキシ、ナフチルオキシ等の基が挙げられる。該アルキルチオ基としては、そのアルキルの炭素数が１ないし６のものが好ましく、その例としてはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等の基が挙げられる。該アルキルスルフィニル基としては、その炭素数が１ないし６のものが好ましく、その例としてはメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル等の基が挙げられる。【０００９】式（I）中、環Ａについては、置換されていないか、または上記置換基の中でもハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基またはハロゲン化アルコキシ基等（中でも好ましくはメトキシ基、トリフルオロメチル基またはジフルオロメトキシ基等）が好ましく、ベンズイミダゾール環の４位または５位が置換されているものが特に好ましい。式（I）中、Ｒ1は、水素原子またはＮ−保護基を示す。Ｒ1で示されるＮ−保護基としては、例えばアルキル、アシル、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボニルメチル、アルコキシカルボニルメチルおよびアルキルスルホニル等の基が挙げられる。該アルキル基としては、炭素数１ないし５のものが好ましく、例としてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびペンチル等の基が挙げられる。該アシル基としては、上記環Ａの置換基として定義したものと同様のものが挙げられる。該カルボアルコキシ基としては、上記環Ａの置換基として定義したものと同様のものが挙げられる。【００１０】該アルキルカルバモイル基は、式 アルキル−ＮＨ−ＣＯ−で表され、そのアルキル基の炭素数は１ないし４が好ましく、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイルおよびイソプロピルカルバモイル等の基が挙げられる。該ジアルキルカルバモイル基は、式 （アルキル)2Ｎ−ＣＯ−で表され、そのアルキル基の炭素数は各々１ないし４が好ましく、例えばジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル等の基が挙げられる。該アルキルカルボニルメチル基は、式 アルキル−ＣＯ−ＣＨ2−で表され、そのアルキル基の炭素数は１ないし４が好ましく、例えばアセチルメチル、プロピオニルメチル等の基が挙げられる。該アルコキシカルボニルメチル基は、式 アルキル−ＯＣＯ−ＣＨ2−で表され、そのアルキル基の炭素数は１ないし４が好ましく、例えばメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチルおよびプロポキシカルボニルメチル等の基が挙げられる。該アルキルスルホニル基は、式 アルキル−ＳＯ2−で表され、そのアルキル基の炭素数は１ないし４が好ましく、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルおよびイソプロピルスルホニル等の基が挙げられる。式（I）中、Ｒ1は、好ましくは水素原子である。【００１１】式（I）において、Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は、それぞれ同一または異なって水素、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基を示す。Ｒ2，Ｒ3およびＲ4で示されるハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基は、炭素数が１ないし４であるアルキル基が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等の基が挙げられる。該ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基におけるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素等が挙げられ、とりわけフッ素が好ましい。該ハロゲン原子で置換されたアルキル基の例としては、例えばトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、２,２,３,３−テトラフルオロプロピル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル、１−（トリフルオロメチル）−２,２,２−トリフルオロエチル、２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチル等のフッ素置換アルキル基が好ましく挙げられ、塩素または臭素で置換されたアルキル基についてもフッ素置換アルキル基で例示したものにおいてフッ素を塩素または臭素で置き換えた同様の基が挙げられる。Ｒ2，Ｒ3およびＲ4で示されるハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基として好ましくは、無置換の炭素数１ないし４のアルキル基、とりわけメチル基が挙げられる。【００１２】Ｒ2，Ｒ3およびＲ4で示されるハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基におけるアルコキシ基としては、炭素数が１ないし８、好ましくは炭素数が１ないし４のアルコキシ基が好ましく、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ等の基が挙げられる。 該ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基におけるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素等が挙げられ、とりわけフッ素が好ましい。該ハロゲン原子で置換されたアルコキシ基の例としては、例えば２,２,２−トリフルオロエトキシ、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ、１−（トリフルオロメチル）−２,２,２−トリフルオロエトキシ、２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ、２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブトキシ、２,２,３,３,４,４,５,５−オクタフルオロペントキシ基等の１ないし８個（好ましくは３ないし４個）のフッ素原子で置換された炭素数が１ないし８、好ましくは炭素数が１ないし４のアルコキシ基が好ましく挙げられ、とりわけ２,２,２−トリフルオロエトキシまたは２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシがより好ましく挙げられる。該塩素または臭素で置換されたアルコキシ基についても該フッ素置換アルコキシ基で例示したものにおいてフッ素を塩素または臭素で置き換えた同様の基が挙げられる。【００１３】該アルコキシ基で置換されたアルコキシの例としては、例えば３−メトキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、２−エトキシエトキシなどのＣ1-4アルコキシＣ1-8アルコキシ基（とりわけＣ1-4アルコキシＣ1-4アルコキシ基）が好ましく挙げられ、とりわけ３−メトキシプロポキシ基が好ましい。式（I）中、好ましくは、Ｒ2およびＲ4が同一または異なって水素原子、メチル基またはメトキシ基であり、Ｒ3が３ないし４個のハロゲン原子で置換された炭素数１ないし５個、好ましくは炭素数２ないし４個のアルコキシ基、またはメトキシ基である。式（I）で表される化合物において、さらに好ましくは、環Ａが無置換または、ベンズイミダゾール環の４位または５位がメトキシ基、ジフルオロメトキシ基もしくはトリフルオロメチル基により置換され、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がメチル基またはメトキシ基であり、Ｒ3が３ないし４個のフッ素原子で置換された炭素数２ないし４のアルコキシ基、メトキシ基または３−メトキシプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子またはメチル基である。【００１４】式（I）で表される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。 本発明における式（I）で表される化合物の塩として好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、とりわけナトリウム塩が好ましく挙げられる。【００１５】式（I）で表される化合物として具体的には例えば、２−[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール、２−[[３,５−ジメチル−４−メトキシピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]−５−メトキシベンズイミダゾール、２−[[４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール・ナトリウム塩、５−ジフルオロメトキシ−２−[（３,４−ジメトキシピリジン−２−イル）メチルスルフィニル]ベンズイミダゾールなどが挙げられ、とりわけ２−[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾールが好ましく挙げられる。【００１６】本発明の製造法において、式（I）で表されるベンズイミダゾール系化合物は、前述の特開平1-131176号公報（EP-0302720A）、特開昭58-192880号公報（EP-0005129A）、特開昭61-22079号公報、特開昭64-6270号公報、米国特許第4255431号、ヨーロッパ特許公開第45200号、同第74341号、同第80602号、同第174726号、同第175464号、英国特許公開第2134523A号などに記載の方法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。該ベンズイミダゾール系化合物は、硫黄原子において不斉中心（asymmetric center）を有する。すなわち、２種の対掌体【化５】として存在することができる。該ベンズイミダゾール系化合物は、例えば前述の特開平1-131176号公報（EP-0302720A）に記載の方法またはそれに準じた方法に従って、含水アルコールから再結晶精製され、水−アルコール溶媒和物結晶として得られる。該アルコールとしてはＣ1-6アルコール（例、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、中でもエタノールがより好ましく用いられる。該含水アルコールとしては、水１容量に対しアルコール（特にエタノール）が約２〜約３０容量、好ましくは約５〜約１５容量であるアルコール（特にエタノール）水混液が挙げられる。具体的には例えば、アルコール（特にエタノール）水混液（約９容量：１容量）などが挙げられる。【００１７】式（I）で表される化合物またはその塩の溶媒和物の結晶は、公知の粉末Ｘ線結晶解析法などによりその生成を容易に確認することができる。本発明の製造法において、該溶媒和物結晶を水中に静置してもよく、懸濁状態として攪拌してもよい。この操作により、該溶媒和物結晶から結晶形の転移により脱溶媒させる。この操作、即ち水中で静置又は懸濁操作において用いる水量、水温、攪拌時間などは適宜選択することができるが、具体的には例えば、次の条件が挙げられる。該水量としては、溶媒和物結晶に対し、約２〜約２０倍容量、好ましくは約５〜約１０倍容量用いればよい。この場合の水温としては、室温（約１５〜約３０℃）〜約９０℃、好ましくは約３０〜約５０℃が挙げられる。該攪拌時間としては、約０.５〜約５時間、好ましくは約１〜約２時間が挙げられる。このように該溶媒和物結晶から結晶形の転移により脱溶媒された結晶は、次に、ろ過など自体公知の方法で分取し、必要に応じて自体公知の方法で乾燥させることにより目的とする該ベンズイミダゾール化合物の実質的に脱溶媒された結晶を得ることができる。該乾燥操作としては、例えば約２０〜約６０℃、好ましくは約３０〜約５０℃で、約５〜約４８時間、好ましくは約１０〜約２０時間、減圧または真空乾燥操作を行うと良い。【００１８】本願発明における実質的に脱溶媒された結晶とは、水分含量として約500ppm以下、好ましくは約300ppm以下、さらに好ましくは約200ppm以下であり、エタノール等のアルコール含量として約200ppm以下、好ましくは約100ppm以下、さらに好ましくは約80ppm以下のものを意味する。該水分含量および該アルコール含量は、水中での懸濁操作および次の乾燥操作における条件（特に処理時間等）により影響を受けるため、もし脱溶媒の程度が不十分である場合には、懸濁操作および次の乾燥操作における処理時間を長くし、十分処理を行えば良い。このようにして得られる式（I）で表される化合物またはその塩の実質的に溶媒を含まない結晶は、公知の粉末Ｘ線結晶解析法などによりその生成を容易に確認することができ、その結晶中の水分含量およびエタノール等のアルコール含量については、自体公知の分析法により求めることができる。具体的には、水分含量についてはＫＦ（カールフィッシャー）法、アルコール含量についてはガスクロマトグラフィー法などが挙げられる。該実質的に溶媒を含まない結晶は、通常の製剤化方法によって目的とする製剤の形にし、抗潰瘍剤などの医薬として用いることができる。製剤化方法としては、例えば以下に参考例として示す方法などが挙げられる。【００１９】【発明の実施の形態】本発明を具体的に説明するために、以下に実施例等を挙げるが、本発明がこれらに限定されるものではないことは言うまでもない。以下の実施例等において、水分含量についてはＫＦ（カールフィッシャー）法を、アルコール含量についてはガスクロマトグラフィー法を用いて測定した。【００２０】【実施例】参考例１． ２,３−ジメチルピリジン Ｎ−オキシドの製造２,３−ルチジン１００ｇを氷酢酸２００mlに溶かした後、３５％過酸化水素水１２０ｇを約４０℃で滴下し、さらに１０５℃で約２時間反応させた。反応終了後、約５０℃に冷却し、パラホルムアルデヒド５.０ｇを加えたのち、再び１０５℃まで加熱して約１０分間反応させた。反応液を約４０℃まで冷却し、９８％硫酸１５０ｇを加えたのち、減圧下に氷酢酸を留去して２,３−ジメチルピリジン Ｎ−オキシドを硫酸溶液として得た。【００２１】参考例２． ２,３−ジメチル−４−ニトロピリジン Ｎ−オキシドの製造参考例１で得られた２,３−ジメチルピリジン Ｎ−オキシドの硫酸溶液全量に９８％硫酸１３０ｇと９８％硝酸１３０ｇを約８０℃で約４時間かけて滴下後、同温度で５時間反応させた。反応液を約４０℃に冷却後５℃以下の冷水１L に注ぎ、さらに３０％苛性ソーダ０.６L を３０℃以下で滴下した。処理液から塩化メチレン１L による抽出を３回行ったのち、塩化メチレン層を合わせて減圧下に濃縮し、２,３−ジメチル−４−ニトロピリジン Ｎ−オキシドを淡黄色結晶残渣として得た。収量 １４１ｇ（２,３−ルチジンからの見掛け収率９０％）【００２２】参考例３． ２,３−ジメチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン Ｎ−オキシドの製造参考例２で得られた２,３−ジメチル−４−ニトロピリジン Ｎ−オキシド全量に７０％アセトニトリル水０.４L を加えて溶解させたところへ、トリフルオロエタノール２８０ｇ、５０％ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド水溶液９ｇ、及び炭酸カリウム２２５ｇを加え、還流温度で約２５時間反応させた。反応液を約６０℃まで冷却後、水０.２L を加え撹拌静置後、有機層を分取し、減圧下で濃縮した。濃縮残渣に水０.５L を加えて溶解後、塩化メチレン０.５L で３回抽出した。塩化メチレン層を合わせて濃縮し、淡黄色結晶残渣として２,３−ジメチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン Ｎ−オキシドを得た。収量 １４４ｇ（２,３−ルチジンからの見掛け収率７０％）【００２３】参考例４． ２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（ＨＹＤ）参考例３で得られた２,３−ジメチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン Ｎ−オキシド全量を氷酢酸０.３L に溶解後、無水酢酸０.３L を加え、約１１５℃で約６時間反応させた。反応終了後、約６０℃に冷却し水０.３L を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮後、メタノール２５mlと水０.２L を加えたところへ３０％苛性ソーダ水溶液約０.２L を約３０℃に保ちながら滴下して pＨ１３に調整後、約３５℃で１２時間撹拌した。反応液を静置し、上澄み液を除去後メタノール１００mlを加え、約４５℃で約３０分撹拌して、析出している結晶を溶解した。溶解液を約２０℃に保ちながら水０.５L を加え結晶を晶出させたのち約５℃まで冷却して熟成した。晶出した結晶はろ取、水洗後、３５％塩酸７５ml、水０.４L 、及びけいそう土（２.５ｇ）の混合液に溶解させた。溶解液を３０％苛性ソーダで、pＨ約３に調節したのち不溶物を濾去した。ろ液は塩化メチレン２００mlで３回洗浄後、活性炭５.０ｇを加え約４０℃で約１２時間撹拌した。活性炭をろ去し、エタノール８０mlをろ液に加えたのち、３０％苛性ソーダで pＨ７に中和して結晶を析出させた。晶出液を５℃以下まで冷却後、結晶をろ取し、水洗した。得られた結晶は約３７℃で約２４時間減圧乾燥し、２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（９５ｇ）を白色結晶として得た。（２,３−ルチジンからの収率４６％）【００２４】参考例５． ２−[[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル]−メチル]チオ]ベンズイミダゾール １水和物の製造２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン４９.９ｇを塩化メチレン０.４L に溶解後、塩化チオニル２４mlを約３０分で滴下し、約３０℃以上で約１時間反応した。反応終了後、水０.１L を加えたのち減圧下で塩化メチレンを留去した。残渣をメタノール０.４L に溶解後、２−ベンズイミダゾールチオール３４.２ｇを加えたところへ、３０％苛性ソーダ水溶液約６０mlを約２５℃で約１時間かけて滴下し、さらに約０.５時間同温度で反応した。反応液に、水０.３L を加えて１０℃以下で約３０分以上撹拌したのち、３５％塩酸で pＨ約９に調整し、結晶を晶出させた。結晶をろ取し、５０％メタノール水０.１L 、及び水０.２L で順次洗浄した。得られた結晶は５０℃以下の温風で乾燥して２−[[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル]−メチル]チオ]ベンズイミダゾール（８１.０ｇ）を白色結晶として得た。（ＨＹＤからの収率９６.７％）【００２５】参考例６． ２−[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール一水和、一エタノール和物結晶の製造アセチルアセトンバナジウム（IV）（４０mg）をエタノール（１５０ml）に溶かし、これに２−[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルチオ]ベンズイミダゾール（一水和物）（２０.０ｇ）を加えた後、これに３５％過酸化水素水（６.１４ｇ）を２０〜２５℃で滴下し、２０〜２５℃で約５時間反応させた。反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液（２.７ｇ／１６ml）を加え、約１０分間激しく攪拌した。析出した結晶をろ取し、氷冷したエタノール−水混液（８：２）で洗浄した。得られた結晶にエタノール−水混液（９：１，９０ml）を加え、加熱（６０〜７０℃）攪拌して結晶を溶かし、不溶物を熱時ろ過して除去したのち、ろ液を氷冷して結晶を晶出させた。晶出した結晶をろ取し、氷冷したエタノール−水混液（８：２）で洗浄した後、室温で真空乾燥し、２−[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール一水和、一エタノール和物結晶（２１.２ｇ）を白色針状結晶として得た。（収率９１.０％）【００２６】実施例１． 実質的に溶媒を含まない２−[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール（以下、化合物Ａと略記することもある）の製造エタノール−水混液（９：１, ７５ml）に２５％アンモニア水７０μl を加え、予め約６０℃に加熱したところへ、参考例６で得られた２−[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール一水和、一エタノール和物結晶（１３.０ｇ）を加えて溶解させた。不溶物を熱時ろ過により除去した後、ろ液を氷冷して結晶を晶出させた。晶出した結晶をろ取し、２−[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール一水和、一エタノール和物湿結晶を得た。次いでその湿結晶を５３mlの水に懸濁し、３０℃を保ちながら１時間攪拌した。結晶をろ過し、結晶を水（１０ml）で洗浄してから４０℃で１０時間真空乾燥し、２−[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール（９.７２ｇ）を白色針状結晶として得た。（収率８７.７％）融点 １７７〜１７８℃（分解）水分含量 ０.０１％エタノール含量 ６３ppm【００２７】比較例１． 従来法による２−[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾールの製造エタノール−水混液（９：１，５８ml）に２５％アンモニア水５４μl を加え、予め約６０℃に加熱したところへ、参考例６で得られた２−[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール一水和、一エタノール和物結晶（１０.０ｇ）を加えて溶解させる。不溶物を熱時ろ過により除去した後、ろ液を氷冷して結晶を晶出させた。晶出した結晶をろ取し、２−[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール一水和、一エタノール和物湿結晶を得た。これを、４０℃で２０時間真空乾燥し、２−[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール（７.５８ｇ）を白色針状結晶として得た。（収率８９.０％）融点 １７７〜１７８℃（分解）水分含量 ０.１２％エタノール含量 ３６０ppm【００２８】参考例７． 化合物Ａを含有する注射剤の製造（1）化合物Ａ １５ｇに水酸化ナトリウム水溶液を添加、溶解した後に、マンニトール ３０ｇ、メグルミン ５ｇを添加、溶解し、pＨ １１.２の薬剤含有液 1000mLとした。これを常法により除菌ろ過し、得られた液を１mLずつバイアルに分注した後、常法により凍結乾燥し、化合物Ａを含有する凍結乾燥品を得た。一方、マクロゴール４００ ７５０ｇを注射用水で希釈し、塩酸を加え、pＨ４.５の水溶液２５００mLとした。これを常法により除菌ろ過し、２.５mLずつアンプルに充填し、熔閉した後に、高圧蒸気滅菌を行った。使用時には、化合物Ａを含有する凍結乾燥品に本液 ２.５mLを添加、溶解して用いる。【００２９】参考例８． 化合物Ａを含有する注射剤の製造（2）化合物Ａ ３００ｇ、マンニトール ６００ｇ、メグルミン １００ｇ、水酸化ナトリウム水溶液をホモミキサーで混合、溶解し、pＨ １１.２の薬剤含有液 ２０L とした。これを常法により除菌ろ過し、得られた液を２mLずつバイアルに分注した後、常法により凍結乾燥し、化合物Ａを含有する凍結乾燥品を得た。一方、マクロゴール４００ １５Kgを注射用水で希釈し、塩酸を加え、pＨ ４.５の水溶液５０L とした。これを常法により除菌ろ過し、５mLずつアンプルに充填し、熔閉した後に、高圧蒸気滅菌を行った。使用時には、化合物Ａを含有する凍結乾燥品に本液５mLを添加、溶解して用いる。【００３０】参考例９． 化合物Ａを含有する注射剤の製造（3）化合物Ａ １５０ｇ、マンニトール ３００ｇを混合し、これに水酸化ナトリウム水溶液を添加、溶解させた。溶解後、メグルミン ５０ｇを添加、溶解し、pＨ１１.３の薬剤含有液 １０L とした。これを常法により除菌ろ過し、得られた液を４mLずつバイアルに分注した後、常法により凍結乾燥し、化合物Ａを含有する凍結乾燥品を得た。一方、マクロゴール４００ ７.５Kgを注射用水で希釈し、塩酸を加え、pＨ ４.５の水溶液２５L とした。これを常法により除菌ろ過し、１０mLずつアンプルに充填し、熔閉した後に、高圧蒸気滅菌を行った。使用時には、化合物Ａを含有する凍結乾燥品に本液１０mLを添加、溶解して用いる。【００３１】参考例１０． 化合物Ａを含有するカプセル剤の製造〔表１〕の仕込量−１または〔表２〕の仕込量−２で、以下に示す方法に従って製造し、〔表３〕に示す処方のカプセル剤を得た。（１）化合物Ａおよび（３）から（６）の成分をよく混合して散布剤とした。遠心流動型コーティング造粒装置（フロイント産業（株）製、〔表２〕の仕込量の場合はＣＦ−１０００、〔表３〕の仕込量の場合はＣＦ−１３００）中に、（２）ノンパレルを入れ、（７）ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解した水溶液をスプレーしながら、上記の散布剤をコーティングした。該球状顆粒を４０℃で１６〜１８時間真空乾燥し、篩（５００μm、１１９０μm）で篩過して主薬粒を得た。主薬粒の２パッチをフローコーター（パウレック社製）に入れ、（８）メタアクリル酸コポリマーＬＤ〜（１２）ポリソルベート８０を精製水に懸濁させた懸濁液をコーティングした。このコーティングした粒に（１３）タルクを加えて、篩（６００μm、１４２０μm）で篩過し、４２℃で１６〜１８時間真空乾燥して腸溶性粒を得た。腸溶性粒１パッチ（〔表２〕の仕込量では５パッチまで混合可能、〔表３〕の仕込量では３パッチまで混合可能）に（１４）タルクおよび（１５）軽質無水ケイ酸を加えてタンブラー混合機（昭和化学機械工作所製）を用い、混合粒とした。混合粒をカプセル充填機（ＭＧ２社製あるいはザナシー社製）により、（１６）ゼラチンカプセル１号に充填して３０mgカプセル、（１７）ゼラチンカプセル３号に充填して１５mgカプセルとした。【００３２】【表１】【００３３】【表２】【００３４】【表３】【００３５】【発明の効果】本発明の製造法によれば、抗潰瘍剤などの医薬として有用なベンズイミダゾール系化合物の実質的に溶媒を含まない結晶を、工業的規模で簡便な操作で均一な結晶体として大量に製造することができる。また、本発明の製造法により得られるベンズイミダゾール系化合物の実質的に溶媒を含まない結晶は、従来得られていた該化合物の結晶に比べ、安定性に優れており製造工程および保存過程においても分解することが極めて少ない。 式〔式中、環Ａはハロゲン原子、アルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボアルコキシアルキル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アシル、カルバモイルオキシ、ニトロ、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ、アルキルチオおよびアルキルスルフィニルから選ばれる置換基を有していてもよく、Ｒ１は水素またはアルキル、アシル、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボニルメチル、アルコキシカルボニルメチルおよびアルキルスルホニルから選ばれるＮ−保護基を、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または異なって（1）水素、（2）ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基または（3）ハロゲン原子もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基を示す。〕で表される化合物またはその塩の水−Ｃ１−６アルコール溶媒和物の結晶を水中に静置させるかまたは水中において懸濁状態で攪拌させる操作およびその後の乾燥操作を含む脱溶媒処理に付すことを特徴とする該化合物またはその塩の水分含量が５００ｐｐｍ以下であり、Ｃ１−６アルコール含量が２００ｐｐｍ以下である結晶の製造法。 Ｒ1が水素である請求項１記載の結晶の製造法。 環Ａの置換基がハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基である請求項１記載の結晶の製造法。 環Ａが無置換である請求項１記載の結晶の製造法。 Ｒ２がメチル基またはメトキシ基、Ｒ３がフッ素化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルコキシＣ１−８アルコキシ基、Ｒ４が水素またはメチル基である請求項１記載の結晶の製造法。 式（I）で表される化合物が、２−[[３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル]メチルスルフィニル]ベンズイミダゾールである請求項１記載の結晶の製造法。