生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_新規な経皮吸収促進剤を含有する外用剤組成物 |
| 出願番号： | 1997196381 |
| 年次： | 2008 |
| IPC分類： | A61K 47/20,A61K 47/10,A61K 47/30,A61K 31/192 |
特許情報キャッシュ
角張 育弘 高安 敏幸 高山 敏 永井 恒司 高山 幸三 東山 公男 JP 4119502 特許公報(B2) 20080502 1997196381 19970708 新規な経皮吸収促進剤を含有する外用剤組成物 埼玉第一製薬株式会社 000174622 高木 千嘉 100091731 西村 公佑 100080355 杉本 博司 100110593 山田 靖彦 100065488 角張 育弘 高安 敏幸 高山 敏 永井 恒司 高山 幸三 東山 公男 20080716 A61K 47/20 20060101AFI20080626BHJP A61K 47/10 20060101ALI20080626BHJP A61K 47/30 20060101ALI20080626BHJP A61K 31/192 20060101ALI20080626BHJP JPA61K47/20A61K47/10A61K47/30A61K31/192 A61K 47/20 A61K 31/192 A61K 47/10 A61K 47/30 CAplus(STN) REGISTRY(STN) 特開平０６−２９３６６６（ＪＰ，Ａ） 特開昭６０−１５２４１３（ＪＰ，Ａ） 5 1999029496 19990202 12 20040430 特許法第３０条第１項適用 平成９年６月２５日 日本ＤＤＳ学会発行の「Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｃｒｙ Ｓｙｓｌｅｍ ＶＯＬ．１２ ＮＯ．４ ＪＵＬＹ １９９７」に発表 松浦 安紀子 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は外用剤組成物、詳しくは新規な経皮吸収促進剤を含有する外用剤組成物に関するものである。【０００２】【従来の技術】薬物の投与方法としては、従来から経口投与、皮下投与、皮内投与、直腸投与が通常行われており、中でも経口投与が広く用いられている。しかし、経口投与は、悪心や吐き気を伴う患者には投与しにくく、幼児や子供は薬を飲むことを嫌がることが少なくない。また、薬剤は消化管を経由するため消化管障害を引き起こす場合がある。更に、長期に亘って投与すれば、肝臓で初回通過効果により代謝されるため、肝臓への刺激、負担の原因となり肝機能障害を引き起こす原因にもなりうる。一方、皮下投与、皮内投与は消化管障害、肝機能障害は伴わないものの、投与時に注射針を刺すため、痛みを伴い、幼児や子供は投与を恐がるなどの欠点がある。直腸投与においては、注射のような痛みは伴わないものの、肛門、膣への投与は幼児、老人、けが人、障害者に限らず容易でないことは言うまでもない。更にこれらの投与方法だと、血中濃度を維持するために一日に何度も投与する必要があり、医師や看護婦らの煩わしさを伴い、患者は煩わしさに加えて苦痛を何度も味わわなければならない。近年、かかる問題を解決する目的で、消化管障害や肝機能障害等の副作用を軽減させ十分な薬理効果を得られるものとして、経皮投与による外用剤の開発が行われている。【０００３】しかしながら、皮膚、特にその最外層を形成する角質層は、物質の透過に対して強固なバリヤ−の性質を持つために、外用剤における薬効成分の経皮吸収性は未だ不十分な場合が多い。そこで、角質層における薬物の透過性を高める目的で、経皮吸収促進剤を基剤に配合することが一般に行われている。このような経皮吸収促進剤として、ジメチルスルホキシド、ジメチルフォルムアミド、メチルデシルスルホキシドなどのアミノ化合物、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンなどのアザシクロアルカン−２−オン誘導体、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピルなどの有機酸エステル類、メント−ル、シネオ−ル、リモネンなどのテルペン類などが知られている。【０００４】【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これらの経皮吸収促進剤を用いても皮膚を通しての生理活性物質の吸収量は必ずしも十分であるとは言えない。従来の外用剤では、製剤中の生理活性物質により生体に対し十分な薬理効果を与えるためには、これらの経皮吸収促進剤をかなりの量配合しなければならず、製剤化しにくいばかりか、それに伴う皮膚刺激の増大、あるいは生理活性物質や製剤全体の安定性の低下を招き易く、製剤的に十分に満足されるものではなかった。本発明は、外用剤中の生理活性物質を効果的に皮膚を通して吸収させ、生体に対し生理活性物質のもつ薬理効果を効率的かつ充分に与えることができると共に、安全で、皮膚に対する刺激性を軽減することができる、外用剤組成物を提供することを目的とするものである。【０００５】【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討の結果、従来、経皮吸収促進剤として用いられてきたテルペン類であるメント−ルと分子内にＳ原子を含むジメチルスルホキシドに注目し、種々のメント−ル誘導体の中から経皮吸収効果のある物質についてスクリ−ニングを行った。その結果、メント−ルメチルチオメチルエ−テルに薬物等生理活性物質の経皮吸収性を著しく増大させる効果のあることを見い出し、これを生理活性物質とともに経皮投与すれば薬理効果を良好且つ安全に発揮させうることを見い出し、本発明を完成した。【０００６】すなわち、本発明は下記構造式（Ｉ）で示されるメント−ルメチルチオメチルエ−テルと生理活性物質を含有することを特徴とする外用剤組成物に関するものである。【０００７】【化１】【０００８】本発明におけるメント−ルメチルチオメチルエ−テルは、上記構造式（Ｉ）に示すとおり、分子内にＳ原子を含むメント−ル誘導体である。一般にメント−ルは室温以下の低温になると、凝固したり析出したりするが、メント−ルメチルチオメチルエ−テルは５°Ｃでも澄明の液体である。従って、製剤調製においても汎用性が高く、また液体であることから生理活性物質の溶解剤又は溶解助剤ともなりうる。【０００９】しかも、他の経皮吸収促進剤に比べ、極めて僅かな配合量でも生理活性物質の経皮吸収を良好に促進するので、皮膚刺激性の極めて低い製剤を得ることができる。【００１０】本発明において、メント−ルメチルチオメチルエ−テルの外用剤組成物への配合量は、生理活性物質の種類、量及び製剤により特に限定されるものではないが、外用剤組成物全量の０．０１〜１０重量％を配合するのが好ましい。【００１１】本発明に用いられる生理活性物質としては、例えば次のものがあげられるが、これらに限定されるものではなく、またこれらの２種類以上を配合し合剤として用いることもできる。【００１２】ジクロフェナックナトリウム、インドメタシン、ケトプロフェン、イブプロフェン、エテンザミド、アスピリン、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノ−ル、臭化水素酸エプタゾシン、アセトアミノフェン等の解熱消炎鎮痛剤。【００１３】トリアゾラム、ミダゾラム、ブロチゾラム、エスタゾラム、ハロキゾラム、フェノバルビタ−ル等の睡眠・鎮静剤。【００１４】ブロムワレリル尿素、アモバルビタ−ル、ニトラゼパム、フルラゼパム、ヒドロキシジン、エチゾラム、クロチアゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、アルプラゾラム、ブロマゼパム、オキサゼパム、フルジアゼパム、メキサゾラム、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、メタゼパム、オキサゾラム、フルトプラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、プラゼパムなどの抗不安薬。【００１５】塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸マプロチリン、塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、マレイン酸トリミプラミン、マレイン酸レボメプロマジン等の抗精神病薬、塩酸クロミプラミン、塩酸ロフェプラミン、塩酸ドスレピン、塩酸トラゾドン、塩酸ミアンセリン、マレイン酸セチプチリン、塩酸サフラジン等の抗うつ薬。炭酸リチウム等の抗そう薬。【００１６】ジメンヒドリナ−ト、塩酸メクリジン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン（ｄ体、ｄｌ体）、酒石酸アリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸プロメタジン、メキタジン、塩酸ジフェニルピラリン、フマル酸クレマスチン、塩酸イプロヘプチン、塩酸ホモクロルシクリジン、塩酸シプロヘプタジン、テオクル酸ジフェニルピラリン、塩酸トリプロリジン等の抗ヒスタミン薬。【００１７】フェニトイン、フェノバルビタ−ル、フェノバルビタ−ルナトリウム、メタルビタ−ル、プリミドン、ヒダント−ルＤ，Ｅ，Ｆ、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、エトトイン、トリメタジオン、エトクスシミド、アセチルフェネトライド、スルチアム、クロナゼパム、ゾニサミド、ビタミンＢ6 、アセタゾラミド等の抗てんかん薬。【００１８】塩化ツボクラリン、臭化パンクロニウム、塩化スキサメトニウム、臭化ベクロニウム、ダントロレンナトリウム、アフロファロン、塩酸エペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、塩酸チザニジン、メシル酸プリジノ−ル、塩酸トルペリゾン、フェンプロバメ−ト、メトカルバモ−ル等の筋弛緩薬。【００１９】塩酸ベタネコ−ル、塩化カルプロニウム、塩化アセチルコリン、ネオスチグミン、臭化ピリドスチグミン、塩化アンベノニウム、臭化ジスチグミン、塩化エドホロニウム、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化ブチルスコポラミン、メチル硫酸Ｎ−メチルスコポラミン、臭化メチルアニソトロピン、塩酸パパベリン、ヨウ化オキサピウム、臭化バレタメ−ト、塩酸ピペリベ−ト、ロ−トエキス、臭化ブトロピウム、トレピプドン、エトミドリン、臭化メチピジウム、臭化チキジウム、臭化プリフィニウム、臭化エチルピペタネ−ト、ヨウ化チエモニウム、臭化メチルベナクチジウム、臭化プロパンテリン、塩酸ジシクロベリン、フロプロピオン、臭化グルコピロニウム、マレイン酸エルゴメトリン、トフィソパム等の自律神経作用薬及び鎮けい薬。【００２０】シチコリン、アデノシン三リン酸二ナトリウム、ガンマ−アミノ酪酸、ガンマ−アミノ−ベ−タ−ヒドロキシ酪酸、ガンマ−オリザノ−ル、ホパンテン酸カルシウム、イデベノン、塩酸メクロフェノキサ−ト、塩酸ビフェメラン、塩酸インデロキサジン、マレイン酸リスリド、アニラセタム、塩酸チアプリド、酒石酸イフェンプロジル、フマル酸ベンシクラン、マレイン酸シネパシド、ビンポセチン、ニセルゴリン、プロペントフィリン、フマル酸ブロビンカミン、ペントキシフィリン、塩酸フルナリジン、塩酸モキシシリト、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、オザグレルナトリウム、フマル酸ニゾフェノン等の脳循環・代謝改善薬。【００２１】ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、デスラノシド、塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、ドカルパミン、デノパミン、エピネフィリン、ノルエピネフィリン、塩酸イソプレナリン、アムノリン、カルペリチド、アミノフィリン、ジプロフィリン、ベスナリノン、ピモベンダン、クラテグスエキス、トランス・パイオキソカンファ−、ユビテカレノン、アミノ酸エチルスルホン酸等の強心薬。【００２２】ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビト、一硝酸イソソルビト、ニフェジピン、塩酸ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸ベニジピン、塩酸バルニジピン、ベシル酸アムロジピン、塩酸エホニジピン、フェロジピン、シルニジピン、塩酸ベラパルミン、塩酸ジルチアゼム、塩酸エタフェノリン、ジピリダモ−ル、トラピジル、塩酸トリメタジジン、ニコランジル、塩酸ジラゼブ等の抗狭心症薬。【００２３】硫酸キニジン、塩酸プロカインアミド、ジゾピラミド、コハク酸ジベンゾリン、塩酸ベプリジル、塩酸ピルメノ−ル、塩酸リドカイン、塩酸メキシレチン、塩酸アプリンジン、酢酸フレカイニド、塩酸ピルジカイニド、塩酸プロパフェノン、塩酸アミオダロン、ブレチニウム、塩酸プロプラノ−ル、塩酸ブフェトロ−ル、塩酸ブプラノロ−ル、塩酸ブクモロ−ル、マレイン酸チモロ−ル、ナドロ−ル、ピンドロ−ル、マロン酸ポピンドロ−ル、塩酸オクスプレノ−ル、塩酸アルプレノロ−ル、塩酸インデノロ−ル、塩酸カルテオロ−ル、硫酸ペンブトロ−ル、塩酸ブニトロロ−ル、酒石酸メトプロロ−ル、アテノロ−ル、フマル酸ビソプロロ−ル、塩酸ベタキソロ−ル、塩酸セリプロロ−ル、塩酸ラベタロ−ル、塩酸アロチノロ−ル、塩酸アモスラロ−ル、カルベジロ−ル、ニプラジロ−ル、塩酸チリソロ−ル、塩酸ベバンドロ−ル等の不整脈用薬。【００２４】塩酸クロニジン、メチルドパ、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、レセルピン、レシナミン、硫酸グアンファンシン、硫酸グアネチジン、臭化ヘキサメトニウム、カンシル酸トリメタファン、塩酸プラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ヒドラジン、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリン、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル等の降圧薬、シクランデレ−ト、イノシト−ルヘキサニコチネ−ト、シンナリジン、ヘプロニカ−ト、塩酸ヒドララジン、ブドララジン、塩酸トトララジン、カドララジン、塩酸トラゾリン、塩酸イソクスプリン、硫酸バメタン等の血圧降下薬。【００２５】シクランデレ−ト、イノシト−ルヘキサニコチネ−ト、シンナリジン、ヘプロニカ−ト、塩酸ヒドララジン、ブドララジン、塩酸トドララジン、塩酸イソクスプリン、硫酸バメタン等の血管拡張薬。【００２６】クロフィブラ−ト、クロフィブラ−トアルミニウム、クリノフィブラ−ト、シンフィブラ−ト、ベザフィブラ−ト、ニコモ−ル、ニセリト−ル、ニコチン酸トコフィロ−ル、コレスチラミン、プロブコ−ル、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、大豆油不けん化物、精製大豆レシチン、ガンマ−オリザノ−ル、オキシメトロン、リノ−ル酸エチル、デキストラン酸ナトリウム、エスタラ−ゼ、メリナミド等の高脂血症治療薬。【００２７】塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、ドカルパミン、デノパミン、塩酸フェニレフィリン、エピネフィリン、ノルエピネフィリン、塩酸イソプレナリン、ブクラデシンナトリウム、酒石酸水素メタラミノ−ル、塩酸メトキサミン、塩酸ノルフェネフィリン、塩酸エチレフリン、メシル硫酸アメジニウム、塩酸ミドドリン等の昇圧薬。【００２８】ジモルホラミン、塩酸ジメフリン、塩酸ドキサプラム、メドロキシプロゲステロン、レバロルファン、塩酸ナロキソン、テオフィリン、ジプロフィリン、塩酸イソプレナリン、硫酸イソプロテロ−ル、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリネ−ト、塩酸メトキシフェナミン、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノ−ル、硫酸サルブタモ−ル、硫酸テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン、フマル酸フォルモテロ−ル、塩酸ツロブテロ−ル、ツロブテロ−ル、臭化水素酸フェノテロ−ル、塩酸ブロテカロ−ル、塩酸クレンブテロ−ル、塩酸マブテロ−ル、ジゴキシン、ジギドキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、デスラノシド、プロスシラリジン等の呼吸促進薬。【００２９】塩酸イソプレナリン、硫酸イソプロテロ−ル、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリネ−ト、塩酸メトキシフェナミン、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノ−ル、硫酸サルブタモ−ル、硫酸テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン、フマル酸フォルモテロ−ル、塩酸ツロブテロ−ル、ツロブテロ−ル、臭化水素酸フェノテロ−ル、塩酸プロテカロ−ル、塩酸クレンブテロ−ル、塩酸マブテロ−ル、サルブタモ−ル、テルブタリン、ツロブテロ−ル、フェノテノ−ル、プロカテロ−ル、クレンブテロ−ル、テオフィリン、アミノフィリン、コリンテオフィリン、ジプロフィリン、クロモグリル酸ナトリウム、トラニラスト、ペミノラスト、フマル酸ケトチフェン、アゼラスチン、プロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウム、ニフェジピン、塩酸ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸ベニジピン、塩酸バルニジピン、ベシル酸アムロジピン、塩酸エホニジピン、フェロジピン、シルニジピン、塩酸ベラパミル、塩酸ジルチアゼム等の気管支拡張薬・喘息治療薬。【００３０】リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸オキセラジン、グアイフェネシン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸エプラジノン、塩酸ホミノベン、クロペラスチン、塩酸クロフェダノ−ル、桜皮エキス、シャゼンソウ、アスゲン、キョウニン水、塩酸Ｌ−メチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、カルボシステイン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソ−ル、セミアルカリプロテナ−ゼ、セラペプタ−ゼ、ブロメライン、プロナ−ゼ、塩化リゾチ−ム、清肺湯、アンモニアウイキョウ精、セネガ、チロキサポ−ル等の鎮咳去痰薬。【００３１】シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、オメプラゾ−ル、ランソプラゾ−ル、塩酸ピレンゼピン、プログルミド、セレクチン、ウロガストン、酸化マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルシト等の消化性潰瘍治療薬。【００３２】硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、クエン酸マグネシウム、人工カルルス塩、カルメロ−スナトリウム、ヒマシ油、ビザコジル、ピコスルファ−トナトリウム、フェノバリン、センナエキス、センノシド等の緩下薬。【００３３】塩酸ロペラミド、次硝酸ビスマス、タンニン酸アルブミン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、タンニン酸ベルベリン、天然ケイ酸アルミニウム、チラクタ−ゼ、β−ガラクトシタ−ゼ、臭化メペンゾラ−ト、アカメガシワ、サラゾスルファピリジン、ビフィズス箘、カゼイ菌、酪酸菌、ラクトミン、耐性乳酸菌、乾燥酵母、ジメチコン等の止痢・整腸薬。【００３４】ヒメクロモン、アネト−ルトリチオン、オサルミド等の利胆薬。インスリン、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリブゾ−ル、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン、アカルボ−ス、ボグリボ−ス、エパルレスタット等の糖尿病用薬。【００３５】ソマトロピン、メカセルピン、酢酸テトラコサクチド、下垂体性ゴナドトロピン、血清性ゴナドトロピン、胎盤性ゴナドトロピン、バソプレシン、酢酸デスモプレシン、オキシトシン等の下垂体ホルモン薬。【００３６】酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、ブチル酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトミド、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、ベタメタゾンとリン酸ベタメタゾンの合剤、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸パラメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン等の副腎皮質ホルモン薬。【００３７】エストラジオ−ル、１７β−エストラジオ−ル、安息香酸エストラジオ−ル、ジプロピオン酸エストラジオ−ル、エストリオ−ル、安息香酸エストリオ−ル、結合型エストロゲン、ホスフェストロ−ル、プロゲステロン、カプロン酸ゲストノロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、プレグナンジオ−ル、酢酸シプロテロン、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン等の性ホルモン薬または止血剤。【００３８】アルプロスタジル、ベラプロストナトリウム、ゲメプロスト、ジノプロストン、ジノプロスト、ジノプロストトロメタミン等のプロスタグランジン薬。【００３９】レボチロキシンナトリウム、リオチロニンナトリウム、乾燥甲状腺、チアマゾ−ル、プロピルチオウラシル等の甲状腺機能異常治療薬。【００４０】パルミチン酸レチノ−ル、アルファカシド−ル、塩酸チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸、シアノコバラミン、葉酸、パントテン酸カルシウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロ−ル、ビチオン、フィトナジオン、その他複合ビタミン剤等のビタミン薬。【００４１】複合型エストロゲン、ウロキナ−ゼ、チソキナ−ゼ、アルテプラ−ゼ、ナサルプラ−ゼ、バトロキソビン、塩酸チクロピジン、シロスタゾ−ル、リマプロストアルファデクス、アルガトロバン、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラ−ト、ヘパリンカルシウム、ヘパリンナトリウム、硫酸プロタミン、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカルシウム、クエン酸ナトリウム、乾燥濃縮縮人アンチトロピン３、エポエチンアルファ、エポエチンアルファ（遺伝子組換え）、エポエチンベ−タ、レノグラスチム、フィルグラスチム、ナルトグラスチム等の抗血栓薬。【００４２】ベンジルペニシリンカルシウム、ベンジルペニシリンベンザリン、フェネチシリンカリウム、クロキサシリンナトリウム、フルクロキサシンナトリウム、アンピシリン、アモキシシリン、塩酸タランピシリン、チカルシリンナトリウム、スルベニシリンナトリウム、カリンダシリンナトリウム、ピペラシリンナトリウム、塩酸ビプメシリナム、トシル酸スルタミシリン、クラブラン酸カリウム・アモキシシリン、フェノキシメチルペニシリンカリウム、フェノキシメチルペニシリンベンザチン、アンピシリン、ジクロキサシリンナトリウム、オキサシリン、クロキサシリン、クラブラン酸カリウム、チカルシリンナトリウム、スルバクタムナトリウム、アンピシリンナトリウム、セファロチンナトリウム、セファレキシン、セファマンド−ルナトリウム、セフロキシナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフタジジム、セフブペラゾンナトリウム、ラタモキセフナトリウム、フロモキセナトリウム、アズトレオナム、カルモナムナトリウム、メロペネム、イミネペム、シラスタチンナトリウム、パニペネム、ベタニプロン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸カナマイシン、トブラマイシン、ホスホマイシン、塩酸バンコマイシン、塩酸テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコ−ル、チアンフェニコ−ル、エリスロマイシン、キタサマイシン、ロキシスロマイシン、塩酸リンコマイシン、クリンダマイシン等の抗生物質。【００４３】スルファジアジン、スルファジアジン銀等のサルファ剤。ピマリシン、アシクロビル、イドクスウリジン等の抗真菌薬。アシクロビル、アマンダシン、ビダラビン、ジダノシン、ジドブシン、ガンシクロビル、イノシンプラノベスク等の抗ウイルス薬。【００４４】キニ−ネ、スルファドキシン、ピリメタミン、メトロニダゾ−ル、チニダゾ−ル等の寄生虫・原虫用薬。ジクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビン、ムロモナブ−ＣＤ３、タクロリムス水和物、塩酸グスペリウム等の免疫抑制剤。ウシ等の動物の血液、臍帯、皮膚組織、脳、脊髄、胸腺、胎盤、顎下腺等の抽出物。【００４５】本発明の外用剤組成物には、その皮膚への適用等を容易又は便ならしめるため医薬賦形剤を配合することが好ましく、また、本発明の効果を損なわない範囲で、各製剤に応じた基剤、安定剤、保存剤、香料、水、有機溶媒、ゲル化剤、及び油分等を適宜添加することができる。【００４６】医薬賦形剤は、通常医薬品又は化粧品に用いられているような薬学的に許容されるものであればよく、特に限定されるものではないが、低級アルコ−ル、多価アルコ−ル、水溶性高分子化合物のうちの１種又は２種以上を用いることが好適である。【００４７】低級アルコ−ルとしては、例えば、エタノ−ル、メタノ−ル、ブタノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、８アセチル化しょ糖変性アルコ−ル等を挙げることができる。【００４８】多価アルコ−ルとしては、例えば、プロピレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ル、グリセリン、１、３−ブチレングリコ−ル、ソルビト−ル等の水溶性多価アルコ−ルを挙げることができる。【００４９】また、水溶性高分子としては、例えば、ポリビニルアルコ−ル、カルボキシビニルポリマ−、ポリアクリル酸ナトリウム、α・β−不飽和カルボン酸共重合体及び／又はその誘導体とα・β−不飽和カルボン酸のアルカリ金属塩とからなる混合単量体を重合して得られるポリカルボン酸系架橋共重合体、ゼラチン、エチレン酢酸ビニルアセテ−ト共重合体樹脂、カラギ−ナン、ファ−セレラン、ロ−カストビ−ンガム、ア−ネストガム、グア−ガム、ジェランガム、サイリウム、シ−トガム、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等を挙げることができる。【００５０】本発明の外用剤組成物の形態は特に限定されず、軟膏剤、クリ−ム剤、ゲル剤などの半固体製剤、パップ剤、プラスタ−剤などの貼付剤、リニメント剤、乳剤、ロ−ション剤等の液剤、そのほかエアゾ−ル剤等の形態とすることができる。【００５１】【実施例】以下、本発明を実施例に基づき詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。【００５２】［実施例１］カルボキシルビニルポリマ−１．５重量％とトリエタノ−ルアミン２．０重量％を精製水５１．５重量％中に溶解し、１２時間以上静置して基剤を十分に膨潤させた。別にケトプロフェン３．０重量％と、メント−ルメチルチオメチルエ−テル２．０重量％をエタノ−ル４０．０重量％中に溶解または分散させ、この溶液を膨潤した前記基剤中に徐々に加えて、マグネチックスタ−ラ−で約８時間攪拌することにより、均一な外用ゲル製剤を調製した。【００５３】［実施例２］メント−ルメチルチオメチルエ−テルの配合量を０．５重量％とし、精製水の配合量を５３．０重量％としたこと以外は実施例１と同様にして外用ゲル製剤を得た。【００５４】［実施例３］ケトプロフェンをインドメタシンとしたこと以外は実施例１と同様にして、外用ゲル製剤を得た。【００５５】［実施例４］練合保存温度を４０°Ｃに設定したミキサ−に精製水５３重量％、エデト酸ナトリウム０．１重量％、軽質無水ケイ酸２重量％、酸化チタン０．３重量％を順次添加し溶解分散した液に、カルボキシビニルポリマ−１重量％、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム１．０重量％を徐々に添加し１０分間攪拌溶解した。次に、予めケトプロフェン３．０重量％をグリセリン１４重量％とメント−ルメチルチオメチルエ−テル０．５重量％に溶解または分散した液を添加し、１０分間攪拌溶解し、得られた糊液を４０°Ｃに加熱したニ−ダ−に移した。次いでこれに予め酒石酸１重量％を精製水２重量％に溶解した液を加え５分間練合し、さらに、予めグリセリン１６重量％に乾燥水酸化アルミニウムゲル０．１重量％、ポリアクリル酸部分中和物６重量％を分散した液を徐々に添加し、４０分間連合し、得られた組成物を支持体に展延してパップ剤を調製した。【００５６】［実施例５］水３．６８６ｇに硫酸サルブタモ−ル０．１２４ｇを分散させ、メント−ルメチルチオメチルエ−テル０．０５ｇ、ポリビニルビロリドン０．３５ｇを添加し混合する。この液をアクリル酸メチル・アクリル酸−２−エチルヘキシル共重合体エマルジョン１５．７９ｇに加えて混合し、得られた粘着性混合物をポリエステルフィルム上に１００μｍの厚さを塗膏し、乾燥させて、膏厚５５μｍのプラスタ−剤を得た。【００５７】［実施例６］プロピレングリコ−ル２重量％、ニッコ−ルＢＣ２０ＴＸを０．６重量％、ニツコ−ルＳＯ−１０を１．４重量％、エタノ−ル４．５重量％、メント−ルメチルチオメチルエ−テル０．５重量％、水８５重量％を混合して外用液剤の基剤を調製し、この基剤中にＤ−リモネン２．８重量％、ジメチルステアリルアミン１．２重量％、塩化カルプロニウム２重量％をホモジナイザ−で激しく攪拌しながら加えた後、塗布用スポンジ付きプラスチック容器に入れて外用液剤を得た。【００５８】［実施例７］ポリオキシエチレン硬化ひまし油６０を５重量％、硬化ナタネ油３０重量％を加温、溶解し、冷却後、ミリスチン酸イソプロピル５８重量％を徐々に添加して十分に混和し、この混和物にエテンザミド２重量％をメント−ルメチルチオメチルエ−テル０．５重量％、イソプロパノ−ル４．５重量％に溶解した液を添加して、全質均等になるまで十分に練合し、軟膏剤を得た。【００５９】［実施例８］精製水３３．６重量％にメチルパラベン０．３重量％を加温溶解し、吉草酸ベタメタゾン２．０重量％とメント−ルメチルチオメチルエ−テル０．５重量％、プロピレングリコ−ル１２．５重量％を加え、次いでジメチルアセトアミド２重量％、ラウリル硫酸ナトリウム１．５重量％を順次添加した液と、別に白色パラフィン２５重量％、ステアリルアルコ−ル２２．６重量％を加温溶解した液を混合、乳化し、冷却してクリ−ム剤を得た。【００６０】［実施例９］オレイルアルコ−ル４．６５重量％、ジメチルステアリルアミン２．８５重量％、ジクロフェナックナトリウム５重量％をメント−ルメチルチオメチルエ−テル０．５重量％、ソルビタン脂肪酸エステル５重量％、グリセリン脂肪酸エステル８２重量％と共に混合し、７０°Ｃに加温溶解し攪拌した後、熱時、砲弾型の型枠内に分注し、外部から冷却して、坐剤を得た。【００６１】［比較例１］メント−ルメチルチオメチルエ−テル２．０重量％の代わりに、メント−ルメチルスルフィニルメチルエ−テル２．０重量％を配合したこと以外は、実施例１と同様にして外用ゲル製剤を調製した。【００６２】［比較例２］メント−ルメチルチオメチルエ−テル２．０重量％の代わりに、メント−ルメチルスルホニルメチルエ−テル２．０重量％を配合したこと以外は、実施例１と同様にして外用ゲル製剤を調製した。【００６３】［比較例３］メント−ルメチルチオメチルエ−テルを加えず、精製水の配合量を５３．５重量％としたこと以外は、実施例１と同様にして外用ゲル製剤を調製した。【００６４】試験例１（経皮吸収実験）１群３匹づつ４群合計１２匹のウィスタ−系雄性ラット（体重１８０〜２００ｇ）の腹部除毛皮膚に、それぞれ内径１６ｍｍの筒型のガラスセルを固定した後、実施例１及び比較例１〜３の試料各１ｍｌを、それぞれの群（ｎ＝３）のラットの筒型ガラスセルの中に流し込むことによって外用ゲル製剤を適用し、密封条件下で経皮吸収実験を行った。外用ゲル製剤適用後、１、２、４、６、８時間毎に各ラットの頸動脈より血液を採取し、血液中のケトプロフェン濃度を高速液体クロマトグラフィ−により測定した。測定の結果を表１に示す。尚、表１において「ＡＵＳ0-8hr」とは血中濃度一時間曲線下面積を示し、またデ−タはｎ＝３の平均値である。【００６５】【表１】【００６６】上記の結果から明らかなように、実施例１の外用ゲル製剤は比較例１〜３のものに比べて極めて高いケトプロフェンの経皮吸収性を示した。【００６７】試験例２（皮膚透過実験）ウィスタ−系雄性ラット９匹（体重１８０〜２００ｇ）の腹部除毛皮膚を摘出し、垂直型拡散セル（３．１４ｃｍ2 ）に装着した。ドナ−側に試料１ｍｌを、レシ−バ−側にはｐＨ７．２のリン酸緩衝液２０ｍｌを注入し、密封条件下、３７°Ｃで、皮膚透過実験を行った。実験中シンク条件を保つためレシ−バ−側をマグネチックスタ−ラ−で攪拌した。試料のゲル外用剤適用後１時間毎に８時間までレシ−バ−溶液を採取し、それぞれの時間までのケトプロフェンの累積透過量を高速液体クロマトグラフィ−により測定した。試料としては実施例１、２及び比較例３のゲル外用製剤を用い、それぞれｎ＝３で測定し、その平均値を求めた。測定の結果を表２に示す。【００６８】【表２】【００６９】上記の結果から明らかなように、実施例１及び２は比較例３に比べて極めて高いケトプロフェンの皮膚透過性を示した。【００７０】【発明の効果】以上述べたところから明らかなように、本発明によれば、生理活性物質を効果的に経皮吸収させて十分な薬理効果の発揮をさせることができ、かつ皮膚に対する刺激性が少なく生体に対して安全な外用剤組成物を提供することができる。 生理活性物質とメントールメチルチオメチルエーテルを含有する外用剤組成物。 メントールメチルチオメチルエーテルが経皮吸収促進剤である請求項１記載の外用剤組成物。 生理活性物質とメントールメチルチオメチルエーテルと薬学的に許容される医薬賦形剤とを含有する外用剤組成物。 医薬賦形剤が低級アルコール、多価アルコール、水溶性高分子からなる群から選ばれる１種又は２種以上の化合物からなる請求項３記載の外用剤組成物。 生理活性物質がケトプロフェン及び／又はその誘導体である請求項１、３又は４記載の外用剤組成物。