生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_薬剤または食餌療法用組成物 |
| 出願番号： | 1997192112 |
| 年次： | 2005 |
| IPC分類： | 7,A61K33/00,A23L1/30,A23L1/304,A61K31/375,A61K31/59,A61K31/695,A61K33/04,A61K33/10,A61K33/16,A61K33/24,A61K33/26,A61K33/30,A61K33/32,A61K33/34 |
特許情報キャッシュ
ノーバット フクス ノーバット ツェルヒ ペーター コエッセラー ルーパット ロイドル JP 3688439 特許公報(B2) 20050617 1997192112 19970717 薬剤または食餌療法用組成物 フィス−フィタリス リツェンツェ− ウント ハンデルス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 504310283 ｖｉｓ−ｖｉｔａｌｉｓ Ｌｉｚｅｎｚ− ｕｎｄ Ｈａｎｄｅｌｓ ＧｍｂＨ 宮崎 昭夫 100123788 伊藤 克博 100106297 石橋 政幸 100106138 ノーバット フクス ノーバット ツェルヒ ペーター コエッセラー ルーパット ロイドル AT A 1304/96 19960719 20050831 7 A61K33/00 A23L1/30 A23L1/304 A61K31/375 A61K31/59 A61K31/695 A61K33/04 A61K33/10 A61K33/16 A61K33/24 A61K33/26 A61K33/30 A61K33/32 A61K33/34 JP A61K33/00 A23L1/30 Z A23L1/304 A61K31/375 A61K31/59 A61K31/695 A61K33/04 A61K33/10 A61K33/16 A61K33/24 A61K33/26 A61K33/30 A61K33/32 A61K33/34 7 A61K33/00,31/375,31/59,31/695,33/04,33/10,33/16,33/24,33/26,33/30,33/32,33/34 A61P19/10 A23L1/30,1/304 欧州特許出願公開第７０２９５４（ＥＰ，Ａ２） 特開平７−２５２１５６（ＪＰ，Ａ） 特開平７−７５５２６（ＪＰ，Ａ） 特開平４−５０１７２４（ＪＰ，Ａ） 特開平７−２８５８７２（ＪＰ，Ａ） 特開平７−６９９０２（ＪＰ，Ａ） 特開平８−１６４１８５（ＪＰ，Ａ） 14 1998067666 19980310 16 19980529 2002001713 20020205 森田 ひとみ 亀田 宏之 横尾 俊一 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は、骨粗鬆症の予防と治療に使用することが好ましい薬剤または食餌療法用組成物に関する。【０００２】【従来の技術】骨粗鬆症という言葉は、ギリシャ語の「ｏｓｔｅｏｎ＝骨」と「ｐｏｒｏｓ＝細穴」という語に由来するもので、１９世紀末に病理学者が最初に紹介した疾患である。【０００３】この全身性骨疾患を、その当時に頻繁に発症がみられた骨軟化症、嚢胞性線維性骨炎のような他の骨の病気から区別しようとの意図があった。骨粗鬆症とは、「骨組織が不足しているが、まだ十分に石灰化された状態」であるというような曖昧な病理学的な定義を最初に行ったのが内分泌学者のフューラ・オールブライト(Fuller Albright)であった。今日の大方の定義によれば、骨粗鬆症とは、骨物質、骨構造、骨機能の欠落または減少であり、それが原因で骨折が増える疾患、あるいは、骨格の全身性疾患で、その特徴が骨量の減少と骨組織内の微小構造の障害であり、それが原因で骨がもろくなり骨折を引き起こしやすい疾患ということになる。【０００４】骨粗鬆症は、病因論的な基準、疾患分布パターン基準、代謝基準のような種々の基準に従って多様な分類がなされている。【０００５】病因論によれば、原因が判明している原発性の骨粗鬆症と、内分泌的原因、代謝的原因、その他の原因による続発性の骨粗鬆症は区別される（表１）。【０００６】原発性骨粗鬆症（特発性骨粗鬆症も含む）は、発症する年齢により、若年性骨粗鬆症（１８才）、壮年期特発性骨粗鬆症（５０才まで）、多分に更年期のエストロゲンの減少が原因となっている（このためにエストロゲン欠乏性骨粗鬆症とも呼ばれる）更年期後または閉経後骨粗鬆症（５９ー７０才）と、さらに、複数の要因がからんだ老人性骨粗鬆症（７０才以上）に区別される。【０００７】【表１】表１：病因論による骨粗鬆症の分類（例も含む）Ｉ．原発性骨粗鬆症ａ）特発性骨粗鬆症ｂ）更年期後骨粗鬆症（タイプＩ）ｃ）老人性骨粗鬆症（タイプＩＩ）ＩＩ．続発性骨粗鬆症ａ）内分泌的、代謝的原因による骨粗鬆症（クッシング症候群、甲状腺機能亢進症、性機能不全症、上皮小体亢進症）ｂ）医原性、つまり、薬物投与などが原因となる骨粗鬆症（グルココルチコイド、ヘパリン）ｃ）複雑なオステオパシ（骨障害）の範疇に入るようなもの（栄養摂取不良、吸収不良、同化不良などの胃腸病が原因のものと、腎性骨障害と特別な症状が原因のもの）ｄ）腫瘍性疾患の範疇に入るようなもの（多発性骨髄腫、リンパ・骨髄増殖性異常）ｅ）結合組織の遺伝病（骨形成不全症候群、マルファン症候群、エーレンスダンロー症候群）ｆ）骨にかかる静的力の減少（安静臥床、対麻酔、無重量環境）骨粗鬆症は、またその分布パターンにより種々のタイプに分類可能である（表２）。【０００８】【表２】表２：骨粗鬆症の分布パターンＡ：全身性骨粗鬆症タイプＩ：特に海綿質での骨量の減少が顕著で、骨格に症状が現れ、椎骨の破砕を引き起こしやすくなる（更年期後骨粗鬆症）。【０００９】タイプＩＩ：骨量の全身的減少で、長管骨に現れ（海綿質にも緻密質にも現れる）、大腿骨頚部骨折と、橈骨の骨折を引き起こしやすくなる（老人性骨粗鬆症）。【００１０】Ｂ：局所性・非対称性骨粗鬆症（Ｍ．Ｓｕｄｅｃｋによる分類）代謝基準による骨粗鬆症分類では、骨粗鬆症を高回転型（特発性のもので、骨減少速度が速い）と、低回転型（骨の減少速度は遅い）に区別する。【００１１】この高回転型骨粗鬆症は、主に、上記のタイプＩまたは更年期後骨粗鬆症と、壮年期特発性骨粗鬆症に見られるものである。骨の無機質の急速な減少が（「迅速損失型」と言われ、１年間で３．５％以上の骨の無機質の減少となる）、全身的な骨粗鬆症の進行期の引き金となる。【００１２】この低回転型骨粗鬆症の中には、上記のタイプＩＩまたは老人性骨粗鬆症に見られるものがある。【００１３】現在までのところ、骨粗鬆症の原因はまだ特定されてないが、主として、カルシウム理論、エストロゲン欠乏理論、細胞理論などが論じられている。【００１４】カルシウム理論によれば、骨粗鬆症の原因は、カルシウム代謝障害であり、栄養摂取不良、胃腸吸収不良、腎臓からの排泄増加などによりカルシウム量が減少する結果であるとする。【００１５】エストロゲン欠乏理論によれば、女性における閉経後のエストロゲン分泌の減少が原因であり、その発症には個人差があるとする。【００１６】細胞理論によれば、骨粗鬆症は、骨芽細胞の加齢による骨形成障害の結果として起こるとする。破骨細胞の活動活発化を伴う原発性骨粗鬆症は、血清中のカルシウム濃度と甲状腺からのパラトルモン分泌との間の負のフィードバック逸脱に関係があると言われている。【００１７】骨粗鬆症の治療としては、現在、主として下記の治療法がある。【００１８】１．骨吸収を抑制する治療薬の使用。【００１９】２．骨形成を促進する治療薬の使用。【００２０】３．カルシウム収支の正値化療法。【００２１】４．症候性痛み治療法。【００２２】５．物理療法。【００２３】骨粗鬆症の主要治療目的は、骨格内の無機質含有量を安定化させるか、または、含有量を、骨粗鬆症の臨床発現にいたらない程度、または、骨折の発生がおこらない程度まで増加させることである。現在の治療法でも、骨格の無機質含有量の減少を止めること、痛みをとることでは成功を見ている。【００２４】骨吸収を抑制する治療薬として、エストロゲン、カルシトニン、ビスホスホネート誘導剤が最も頻用されている。【００２５】エストロゲンは閉経後の骨量減少を阻止することができるが、それは、エストロゲンの投与が続いているかぎりにおいて言えることである。どのようにエストロゲンが作用するかの作用機序はまだ解明されていない。はっきりしていることは、破骨細胞の活性がこのホルモンにより抑制されるということである。骨格の保護治療には、数年（少なくとも７年）間に亘りエストロゲン（代用物）の投与が必要である。【００２６】閉経後骨粗鬆症の治療用として、エストロゲンとゲスタゲンを組み合わせた薬剤が主に使用されているが、このゲスタゲンを組み合わせる理由は、エストロゲンが誘発する子宮内膜癌のリスクを減少させることができるためである。タイプＩの骨粗鬆症の前臨床段階では、特にエストロゲン代用品の投与が必要である。その理由は、これを使うことで、「迅速損失型骨粗鬆症」と言われるような速い骨量減少を食い止めることができるからである。【００２７】また、ペプチドホルモンであるカルシトニンは、甲状腺のＣ細胞から分泌され、破骨細胞の活性抑制物質として作用し、しかも、骨芽細胞には影響を与えることはない。カルシトニンには中枢神経系に対する鎮痛作用もあり、骨粗鬆症治療にも有用であるが、この作用が有効なのは患者の約５０％にすぎないという欠点がある。推奨できるカルシトニン使用での治療期間は６週間であるが、もし最初の２週間で症状の改善がなければ、効果がないと判断されるのでその治療は中止すべきである。神経ホルモンでもあるカルシトニン治療のもうひとつの欠点は、ペプチド系であるために非経口投与の形でしかできないことである。【００２８】ビスホスホネートには骨吸収を阻止する効果があり、急速な骨減少の抑制治療に使用され成功している。ピロリン酸塩の誘導体（エチドロン酸、クラドロン酸）には多数の長所があり、例えば、骨の中での半減期が長いために、これを使うことで、コンプライアンス促進間欠治療が可能になることや、経口投与でも使えるなどである。【００２９】骨形成を促進・刺激する目的の治療薬としては、パラトルモン、アナボリック剤、フッ化物剤が主に使用されている。【００３０】パラトルモンの生理活性が骨形成の刺激をする作用がある筈であるが、そのような効果があるかどうかを正確に判断をするにはまだ使用経験が少なすぎる。【００３１】骨粗鬆症治療用のアナボリック・ステロイドとしては、ナンドロロン・デカノエートがある。このナンドロロン・デカノエートの効果には多様な側面があるが、特に、これを使用することで、窒素収支が正値となり、そのために骨膜の成長を刺激する効果が期待でき、他方、骨量の増加、カルシウム吸収の改善効果もあると言われている。【００３２】フッ化物剤は、骨芽細胞を刺激することで、新しい骨形成を促進する。フッ化物存在の影響下で、骨芽細胞はコラーゲン・マトリックス（基質）を増加させ、その中にフッカ化物リン灰石が取り込まれる。ここで注意すべきことは、コラーゲン基質の形成のほうが、石灰化プロセスよりも時間的に先に起こるので、それぞれの骨には、比較的遅れた時間においても、骨にかかる荷重を負担する力が与えられるという点である。フッ化物療法に、カルシウムとビタミンＤを併用することは妥当なことである。その理由は、この併用によって骨基質への無機塩の取り込みを促進させる効果があるからである。【００３３】カルシウム代謝理論は、骨粗鬆症の病因と病原の特定や治療において中心的な役割をしている。ヒトの体内には、およそ１、０００ｇから１、５００ｇのカルシウムが蓄えられているが、その９９％が骨格の中にある。毎日の損失量を代償するために、１日当たり７００ｍｇから１、０００ｍｇのカルシウムを摂取する必要がある（年齢により違いがあるが）。【００３４】本発明の目的は、骨粗鬆症の全く新しい治療の可能性を提供することであり、それは、骨粗鬆症患者の症候改善または安定状態の達成を可能にするというだけでなく、骨粗鬆症の原因に対して直接にそれを克服する方法を提供することでもある。【００３５】この目的は、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオンおよびカルシウムイオンと酵素活性化剤を含む薬剤または食餌療法用組成物であって、少なくとも、ナトリウムとカリウムは炭酸塩および／または重炭酸塩として存在し、そのＫ：Ｃａ：Ｎａ：Ｍｇの量的構成比率は、０．１−１００：０．０５−８０：０．０３−５０：１であり、少なくとも４０ｍｍｏｌ（ミリモル）のアルカリイオンまたはアルカリ化イオン（毎日の摂取量を基準にして）を含み、水に溶解した時のｐＨが８以上である薬剤または食餌療法用組成物により達成される。【００３６】本発明による製剤は、例えば、骨粗鬆症という疾患を、体内の酸塩基平衡の観点から見るというような、あたらしい別のアプローチや、骨粗鬆症の発症と身体調節系の関係を解明するというアプローチに基づいて考え出されてものである。【００３７】つまり、人体には、ｐＨ値を一定に保つために、いくつかの緩衝システム（血液、結合組織、腎臓、肺の細胞内腔、細胞外腔）が備わっている（組織により違いがあるが）。数年間に及ぶ栄養摂取不良、微量養分の必要最適量以下の摂取、肉体的・精神的ストレス要因は、身体の自己調節系の中和能を低下させ、その結果、酸塩基平衡の左方移動（アシドーシス状態への移行）または右方移動（アルカローシス状態への移行）を誘発することになる。酸塩基平衡における左方移動の結果として、酸（組織アシドーシス）が原因の結合組織の病変が発症するが、この左方移動というのは、また同時に、心筋梗塞、骨粗鬆症、リウマチ、痛風のような文明病の本質的な原因とみられているものでもある。【００３８】そのような組織の過剰酸性化を引き起こす原因物質として、アルカリ分不足の、酸発生栄養物質（精製炭水化物、動物タンパク質、コーヒー）から生成された非揮発性代謝産物がある。中間代謝過程で発生した酸は、血液に取り込まれて中和され、肺からの（ＣＯ２の形での）呼出および腎臓の排泄により体外に排出される。【００３９】酸の中和は、血液緩衝系によりその緩衝能の範囲内でのみ可能である（狭い作用ｐＨ）。過剰の酸は、間質組織内に取り込まれ、緩衝された状態になり、その後、血液（緩衝能があれば）と腎臓を通して外部に輸送されるまで中間的に保存される。結合組織からの物質の直接分泌は、直接分泌能の不足のために不可能である。【００４０】アシドーシス代謝状態は、身体からのアルカリ塩の除去となる。その結果として、骨からのカルシウム、マグネシウム、リン（アルカリ塩）の動員（放出）が増加して、骨格の無機質脱落に至ることになる。【００４１】十分なカルシウムを供給しても、この無機質脱落を停止することができない。その理由は、吸収されたカルシウムは、酸の中和のためにすぐに除去され、骨格に取り込まれることはないからである。【００４２】骨からのカルシウムの動員（放出）増加を伴った酸性代謝条件の発生に関してのもうひとつの視点として、レケベグ(Reckeweg)の提唱したホモトキシン説による、閉経後の女性におけるホモトキシン(homotoxine)（酸性形質）の蓄積については注目されている。【００４３】基本調節系とは、ピシンガー(Pischinger)によれば、血管末端血流路の形成、結合組織細胞の形成、休止期神経末端形成の機能的単位であると定義される。この三主徴を共通に作用し、その作用の情報原理となっているのは血管外液である。リンパ管とリンパ組織は互いに結合されている。血液外液の中に組み込まれた結合組織というのは、身体全体に広がり、各身体細胞と直接に接触している最も大きく単一の器官系ということになる。【００４４】生化学的には、この基本物質（血液外の基質）がネットワーク（分子ふるい）を形成する。このネットワークは、構造タンパク質、架橋タンパク質（コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、その他）、プロテオグリカン(PG)、グリコサミノグリカン(GAG)のようなタンパク質と部分的に結合している多糖類から成る。この血液外基質の機能は、伝達物質としての作用であり、同時に貯蔵と調節作用である。【００４５】分子の伝達というのは、基本物質の分子ふるい構造、溶解したプロテオグリカンの濃度と特質により変わるフィルターの孔サイズ、分子量、各組織部位に存在している溶液と電解質（溶解した大量元素と微量元素）のｐＨに密接に関連している。【００４６】内因性奇形（遺伝子レベルでの誤りと細胞制御メカニズムの誤りの遺伝的または年齢による蓄積）または外因性要素（環境的負荷、化学ラジカル、栄養摂取不良、ストレス、ウイルス性・細菌性感染、放射、アルキル化物質）が、基本物質の構成物の合成と代謝のすべての段階に影響を及ぼし（つまり、基本物質の機能を制限し）、多数の結合組織、血管、軟骨、骨の障害を引き起こすことになる。【００４７】年齢が増加するにつれて、基本物質の非生理的変化が増加する（ここでは「スラグ化」と呼ぶ）。重金属イオン、抗原抗体複合物、欠陥タンパク質のプロテオグリカン(PG)とグリコサミノグリカン(GAG)への結合、糖含有物質の非酵素的グリコシド化、基底膜の肥厚化が、この「スラグ化」の特徴であり、これらが全体として、細胞の供給と排出を阻害し、組織低酸素症を引き起こし、それがやがて全身的なアシドーシス状態の発生を誘起することになる。【００４８】全体として、アシドーシスの発生とスラグ化は、一方では、（基本物質の非生理的な構造変化のため）栄養分の骨細胞への供給減少を引き起こし、他方では、（アシドーシス状態の解消のために）骨格からの基本イオンの放出を引き起こす。【００４９】本発明の組成物は、その成分である重要元素のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、さらに任意により必須のマクロ元素とミクロ元素を長期間に亘り、よくバランスのとれた状態で供給することにより、骨の石灰化を顕著に改善できる。ここで決定的に重要なことは、上記の電解質が炭酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩のようなアルカリ陰イオンまたはアルカリ化した陰イオンに結合した状態で存在していることである。【００５０】特に、結合組織の細胞外、細胞内空間の緩衝能の増加が、基本陽イオンと陰イオン（つまり、アルカリ化合物を意図的に使用することによるアシドーシス傾向の平衡化作用により）により可能となり、その場合、「基本物質」のフィルター機能または分子ふるい機能、および、微量栄養物の組織内への伝達の増加が再度起こることになる。【００５１】本発明の組成物は、その他の物質として、好ましくはシリコン含有の骨格物質、さらに、添加剤および補助物質を含み、これらが炭水化物や芳香属性物質であることが好ましい。【００５２】これらの物質は、本発明の組成物の効果を増加改善し、それをすぐに販売できるような状態にする働きをする。ここで使う添加剤としては、フルクトース、ショ糖、デンプン、天然アロマ、天然アロマ同等品のような炭水化物と香料がある。 骨粗鬆症発現においては、酵素活性化剤として、人体に必須であるか、または、特に必要な大量元素と微量元素を使用することが好ましい。そのような酵素活性化剤の例としては、Ｌｉ，Ｓｒ，Ｚｎ、Ｆｅ，Ｍｎ，Ｃｕ，Ｃｒ，Ｍｏ，Ｓｅ，Ｆの各イオン、ビタミン、好ましくは、ビタミンＣ，Ｋ、Ｄ３、および、このような酵素活性化剤の混合物がある。【００５３】本発明の構成成分として使用できる好ましい陰イオン物質としては、炭酸塩、炭酸水素塩、グリセリンリン酸塩、ピロリン酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、モリブデン酸塩、塩化物塩、リン酸塩がある。【００５４】これらの物質の好ましい量的な構成比率を決定する際には、患者ごとの個別的な要求量、または（予防の場合には）健常人の要求量に合わせるか、既知の毎日の必要値または必要率に合わせる必要がある。【００５５】本発明の組成物の含有成分であるカリウム、カルシウム、ナトリウム、マグネシウムの量的な構成比率は、それぞれ、０．５−２０：０．２−１６：０．１−１０：１であることが好ましく、特に、１−１０：０．５−８：０．３−５：１であることがより好ましく、さらに、上記の電解質（全量で少なくとも４０ｍｍｏｌ）は、アルカリまたはアルカリ化陰イオンに結合した状態であることが好ましい。【００５６】その投与量は、可能な限り、患者個人の要求量に合わせるべきである。原則として、治療と予防では、毎日の必要量が平均した状態で投与される方法で実施されるが、必要に応じて（例えば、３倍とか1/3という率で）その量を多くしたり、少なくしたりすることが可能である。【００５７】通常の毎日の必要量の量的な構成比率は、原則として、大体、Ｋ：Ｃａ：Ｎａ：Ｍｇ＝５：２．５：１．５：１で十分である。【００５８】本発明による組成物を溶解する溶液のｐＨは、アルカリ性であることが必要で、７．５−９．５が好ましく、８．９−９．０であればより好ましい。本発明の成分である炭水化物の重量％(% W/W)は、４０％以下であることが好ましく、２０％以下または１％以下であれば、特に好ましい。【００５９】本発明による組成物を治療薬として使用する場合、その形態は薬学的に投与可能な調剤であることが必要で、経口投与または非経口投与できることが好ましい。適当な調剤物質に関する詳細（投与のタイプにより違ってくるが）は、本技術分野の熟練技術者には明白なことで、薬局方からも理解できることである。【００６０】本発明による組成物は、食料の添加剤としても使用可能であり、また食品技術の分野でよく知られた添加物または保持剤を、本発明による組成物に組み合わせて食品用に使用することもできる。【００６１】本発明のもうひとつの態様は、治療薬としての組成物に関する。【００６２】さらに、本発明は、本発明による組成物をアシドーシス疾患の予防と治療用薬剤を生産するために使用することに関する。【００６３】本発明の内容は、勿論、本発明にかかる組成物を骨粗鬆症の予防と治療用の薬剤を生産するために使用することにあるが、その場合、すべての型の骨粗鬆症（表１、２を参照）が対象であり、特に、頻発している原発性の骨粗鬆症と全身性骨粗鬆症の治療と予防が、骨折の後の骨の石灰化と有機骨基質の形成と同様に重要な課題となる。【００６４】さらに、本発明の組成物は、特に、結合組織細胞におけるイオン平衡の再生用の薬剤および、特に、骨量と骨の無機質密度の安定化と改善用の薬剤の生産に使用可能である。【００６５】本発明を下記の例により詳細に説明する。但し、本発明が下記の例に限定されることはない。【００６６】例１．診断１．１ 放射線診断骨粗鬆症の放射線診断で確認できる脊椎の典型的な変化は、放射線透過が増加すること、小柱間距離が拡大すること、椎骨の楔状変形、偏平椎、魚椎である。しかし、Ｘ線検査は骨粗鬆症の初期診断では有用ではない。その理由は、放射線所見で、骨粗鬆症をはっきりと確認できるのは、骨の無機質放出が３０ー４０％以上のレベルに達した後であるからである。【００６７】このように、Ｘ線診断の方法は、骨折がすでに発生して、骨粗鬆症が明白である場合にだけ使用するものである。【００６８】１．２ 骨密度の測定（骨密度計）１．２．１ 定量コンピュータ断層撮影法（ＱＣＴ法）ＱＣＴ法は、海綿質と緻密質の選択的密度測定には大変に有用である。原理：特殊ソフトと校正模型を利用して、試験部位のある決められた面積でのＸ線照射量の減少から骨の無機質含有量を測定する。【００６９】測定時間：１０ー２０分照射負荷：５０ー５００ｍｒｅｍ（ミリレントゲン当量／ヒト）再現誤差：３ー１０％測定誤差は、いわゆる脂肪含有または黄骨髄における脂肪含有のためである。ＱＣＴにおいては、結果の再現性は、反復試験で一度測定した器官が、正確に再度同じ状態に留まっているかどうかにかかっている。１ｍｍの移動が１％の誤差の原因になることもある。【００７０】１．２．２ 末梢定量コンピュータ断層撮影法（ＰＱＣＴ法）原理：骨を、自動形状認識器を利用して分析し、ヒドロキシアパタイト等量（ＨＥ）を量的に測定する、それにより、海綿質と緻密質内のＨＥの個別的な測定が可能になる。病理的・代謝的な骨の変化は、大抵の場合、全身性器官疾患であるので、二次的変化がほとんどない基準点での測定が必要となる。【００７１】１．２．３ 単一エネルギホトン吸収法（ＳＰＡ法）ＳＰＡは、末梢骨格（前腕、踵骨）の骨の無機質含有量を測定するのに使用される。原理：患者の身体を通過する単一エネルギーガンマ放射線が、放射源（ヨウ素１２５：125Ｉ）から放射される。ホトン光線の強度の減少量から骨の無機質塩含有量が算出される。【００７２】測定時間：１０ー２０分照射負荷：２ー５ｍｒｅｍ（ミリレントゲン当量／ヒト）再現誤差：２％測定誤差は軟組織での放射線の吸収の結果である。【００７３】１．２．４ 二重エネルギーホトン吸収法（ＤＰＡ法）ＤＰＡは、主として、腰椎と近位大腿骨の海綿質部の無機質含有量を測定するのに使用される。原理：この方法においては、放射活性物質（主として、ガドリニウム１３５(135Gd)を放射する二個のエネルギーの最大値を持つ単色放射線）が放射源として使用される。この放射線は、組織を通過する時に減少するので、この減少量を測定することで、骨の無機質の含有量を測定できる。【００７４】その２種類の単一エネルギーであるホトンの吸収量には、軟組織と骨における差異があるので、軟組織での誤差を考慮に入れないで、無機質塩の含有量を測定することが可能となる。【００７５】測定時間：３０分照射負荷：２ー３ｍｒｅｍ（ミリレントゲン当量／ヒト）再現誤差：２％この方法においては、誤差の特別な原因は、放射源の消耗にあり、放射された照射線の質が変化する。【００７６】１．２．５ 二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＸＡ法）この方法は、別名で、ＤＰＸ法（二重ホトンＸ線吸収法）、ＤＥＸＡ（二重エネルギＸ線吸収法）またはＱＤＲ法（定量デジタル放射線法）とも呼ばれる。原理：ＤＰＡの改良型であるＤＸＡでは、放射性物質の代わりに、放射源としてＸ線チューブを使用するが、これは２種類の放射線最大値を使うという意味でＤＰＡに似ている。骨量は、腰椎のヒドロキシアパタイト等量（ＨＥ）から測定する。【００７７】測定時間：５分照射負荷：０．５−３ｍｒｅｍ（ミリレントゲン当量／ヒト）再現誤差：１％骨の無機質含有量の測定誤差は、脊柱側わん症のような椎骨の変化や椎骨骨折の後の重度変性の結果として起こる。また、別の測定誤差の原因としては、測定部位に発症している脊椎関節炎、脊椎炎、リンパ節や血管の石灰化、および、別の試験のためのＸ線造影剤の体内残留が考えられる。これらの誤差を減らすためには、ＤＸＡ法による測定の場合では、従来の方法で得たＸ線像が常に追加的判断材料として必要になる。【００７８】特に、閉経後の婦人における情報スクリーニングのためや、病気の緩解点検、治療の改善のための広範で反復性のある測定を行う場合には、放射線負荷を考慮に入れると、ＤＸＡ法を選択するのが適当と考えられる。【００７９】２．製剤の調製本発明の製剤は、ナトリウム塩（主に炭酸水素塩として）、カリウム塩（主に炭酸塩とクエン酸塩として）、マグネシウム塩（主に、炭酸塩として）、カルシウム塩（主に、炭酸塩、塩化物として）を混合することにより調製され、８００ｍｇのＫ，４００ｍｇのＣａ，２５０ｍｇのＮａ、１５０ｇのＭａから成る。【００８０】製剤の成分は下記の通りである。フルクトース、デンプン、カリウム炭酸塩、クエン酸マグネシウム、天然または天然物と同等のアロマ、炭酸カルシウム、炭酸水素塩ナトリウム、けいそう土、塩化カルシウム、炭酸マグネシウム、クエン酸カリウム、グリセロリン酸カルシウム、ピロリン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルコン酸鉄、グルコン酸マンガン、グルコン酸亜鉛、セレニウムイースト、乳酸ストロンチウム、グルコン酸銅、炭酸リチウム、フッ化一リン酸ナトリウム、三塩化クロム六水化物、モリブデン酸ナトリウム、フィトメナジオン、コレカルシフェレン。【００８１】このように、本組成物には、下記の大量、微量の元素を含む。【００８２】ケイ素 １２９．９０ｍｇ塩素 １２０．４０ｍｇリン ３５．７５ｍｇマンガン ５．５５ｍｇ鉄 ５．５５ｍｇ亜鉛 ５．５５ｍｇストロンチウム ５．５５ｍｇリチウム １．１０ｍｇ銅 １．１０ｍｇフッ素 ５５０．００μｇクロム １１１．００μｇモリブデン １１１．００μｇセレニウム ５５．５０μｇビタミンＣ ５５．６０ｍｇビタミンＫ ３０．００μｇビタミンＤ3 ３．００μｇ３．本発明による製剤の投与例２において調製された製剤を1/4リットルの水（ｐＨ＝８，９６）または野菜ジュース（炭酸ガスを含まないミネラル水または果物ジュースとその他の酸含有ソフトドリンク）で撹拌したものを１日２回、食後に投与した。【００８３】本発明による製剤の更年期後骨粗鬆症における効果を試験するために、対象女性患者を試験用の数グループに分けた。【００８４】グループ１：無治療（１５女性患者）グループ２：経口ホルモン治療（１５女性患者）グループ３：本発明による製剤を使用しての治療（２０女性患者）グループ４：本発明による製剤を使用しての治療とホルモン療法を併用（１８女性患者）グループ１は、治療をしない場合で、その数値は比較のためのもの。グループ２は、先行技術による治療をした場合。グループ３は、本発明による製剤を使用して治療をした場合。グループ４は、本発明による製剤と先行技術による製剤を併用した場合。【００８５】表３−６は、上記グループを対象にした試験結果を示したもので、本発明による製剤での治療により、骨密度の増加における最も良好な数値（脊椎と大腿骨において、ＤＸＡ法により測定した第１回目の測定期から第２回目の測定期の間での期間(約１２カ月)になされた治療で得た数値）（平均で＋２．８８％）が得られたことが明白に示している。【００８６】先行技術による経口ホルモンを使用した治療では、骨密度の増加率が＋１．８５％、本発明による製剤を使用しての治療とホルモン療法を併用した場合には、その増加率は＋１．６６％であった。これとは対照的に、無治療の女性患者における同期間での骨密度の減少率が３．４７％であった。【００８７】【表３】【００８８】【表４】【００８９】【表５】【００９０】【表６】 ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオンおよびカルシウムイオンとＬｉ，Ｓｒ，Ｚｎ，Ｆｅ，Ｍｎ，Ｃｕ，Ｃｒ，Ｍｏ，Ｓｅ，Ｆの各イオン、ビタミン及びこれらの混合物から選択される酵素活性化剤から成り、少なくとも、ナトリウムとカリウムが炭酸塩および／または重炭酸塩として存在し、Ｋ：Ｃａ：Ｎａ：Ｍｇの量的比率が、１−１０：０．５−８：０．３−５：１であり、少なくとも４０ｍｍｏｌのアルカリまたはアルカリ化イオンを含み、該組成物を水に溶解したときにｐＨ≧８である薬剤または食餌療法用組成物。 好ましくは炭水化物および／または天然アロマおよび天然アロマ同等品のアロマ若しくは他の香料である添加剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。 前記酵素活性化剤が、ビタミンＣ、ＫおよびＤ３から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。 Ｋ：Ｃａ：Ｎａ：Ｍｇの量的比率が、５：２．５：１．５：１であることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の組成物。 水に溶解したときの組成物のｐＨが８−９．５であることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項に記載の組成物。 前記組成物のｐＨが８．９−９．０であることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。 組成物が薬学的に投与可能な製剤中に存在することを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項に記載の組成物。 組成物が食品として適している調剤中に存在することを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項に記載の組成物。 請求項１から８までのいずれか１項に記載の薬剤としての組成物。 請求項１から８までのいずれか１項に記載の組成物を含有する、アシド−シス疾患の予防と治療に用いる製剤。 請求項１から８までのいずれか１項に記載の組成物を含有する、骨粗鬆症の予防と治療、および、骨折後の骨（無機及び有機骨量）形成の促進に用いる製剤。 前記骨粗鬆症が原発性骨粗鬆症または全身性骨粗鬆症であることを特徴とする、請求項１１に記載の製剤。 請求項１から８までのいずれか１項に記載の組成物を含有する、骨密度の安定化と改善に用いる製剤。 請求項１から８までのいずれか１項に記載の組成物を含有する、有機骨量と骨無機質密度の安定化と改善に用いる製剤。