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| タイトル： | 特許公報(B2)_ピペリジン誘導体およびその製造方法 |
| 出願番号： | 1997145833 |
| 年次： | 2006 |
| IPC分類： | C07D 405/12 |
特許情報キャッシュ
杉 潔 板谷 信重 桂 正 伊木 正己 山崎 茂弥 石橋 太郎 山岡 禎治 河田 義弘 田上 弥生 JP 3819532 特許公報(B2) 20060623 1997145833 19970519 ピペリジン誘導体およびその製造方法 住友化学株式会社 000002093 細田 芳徳 100095832 杉 潔 板谷 信重 桂 正 伊木 正己 山崎 茂弥 石橋 太郎 山岡 禎治 河田 義弘 田上 弥生 JP 1996175893 19960613 JP 1996294585 19961015 JP 1996303838 19961029 JP 1996326177 19961120 JP 1997050980 19970218 20060913 C07D 405/12 20060101AFI20060824BHJP JPC07D405/12 C07D CAPLUS(STN) REGISTRY(STN) CASREACT(STN) 国際公開第９６／０３６６３６（ＷＯ，Ａ１） 国際公開第９６／０１３５０５（ＷＯ，Ａ１） 特開平０４−２８８０５１（ＪＰ，Ａ） 特開平０９−３１６０７２（ＪＰ，Ａ） Tetrahedron : Asymmetry, 1996, Vol.7, No.6, pp.1591-1594 6 1998291975 19981104 37 20011106 伊藤 幸司 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は、ピペリジン誘導体およびその製造方法に関する。さらに詳しくは、例えば、抗うつ剤として有用であるパロキセチンなどの医薬中間体として有用なピペリジン誘導体およびその製造法に関する。【０００２】【従来の技術】一般に、抗うつ剤として有用であるパロキセチンは、例えば、特開平７−１３８２２８号公報および特公昭５９−４６２１６号公報に記載された製法によって製造されている。【０００３】しかしながら、これらの方法には、保護基であるＮ−メチル基を脱保護するに際して、一旦カーバメート基とした後に、加水分解するという煩雑な操作を必要とするという欠点がある。【０００４】また、例えば、特開平７−１３８２２８号公報には、出発物質としてアミドマロン酸エステル誘導体を用いてパロキセチンを製造する方法が記載されているが、前記アミドマロン酸エステル誘導体は一般に市販されていないため、前記アミドマロン酸エステル誘導体を使用する際には、製造しなけらばならないという、煩雑な操作を必要とするという欠点がある。【０００５】【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、パロキセチンの製造中間体として有用な化合物および該化合物を簡便かつ工業的に製造しうる方法を提供することを目的とする。【０００６】【課題を解決するための手段】 即ち、本発明の要旨は、（１） イソプロパノール１００重量部中で、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン５〜５０重量部に塩化水素を作用させて、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩のイソプロパノール溶液を得る工程及び該イソプロパノール溶液から、イソプロパノールを含有する（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩を晶出させる工程を含む、イソプロパノールを含有する（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩の製造方法、（２） （３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンが、Ａ） 式(II):【０００７】【化５】【０００８】で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンとジtert−ブチルジカーボネートとを反応させることにより、一般式(IV)：【０００９】【化６】【００１０】（式中、Ｒ３ はtert−ブチル基を示す）で表わされるカーバメート化合物を得る工程、Ｂ） 前記一般式（IV）で表わされるカーバメート化合物と、一般式（Ｖ）:【００１１】【化７】【００１２】（式中、Ｒ４ はメチル基を示す）で表わされるスルホン酸クロリドとを反応させることにより、一般式（VI):【００１３】【化８】【００１４】（式中、Ｒ３ およびＲ４ は前記と同じ）で表わされるスルホン酸エステルを得る工程、ならびにＣ） 前記一般式(VI)で表わされるスルホン酸エステルと、３，４−メチレンジオキシフェノールとを反応させる工程を含む方法により得られたものである前記（１）記載の製造方法、（３） （３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩のイソプロパノール溶液に活性炭処理を施し、不純物を除去した後、得られた（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩のイソプロパノール溶液から、イソプロパノールを含有する（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩を晶出させる、前記（１）または（２）記載の製造方法、（４） （３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩のイソプロパノール溶液に、イソプロパノールを含有する（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩の種晶を４０〜５０℃の温度で添加し、イソプロパノールを含有する（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩を晶出させる、前記（１）〜（３）いずれか記載の製造方法、（５） さらに、イソプロパノールを含有する（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩を、減圧下で８０〜１１０℃の温度で乾燥させて、イソプロパノールの含有率が０．１〜５重量％である（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩無水和物を得る工程を有する前記（１）〜（４）いずれか記載の製造方法、ならびに（６） さらに、イソプロパノールを含有する（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩を、減圧下で７０℃の温度で乾燥させた後、得られたイソプロパノールを８〜１５重量％含有する（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩を減圧下で８０〜１１０℃の温度で乾燥させて、イソプロパノールの含有率が０．１〜５重量％である（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩無水和物を得る工程を有する前記（１）〜（４）いずれか記載の製造方法に関する。【００２９】【発明の実施の形態】本発明のピペリジン誘導体は、前記したように、一般式（Ｉ）：【００３０】【化２１】【００３１】〔式中、Ｒ1 は水素原子、ベンジルオキシカルボニル基またはtert−ブトキシカルボニル基、Ｒ2 はヒドロキシメチル基、アルキル基の炭素数が１〜２のアルキルスルホニルオキシメチル基、４位にメチル基を有していてもよいフェニルスルホニルオキシメチル基、（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル基、カルボキシル基または−ＣＯ2 Ｒ7 基（Ｒ7 は炭素数１〜５のアルキル基を示す）、Ｚはメチレン基またはカルボニル基を示す。【００３２】ただし、Ｒ1 がベンジルオキシカルボニル基またはtert−ブトキシカルボニル基であるとき、Ｒ2 はヒドロキシメチル基、アルキル基の炭素数が１〜２のアルキルスルホニルオキシメチル基、４位にメチル基を有していてもよいフェニルスルホニルオキシメチル基または（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル基、Ｚはメチレン基であり、Ｒ1 が水素原子であり、Ｚがカルボニル基であるとき、Ｒ2 はカルボキシル基または−ＣＯ2 Ｒ7 基（Ｒ7 は前記と同じ）であり、Ｒ1 が水素原子であり、Ｚがメチレン基であるとき、Ｒ2 はヒドロキシメチル基である〕で表わされる化合物である。【００３３】一般式（Ｉ）において、Ｒ1 は、水素原子、ベンジルオキシカルボニル基またはtert−ブトキシカルボニル基である。Ｒ2 は、ヒドロキシメチル基、アルキル基の炭素数が１〜２のアルキルスルホニルオキシメチル基、４位にメチル基を有していてもよいフェニルスルホニルオキシメチル基、（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル基、カルボキシル基または−ＣＯ2 Ｒ7 基（Ｒ7 は前記と同じ）である。Ｚは、メチレン基またはカルボニル基である。【００３４】ただし、Ｒ1 がベンジルオキシカルボニル基またはtert−ブトキシカルボニル基であるとき、Ｒ2 はヒドロキシメチル基、アルキル基の炭素数が１〜２のアルキルスルホニルオキシメチル基、４位にメチル基を有していてもよいフェニルスルホニルオキシメチル基または（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル基、Ｚはメチレン基であり、Ｒ1 が水素原子であり、Ｚがカルボニル基であるとき、Ｒ2 はカルボキシル基または−ＣＯ2 Ｒ7 基（Ｒ7 は前記と同じ）であり、またＲ1 が水素原子であり、Ｚがメチレン基であるとき、Ｒ2 はヒドロキシメチル基である。【００３５】一般式（Ｉ）において、Ｒ1 がベンジルオキシカルボニル基またはtert−ブトキシカルボニル基であり、Ｒ2 がヒドロキシメチル基、アルキル基の炭素数が１〜２のアルキルスルホニルオキシメチル基、４位にメチル基を有していてもよいフェニルスルホニルオキシメチル基または（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル基であり、Ｚがメチレン基である場合、およびＲ1 が水素原子であり、Ｚがメチレン基であり、Ｒ2 がヒドロキシメチル基である場合、かかる一般式（Ｉ）で表わされるピペリジン誘導体の具体例としては、例えば、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−エチルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−エチルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−エチルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−エチルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンなどがあげられる。【００３６】一般式（Ｉ）において、Ｒ1 が水素原子であり、Ｚがカルボニル基であるとき、Ｒ2 はカルボキシル基または−ＣＯ2 Ｒ7 基（Ｒ7 は前記と同じ）である場合、かかる一般式（Ｉ）で表わされるピペリジン誘導体の具体例としては、例えば、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−エトキシカルボニルピペリジン−２−オン、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−プロポキシカルボニルピペリジン−２−オン、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシカルボニルピペリジン−２−オン、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−ブトキシカルボニルピペリジン−２−オン、（±）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン、（±）−シス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン、（±）−シス−４−（４−フルオロフェニル）−５−エトキシカルボニルピペリジン−２−オン、（±）−シス−４−（４−フルオロフェニル）−５−プロポキシカルボニルピペリジン−２−オン、（±）−シス−４−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシカルボニルピペリジン−２−オン、（±）−シス−４−（４−フルオロフェニル）−５−ブトキシカルボニルピペリジン−２−オン、（±）−シス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンなどがあげられる。【００３７】前記ピペリジン誘導体のなかでは、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−エチルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−エチルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−エチルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−エチルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン、（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンおよび（４ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンよりなる群から選ばれたものは、本発明においては、特に好適に使用しうるものである。【００３８】一般式（Ｉ）で表わされるピペリジン誘導体の出発物質としては、４−フルオロベンズアルデヒドがあげられる。【００３９】前記４−フルオロベンズアルデヒドを、一般式：ＣＨ3 ＣＯＯＲ5 （式中、Ｒ5 は炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表わされる酢酸エステルと反応させ、得られた４−フルオロ桂皮酸エステルに一般式:ＮＣ−ＣＨ2 −ＣＯ2 Ｒ6 （式中、Ｒ6 は炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表わされるシアノ酢酸エステルを付加させることにより、一般式（Ｘ）：【００４０】【化２２】【００４１】（式中、Ｒ5 およびＲ6 は前記と同じ）で表わされるグルタル酸エステル誘導体が得られる。つぎに、得られたグルタル酸エステル誘導体を還元させることにより、一般式(IX):【００４２】【化２３】【００４３】（式中、Ｒ5 は前記と同じ）で表わされる（±）−シス，トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−アルキルオキシカルボニルピペリジン−２−オンが得られる。【００４４】前記還元は、接触還元であることが好ましく、その反応条件には特に限定がない。前記接触還元を行なう場合、例えば、前記一般式（Ｘ）で表わされるグルタル酸誘導体のシアノ基を接触還元させてアミノメチル基とする通常の接触還元条件を適用することができる。この場合、触媒としては、例えば、ラネーコバルト、ラネーニッケル、パラジウム炭素、白金炭素などを用いることができる。また、溶媒としては、トルエンなどの炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶媒、メタノールなどのアルコール系溶媒、それらの混合溶媒などがあげられる。反応温度は、通常、室温からから１５０℃の範囲であればよく、また水素圧は、例えば、０．５〜１５０ｋｇｆ／ｃｍ2 の範囲であればよい。反応の際には、原料を一括仕込みしてもよく、また反応系の中に前記一般式（Ｘ）で表わされる化合物を圧入しながら仕込んでもよい。【００４５】一般式(IX)で表わされる（±）−シス，トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−アルキルオキシカルボニルピペリジン−２−オンには、主成分であるトランス体のほかにシス体が含まれている。トランス体とシス体の混合物から両者を分離する場合、両者の溶媒に対する溶解度の相違を利用する方法や、通常の有機化合物分離用のカラムを利用する方法などを採用することができる。前記シス体は、塩基の存在下でトランス体に変換し得るものである。また、前記シス体は、例えば、塩基性下で加水分解させることにより、トランス体の酸として得ることができる。【００４６】なお、（±）−シス，トランスのエステルの異性化反応を、例えば、ナトリウムアルコキシドを触媒として用いて行ない、晶析させた場合には、トランス体のエステルが優先的に収得することができる。【００４７】また、例えば、水酸化ナトリウムを用い、（±）−シス，トランスのエステルをアルコール中で加熱、還流するか、または該（±）−シス，トランスのエステルの水溶液を加熱し、還流することにより、シスエステルからトランスエステルへの異性化を伴いながら加水分解させ、その結果、トランス体のカルボン酸を得ることができる。【００４８】一般式(IX)で表わされる（±）−シス，トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−アルキルオキシカルボニルピペリジン−２−オンは、前記の方法でトランス酸エステルとした後、例えば、酵素を用いてこの化合物のエステル部分を加水分解させるか、または一旦、トランスカルボン酸としたのち、酵素を用いてカルボン酸部分を不斉エステル化させることにより、光学活性なトランス酸またはトランス酸エステルとすることができる。また、通常のジアステレオマー誘導体を調製する方法、例えば、トランスカルボン酸と光学活性のアミンとの塩の結晶を調製し、該結晶を分離する方法により、トランスカルボン酸を光学分割することで光学活性なトランス酸を得ることができる。【００４９】つぎに、（±）−トランス酸、すなわち（４ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの光学分割は、通常、溶媒中で光学活性アミンの存在下で行なうことができる。【００５０】前記光学活性アミンの代表例としては、例えば、特開平６−１１６２１４号公報に記載された化合物があげられる。具体的には、例えばＲ−（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニルメチル）フェニルメチルアミンなどがあげられる。【００５１】前記光学活性アミン化合物の使用量は、（４ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン１モルに対して０．５〜１．２モル、好ましくは０．６〜１．１モルであることが望ましい。【００５２】前記溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール、酢酸エチルなどのエステルなどがあげられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。また、必要により、これらの溶媒は、水と混合して用いることができる。【００５３】前記（４ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンと光学活性アミン化合物とを前記溶媒中に溶解させ、混合し、静置または攪拌することにより、前記（４ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの光学分割を行なうことができる。【００５４】このとき、これらの混合液の加熱温度は、通常、−１０〜１２０℃、好ましくは１０〜９０℃であることが望ましい。【００５５】光学分割の終了後には、析出した塩の結晶を濾取し、得られた塩の結晶を酸性またはアルカリ性の条件下で分解させる。【００５６】アルカリ性の条件下で塩を分解させる場合には、塩の結晶を水の存在下で、例えば、水酸化ナトリウムで適当なアルカリ性としたのち、水層から有機溶媒で光学活性アミンを抽出、回収し、ついで水溶液を酸性として（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの結晶を得る。また、酸性条件下で塩を分解させる場合には、塩の結晶を水の存在下で、例えば、硫酸、塩酸などで酸性とし、目的とする（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンを結晶として回収する。残りの酸性水溶液からは、該酸性水溶液を水酸化ナトリウムなどで中和させたのち、有機溶媒で抽出することにより、光学活性アミンを回収することができる。【００５７】得られた結晶は、濾取し、乾燥することにより、つぎの還元反応に用いることができる。【００５８】前記（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの還元を行なうことにより、式(II)：【００５９】【化２４】【００６０】で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンが得られる。【００６１】なお、還元反応の際には、水素化金属化合物（還元剤）として、ジボラン、ボラン錯体、系内で水素化ホウ素ナトリウムから発生させた水素化ホウ素化合物、水素化アルミニウム、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、水素化アルミニウムリチウムに代表される水素化アルミニウム化合物などを用いることができる。かかる水素化金属化合物の使用量は、通常、前記（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン１当量に対して活性ハイドライドとして６〜１２当量程度であることが好ましい。また、還元条件としては、例えば、カルボン酸を還元して１級アルコールとする通常の還元条件を適用することができる。すなわち、反応溶媒として、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶媒、これらのエーテル系溶媒と、トルエンなどの炭化水素系溶媒との混合溶媒などを用いることができる。反応温度は、例えば、常温から１００℃の範囲内にあればよい。また、反応の際には、例えば、水素化アルミニウム化合物を用いる場合には、還元される前記（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンを滴下しながら反応させることが望ましい。【００６２】また、本発明においては、前記一般式(IX)で表わされる（±）−シス，トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−アルキルオキシカルボニルピペリジン−２−オンを塩基の存在下で異性化させることによって得られた（４ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−アルキルオキシカルボニルピペリジン−２−オンを水素化金属化合物で還元させ、得られた（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを、例えば、光学活性な酸などで光学分割させることによって式(II)で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを得ることができる。【００６３】前記水素化金属化合物としては、前記（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの還元を行なう際に用いられるものと同様のものが例示される。【００６４】また、前記光学活性な酸としては、例えば、J. Org. Chem., 33,3993 (1968) に記載のο−クロロタルトラニル酸などをあげることができる。【００６５】前記光学活性な酸の使用量、分割に用いる溶媒の種類とその量などの条件は、前記（４ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの光学分割に準じた条件を適用することができる。なお、この場合、溶媒として、水または水とアセトン等との混合溶媒を用いることもできる。【００６６】かくして得られる式(II)で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンから、以下に示すように、本発明の一般式（Ｉ）で表わされるピペリジン誘導体が得られる。【００６７】まず、一般式（Ｉ）において、Ｒ1 がベンジルオキシカルボニル基であるピペリジン誘導体の製造方法について説明する。【００６８】前記式(II)で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンと、一般式(III):【００６９】【化２５】【００７０】（式中、Ｒ3 はベンジル基、Ｙは塩素原子を示す）で表わされる保護化剤を反応させることにより、一般式(IV)：【００７１】【化２６】【００７２】（式中、Ｒ3 はベンジル基を示す）で表わされるカーバメート化合物を得ることができる。【００７３】かかる反応は、例えば、式(II)で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを重曹水などの塩基の存在下で、前記一般式(III) で表わされる保護化剤に作用させることによって行なうことができるが、本発明はかかる方法によって限定されるものではない。【００７４】前記一般式（IV）で表わされるカーバメート化合物と、一般式（Ｖ）:【００７５】【化２７】【００７６】（式中、Ｒ4 は炭素数１〜２のアルキル基または４位にメチル基を有していてもよいフェニル基を示す）で表わされるスルホン酸クロリドとを、例えば、トリエチルアミンなどの脱酸剤の存在下で反応させることにより、一般式（VI):【００７７】【化２８】【００７８】（式中、Ｒ3 はベンジル基、Ｒ4 はメチル基、エチル基、フェニル基または４−メチルフェニル基を示す）で表わされるスルホン酸エステルが得られる。【００７９】具体的には、例えば、前記一般式（IV）で表わされるカーバメート化合物を、前記脱酸剤の存在下で、メタンスルホニルクロリドと反応させることにより、一般式（Ｉ）において、Ｒ1 がベンジルオキシカルボニル基、Ｒ2 がメチルスルホニルオキシメチル基、Ｚがメチレン基である（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジンを得ることができる。【００８０】また、例えば、前記一般式（IV）で表わされるカーバメート化合物を、前記脱酸剤の存在下で、エタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させることにより、一般式(VI)において、Ｒ3 がベンジル基、Ｒ4 がそれぞれエチル基、フェニル基または４−メチルフェニル基（トルイル基）である、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−エチルスルホニルオキシメチルピペリジン、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルスルホニルオキシメチルピペリジンまたは（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチルピペリジンを得ることができる。【００８１】さらに、前記一般式(VI)で表わされるスルホン酸エステルと、３，４−メチレンジオキシフェノールとを塩基の存在下で反応させることにより、一般式（Ｉ）において、Ｒ1 がベンジルオキシカルボニル基、Ｒ2 が３，４−メチレンジオキシフェニルオキシメチル基、Ｚがメチレン基である、一般式(VII) ：【００８２】【化２９】【００８３】（式中、Ｒ3 はベンジル基を示す）で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシチル〕ピペリジンを得ることができる。【００８４】つぎに、一般式（Ｉ）において、Ｒ1 がtert−ブトキシカルボニル基であるピペリジン誘導体の製造方法について説明する。【００８５】式(II)で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンと、窒素原子の保護試薬としてのジtert−ブチルジカーボネートとの反応の際には、通常、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対してジtert−ブチルジカーボネート１〜２モルを用いることが好ましい。【００８６】前記反応の際には、前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンとジtert−ブチルジカーボネートとに対して不活性な溶媒を用いることができる。【００８７】前記溶媒の具体例としては、例えば、トルエンに代表される炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランに代表されるエーテル系溶媒、メチルイソブチルケトンに代表されるケトン系溶媒、酢酸エチルに代表されるエステル系溶媒などがあげられる。これらの溶媒は、通常、単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。【００８８】溶媒の使用量は、特に限定がないが、通常、溶媒１００重量部に対して、前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンとジtert−ブチルジカーボネートとの合計量が２０〜１００重量部となるように調整することが好ましい。【００８９】両者の反応に際しては、必要により、触媒を用いてもよい。かかる触媒としては、例えば、トリエチルアミンに代表される３級アミンなどの有機塩基触媒などをあげることができる。【００９０】両者を反応させる際の反応温度は、特に限定がないが、通常、０℃程度から溶媒の沸点までの範囲内であればよい。【００９１】また、両者を反応させる際の雰囲気についても特に限定がなく、通常、大気または窒素ガスなどの不活性ガス中で行なうことができる。【００９２】両者の反応の結果、一般式(IV)において、Ｒ3 がtert−ブチル基であるカーバメート化合物が得られる。【００９３】次に得られた一般式(IV)で表わされるカーバメート化合物と、一般式（Ｖ) で表わされるスルホン酸クロリドとを反応させる。【００９４】一般式(IV)で表わされるカーバメート化合物と、一般式（Ｖ) で表わされるスルホン酸クロリドとの反応は、通常、出発原料である前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、一般式（Ｖ）で表わされるスルホン酸クロリド０．９５〜１．２モルとなるように調整することが好ましい。【００９５】なお、一般式(IV)で表わされるカーバメート化合物と、一般式（Ｖ）で表わされるスルホン酸クロリドとを反応させるに際しては、前記式(II)で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンとジtert−ブチルジカーボネートとを反応させる際の反応条件、具体的には、溶媒、触媒、反応温度および反応雰囲気と同様であればよい。【００９６】なお、本発明においては、式(II)で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンとジtert−ブチルジカーボネートとの反応終了後に、その反応溶液を用い、必要であれば共沸脱水後に、引き続き前記一般式（Ｖ）で表わされるスルホン酸クロリドを仕込んで反応を行なうことができる。【００９７】かくして一般式(IV)で表わされるカーバメート化合物と、一般式（Ｖ）で表わされるスルホン酸クロリドとの反応の結果、一般式(VI)において、Ｒ3 がtert−ブチル基であるスルホン酸エステルが得られる。【００９８】次に、一般式(VI)で表わされるスルホン酸エステルと、３，４−メチレンジオキシフェノールとを塩基の存在下で反応させる。【００９９】３，４−メチレンジオキシフェノールの使用量は、通常、一般式(VI)で表わされるスルホン酸エステル１モルに対して、１〜３モル程度となるように調整することが好ましい。【０１００】一般式(VI)で表わされるスルホン酸エステルと、３，４−メチレンジオキシフェノールとを反応させる際に用いられる反応溶媒としては、例えば、炭素数１〜４の低級アルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキサイドなどの極性有機溶媒、トルエンに代表される炭化水素系有機溶媒などがあげられる。これらの溶媒は、通常、単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。【０１０１】前記溶媒の使用量は、特に限定がないが、通常、溶媒１００重量部に対して、前記一般式(VI)で表わされるスルホン酸エステルと、３，４−メチレンジオキシフェノールとの合計量が２０〜１００重量部となるように調整することが好ましい。【０１０２】前記塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムアミド、カリウムtert−ブドキシド、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどがあげられる。【０１０３】前記塩基の使用量は、通常、３，４−メチレンジオキシフェノール１モルに対して０．８〜１モルであることが好ましい。【０１０４】反応温度は、通常、常温から反応溶媒の沸点までの範囲内であればよい。なお、反応系内は、必要により、加圧系であってもよい。【０１０５】また、両者を反応させる際の雰囲気についても特に限定がなく、通常、大気または窒素ガスなどの不活性ガス中で行なうことができる。【０１０６】かくして得られた一般式(VII) で表わされるピペリジン誘導体において、Ｒ3 がベンジル基である（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンを接触還元させ、保護基であるベンジルオキシカルボニル基を脱保護させる。かかるベンジルオキシカルボニル基の脱保護は、例えば、以下の方法にしたがって行なうことができる。【０１０７】すなわち、前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンを溶媒に溶解させ、触媒の存在下で、水素ガス雰囲気中で攪拌下で反応を行なうことができる。【０１０８】前記触媒としては、例えばパラジウム炭素などがあげられる。かかる触媒の量は、通常、前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン１００重量部に対して、１〜１０重量部程度であることが好ましい。【０１０９】前記溶媒としては、例えば、トルエンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノールなどのアルコール系溶媒、それらの混合溶媒などがあげられる。【０１１０】反応時の温度は、通常、常温から１００℃の範囲内にあればよい。【０１１１】また前記溶液に導入される水素ガスの圧力は、特に限定がないが、通常、常圧〜２０ｋｇｆ／ｃｍ2 程度であればよい。また、前記溶液に導入される水素ガス量は、通常、前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン１モルに対して１モル以上であることが好ましい。【０１１２】反応時間は、特に限定がなく、反応が終了するまでであればよい。反応の終了は、例えば、液体クロマトグラフィーなどによりモニターし、前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンが消失した時点とすることができる。【０１１３】かくして、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンが得られる。【０１１４】このようにして、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンを接触還元させ、ベンジルオキシカルボニル基を脱保護させたのち、塩化水素を作用させることにより、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩が得られるが、かかる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンに無水溶媒中で塩化水素を作用させることにより、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩・無水和物が得られる。かかる塩酸塩・無水和物は、抗うつ剤として有用である。【０１１５】前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンから、その塩酸塩・無水和物を調製する方法としては、例えば、以下の方法を採用することができる。【０１１６】すなわち、まず、前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンを無水溶媒に溶解させる。【０１１７】前記無水溶媒としては、例えば、トルエンなどの炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、それらの混合溶媒などがあげられる。【０１１８】次に、得られた溶液に塩化水素ガスを吹き込む。なお、前記塩化水素ガスとしては、通常、乾燥塩化水素ガスを用いることが、反応系内に水分が混入するのを防ぐ点で、好ましい。なお、本発明においては、あらかじめ塩化水素を含有する無水溶媒を前記溶液に添加してもよい。【０１１９】また、前記溶液に吹き込まれる塩化水素ガス量は、通常、前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン１モルに対して１モル以上であることが好ましい。【０１２０】また、反応時の温度は、通常、常温〜用いられる溶媒の沸点までの範囲内にあればよい。【０１２１】反応時間は、特に限定がなく、反応が終了するまでであればよい。反応の終了は、例えば、吸収された塩化水素の重量が必要量に達した時点とすることができる。【０１２２】つぎに、一般式(VII) で表わされるピペリジン誘導体において、Ｒ3 がtert−ブチル基である、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンにおいて、tert−ブトキシカルボニル基の脱保護は、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンに、イソプロパノール中で塩化水素を作用させることにより、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩が得られる。かかる反応は、tert−ブトキシカルボニル基の脱保護反応である。【０１２３】前記イソプロパノール中に仕込む（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンの量は、特に限定がないが、通常、前記イソプロパノール１００重量部に対して５〜５０重量部程度であることが好ましい。【０１２４】（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンに作用させる塩化水素の量は、通常、前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン１モルに対して１〜５モル程度であることが好ましい。【０１２５】なお、本発明においては、本発明の目的が阻害されない範囲内で、例えば、他の有機溶媒や有機酸をイソプロパノールに適宜添加してもよい。【０１２６】前記塩化水素を作用させる方法としては、例えば、塩化水素をイソプロパノールに溶解させ、これに前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンを添加し、攪拌する方法、前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンをイソプロパノールに溶解させた溶液に塩化水素ガスを導入するか、または塩化水素をイソプロパノールにあらかじめ溶解させておいた溶液を前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンのイソプロパノール溶液に添加し、攪拌する方法などがあげられる。【０１２７】塩化水素を作用させる際の温度は、用いられる塩化水素量によって異なるが、例えば、塩化水素量が前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン１モルに対して、１〜２モルの範囲内である場合には、通常、常温からイソプロパノールの沸点までの温度であればよい。【０１２８】前記塩化水素を作用させた場合には、tert−ブトキシカルボニルの脱保護と同時に、塩酸塩が生成する。【０１２９】かくして生成する（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩のイソプロパノール溶液には不純物が含有している場合がある。この場合、かかる不純物を除去するために、該イソプロパノール溶液に活性炭処理を施して不純物を除去すればよい。【０１３０】次に、前記イソプロパノール溶液を徐冷することにより、濾過性のよい（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩の結晶が得られる。【０１３１】かくして得られた（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩の結晶には、通常、イソプロパノールが８〜１５重量％取り込まれている。【０１３２】前記（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩の結晶を、例えば、減圧下、８０〜１１０℃の温度で乾燥させることにより、ＤＳＣ（示差熱分析）で最大吸熱ピークが９８〜１１０℃の温度範囲内に現れる結晶から、最大吸熱ピークが１１８〜１３２℃の温度範囲内に現れる結晶に変換する。ここで、加熱温度が、８０℃以上とされるのは、イソプロパノールの乾燥を速やかに行なうためであり、また１１０℃以下とされるのは、結晶の融解を避けるためである。【０１３３】このようにして変換して得られた結晶は、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩無水和物であり、イソプロパノールの含有率が０．１〜５重量％の結晶である。【０１３４】前記塩酸塩の無水和物は、抗うつ剤として有用な化合物である。【０１３５】【実施例】次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。【０１３６】なお、結晶中にイソプロパノールを含有するパロキセチン塩酸塩無水和物は、特公平６−４７５８７号公報（米国特許第４，７２１，７２３号明細書）およびインターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティックス（International Journal of Pharmaceutics) 42, (1988) 135〜143 頁に記載されているものである。【０１３７】実施例１温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた３００ｍｌ容の四つ口フラスコに、メタノール１５０ｍｌ、ｐ−フルオロ桂皮酸メチル３３．０ｇ（１８３ミリモル）、シアノ酢酸メチル３６．３ｇ（３６６ミリモル）および２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液５２．９６ｇ（２７５ミリモル）を仕込み、混合した後、還流温度まで加熱した。反応液を同温度でさらに９０分間攪拌した後、ロータリーエバポレーターで減圧下に溶媒を除去して反応液を濃縮した。【０１３８】濃縮残留物をトルエン１５０ｍｌと５％塩酸水２００ｍｌとの混合液中に注ぎ、攪拌した後、静置し、分液した後水層を除去した。有機層は、飽和重曹水１００ｍｌで２回洗浄し、次いで水１００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで減圧下で溶媒を除去して有機層を濃縮した。【０１３９】濃縮残渣を蒸留すると、沸点が１６８〜１７０℃（４ｍｍＨｇ）の２−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）グルタル酸ジメチルが得られた。収率は、ｐ−フルオロ桂皮酸メチルに対して８２．７％であった。このものの一部をメタノール中で再結晶し、融点８０．２℃の結晶を得た。【０１４０】実施例２温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた３００ｍｌ容の四つ口フラスコに、酢酸メチル９０ｍｌおよびナトリウムメチラート１０．５ｇ（１９４．４ミリモル）を仕込み、このスラリー液に１０〜２０℃で酢酸メチル１０ｍｌとｐ−フルオロベンズアルデヒド１０．０ｇ（８０．６ミリモル）との混合溶液を３０分間かけて滴下した。同温度でさらに３０分間攪拌した後、この反応液に酢酸メチル２０ｍｌとシアノ酢酸メチル１１．９ｇ（１２０ミリモル）との混合溶液を１０〜２０℃で４５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに５７〜５８℃で１３時間攪拌した。反応終了液をトルエン１００ｍｌと５％塩酸水１５０ｍｌとの混合液中に注ぎ、攪拌した後、静置し、分液した後水層を除去した。有機層は、飽和重曹水１００ｍｌで２回洗浄し、次いで水１００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで減圧下に溶媒を除去して有機層を濃縮した。【０１４１】濃縮残留物を蒸留すると、沸点が１６８〜１７０℃（４ｍｍＨｇ）の２−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）グルタル酸ジメチルが得られた。収率は、ｐ−フルオロベンズアルデヒドに対して６９．３％であった。【０１４２】実施例３５００ｍｌ容のオートクレーブに、メタノール２００ｍｌ、実施例１または２で得られた２−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）グルタル酸ジメチル１０．０ｇ（３５．８ミリモル）およびラネーコバルト１．０ｍｌを仕込み、圧力１５〜１７ｋｇｆ／ｃｍ2 、反応温度８５〜９５℃で、水素ガスを添加した。同条件下で１時間攪拌した後、２０〜３０℃まで冷却した。圧力を常圧まで戻し、反応液を濾過して触媒を除去し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧下でメタノールを除去してメタノール液を濃縮すると、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンの粗結晶８．９７ｇが得られた。【０１４３】この粗結晶にトルエン５０ｍｌを加え、十分に攪拌した後、結晶を濾別し、風乾すると、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン６．５５ｇが白色結晶として得られた。収率は、２−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）グルタル酸ジメチルに対して７２．８％であった。【０１４４】実施例４温度計および還流器を取り付けた２００ｍｌ容の四つ口フラスコに、メタノール５０ｍｌ、実施例３で得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン１０．０ｇ（３９．８ミリモル）および水酸化ナトリウム１．７５ｇ（４３．８ミリモル）を仕込み、混合した後、加熱した。内温が還流温度に達した後、さらに同温度で４時間攪拌した。反応液を０〜１０℃まで冷却し、これに２％の塩酸水９０ｍｌを加えると、白色の結晶が析出した。【０１４５】結晶を濾取し、十分に水洗した後、減圧下６０℃で乾燥すると（±）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン８．２６ｇが白色結晶として得られた。収率は、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンに対して８７．５％であった。【０１４６】なお、実施例４で得られた白色結晶の物性は、以下のとおりである。【０１４７】(1) 融点：２４６℃(2) ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ-1）：２４００〜３７００、１７１０、１６３８、１５０８、１２０８(3)1Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3 ）2 ＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．３２−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．６８（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．５８（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．５２（ｍ、４Ｈ）、１２．５２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）【０１４８】実施例５実施例３で得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンの粗結晶に含まれる異性体を分離する目的で、粗結晶約５ｇをメタノール約３０ｍｌに添加し、還流温度まで昇温した。少量溶けて残った結晶を種晶としてゆっくり冷却すると、立方体に近い形状を有する結晶が析出した。そのまま結晶化を続けると次に針状形の結晶が析出するので、その結晶が析出する前に立方体の結晶と溶液とを分離した。得られた結晶を再度メタノールから再結晶し、（±）−シス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンを得た。【０１４９】なお、上記で得られた結晶の物性は、以下のとおりである。【０１５０】(1) 融点：１９５．０〜１９６．５℃(2) ＩＲ（nujol mull) ν（ｃｍ-1) ：３１８４、３０３６、１７３６、１６６２、１６００、１５１０、１２４８(3)1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：２．７２−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．８２（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．９５−７．２５（ｍ、４Ｈ）【０１５１】上記の溶液部分から（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンの針状晶を晶析させ、メタノールから再結晶化させた。【０１５２】なお、上記で得られた結晶の物性は、以下のとおりである。【０１５３】(1) 融点：１５２．２〜１５２．３℃（融点測定管中で１５０℃近くから結晶の縮小が見られた。）(2) ＩＲ（nujol mull) ν（ｃｍ-1) ：３１７２、３０３６、１７２８、１６７２、１６０４、１５１２、１２２０(3)1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：２．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．８、１０．６）、２．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．８、５．９）、２．９５（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．３、９．９）、３．４１（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．９、Ｊ＝１０．３）、３．４５−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、６．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．９９−７．２５（ｍ、４Ｈ）【０１５４】同様にして得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−エトキシカルボニルピペリジン−２−オンの精製結晶の物性は、以下のとおりであった。【０１５５】(1) 融点：１４３．８℃(2) ＩＲ（ＫＢＲ) ν（ｃｍ-1) ：３１８０、３０４４、１７２０、１６６２、１６０６、１２２８、１２０６(3)1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：０．９９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３）、２．５５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１７．８、１０．６）、２．６９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１７．８、５．９）、２．９５（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．３、９．９）、３．３６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．９、１０．６）、３．４８−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．９、１０．６）、３．８７−４．０２（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．９５−７．２２（ｍ、４Ｈ）【０１５６】実施例６実施例５で得られた（±）−シス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン５０ｍｇをメタノール４ｇに加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｇを加えて３時間加熱還流した。冷却後、メタノールを減圧下に濃縮し、水を加えて酢酸エチルで中性部を抽出除去した。水層に塩酸水を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出し、濃縮して結晶約４０ｍｇを得た。この結晶を少量の酢酸エチルで洗浄して得たもののＩＲは、（±）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンのそれ（実施例４に記載）と一致した。【０１５７】一方、上記において水酸化ナトリウムに代えて触媒量の６０％水素化ナトリウム（鉱油の分散体）を加え、系内でナトリウムメチラートのメタノール溶液として、（±）−シス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン５０ｍｇを３時間加熱還流した。冷却後、減圧下に濃縮し、水を加えて酢酸エチルで中性部を抽出し、濃縮して結晶約４０ｍｇを得た。この結晶を少量のメタノールから再結晶して得たもののＩＲは、実施例３で得られた（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンのそれと一致した。【０１５８】さらに、（±）−シス，トランスのメチルエステルから、（±）−トランスのメチルエステルへの変換は、以下のようにして行なった。【０１５９】すなわち、トルエン３００ｍｌ中に、（±）−シス，トランス−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン３０ｇおよび２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶液２．３４ｇを添加し、昇温した。温度が６８℃の時点で、前記（±）−シス，トランス−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンが溶解したが、さらに２０分間攪拌したのち、徐冷することにより、７℃で（±）−トランス−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンのメチルエステル２５．２３ｇ（収率８４．１％）を得た。【０１６０】得られた（±）−トランスのメチルエステルの高速クロマトグラフィによる分析では、トランス体のメチルエステルが９８．７５％生成し、シス体が殆ど生成しておらず、残部はトランス体のカルボン酸１．２５％であった。【０１６１】参考例式：【０１６２】【化３０】【０１６３】で表わされるピペリジン誘導体の立体構造（幾何異性体）を以下のようにして調べた。【０１６４】特開平７−１３８２２８号公報に記載の方法にしたがって調製した（±）−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン（既知化合物Ａ）０．９ｇを、５０ｍｌ容のナス型フラスコ中のトルエン約１０ｍｌおよびピリジン１ｇに溶かし、−２０℃に冷却してクロロギ酸エチル０．５２ｇをトルエン約５ｍｌに溶かした溶液を滴下した。徐々に室温に戻し、室温に約２時間放置後、水約１０ｍｌを加え、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性として分液し、トルエン層をエバポレーターで濃縮し、残留物（誘導体Ｂ）を油状物として得た。さらに、この誘導体Ｂに再度トルエン約５ｍｌを加え、室温でクロロギ酸エチル１ｇを加え、そのまま一夜放置後、希塩酸水を加えて中性部としてトルエン液を得、エバポレーター濃縮して（±）−トランス−３−エトキシカルボニルオキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−エトキシカルボニルピペリジン（誘導体Ｃ）を油状物として得た。【０１６５】一方、（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンの結晶０．２ｇを、１００ｍｌ容の四つ口フラスコ中のリチウムアルミニウムハイドライド０．５ｇを含む乾燥ダイグライム２０ｍｌ中に室温で加え、加熱して１００℃に１時間反応した。冷却後、２８％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを滴下し、粘性の高い下層と上層の有機層をデカントで分離し、さらに下層にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えて有機物を抽出し、合わせて溶媒を濃縮し、残留物０．２ｇを得た。このものは結晶化した。同様にして大量に調製した還元成績体（誘導体Ｄ）を酢酸エチルから再結晶したものの融点は、１０３．２〜１０４．０℃であった。【０１６６】この還元成績体（誘導体Ｄ）をピリジン１０ｍｌに溶かして−１０℃に冷却し、この中にクロロギ酸エチル０．５ｇをトルエン約５ｍｌ中に溶解した希釈液を滴下した。室温に戻して１時間放置後、水を加え、トルエン抽出・濃縮して残留物（誘導体Ｅ）０．２ｇを油状物として得た。このものは、1 Ｈ−ＮＭＲ、液体クロマトグラフィなどで、前記特開平７−１３８２２８号公報に記載の方法にしたがって得られた（±）−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジンから誘導した（±）−トランス−３−エトキシカルボニルオキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−エトキシカルボニルピペリジン（誘導体Ｃ）と一致するものであった。【０１６７】さらに、結晶性の化合物に誘導するために、前記残留物（誘導体Ｅ）の一部を前記と同様にして過剰のリチウムアルミニウムハイドライドで還元させた。得られた還元成績体をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、メタノールを含む酢酸エチル液で溶出されて得られた還元成績体（誘導体Ｆ）は結晶化し、特開平７−１３８２２８号公報に記載の方法にしたがって得られた（±）−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン（既知化合物Ａ）の結晶と同様に以下の物性を有していた。【０１６８】(1) 融点：１２２．５〜１２２．９℃(2) ＩＲ（nujol mull) ν（ｃｍ-1) ：３１４４、１６００、１４６６、１４５０、１０６６【０１６９】以上の結果から、一般式（Ｉ）で表わされるピペリジン誘導体のトランス体と命名した化合物の立体構造は、トランス体であることが既に確立されている既知化合物の（±）−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジンの立体構造と同一であることが明らかとなった。【０１７０】実施例７温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた３０００ｍｌ容の四つ口フラスコに、イソプロパノール１５６０ｍｌ、エタノール４７３ｍｌおよび（４ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン３５．５８ｇ（１５０ミリモル）を仕込み、混合した後、７０〜７５℃に加熱した。【０１７１】これに、同温度範囲で、Ｒ−（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニルメチル）フェニルエチルアミン３４．４８ｇ（１５１．７ミリモル）を含むエタノール溶液７２．１４ｇを滴下した。滴下終了後、混合液を攪拌しながら８０〜８１℃で１時間保持したのち、２５℃にまで冷却し、さらに２０〜２５℃で２時間攪拌した。【０１７２】次に、析出した結晶を同温度で濾取し、イソプロパノール６０ｍｌとエタノール１８ｍｌとの混合アルコ−ルを用いて洗浄した後、減圧下で乾燥させたところ、（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン・Ｒ−（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニルメチル）フェニルエチルアミン塩の結晶３２．７６ｇが得られた。この結晶の一部５ｍｇを採り、これに３％塩酸５ｍｌを加え、酸分解させることにより、（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの結晶が得られた。【０１７３】次に、得られた結晶を光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによって分析したところ、（４Ｓ，５Ｒ）体が１５．５％および（４Ｒ，５Ｓ）体が８４．５％含まれていた。また、光学純度は６９．０％であった。【０１７４】次に、得られた結晶３２．７６ｇをメタノール３５０ｍｌに加え、６５℃にまで加温した。これに、同温度で水１０ｍｌを加えて攪拌すると、結晶は溶解した。さらに５７〜５８℃で１時間攪拌した後、（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン・Ｒ−（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニルメチル）フェニルエチルアミン５ｍｇの種晶を添加し、５７〜５８℃で１時間攪拌し、次いで５０℃にまで冷却し、４７〜５０℃の温度で酢酸エチル２００ｍｌをこれに加え、同温度で１時間３０分間攪拌した。【０１７５】次に、２５℃にまで冷却し、さらに２０〜２５℃で２時間攪拌した後、析出した結晶を同温度で濾取し、結晶をメタノール４０ｍｌと酢酸エチル２０ｍｌとの混合溶媒で洗浄した後、減圧下で乾燥することにより、（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン・Ｒ−（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニルメチル）フェニルエチルアミンの結晶１７．２１ｇが得られた。この結晶１７．２１ｇに３％塩酸１００ｍｌを加え、２０〜４０℃で攪拌してこの結晶の酸分解を行なったのち、結晶を濾取し、水洗後に減圧下で乾燥させると、（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン８．９７ｇが得られた。【０１７６】この結晶を光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにより分析すると、（４Ｓ，５Ｒ）体が０．４％、（４Ｒ，５Ｓ）体が９９．６％含まれていた。また、光学純度は９９．２％であった。以下に、かかる結晶の物性を示す。【０１７７】(1) 融点：２３６〜２３８℃(2) ＩＲ（nujol mull) ν（ｃｍ-1）：３２７６、３２００、１７０４、１６４０、１５１２、１４０４、１２９８、１２７０、１２０８、１１９４、１０４２、９８２、８２６、７８０【０１７８】実施例８温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた１０００ｍｌ容の四つ口フラスコに、イソプロパノール１６７０ｍｌ、（４ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン３０．０ｇ（１２６．５ミリモル）および水３５ｍｌを仕込み、混合した後、７７〜８２℃にまで加熱した。【０１７９】これに、同温度範囲内で、Ｒ−（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニルメチル）フェニルエチルアミン２９．１６ｇ（１２８．３ミリモル）のイソプロパノール９０ｍｌ溶液を滴下した。【０１８０】次に、この混合溶液に７５℃で（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン・Ｒ−（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニルメチル）フェニルエチルアミン５ｍｇの種晶を添加し、７０〜７５℃で１時間保温攪拌し、次いで２５℃にまで冷却し、さらに２０〜２５℃で２時間攪拌した。次に析出した結晶を同温度で濾取し、結晶をイソプロパノール３０ｍｌで洗浄した後、減圧下で乾燥することにより、（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン・Ｒ−（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニルメチル）フェニルエチルアミンの結晶２７．７４ｇが得られた。【０１８１】この結晶の一部５ｇを採り、これに３％塩酸５ｍｌを加え、２０〜４０℃で攪拌して酸分解し、結晶を濾取し、水洗後、減圧乾燥すると、（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの結晶が得られた。【０１８２】次に、得られた結晶を光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにより分析すると、（４Ｓ，５Ｒ）体が８．３％および（４Ｒ，５Ｓ）体が９１．７％含まれていた。また、光学純度は８３．４％であった。【０１８３】次に、得られた結晶２６．８２ｇをイソプロパノール３５０ｍｌに加え、７７℃にまで加温した。これに、同温度で水５５ｍｌを加えて攪拌すると、結晶は溶解した。さらに７７〜８２℃で１時間攪拌した後、（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン・Ｒ−（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニルメチル）フェニルエチルアミン３ｍｇの種晶を添加し、５５℃にまで冷却し、５５〜６０℃で１時間攪拌し、次いで２５℃にまで冷却して２０〜２５℃で２時間攪拌した。【０１８４】次に、析出した結晶を同温度で濾取し、８５％イソプロパノール水２０ｍｌで洗浄した後、減圧下で乾燥することにより、（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン・Ｒ−（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニルメチル）フェニルエチルアミンの結晶１６．６０ｇが得られた。この結晶１６．６０ｇに３％塩酸１００ｍｌを加え、２０〜４０℃で攪拌してこの結晶の酸分解を行なった後、結晶を濾取し、水洗後に減圧下で乾燥すると、（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン８．２８ｇが得られた。【０１８５】この結晶を光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにより分析すると、（４Ｓ，５Ｒ）体が０．４％、（４Ｒ，５Ｓ）体が９９．６％含まれていた。また、光学純度は、９９．２％であった。【０１８６】実施例９温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた３００ｍｌ容の四つ口フラスコ内に、脱水テトラヒドロフラン１００ｍｌ、水素化リチウムアルミニウム７．８９ｇ（２０８．０２ミリモル）を仕込み、５〜１０℃に冷却した。【０１８７】このスラリー液に、（４Ｒ，５Ｓ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン１６．３４ｇ（６９．３４ミリモル）のテトラヒドロフラン１００ｍｌのスラリー液を１０〜２０℃で注意深く滴下し、滴下終了後、同温度で約１時間攪拌した。【０１８８】つぎに、得られた反応混合物を還流するまで徐々に加温し、さらに約２時間還流温度で攪拌したのち、反応液を０〜５℃にまで冷却し、これに２０重量％水酸化ナトリウム水溶液を注意深く滴下した。【０１８９】そののち、粘性の高い下層と上層の有機層をデカントで分離し、さらに下層にテトラヒドロフランを加えて有機層を抽出し、デカントで分離した有機層と抽出した有機層とを合わせ、かかる有機層を濃縮し、残留物１５．２６ｇを白色の結晶として得た。【０１９０】得られた結晶の物性として融点、ＩＲおよび 1Ｈ−ＮＭＲを調べた。その結果を以下に示す。【０１９１】(1) 融点：８１〜８３℃(2) ＩＲ（nujol mull）ν（ｃｍ-1）：３４０８、３２８４、３１７６、１５１２、１２２２、１０２６(3)1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ（ｐｐｍ）：７．１５（ｄｄ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，２Ｈ）、３．３５（ｄｄ，２Ｈ）、３．１５（ｄｄ，２Ｈ）、２．３６〜２．７１（ｍ，６Ｈ）、１．５５〜１．８６（ｍ，３Ｈ）【０１９２】以上の結果から、得られた結晶は、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンであることがわかった。【０１９３】実施例１０〔（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン一水和物〕温度計と冷却管を取り付けた２００ｍｌ容の四つ口フラスコに、トルエン６３ｍｌ、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン１０．５４ｇ（５０．３７ミリモル）を仕込み、温めながら溶解させた。その溶液に水１．１３ｇ（６２．７１ミリモル）を５０℃で流入すると晶析した。反応液を２０〜３０℃で１時間熟成し、結晶を濾取し、トルエン２０ｍｌでよく洗浄すると、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン一水和物が白色結晶として得られた。この結晶を減圧下３０℃以下で溶媒を除去すると、１０．２４ｇ得られた。収率は、粗製の（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンに対して８９．４５％であった。【０１９４】実施例１１（４ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オンを実施例９と同様にして水素化アルミニウムリチウムで還元させることによって得られた（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン９．０ｇ（４３ミリモル）、（２Ｒ，３Ｒ）−ο−クロロタルトラニル酸１０．２８ｇ（３９．６ミリモル）および水２２５ｍｌの混合物を昇温し、７８℃で溶解させたのち、徐冷し、６４℃で別途調製した種晶を接種し、さらに徐冷し、２２℃で結晶を濾過した。得られた結晶を２０ｍｌの水で３回洗浄したのち、乾燥し、結晶８．６２ｇを得た。【０１９５】得られた結晶をさらに精製するために、再結晶させた。具体的には、前記で得られた結晶８．６２ｇを水１００ｍｌに添加し、７８℃に昇温させ、溶解させたのち、徐冷したところ、約７６℃で結晶が析出した。さらに、２０℃まで冷却したのち、濾過し、水１０ｍｌで３回洗浄し、乾燥させて結晶７．２５ｇを得た。【０１９６】得られた結晶の物性として融点およびＩＲを調べた。その結果を以下に示す。【０１９７】(1) 融点：１１９〜１２０℃(2) ＩＲ（nujol mull）ν（ｃｍ-1）：３３３６、１６０８、１５２４、１５１２、１４８６、１４４０【０１９８】つぎに、前記で得られた結晶７．２５ｇを２％水酸化ナトリウム水溶液で分解させ、酢酸エチルで抽出し、濃縮して結晶３．４８ｇを得た。【０１９９】酢酸エチルとトルエンとを等容量で混合した溶媒に溶かし、これに水を少量添加し、一水和物の結晶２．７２ｇを得た。【０２００】つぎに、高速液体クロマトグラフィによって得られた結晶を分析したところ、光学純度１００％であり、また加熱したところ、７９．５℃から溶け始め、８３〜８５℃で融解した。【０２０１】得られた結晶の物性として、旋光度、ＩＲおよび 1Ｈ−ＮＭＲを調べた。その結果を以下に示す。【０２０２】(1) 旋光度〔α〕30D ：−３５．７（Ｃ＝１％メタノール）(2) ＩＲ（nujol mull）ν（ｃｍ-1）：３４０８、３２８４、１５１０、１２２２、１０２６(3)1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ（ｐｐｍ）：７．１７（ｄｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ）、３．３９（ｄｄ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄ，１Ｈ）、３．１５（ｄ ｂｒ，１Ｈ）、２．７０（ｄｔ，１Ｈ）、２．５７（ｔ，１Ｈ）、２．４５（ｄｔ，１Ｈ）、１．６０〜１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）【０２０３】実施例１２温度計、還流器おぽび滴下ロートを取り付けた２００ｍｌ容の四つ口フラスコ内に、無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ、水素化アルミニウムリチウム１．５１ｇ（３９．８ミリモル）を仕込み、５〜１０℃に冷却した。【０２０４】このスラリー液に、（４ＲＳ，５ＳＲ）−トランス−５−カルボキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン５．０ｇ（１９．９ミリモル）のテトラヒドロフラン５０ｍｌのスラリー液を１０〜２０℃で注意深く滴下し、滴下終了後、同温度で約１時間攪拌した。【０２０５】つぎに、得られた反応混合物を還流するまで徐々に加温し、さらに約２時間還流温度で攪拌したのち、反応液を０〜５℃にまで冷却し、これに２０重量％水酸化ナトリウム水溶液を注意深く滴下した。【０２０６】そののち、粘性の高い下層と上層の有機層をデカントで分離し、さらに下層にテトラヒドロフランを加えて有機物を抽出し、デカントで分離した有機層と抽出した有機層とを合わせ、かかる有機層を濃縮し、残留物４．７５ｇを白色の結晶として得た。【０２０７】得られた結晶の物性として融点、ＩＲおよび 1Ｈ−ＮＭＲを調べた。その結果を以下に示す。【０２０８】(1) 融点：１２３〜１２４℃(2) ＩＲ（nujol mull）ν（ｃｍ-1）：３２７６、３２４４、３１０８、１６０２、１５０６、１２１６、１０４６、８３４(3)1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ（ｐｐｍ）：７．１５（ｄｄ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，２Ｈ）、３．３５（ｄｄ，２Ｈ）、３．１５（ｄｄ，２Ｈ）、２．３６〜２．７１（ｍ，６Ｈ）、１．５５〜１．８６（ｍ，２Ｈ）【０２０９】以上の結果から、得られた結晶は、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンであることがわかった。【０２１０】実施例１３温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた３００ｍｌ容の四つ口フラスコ内に、トルエン１００ｍｌ、５重量％重曹水１１６ｍｌおよび（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン１５．２６ｇを仕込み、これにクロロ蟻酸ベンジル１１．８３ｇ（６９．３４ミリモル）と５重量％重曹水１１６ｍｌとを１０〜３０℃で約３０分間かけて注液した。【０２１１】２相の反応液を同温度で約１時間攪拌した後、３５％塩酸を加えて酸性にし、静置し、分液した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を濃縮したところ、微黄色透明の油状物２２．９４ｇが得られた。【０２１２】得られた油状物の物性を以下に示す。【０２１３】(1) ＩＲ（ｎｅａｔ）ν（ｃｍ-1）：３４４８、３０３２、１６８６、１６０６、１５１２、１４７２、１４４２、１２２２、１１２６、１０１４(2)1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ（ｐｐｍ）：７．３０〜７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄｄ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｄｄ，１Ｈ）、４．２８（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄ，１Ｈ）、２．４９〜２．８１（ｍ，３Ｈ）、１．６３〜１．８０（ｍ，４Ｈ）【０２１４】実施例１４温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた２００ｍｌ容の四つ口フラスコ内に、トルエン５０ｍｌ、５重量％重曹水２４ｍｌおよび（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン３．０ｇを仕込み、これにクロロ蟻酸ベンジル２．９４ｇ（１７．２１ミリモル）と５重量％重曹水２９ｍｌとを１０〜３０℃で約３０分間かけて注液した。【０２１５】２相の反応液を同温度で約１時間攪拌した後、３５％塩酸を加えて酸性にし、静置し、分液した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を濃縮したところ、微黄白色の結晶４．９２ｇが得られた。【０２１６】得られた結晶の物性を以下に示す。【０２１７】(1) 融点：９０〜９４℃(2) ＩＲ（ｎｅａｔ）ν（ｃｍ-1）：３４５２、３０３２、２９２０、２８６４、１６９０、１６０４、１５１２、１４７２、１２７８、１２２６、１１２６、１０６４、８３４(3)1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ（ｐｐｍ）：７．３０〜７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄｄ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｄｄ，１Ｈ）、４．２８（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄ，１Ｈ）、２．４９〜２．８１（ｍ，３Ｈ）、１．６３〜１．８０（ｍ，４Ｈ）【０２１８】以上の結果から、得られた結晶は、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンであることが確認された。【０２１９】実施例１５温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた３００ｍｌ容の四つ口フラスコ内に、トルエン１００ｍｌ、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン２２．９４ｇおよびトリエチルアミン１４．０３ｇ（１３８．６８ミリモル）を仕込み、これに１０〜３０℃でメタンスルホニルクロリド９．５３ｇ（８３．２１ミリモル）を約３０分間かけて滴下した。【０２２０】つぎに、得られた反応混合物を同温度でさらに２時間攪拌した後、水を加えて静置し、分液した。有機層を取り水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮したところ、微黄色透明の油状物２６．２９ｇが得られた。【０２２１】得られた油状物を結晶化させたのち、その物性を調べた。その結果を以下に示す。【０２２２】(1) 融点：９０〜９４℃(2) ＩＲ（neat）ν（ｃｍ-1）：１６９６、１５１２、１４７２、１４３６、１３５８、１２２４、１１７６、１１３０(3)1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ（ｐｐｍ）：７．３２〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｄｄ，２Ｈ）、７．０２（ｄｄ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．３２〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｄｄ，１Ｈ）、３．８１（ｄｄ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．７６〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．８４（ｍ，２Ｈ）【０２２３】以上の結果から、得られた油状物は、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジンであることが確認された。【０２２４】実施例１６温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた２００ｍｌ容の四つ口フラスコ内に、トルエン５０ｍｌ、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン４．９２ｇおよびピリジン１．７５（２１．５１ミリモル）を仕込み、これに１０〜３０℃でメタンスルホニルクロリド１．８４ｇ（１６．０６ミリモル）を約３０分間かけて滴下した。【０２２５】次に、得られた反応混合物を同温度でさらに２時間攪拌した後、水を加えて静置し、分液した。有機層を取り水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮したところ、微黄色透明の油状物６．５７ｇが得られた。【０２２６】得られた油状物の物性を以下に示す。【０２２７】(1) ＩＲ（neat）ν（ｃｍ-1）：３０２８、２９３６、１６９４、１５１２、１４７０、１４３６、１３５８、１２７８、１２２８、１１７６、１１３０、９６０、８３４(2)1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ（ｐｐｍ）：７．３２〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｄｄ，２Ｈ）、７．０２（ｄｄ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．３２〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｄｄ，１Ｈ）、３．８１（ｄｄ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．７６〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．８４（ｍ，２Ｈ）【０２２８】以上の結果から、得られた油状物は、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジンであることが確認された。【０２２９】実施例１７温度計および還流器を取り付けた３００ｍｌ容の四つ口フラスコ内に、メタノール２００ｍｌ、３，４−メチレンジオキシフェノール２５．８５ｇ、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジン２６．２９ｇおよび２８重量％ナトリウムメチラート３４．９０ｇを仕込み、混合した後、還流温度に加熱した。【０２３０】得られた反応液を約１６時間還流させた後、メタノールを留去し、残留物をトルエン２００ｍｌおよび氷水２００ｍｌの混合液に流入させのち、トルエン層を分離し、水層をトルエンで抽出した。【０２３１】次に、初めに分離したトルエン層と再抽出したトルエン層とを合わせたトルエン溶液を５重量％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を濃縮したところ、褐色の油状物２５．５７ｇが得られた。【０２３２】得られた油状物の物性を以下に示す。【０２３３】(1) ＩＲ（ｎｅａｔ）ν（ｃｍ-1）：１７０４、１６９０、１５１０、１５０２、１４８６、１４７０、１２７６、１２２２、１１８４、１１３０、１０３８(2)1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ（ｐｐｍ）：７．３４〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．１１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，１Ｈ）、６．１２（ｄｄ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．０２〜４．５３（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｄｄ，１Ｈ）、３．４４（ｄｄ，１Ｈ）、２．７１〜３．１５（ｍ，３Ｈ）、１．７４〜２．０２（ｍ，３Ｈ）【０２３４】以上の結果から、得られた油状物は、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンであることがわかった。【０２３５】実施例１８温度計および還流器を取り付けた２００ｍｌ容の四つ口フラスコ内に、メタノール１００ｍｌ、３，４−メチレンジオキシフェノール４．３０ｇ、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジン６．５７ｇおよび２８重量％ナトリウムメチラート６．４２ｇを仕込み、混合した後、還流温度に加熱した。【０２３６】得られた反応液を約１６時間還流させた後、メタノールを留去し、残留物をトルエン１００ｍｌおよび氷水１００ｍｌの混合液に流入させのち、トルエン層を分離し、水層をトルエンで抽出した。【０２３７】次に、初めに分離したトルエン層と再抽出したトルエン層とを合わせたトルエン溶液を５重量％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を濃縮したところ、褐色の結晶７．２３ｇが得られた。【０２３８】得られた結晶の物性を以下に示す。【０２３９】(1) 融点：１２７〜１２８℃(2) ＩＲ（nujol mull）ν（ｃｍ-1）：１６８８、１５０４、１２７８、１２２４、１１９２、１１２２、１０４０、８３０(3)1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ（ｐｐｍ）：７．３４〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．１１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，１Ｈ）、６．１２（ｄｄ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．０２〜４．５３（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｄｄ，１Ｈ）、３．４４（ｄｄ，１Ｈ）、２．７１〜３．１５（ｍ，３Ｈ）、１．７４〜２．０２（ｍ，３Ｈ）【０２４０】以上の結果から、得られた結晶は、（３ＳＲ，４ＲＳ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンであることがわかった。【０２４１】実施例１９５００ｍｌ容のオートクレーブにメタノール２００ｍｌ、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン２５．５７ｇ（５５．２ミリモル）およびパラジウム炭素２．８０ｇを仕込み、圧力３〜５ｋｇｆ／ｃｍ2 、反応温度４０〜５０℃で、水素ガスを添加した。同条件で２時間攪拌した後、２０〜３０℃にまで冷却した。そののち、圧力を常圧にまで戻し、反応液を濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮させることにより、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン１７．９４ｇが褐色の油状物として得られた。【０２４２】得られた油状物の収率は、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンに対して９８．７％であった。【０２４３】実施例２０温度計およびガス吹き込み管を取り付けた３００ｍｌ容の４つ口フラスコに窒素雰囲気下で（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン１７．９４ｇおよび無水イソプロパノール２００ｍｌを仕込み、０〜５℃に冷却した。その後、同温度範囲内で乾燥塩化水素ガスをガス吹き込み管から４５分間かけて溶液中に吹き込むと、結晶が析出した。【０２４４】生じた結晶を濾取し、無水イソプロパノール２０ｍｌで洗浄後、減圧下で十分に乾燥させたところ、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩・無水物１２．７３ｇが白色結晶として得られた。得られた白色結晶の収率は、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンに対して６３．９％であった。【０２４５】得られた結晶の物性は、以下の通りであり、文献値と一致したことから、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル〕ピペリジン塩酸塩無水和物であることが確認された。【０２４６】(1) 融点：１１６．４〜１１８．４℃(2) ＩＲ（ｎｕｊｏｌ ｍｕｌｌ）ν（ｃｍ-1）：３６２８、３４２０、１５１４、１４９４、１２２０、１１９４、１０３４、８８６、８４０(3)1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ（ｐｐｍ）：９．８６（ｓ ｂｒ，２Ｈ）、７．２１（ｄｄ，２Ｈ）、６．９９（ｄｄ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ）、６．１１（ｄｄ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｄｄ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，１Ｈ）、２．８６〜３．２１（ｍ，３Ｈ）、２．６６〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．０３（ｄ，ｂｒ，１Ｈ）【０２４７】実施例２１〔（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの調製〕温度計を取り付けた５００ｍｌ容の四つ口フラスコに、トルエン１２７．２ｍｌおよび（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン一水和物２５．４３ｇ（１１１．８９ミリモル）を仕込み、２０〜３０℃で均一に攪拌した。その後、攪拌しながら、ジ−tert−ブチルジカルボネート２４．４２ｇ（１１１．８９ミリモル）を、同温度で滴下した。反応液を同温度で３０分間攪拌した後、ロータリーエバポレーターで減圧下、溶媒を除去すると、濃縮残留物に（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒロドキシメチルピリジンが粗製油状物として得られた。収率は、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンに対して１０２．６１％であった。【０２４８】実施例２２〔（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンの調製〕温度計を取り付けた５００ｍｌ容の四つ口フラスコに、トルエン１１３．９ｍｌ、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンο−クロロ−Ｌ−タルトラニル酸塩一水和物４８．６９ｇ（１００ミリモル）、水９１．９ｍｌおよびジ−tert−ブチルジカルボネート２２．９２ｇ（１０５ミリモル）を仕込み、２０〜３０℃で攪拌した。その後、攪拌しながら、２５％水酸化ナトリウム水溶液１７．６ｇ（１１０ミリモル）を２０〜５０℃で滴下した。反応液を４５〜５５℃に昇温し、同温度で３０分間攪拌した後、水層を除去した。さらに有機層に水３４．１ｍｌを加えて洗浄した後、水層を除去し、ロータリーエバポレーターで減圧下で溶媒を除去すると、濃縮残留物に（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン３２．１４ｇが粗製油状物として得られた。収率は、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンο−クロロ−Ｌ−タルトラニル酸塩一水和物に対して１０３．８９％であった。【０２４９】実施例２３〔（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジンの調製〕温度計を取り付けた５００ｍｌ容の四つ口フラスコに、トルエン１５３．５ｍｌおよび（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン２３．６１ｇ（７６．３１ミリモル）を仕込み、トリエチルアミン８．４９ｇ（８３．９０ミリモル）を流入した後、１０〜３０℃で攪拌した。均一に攪拌しながら、メチルスルホニルクロリド８．７４ｇ（７６．３０ミリモル）を１０〜２０℃で滴下した。反応液を２０〜３０℃で４時間攪拌した後、水８５．７ｍｌ加え、水層を除去した。さらに有機層に水８５．７ｍｌおよび食塩４．３ｇを加えて洗浄した後、水層を除去し、ロータリーエバポレーターで減圧下、溶媒を除去すると、濃縮残留物に（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジンが粗製油状物として得られた。収率は、（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンに対して９８．６２％であった。【０２５０】実施例２４〔（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンの調製〕温度計および冷却管を取り付けた５００ｍｌ容の四つ口フラスコに、窒素気流下で（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジン１９．４４ｇ（５０．１７ミリモル）、トルエン１１７ｍｌ、セサモール８．３２ｇ（６０．２４ミリモル）および２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液１０．６５ｇ（５５．２０ミリモル）を仕込み、充分に混合した後、還流温度まで加熱した。同温度で６〜１８時間攪拌した後、水１１７ｍｌ、食塩５．８５ｇ、９９％フレーク水酸化ナトリウム２．０ｇを加え、アルカリ水溶液で充分に洗浄し、水層を除去した。さらに有機層に水５８．５ｍｌ、食塩５．８５ｇ加え、洗浄した後、水層を除去した。有機層を減圧下、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去すると、濃縮残留物に（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンが粗製油状物として得られた。【０２５１】収率は、（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルスルホニルオキシメチルピペリジンに対して９８．０６％であった。【０２５２】得られた化合物の物性を以下に示す。【０２５３】(1) ＩＲ（ｐａｓｔｅ）ν（ｃｍ-1）：１６８２、１５１０、１４８８、１２１６、１１８４(2)1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ（ｐｐｍ）：７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，１Ｈ）、６．１３（ｄｄ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｄｄ，１Ｈ）、３．４４（ｄｄ，１Ｈ）、２．６３〜２．８８（ｍ，３Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）【０２５４】実施例２５〔（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩の調製〕温度計および冷却管を取り付けた１００ｍｌ容の四つ口フラスコに、窒素気流下でイソプロパノール７５．７ｍｌ、（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン９．１５ｇ（２１．３０ミリモル）を仕込み溶解させた。反応液に２０％塩酸イソプロパノール溶液９．７０ｇ（塩酸として５３．２１ミリモル）を２０〜３０℃で滴下し、同温度で１時間攪拌した後、還流温度まで加熱した。還流下で２時間攪拌させた後、冷却し、４０〜５０℃で（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩のイソプロパノール含有結晶を少量加えると、結晶が析出した。充分晶析させた後、反応液を０〜５℃まで冷却し、同温度で１時間熟成させ、結晶を濾取し、イソプロパノールで充分に洗浄すると、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩が白色結晶として得られた。この結晶を、減圧下９０℃で乾燥すると６．１７ｇ得られた。【０２５５】収率は、（３Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンに対して７９．１７％であった。【０２５６】なお、この結晶は、イソプロパノールを２．５１重量％含むものであった。【０２５７】実験例（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン２２３．２ｇ（０．６７７７ｍｏｌ）と、イソプロパノール２１５０ｍｌを４つ口フラスコ内に仕込み、２０％ＨＣｌ−イソプロパノール溶液１３５．９ｇ（０．７４５４ｍｏｌ）を５０〜６０℃で１０分間かけて滴下させた。【０２５８】つぎに、これに、活性炭１１．２１ｇを添加し、６０〜７０℃で１５分間吸着させたのち、濾過し、７０〜８０℃の温イソプロパノール２２５ｍｌで洗浄したところ、大部分の着色を除去することができた。【０２５９】濾過した洗浄液を４５〜５０℃まで冷却したあとに種晶を接種し、０〜５℃で１時間熟成後、濾過し、約０〜５℃の冷イソプロパノール６４０ｍｌで洗浄した。これを減圧下で７０℃で乾燥させ、イソプロパノール１０．６％を含有した塩酸パロキセチン（白色）２０９．４ｇ（０．５１１７ｍｏｌ）を得た。【０２６０】さらに、このうちの１８０．３ｇ（０．４４０６ｍｏｌ）を減圧下で乾燥させ、イソプロパノール２．２％を含有した塩酸パロキセチン（白色）１５７．７ｇ（０．４２１６ｍｏｌ）を得た。【０２６１】また、残りのイソプロパノール１０．６％を含有した塩酸パロキセチンを用いて、乾燥温度と残留イソプロパノールとの関係を調べた。その結果を表１に示す。【０２６２】【表１】【０２６３】表１に示された結果から、乾燥温度８０〜１１０℃および乾燥時間１６８時間以内の組合せにより、イソプロパノール量を０．１〜５％の範囲内で管理することができることがわかる。【０２６４】【発明の効果】本発明によれば、パロキセチンの製造中間体として有用な化合物を簡便かつ有利に製造することができる。【０２６５】また、本発明によれば、前記化合物から、簡便にパロキセチン塩酸塩および無水和物を収得することができる。 イソプロパノール１００重量部中で、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン５〜５０重量部に塩化水素を作用させて、（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩のイソプロパノール溶液を得る工程及び該イソプロパノール溶液から、イソプロパノールを含有する（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩を晶出させる工程を含む、イソプロパノールを含有する（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩の製造方法。 （３Ｓ，４Ｒ）−トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジンが、Ａ） 式(II):で表わされる（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンとジtert−ブチルジカーボネートとを反応させることにより、一般式(IV)：（式中、Ｒ３ はtert−ブチル基を示す）で表わされるカーバメート化合物を得る工程、Ｂ） 前記一般式（IV）で表わされるカーバメート化合物と、一般式（Ｖ）:（式中、Ｒ４ はメチル基を示す）で表わされるスルホン酸クロリドとを反応させることにより、一般式（VI):（式中、Ｒ３ およびＲ４ は前記と同じ）で表わされるスルホン酸エステルを得る工程、ならびにＣ） 前記一般式(VI)で表わされるスルホン酸エステルと、３，４−メチレンジオキシフェノールとを反応させる工程を含む方法により得られたものである請求項１記載の製造方法。 （３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩のイソプロパノール溶液に活性炭処理を施し、不純物を除去した後、得られた（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩のイソプロパノール溶液から、イソプロパノールを含有する（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩を晶出させる、請求項１または２記載の製造方法。 （３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩のイソプロパノール溶液に、イソプロパノールを含有する（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩の種晶を４０〜５０℃の温度で添加し、イソプロパノールを含有する（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩を晶出させる、請求項１〜３いずれか記載の製造方法。 さらに、イソプロパノールを含有する（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩を、減圧下で８０〜１１０℃の温度で乾燥させて、イソプロパノールの含有率が０．１〜５重量％である（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩無水和物を得る工程を有する請求項１〜４いずれか記載の製造方法。 さらに、イソプロパノールを含有する（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩を、減圧下で７０℃の温度で乾燥させた後、得られたイソプロパノールを８〜１５重量％含有する（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩を減圧下で８０〜１１０℃の温度で乾燥させて、イソプロパノールの含有率が０．１〜５重量％である（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−〔（３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル〕ピペリジン塩酸塩無水和物を得る工程を有する請求項１〜４いずれか記載の製造方法。