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| タイトル： | 特許公報(B2)_エトポシド類の製造法 |
| 出願番号： | 1996336297 |
| 年次： | 2007 |
| IPC分類： | C07H 17/04,B01J 31/22,C07H 1/00,C07B 61/00 |
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房内 幸博 好川 博 JP 3904270 特許公報(B2) 20070119 1996336297 19961203 エトポシド類の製造法 日本化薬株式会社 000004086 房内 幸博 好川 博 JP 1995345114 19951208 20070411 C07H 17/04 20060101AFI20070322BHJP B01J 31/22 20060101ALI20070322BHJP C07H 1/00 20060101ALI20070322BHJP C07B 61/00 20060101ALN20070322BHJP JPC07H17/04B01J31/22 ZC07H1/00C07B61/00 300 C07H CASREACT(STN) 特開平０７−１９６６８０（ＪＰ，Ａ） 特開平０２−２９５９９６（ＪＰ，Ａ） 特公昭６３−０２８４３８（ＪＰ，Ｂ１） 特開平０５−１７８８８０（ＪＰ，Ａ） 特開平０５−３０６２９３（ＪＰ，Ａ） 特表平０６−５０９３３４（ＪＰ，Ａ） 11 1997216894 19970819 10 20021225 伊藤 幸司 【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は（１）抗腫瘍剤として広く使用されている４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−エチリデングルコシド（以下エトポシドと称す）および（２）その糖部分の水酸基をアミノ基に置き換えた水溶性誘導体（以下アミノエトポシドと称す）及び（３）それらの化合物の官能基が保護されているものの製造法に関する。【０００２】【従来の技術】後記式（１）で示される保護基を付した４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシンと後記式（２）で示される保護基を付した糖を三ふっ化ほう素ジエチルエ−テル錯体等を触媒として反応させ、後記式（３）の官能基の保護されたエトポシド類を得る方法において溶媒としてジクロロメタン、またはクロロホルム等のハロゲン系溶媒が好適に使用されている（特開平２−２９２２９５号、同２−２９５９９６号、特公昭６３−２８４３８号等）。【０００３】【発明が解決しようとする課題】近年、ハロゲン溶媒の人に対する発癌性や環境への有害性から非ハロゲン系溶媒への変換が望まれている。しかしながら本反応系で非ハロゲン系溶媒を使用し、同様の条件で反応を行った場合、目的とするβ−グルコシド体の他にα−グルコシド体が多く副生してくることがわかった。α−グルコシド体の生成は目的物の収量の低下のみならず品質の低下を来すので極力その生成を抑える手段が望まれる。【０００４】【発明が解決するための手段】本発明者らはα−グルコシド体の生成を抑制する方法を種々検討した結果、エーテル類を反応系に共存させることによりα−グルコシド体の生成を顕著に抑制することができることを見出し本発明の完成にいたった。【０００５】即ち、本発明は次の（１）〜（１４）に関する。（１）式（１）【化５】（式中Ｒ1 は水酸基の保護基を示す）で示される４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシンと式（２）【０００６】【化６】（式中Ｒ2 は水酸基の保護基を示しＸ1 は保持基の付いた水酸基またはアミノ基である）で示されるグルコース誘導体またはグルコサミン誘導体を、有機溶媒及びエーテル類の存在下に反応させて式（３）【０００７】【化７】（式中Ｒ1,Ｒ2 およびＸ1 は前記と同一である）で示される官能基の保護されたエトポシド類を得、必要に応じて脱保護することを特徴とするエトポシド類の製造法。【０００８】（２）反応触媒として三ふっ化ほう素ジ低級アルキルエーテル錯体又はトリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリルトリフルオロメタンスルホネートを使用する（１）記載の製造法。（３）エーテル類が１−５個のエーテル基及び２−６個の、炭素数１−６の鎖状もしくは環状炭化水素残基を含むモノ又はポリエーテルである（１）記載の製造法。【０００９】（４）モノ又はポリエーテルが下記式（４）【化８】（式中ｎは０ないし４の整数であり、Ｒ3 、Ｒ5 はそれぞれ独立に炭素数１−４のアルキル基、Ｒ4 は炭素数２−４の直鎖又は分岐のアルキレン基を示す）で示されるエーテルである（３）記載の製造法。（５）有機溶媒として非ハロゲン系溶媒を用いる（１）記載の製造法（６）非ハロゲン系有機溶媒としてアセトニトリル単独もしくはアセトニトリルと芳香族系溶媒との混合溶媒を用いる（１）に記載した製造法。（７）有機溶媒としてアセトニトリル単独もしくはアセトニトリルおよびベンゼンもしくはトルエンもしくはキシレンとの混合溶媒を用いる（６）に記載した製造法。（８）水酸基の保護基が低級アルキルカルボニル基又は１ないし３個のハロゲン原子で置換された低級アルキルカルボニル基である（１）記載の製造法。（９）水酸基の保護基がアセチル基又は１ないし３個のハロゲン原子で置換されたアセチル基である（８）記載の製造法。（１０）Ｒ1 及びＲ2 における水酸基の保護基が１ないし３個のハロゲン原子で置換されたアセチル基、Ｘ1 が水酸基の場合１ないし３個のハロゲン原子で置換されたアセチル基で保護され、またアミノ基の場合ベンジルオキシカルボニル基で保護され、有機溶媒がアセトニトリル単独もしくは芳香族系溶媒との混合溶媒、エーテル類がエチレングリコールジメチルエーテルであり、反応触媒として、三ふっ化ほう素ジエチルエーテルを使用する（１）記載の製造法。（１１）エーテル類が（ポリ）アルキレングリコールジアルキルエーテル類であり、その使用量が有機溶媒に対して１〜５０％である（１０）記載の製造法。（１２）ハロゲン化合物の含量が５０ｐｐｂ以下であるエトポシド。（１３）４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシンの二量体を実質的に含まない（１２）記載のエトポシド。（１４）エトポシドのα−グルコシド体を実質的に含まない（１２）記載のエトポシド。【００１０】【発明の実施の形態】【００１１】式（１）の保護された４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシンの水酸基の保護基Ｒ1 としては炭素数１ないし１０のアシル基が好ましく、例えば、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基あるいはベンゾイル基又は１ないし３個のハロゲン原子で置換された低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基あるいはベンゾイル基又はベンジルオキシカルボニル基等があげられる。グルコース誘導体との反応においてはアセチル基またはモノ、ジもしくはトリハロゲノアセチル基が好ましい。ここではハロゲンはふっ素、塩素または臭素等を示し、特にモノクロロアセチル基またはジクロロアセチル基が好ましい。またグルコサミン（アミノ糖）誘導体との反応においてはベンジルオキシカルボニルが好適に用いられる。【００１２】式（２）の保護された糖の水酸基の保護基Ｒ2 はＲ1 であげた保護基がいずれも使用でき、例えば、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基あるいは低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基又は１ないし３個のハロゲン原子で置換された低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基あるいは低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基があげられる。ここでハロゲンはふっ素、塩素または臭素等を示し、クロロ−アセチル基が好ましく、特にモノクロロアセチル基またはジクロロアセチル基が好ましい。また、Ｘ1 は保護基の付いた水酸基またはアミノ基であり、水酸基の保護基としては上記Ｒ2 と同じものが例えば挙げられる。またアミノ基の保護基はアミノ基の保護に通常使用される保護基がいずれも使用できるが、好ましくはベンジルオキシカルボニルが用いられる。【００１３】反応溶媒は有機溶媒であればいずれも使用できるが、非ハロゲン系溶媒のときに本発明の効果は大きい。非ハロゲン系溶媒としては非ハロゲン化脂肪族極性溶媒単独もしくは該脂肪族極性溶媒と非ハロゲン化芳香族系溶媒との混合溶媒が好ましい。より好ましくはアセトニトリル単独または上述の芳香族系溶媒との混合溶媒が用いられる。芳香族系溶媒としては、反応に影響を与えないものが好ましく、特にトルエンが好ましい。溶媒の使用量は反応させるものによって異なるが、原料である保護基を付した４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシンに対して１〜５０倍容量、特に２〜２０倍容量が好ましい。【００１４】エーテル類は１−５個のエーテル基及び２−６個の、炭素数１−６の鎖状もしくは環状炭化水素残基を含むモノ／又はポリエーテルが例えばあげられ、好ましくは式（４）で示されるエーテルである。【００１５】エーテル類の両末端の炭素数１−６の鎖状炭化水素残基としては、例えばメチル基、エチル基またはプロピル基等の低級アルキル基が好ましい。エーテル類の中間に存在する炭素数１−６鎖状炭化水素残基としては、例えば分枝していてもよいＣ２〜Ｃ４のアルキレンが好ましく、具体的には、メチレン基、エチレン基、１−メチルエチレン基などがあげられる。環状炭化水素残基としてはフェニル基、またはフェニレン基などがあげられる。【００１６】式（４）で示されるエーテルとしては、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールおよびトリエチレングリコールのそれぞれジメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびジプロピルエーテルであり、特にエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルが好ましい。更に好ましくはエチレングリコールジメチルエーテルである。これらの添加量は触媒の使用量および溶媒量によって異なるが、溶媒に対して１〜５０％、好ましくは１０〜３０％である。【００１７】反応触媒としては脱水縮合触媒が使用され、例えば、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体等の三ふっ化ほう素ジ低級アルキルエーテル錯体又はトリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリルトリフルオロメタンスルホネートがあげられ、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体が比較的安価で、使用し易いため好ましいものとして挙げられる。三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体の使用量は原料である式（１）で示される化合物に対して１〜１５倍当量、特に１．５〜８倍当量が好ましい。【００１８】また、式（１）および（２）で示される各化合物の使用量は、通常式（１）で示される化合物に対し、式（２）で示される化合物が１〜５当量、好ましくは１．２〜３当量である。【００１９】この反応は一般的に１０℃以下の低温、好ましくは０〜−３０℃、より好ましくは−５〜−２０℃の冷却下で行われ、反応系は出来るだけ無水状態で行われ、必要に応じてモレキュラーシーブ等の乾燥剤が用いられる。上記反応で得られた式（３）化合物より保護基を脱離する。保護基の脱離は、保護基の種類により、加水分解、加アルコール分解等の加溶媒分解または接触還元等の還元などの通常の方法によって行えばよい。例えばアセチル基またはハロゲノアセチル基の脱離はメタノールまたはメタノールを含有する混合溶媒中で通常の脱アシル化触媒である各種酢酸塩あるいはピリジン等塩基性物質の存在下加熱することにより容易に進行する。またベンジルオキシカルボニル基の脱離はパラジウムブラックあるいはパラジウムカーボン等を触媒として接触還元により脱離される。上記の方法によって得られた粗エトポシドは、メタノール等の低級アルコール類、アセトン等の低級ケトン類、酢酸エチル等の低級カルボン酸エステル類、イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン等の炭化水素溶媒もしくはこれらの混合溶媒等の非ハロゲン系溶媒で１〜２回再結晶又はこれらのアルコールで１〜２回懸濁処理することによって、精製することができる。本発明方法によれば精製されたエトポシドにおけるハロゲン化合物の含量を、高感度クロマトグラフィーによる分析で８０ｐｐｂ以下、より好ましくは５０ｐｐｂ以下、更に好ましくは数ｐｐｂ〜３０ｐｐｂ程度にできる。従来のハロゲン系溶媒を用いて合成されたものはハロゲン化溶媒などのハロゲン化合物を百数拾ｐｐｍ以上含むもので、本発明方法で得られたものはそれらとは明らかに差別化できるものである。尚、ここでハロゲン化合物の含量とは、ハロゲン化合物が２種以上存在した場合にはそれらの合計として表したものである。また、この精製されたエトポシドは原料４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシンの二量体及びエトポシドのα−グルコシド体を実質的に含まないものであり、例えばそれらの含量は１％以下、好ましくは０．１％以下である。本発明において式（１）で示される化合物及び式（２）で示される化合物はどのようにして製造されたものでも特に制限はないが、ハロゲン系溶媒を使用せずに合成されたものを用いることが好ましい。【００２０】式（１）で表わされる化合物としては例えば下記のものがあげられる。（１）４′−ジクロロアセチル４′−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨＣＩ2 ）（２）４′−ジブロモアセチル−４′−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨＢr2）（３）４′−β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル−４′−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＣｌ3 ）（４）４′−β，β，β−トリブロモエトキシカルボニル−４′−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＢｒ3 ）（５）４′−クロロアセチル−４′−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 −ＣＯＣＨ2 Ｃｌ）（６）４′−ベンジルオキシカルボニル−４′−デメチルエピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）【００２１】式（２）で表わされる化合物としては例えば下記のものがあげられる。（１）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＣＨＣｌ2 、Ｘ1 ＝−ＯＣＯＣＨＣｌ2 ）（２）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−ジブロモアセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＣＨＢｒ2 、Ｘ1 ＝−ＯＣＯＣＨＢr2）（３）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−トリクロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＣＣｌ3 、Ｘ1 ＝−ＯＣＯＣＣｌ3 ）（４）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＣｌ3 、Ｘ1 ＝−ＯＣＯＯＣＨ2 ＣＣｌ3 ）（５）４，６−Ｏ−エチリデン−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−３−ジクロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＣＨＣｌ2 、Ｘ1 ＝−ＮＨＣＯＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈs ）【００２２】また両者の反応によって得られた式（３）の官能基の保護されたエトポシド類としては、それぞれ原料に対応した保護基を有するものが得られる。具体的には例えば下記のものがあげられる。（１）４′−ジクロロアセチル−４′−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコシド（式（３）のＲ1 、Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨＣｌ2 、Ｘ1 ＝−ＯＣＯＣＨＣｌ2 ）（２）４′−ジブロモアセチル−４′−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジブロモアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコシド（式（３）のＲ1 、Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨＢr2、Ｘ1 ＝−ＯＣＯＣＨＢr2）（３）４′−ジクロロアセチル−４′−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−トリクロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコシド（式（３）のＲ1 ＝ＣＯＣＨＣｌ2 、Ｒ2 ＝−ＣＯＣＣｌ3 、Ｘ1 ＝−ＯＣＯＣＣｌ3 ）（４）４′−クロロアセチル−４′−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−クロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコシド（式（３）のＲ1 、Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｃｌ、Ｘ1 ＝−ＯＣＯＣＨ2 Ｃｌ）（５）４−Ｏ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−デオキシ−３−ジクロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４′−ベンジルオキシカルボニル−４′−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（３）のＲ1 ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨＣｌ2 、Ｘ1 ＝−ＮＨＣＯＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）【００２３】【実施例】次に本発明を実施例により更に具体的に説明する。実施例１エトポシドの合成式（２）の（１）の化合物（式（２）においてＲ2 ＝ＣＯＣＨＣ１2 、Ｘ1 ＝ＯＣＯＣＨＣ１2 ）１．６７ｇとアセトニトリル０．５ｍｌおよびトルエン２．５ｍｌを攪拌混合した。さらにエチレングリコールジメチルエーテル０．５ｍｌを加え、混合液を−１０℃以下に冷却した。これに三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体０．８３ｇを加えた。次に式（１）の（１）の化合物（式（１）においてＲ1 ＝ＣＯＣＨＣ１2 ）１．００ｇを加え反応温度を−１０℃以下に保ちながら３時間反応を続けた。ピリジン０．７ｇを加え反応を停止した。反応液に酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを加え攪拌した後分液した。さらに水洗を２回繰り返し、式（３）の（１）の化合物（式（３）においてＲ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯＣＨＣ１2 Ｘ1 ＝ＯＣＯＣＨＣ１2 ）を含む有機層を得た。有機層にメタノール３ｍｌおよび酢酸アンモニウム１．５ｇを加え、４０℃で８時間攪拌し表記エトポシドを含む反応液を得た。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析した結果エトポシド１．１１ｇを含有していた。収率９６．９％またα−グルコシド体はエトポシドに対して１．６５％（面積比）であった。上記反応液を４０℃に加熱し水を加え晶析させ、２５℃以下に冷却した。水で洗浄し、ろ過し、粗エトポシドを得た。得られたエトポシドは純度約９７．７％で、α−グルコシド体含量、前記２量体含量はいずれも１％未満であった。またハロゲン化合物量は８０ｐｐｂ以下であった。【００２４】比較例１実施例１においてエチレングリコールジメチルエーテルを添加しないで、他は全く同様の操作を行ったところ反応液にはエトポシド１．０４ｇを含有していた。収率９０．５％ またα−グルコシド体はエトポシドに対して６．６２％（面積比）であった。【００２５】実施例２アミノエトポシドの合成式（１）の（６）の化合物（式（１）においてＲ1 ＝ベンジルオキシカルボニル）５．００ｇおよび式（２）の（５）の化合物（式（２）においてＲ2 ＝ＣＯＣＨＣ１2 、Ｘ1 ＝ＮＨＣＯＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）５．６６ｇとアセトニトリル８０ｍｌおよびエチレングリコールジメチルエーテル２０ｍｌを攪拌混合した。混合液を−１０℃以下に冷却した。これに三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体３．４０ｇを加えた。反応温度を−１０℃以下に保ちながら１時間反応を続けた。ピリジン２．１９ｇを加え反応を停止した。反応液に酢酸エチル１００ｍｌおよび水１００ｍｌを加え攪拌した後、分液した。さらに水洗を２回繰り返し、式（３）の（５）の化合物（式（３）においてＲ2 ＝ＣＯＣＨＣ１2 、Ｒ1 ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｘ1 ＝ＮＨＣＯＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）を含む有機層を得た。有機層にメタノール１５ｍｌ及び酢酸アンモニウム４．０ｇを加え、４０℃で１．５時間攪拌した。反応液を３回水洗し、有機層を濃縮した。蒸発残渣をメタノール１５０ｍｌに溶解し、つぎにパラジウムブラック１．１ｇを加え、オートクレーブ中、６０℃で接触還元した。反応液をろ過し反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析した結果アミノエトポシド４．２０ｇを含有していた。 収率７９．７％またα−グルコシド体はアミノエトポシドに対して３．６７％（面積比）であった。なお原料として使用する式（２）の（５）の化合物は特開平−２９５９９６に開示されている方法に準じて、２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４，６−Ｏ−エチリデン−Ｄ−グルコサミンに、ジクロロアセチルクロライドを反応させることによって得ることができる。【００２６】比較例２実施例２においてエチレングリコールジメチルエーテルを添加しないで、式（１）の（６）の化合物と式（２）の（５）の化合物の反応時間が３０分の他は全く同様の操作を行ったところ反応液はアミノエトポシド３．５９ｇを含有していた。 収率７０．３％またα−グルコシド体はアミノエトポシドに対して１２．６６％（面積比）であった。【００２７】【発明の効果】本発明によって、有害なハロゲン系溶媒を使用せずかつ副生物を抑え高収率でエトポシド類を得ることができる。 式（１）（式中Ｒ1 は水酸基の保護基を示す）で示される保護基を付した４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシンと式（２）（式中Ｒ2は水酸基の保護基を示しＸ1は保護基の付いた水酸基またはアミノ基である）で示されるグルコース誘導体またはグルコサミン誘導体を、有機溶媒及びエーテル類の存在下に反応させて式（３）（式中Ｒ1，Ｒ2およびＸ1は前記と同一である）で示される官能基の保護されたエトポシド類を得、必要に応じて脱保護することを特徴とするエトポシド類の製造法。 反応触媒として三ふっ化ほう素ジ低級アルキルエーテル錯体又はトリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリルトリフルオロメタンスルホネートを使用する請求項１記載の製造法。 エーテル類が、１−５個のエーテル基及び２−６個の、炭素数１−６の鎖状もしくは環状炭化水素残基を含むモノ又はポリエーテルである請求項１記載の製造法。 モノ又はポリエーテルが下記式（４）（式中ｎは０ないし４の整数であり、Ｒ3、Ｒ5はそれぞれ独立に炭素数１−４のアルキル基、Ｒ4は炭素数２−４の直鎖又は分岐のアルキレン基を示す）で示されるエーテルである請求項３記載の製造法。 有機溶媒として非ハロゲン系有機溶媒を用いる請求項１記載の製造法。 非ハロゲン系有機溶媒としてアセトニトリル単独もしくはアセトニトリルと芳香族系溶媒との混合溶媒を用いる請求項５に記載の製造法。 非ハロゲン系有機溶媒としてアセトニトリル単独もしくはアセトニトリルおよびベンゼンもしくはトルエンもしくはキシレンとの混合溶媒を用いる請求項６に記載の製造法。 水酸基の保護基が低級アルキルカルボニル基あるいは低級アルキルオキシカルボニル基又は１ないし３個のハロゲン原子で置換された低級アルキルカルボニル基あるいは低級アルキルオキシカルボニル基である請求項１記載の製造法。 水酸基の保護基がアセチル基又は１ないし３個のハロゲン原子で置換されたアセチル基である請求項８記載の製造法。 Ｒ1及びＲ2における水酸基の保護基が１ないし３個のハロゲン原子で置換されたアセチル基、Ｘ1が水酸基の場合１ないし３個のハロゲン原子で置換されたアセチル基で保護され、またアミノ基の場合ベンジルオキシカルボニル基で保護され、有機溶媒がアセトニトリル単独もしくは芳香族系溶媒との混合溶媒、エーテル類がエチレングリコールジメチルエーテルであり、反応溶媒として、三ふっ化ほう素ジエチルエーテルを使用する請求項１記載の製造法。 エーテル類が（ポリ）アルキレングリコールジアルキルエーテル類であり、その使用量が有機溶媒に対して１〜５０％である請求項１０記載の製造法。