生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_オゾン開裂反応 |
| 出願番号： | 1995035587 |
| 年次： | 2006 |
| IPC分類： | C07D 215/14 |
特許情報キャッシュ
松本 浩郎 神田 浩康 小原 義夫 池田 浩和 村上 達史 JP 3739432 特許公報(B2) 20051111 1995035587 19950223 オゾン開裂反応 ダイセル化学工業株式会社 000002901 日産化学工業株式会社 000003986 福村 直樹 100087594 松本 浩郎 神田 浩康 小原 義夫 池田 浩和 村上 達史 JP 1994028596 19940225 20060125 C07D 215/14 20060101AFI20060105BHJP JPC07D215/14 C07D215/14 CA(STN) CASREACT(STN) REGISTRY(STN) 特開平０５−３１０７００（ＪＰ，Ａ） 特開昭６４−０１９０９１（ＪＰ，Ａ） 2 1996003138 19960109 15 20010704 安藤 倫世 【０００１】【産業上の利用分野】本発明は、高脂血症、動脈硬化症等の予防、治療に有用な、光学活性なメバロノラクトン系化合物の経済的な製造法に関する。【０００２】【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】式［Ｉ］【０００３】【化５】【０００４】〔式中、Ｒはsp2 炭素原子を有する炭素環芳香族基、複素環芳香族基又は縮合複素環芳香族基を表す。【０００５】Ｚは【０００６】【化６】【０００７】（Ａは-CHOH 又は-C(O)-を表す。【０００８】R1は水素原子、分枝していてもよいC1-4のアルキル基、フェニル基、アラルキル基を表す。）〕で表されるオレフィン化合物又はその塩は、ラセミ体又は４つの光学異性体を含有する化合物であり、コレステロール生合成の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの強力な阻害剤であり、高脂血症、動脈硬化等の予防、治療における医薬品として期待されている。【０００９】式［Ｉ］で表される化合物は、特開平１−２７９８６６号公報、欧州公開特許３０４０６３号公報、米国特許５０１１９３０号公報に記載の通り、以下の工程で製造することができる。【００１０】【化７】【００１１】Ａ：エステル［VII ］の第一アルコール［VI］への還元。Ｂ：アルデヒド［Ｖ］への酸化。Ｃ：α，β−不飽和カルボン酸エステル［IV］の合成。Ｄ：アリルアルコール［III ］への還元。Ｅ：エナール［II］への酸化。Ｆ：エナール［II］とアセト酢酸エステル類のダブルアニオンとの縮合。Ｇ：化合物［I-4 ］のカルボニル基の還元。Ｈ：エステル［I-1 ］の加水分解。Ｊ：遊離のヒドロキシ酸［I-2 ］を脱水反応させることによるメバロノラクトン［I-3 ］の生成工程。【００１２】医薬品の場合、光学異性体間で薬理活性や安全性が異なる例は数多く知られ、より優れた医薬品を開発するためには、それらを光学分割することが望まれている。式［Ｉ］で示した化合物も側鎖部分Ｚに２つの不斉炭素を有しており、４つの光学異性体が存在するために、医薬品として有用な（３Ｒ，５Ｓ）体のみを選択的に合成する必要がある。【００１３】化合物［Ｉ］の（３Ｒ、５Ｓ）体の合成法としては、例えば、Ｊ．Ｅ．Ｌｙｎｃｈら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２８，１３８５（１９８７）記載の不斉アルドール反応を用いる方法、Ｔ．Ｈｉｙａｍａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５７５２（１９９１）記載の光学活性なカンファーエステルの不斉還元を用いる方法、Ｔ．Ｈｉｙａｍａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３４，５１３（１９９３）記載の光学活性なジヒドロキシカルボン酸とのＷｉｔｔｉｇ反応を用いる方法等の不斉合成反応、特開平５−１４８２３７号公報、欧州公開特許５２０４０６号公報に記載のラセミ体のジアステレオマー分割法（参考例１参照）、及び光学異性体分離用カラムを用いた光学分割法（参考例２参照）等がある。しかし、不斉合成法の場合には高価な資材と高度な技術を必要とし、分割法の場合には不要となる（３Ｓ，５Ｒ）体が全く無駄になってしまうために工業的かつ経済的な製造法としてはいずれも問題を抱えている。【００１４】【課題を解決するための手段】本発明者らはラセミ体の分割法において（３Ｓ，５Ｒ）体の再利用法が確立されれば、その簡便性を活かした経済的な製造法ができあがることに着目し鋭意検討した。その結果、（３Ｓ，５Ｒ）体をオゾン分解することによってその骨格部分であり、合成原料でもある化合物［II］へと容易に導けることを見いだし、本発明を完成した。化合物［Ｉ］はその合成に１０工程を要する化合物でありその経済的な効果は大きいものがある。【００１５】さらに、この方法はラセミ体の化合物［Ｉ］を合成する際に一部副生するジアステレオマー（３Ｒ、５Ｒ）体及び（３Ｓ，５Ｓ）体に対しても適用することができるなど、Ｆ工程以降のこれまで精製ロスとなっていた部分についても適用できる大きなメリットを持っている。【００１６】即ち、本発明は、式［Ｉ］【００１７】【化８】【００１８】〔式中、Ｒは化４で示される基を表す。【化４】【００１９】Ｚは【００２０】【化９】【００２１】（Ａは-CH(OH)- 又は-C(O)-を表す。【００２２】R1は水素原子、分枝していてもよいC1-4のアルキル基、フェニル基、アラルキル基を表す。）〕で表されるオレフィン化合物又はその塩に対してオゾンを反応させ、アルデヒド化合物【００２３】【化１０】【００２４】〔式中、Ｒは前記に同じ。〕に変換する方法に関するものである。【００２５】式［Ｉ］で表されるオレフィン化合物又はその塩には、【００２６】【化１１】【００２７】で表される化合物が含まれる。【００２８】R1としては水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ターシャリーブチル基、フェニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基等を挙げることができる。【００２９】又、塩としてはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルピペリジン、フェネチルアミン等の含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。【００４５】以下、本発明について詳細に説明する。【００４６】オゾンは市販のオゾン発生装置を用いて発生させ、そのままオゾン−酸素気流の形で反応系内に導入するのが最も簡便かつ優れた方法であるが、特にこの方法に限定するものではない。オゾンの使用量は原料であるオレフィン化合物に対して０．５から１０等量、好ましくは１から３等量が適当である。実施例２や７に示したようにオゾンの過剰使用は収率低下の傾向があると思われる。当然のことながら１等量以下では目的物が得られるものの未反応のオレフィン化合物が多くなり反応の収率は低下する。【００４７】反応に使用する溶媒としてはメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒が好ましいが、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼンなどの炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、その他、酢酸エチル、アセトン、水、酢酸なども用いることができる。【００４８】反応温度は、使用する溶媒が凝固しない限り−１００℃から５０℃の範囲、好ましくは−７７℃から１０℃の範囲が適当である。目的物であるキノリンアルデヒド化合物の分解を抑制し、反応をコントロールするには低温での反応が有利である。反応は速やかに進行し、例えば−７７℃で反応を行なった場合でもオゾンの吹き込み終了後数分以内に反応は完結する（実施例１参照）。【００４９】以下、実施例及び参考例によって具体的に説明する。【００５０】（実施例１）【００５１】【化１６】【００５２】エチル（Ｅ）３，５−ジヒドロキシ−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−ヘプト−６−エノエート１．０ｇ（２．２ｍｍｏｌｅ）のメタノール１００ｍＬ溶液を−７７℃に冷却し、オゾン発生器により発生させたオゾン−酸素ガス（オゾン１０ｍｍｏｌｅ／ｈｒ）を２２分間通じた。その後、乾燥チッ素ガスを通じ、−７３℃でジメチルスルフィド０．５ｍＬを加え、１時間かけて室温まで昇温させた。この溶液を濃縮した後、水４０ｍＬで希釈し、トルエン５０ｍＬで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−アール０．５９ｇ（２．０ｍｍｏｌｅ）を得た。【００５３】収率 ９２％1HNMR (CDCl3) δ(ppm): 0.86-1.56(m, 4H), 2.95-3.49(m, 1H), 6.98-8.11(m, 8H), 10.1(s, 1H).MS (m/z): 291(M+), 263(100%).（実施例２）【００５４】【化１７】【００５５】エチル（Ｅ）３，５−ジヒドロキシ−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−ヘプト−６−エノエート１．０ｇ（２．２ｍｍｏｌｅ）のメタノール２０ｍＬ溶液を−１１〜−１６℃に冷却し、オゾン発生器により発生させたオゾン−酸素ガス（オゾン１０ｍｍｏｌｅ／ｈｒ）を５０分間通じた。２０℃まで徐々に昇温し、ジメチルスルフィド０．５ｍＬを加え、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−アール０．２２ｇ（０．７６ｍｍｏｌｅ）を得た。収率 ３０％（実施例３）【００５６】【化１８】【００５７】エチル（Ｅ）３，５−ジヒドロキシ−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−ヘプト−６−エノエート１．０ｇ（２．２ｍｍｏｌｅ）のメタノール１００ｍＬ溶液を−１９〜−２０℃に冷却し、オゾン発生器により発生させたオゾン−酸素ガス（オゾン１０ｍｍｏｌｅ／ｈｒ）を３３分間通じた。その後、乾燥チッ素ガスを通じ−２０℃でジメチルスルフィド０．５ｍＬを加え、１時間かけて室温まで昇温させた。この溶液を水１４０ｍＬで希釈し、酢酸エチル２００ｍＬで抽出した。有機層を水５０ｍＬで２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−アール０．５３ｇ（１．８ｍｍｏｌｅ）を得た。【００５８】収率 ８３％（実施例４）【００５９】【化１９】【００６０】エチル（Ｅ）３，５−ジヒドロキシ−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−ヘプト−６−エノエートの（３Ｓ，５Ｒ）体（８７．６％ｅ．ｅ．）１．０ｇ（２．２ｍｍｏｌｅ）のメタノール１００ｍＬ溶液を−６８〜−６９℃に冷却し、オゾン発生器により発生させたオゾン−酸素ガス（オゾン１０ｍｍｏｌｅ／ｈｒ）を２５分間通じた。その後、乾燥チッ素ガスを通じ−６８℃でジメチルスルフィド０．５ｍＬを加え、１時間かけて室温まで昇温させた。この溶液を濃縮した後、水４０ｍＬで希釈し、トルエン４０ｍＬ×２で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗アルデヒド化合物をトルエン−ヘキサンの混合溶液より再結晶することにより２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−アール３７９ｍｇを得た。ここで得られた母液を濃縮し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−アール２２６．２ｍｇを得た。【００６１】収量 ６０５．２ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌｅ）収率 ９４％（実施例５）【００６２】【化２０】【００６３】エチル（Ｅ）７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エノエート１．０ｇ（２．２ｍｍｏｌｅ）のメタノール１００ｍＬ溶液を−６５〜−７５℃に冷却し、オゾン発生器により発生させたオゾン−酸素ガス（オゾン１０ｍｍｏｌｅ／ｈｒ）を２０分間通じた。その後、乾燥チッ素ガスを通じ−７５℃でジメチルスルフィド０．５ｍＬを加え、１時間かけて室温まで昇温させた。この溶液を濃縮した後、水４０ｍＬで希釈し、トルエン４０ｍＬ×３で抽出した。濃縮し得られた微黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−アール０．５３ｇ（１．８ｍｍｏｌｅ）を得た。【００６４】収率 ８３％融点 １５５〜１５６℃（実施例６）【００６５】【化２１】【００６６】６−［２−｛２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル｝エテニル］−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン０．８０ｇ（２ｍｍｏｌｅ）のエタノール８０ｍＬ−メタノール８０ｍＬの混合溶液を−６０〜−７２℃に冷却し、オゾン発生器により発生させたオゾン−酸素ガス（オゾン１０ｍｍｏｌｅ／ｈｒ）を１．５時間通じた。−７２℃でジメチルスルフィド０．５ｍＬを加え、１時間かけて室温まで昇温させた。この溶液を濃縮した後、水４０ｍＬで希釈し、トルエン４０ｍＬ×２で抽出した。濃縮し得られた黄色オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、さらにトルエン−ヘキサン混合溶液から再結晶することにより２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−アール１６５ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌｅ）を得た。【００６７】収率 ２９％（実施例７）【００６８】【化２２】【００６９】（Ｅ）３，５−ジヒドロキシ−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−６−ヘプテン酸ナトリウム４．２１ｇ（９．５ｍｍｏｌｅ）の４２８ｍＬエタノール溶液（１％水含有）を−６５〜−６７℃に冷却し、オゾン発生器により発生させたオゾン−酸素ガス（オゾン１０ｍｍｏｌｅ／ｈｒ）を１．５時間通じた。−６５℃でジメチルスルフィド２．５ｍＬを加え、１時間かけて０℃まで昇温させた。この溶液を濃縮した後、水１２０ｍＬで希釈し、トルエン１２０ｍＬで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、ヘキサンより結晶化させることにより２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−アール７９１ｍｇ（２．７ｍｍｏｌｅ）を得た。【００７０】収率 ２９％（実施例８）【００７１】【化２３】【００７２】（Ｅ）３，５−ジヒドロキシ−７−〔２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル〕−６−ヘプテン酸カルシウム３６５ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌｅ）の３０ｍｌテトラヒドロフラン溶液を−６５℃に冷却し、オゾン発生器により発生させたオゾン−酸素ガス（オゾン１０ｍｍｏｌｅ／ｈｒ）を１５分間通じた。その後乾燥窒素ガスを１０分間通じ、−５８℃でジメチルスルフィド０．５ｍｌを加え、１．５時間かけて１０℃まで昇温させた。この溶液を濃縮した後、水２０ｍｌ、飽和食塩水３ｍｌを加えトルエン２０ｍｌで抽出し、更に水層をトルエン２０ｍｌで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−アール１５５．８ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌｅ）を得た。【００７３】収率 ６４％（実施例９）【００７４】【化２４】【００７５】（Ｅ）３，５−ジヒドロキシ−７−〔２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル〕−６−ヘプテン酸（ラクトン体４．７％含有）２．０ｇ（４．７ｍｍｏｌｅ）の２００ｍｌメタノール溶液を−６３℃に冷却し、オゾン発生器により発生させたオゾン−酸素ガス（オゾン１０ｍｍｏｌｅ／ｈｒ）を３０分間通じた。その後乾燥窒素ガスを１０分間通じ、−６０℃でジメチルスルフィド１．０ｍｌを加え、１時間かけて２３℃まで昇温させた。この溶液を濃縮した後、水２０ｍｌを加えトルエン３０ｍｌで抽出し、更に水層をトルエン３０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−アール１．１５ｇ（３．９５ｍｍｏｌｅ）を得た。【００７６】収率 ８４％〔参考例１〕ラセミ体のジアステレオマー分割法（Ａ）化合物［（±）Ｉ］の合成（±）−（Ｅ）３，５−ジヒドロキシ−７−〔４−（４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピルキノリン−３−イル〕ヘプト−６−エン酸（±）−（Ｅ）エチル−３，５−ジヒドロキシ−７−〔４−（４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピルキノリン−３−イル〕ヘプト−６−エノエート６０ｇを１００ｍＬのエタノール中に懸濁させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液２００ｍＬを加えた。反応進行に伴い、懸濁液は均一な溶液となった。加水分解終了後、１規定塩酸２００ｍＬを加えた。この反応液を、ジクロロメタン５００ｍＬで抽出し、目的とする化合物［（±）Ｉ］を得た。【００７７】1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.0-1.1(m, 2H), 1.3-1.4(m, 3H), 1.5-1.6(m, 1H), 2.3-2.4(m, 1H), 2.51(d, 2H,J=6.1Hz), 2.8-3.5(b, 3H), 4.1-4.2(m, 1H), 4.4-4.5(m, 1H), 5.59(dd, 1H, J=6.1Hz, J=16.1Hz), 6.63(d, 1H, J=6.1Hz), 7.1-7.4(m, J=6Hz), 7.5-7.7(m, 1H), 7.9-8.0(m, 1H).（Ｂ）化合物［（−）Ｉ］のジアステレオマー塩の合成（−）−（Ｅ）３（Ｒ）−５（Ｓ）−ジヒドロキシ−７−〔４−（４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピルキノリン−３−イル〕ヘプト−６−エン酸・Ｄ（＋）フェネチルアミン塩化合物［（±）Ｉ］のジクロロメタン溶液に、Ｄ（＋）フェネチルアミン１６．２ｇを加え攪拌した後、ジクロロメタンを留去し、残渣を得た。残渣は、メチルイソブチルケトン、メチルイソブチルケトン−エタノール（１０：１，ｖ／ｖ）で結晶化を繰り返し、目的とする化合物［（−）Ｉ］のジアステレオマー塩の白色結晶１９．８ｇを得た。（融点 １４４〜１４７℃、光学純度 ９７％ｅｅ）。【００７８】（Ｃ）光学活性化合物［（−）Ｉ］の取得（−）（Ｅ）−６（Ｓ）−〔４−（４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピルキノリン−３−イルエテニル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（−）−（Ｅ）３（Ｒ）−５（Ｓ）−ジヒドロキシ−７−〔４−（４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピルキノリン−３−イル〕ヘプト−６−エン酸・Ｄ（＋）フェネチルアミン塩化合物１４．０８ｇに、１規定塩酸２５．９ｍＬ、水２３５ｍＬを加え溶解させた。この溶液に、酢酸エチル２５０ｍＬを加え、化合物［（−）Ｉ］の抽出を行った。酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗い、減圧下溶媒を留去した。残渣に無水トルエン２５０ｍＬを加え、３時間ジーン・スターク（Ｄｅａｎ Ｓｒａｒｋ）装置で加熱還流した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残留固体をトルエン−ヘプタンから再結晶し、目的化合物［（−）Ｉ］、６．４ｇを得た。（融点 １３６〜１３９℃）。【００７９】〔参考例２〕光学異性体分離用カラムによる光学分割法セルロース トリス（ｐ−クロロフェニルカルバメート）を担体シリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤を充填した内径０．４６ｃｍ、長さ２５ｃｍの分析用カラム（ダイセル化学工業株式会社製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＦ）を用いて７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（３Ｒ，５Ｓ）体及びその（３Ｓ，５Ｒ）体の光学分割を行った。分割条件及び結果は以下の通り。【００８０】溶離液；ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝８／２の混合液流速；１．０ｍｌ／分カラム温度；４０℃検出；紫外部吸収 ２５４ｎｍ保持時間；１０．１， １３．４容量比（ｋ1'）；２．３７分離係数（α）；１．４７分離度（Ｒｓ）；３．６３溶出順序；▲１▼（３Ｒ，５Ｓ）体、▲２▼（３Ｓ，５Ｒ）体〔参考例３〕光学異性体分離用カラムによる光学分割法セルロース トリス（ｐ−クロロフェニルカルバメート）をシリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤（ダイセル化学工業株式会社製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＦ、粒子径２０μｍ）を充填した内径１ｃｍ、長さ２５ｃｍのカラムを８本連結してなる擬似移動床装置に、７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（３Ｒ，５Ｓ）体及びその（３Ｓ，５Ｒ）体のラセミ体を１．０ｍｌ／分（ラセミ体濃度３．５ｍｇ／ｍｌ）で供給した。以下の条件にて、擬似移動床装置を運転した。【００８１】溶離液；ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝８／２の混合液溶離液の供給速度；７ｍｌ／分吸着質に富む流体の抜き出し口の流量；５．６ｍｌ／分非吸着質に富む流体の抜き出し口の流量；２．４ｍｌ／分カラムの切り替え時間；２１．０分温度；室温その結果、吸着質に富む流体の抜き出し口から、（−）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルの（３Ｓ，５Ｒ）体が５３０ｐｐｍ、光学純度６５％ｅｅ、又、非吸着質に富む流体の抜き出し口からは７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルの（３Ｒ，５Ｓ）体が８９４ｐｐｍ、光学純度１００％ｅｅで得ることができた。【００８２】【発明の効果】本発明は、以上説明したように構成されているので、以下に記載されるような効果を奏する。【００８３】ラセミ体であるメバロノラクトン系化合物を光学分割したときに得られ、不要となる（３Ｓ，５Ｒ）体から効率よく製造原料であるアルデヒド体として回収することができる。【００８４】従って、光学活性なメバロノラクトン系化合物の経済的な製造法を提供できる。【図面の簡単な説明】【図１】図１は参考例２で用いた擬似移動床装置を示す説明図である。【符号の説明】１〜８ 単位充填床９ 脱離液供給ライン１０ エクストラクト抜き出しライン１１ 光学異性体混合物含有液供給ライン１２ ラフィネート抜き出しライン 式［Ｉ］〔式中、Ｒは化４で示される基を表す。 Ｚは（Ａは-CH(OH)- 又は-C(O)-を表す。 R１は水素原子、分枝していてもよいC１−４のアルキル基、フェニル基、アラルキル基を表す。）〕で表されるオレフィン化合物又はその塩に対してオゾンを反応させ、アルデヒド化合物〔式中、Ｒは前記に同じ。〕に変換することを特徴とするアルデヒド変換方法。 前記オゾンが、前記オレフィン化合物又はその塩に対して０．５〜１０当量の割合で反応する前記請求項１に記載のアルデヒド変換方法。