生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_オピオイド鎮痛剤の極性代謝物を含有する鼻腔投与用組成物 |
| 出願番号： | 1993513869 |
| 年次： | 2007 |
| IPC分類： | A61K 31/485,A61K 9/14,A61K 47/36 |
特許情報キャッシュ
イラム，リスベス JP 3958352 特許公報(B2) 20070518 1993513869 19930204 オピオイド鎮痛剤の極性代謝物を含有する鼻腔投与用組成物 アルキメデス・デベロップメント・リミテッド 504312715 志賀 正武 100064908 イラム，リスベス GB 9202464.5 19920205 20070815 A61K 31/485 20060101AFI20070726BHJP A61K 9/14 20060101ALI20070726BHJP A61K 47/36 20060101ALI20070726BHJP JPA61K31/485A61K9/14A61K47/36 A61K31/00,9/00,47/00 特開平２−８６７９４（ＪＰ，Ａ） 特開昭６１−２８６３２１（ＪＰ，Ａ） 特開昭６１−３０５３２（ＪＰ，Ａ） 特開平１−２７９８３９（ＪＰ，Ａ） 特開昭６２−２２８０２７（ＪＰ，Ａ） 特開昭６２−２８３９２７（ＪＰ，Ａ） 特開平４−５０３５０８（ＪＰ，Ａ） 特開昭６３−１１５８２２（ＪＰ，Ａ） 特開平２−５０３９１５（ＪＰ，Ａ） 特開昭６０−１４２９２７（ＪＰ，Ａ） 特開平３−５０３１５９（ＪＰ，Ａ） Ｃｈａｒｌｅｓ Ｅ．ＢＲＯＷＮ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．７４，Ｎｏ．８，ｐａｇｅｓ８２１−８２４ １９８５年８月 ＶＥＲＷＩＪ，Ｓ．Ｌ．，ＺＩＥＫＥＮＨＵＩＳＦＡＲＭＡＣＩＥ，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．３，ｐａｇｅｓ ７３−７７，１９９８年 8 GB1993000228 19930204 WO1993015737 19930819 1995503481 19950413 15 20000106 2004017075 20040816 森田 ひとみ 福井 悟 横尾 俊一 本発明は、鼻腔投与用組成物に関し、特に、オピオイド鎮痛剤の極性代謝物の鼻腔投与用組成物に関する。オピオイド鎮痛剤は、痛み軽減に有用であり、特にガンの末期段階における患者の痛み軽減に使用されるものである。モルフィンは、広く使用されている薬剤であり、坐剤または経口制御遊離製剤としての注入を経由して投与可能である。モルフィンはまた、鼻腔ルートを経由して投与されており、モルフィン嗅剤は先世紀に開示されたものである。アヘン剤の鼻腔内投与は、ラリー（文献：Ralley, Can. J. Anaesth. 36, 5491-493（1989））により議論されており、彼は、モルフィンがこのルートにより投与可能であることを示唆した人である。このルートによれば、オピオイドに通常伴う副作用が比較的ないが、可能性のある欠点は、鎮静効果が短く、６０分までしか持続しないものである。モルフィンの鼻腔投与は、EP２０５２８２において議論されており、ここでは、持続性遊離効果が、粘膜に付着するセルロース性誘導体の使用により得られることが開示されている。固体単位投与製剤が記載されている。WO８２０３７６８は、無毒性鼻腔キャリアとともに少なくとも１つのフェノール性ヒドロキシ基を有するモルフィンまたはその類似体からなる鼻腔薬剤送達用システムを開示している。モルフィンのゲル溶液または懸濁塩、軟膏が、好ましくは持続性遊離プロダクトにおいて使用されている。モルフィンを治療に使用すると、便秘および呼吸低下を含む種々の副作用が現われることが良く知られている。近年、モルフィンのある代謝物、すなわちモルフィン−６−グルクロニドおよびモルフィン−６−サルフェートが、元の薬剤よりも数倍活性であり、所望されない副作用をより有さないことが開示されている（文献：Pasternak et al（1987）Life Sciences 41, 2845; Hanna et al.（1991）Brit. J. Anaes. 66, 103; Brown et al（1985）J Pharm. Sci. 74, 821）。これらはまた、より長い生物学的半減期を有することが可能である。薬剤物質としてモルフィン−６−グルクロニド自身を使用することは、薬学および医学文献（文献：Osborne et al（1988）Lancet April 6 p. 828）において議論されている。同様に、モルフィン−６−サルフェートが、鎮痛剤として文献（文献：Brown et al Supra）に開示されている。しかしながら、注入以外の方法によるこのおよび他のオピオイド鎮痛剤の極性代謝物およびこれらの薬剤の送達における主な問題は、この化合物の高い水溶解性である。この物質が粘膜表面を通して、たとえば胃腸から、良好に吸収されるであろうことはありそうにもないことである。グルクロニドが腸から吸収されることは可能であるが、これは、グルクロニドがその領域における微生物フローラ（flora）により製造される大きな腸内の還元状態の作用により、元の化合物に変換された後におこるものであろう。この化合物の極性とはまた、これらの化合物が、鼻腔、頬、ちつ、および直腸粘膜などの、通常の粘膜表面をわずかにしか通過しないことを意味する。しかしながら、われわれは、驚くべきことに、このような極性代謝物の鼻腔粘膜を通過しての吸収は、吸収促進剤と組み合わせることにより非常に増加可能であることを見い出した。したがって、本発明は、オピオイド鎮痛剤の極性代謝物と吸収促進剤とからなる、鼻腔投与用組成物を提供する。好ましい代謝物は、グルクロニド、特にモルフィン−６−グルクロニドであるが、他のオピオイド鎮痛剤のグルクロニド、たとえば、コデイン、レボルファノール、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ナルブフェン、ブプレノルフィン、ナロルフィン、ヒドロコドン、オキシコドンおよびブトルファノールも適当である。さらに好ましい代謝物は、サルフェート、特にモルフィン−６−サルフェートであるが、上記したような他のオピオイド鎮痛剤のサルフェートも適当である。オピオイド鎮痛剤は、モルフィン自体よりもより極性がある種々の化合物に体内で代謝される。これが、ここで使用する代謝物という言葉で表わされるものである。化合物の極性は、緩衝水溶液とオクタノールなどの有機溶媒間の分配係数を測定することにより決定される。モルフィンの分配係数は、緩衝水溶液とオクタノール間の分配対数（logP）として表わされ、０．７０から１．０３の範囲である（文献：Hansch C. and Leo A. Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, Wiley, New York, 1979）。モルフィンの極性代謝物はしたがって、モルフィンのそれよりもより低いlogP値を有する。モルフィンの主な代謝物は、モルフィン−３−グルクロニド（Ｍ３Ｇ）およびモルフィン−６−グルクロニド（Ｍ−６Ｇ）である。分子の３位および６位においてエーテルサルフェートの形成も起こる可能性がある。生理的pHにおいてカーボン６のイオン化基を有することによって、モルフィン自体とは異なったモルフィン−６−サルフェートが、マウスの内脳室への投与の結果、モルフィンよりもより強力な鎮痛剤であることが示されている（文献：Brown et al（1985）J. Pharm. Sci. 74 821）。モルフィン−６−サルフェートおよびその３−Ｏ−アセチル誘導体の多くが、皮下注入により投与される場合、ラットにおける強力な抗侵害受容活性を示す（文献：Houdi、et al（1992）Pharm. Res. 9 Sー103）。モルフィン−６−グルクロニドおよびモルフィン−６−サルフェートの構造を以下に示す：吸収促進剤は、１０％よりも多い、好ましくは３０％よりも多い吸収効率で、プラスマにおける代謝物の治療性レベルを提供するものであるべきである。吸収性は、バイオアベイラビリティに換算して測定され、このバイオアベイラビリティは、パーセントで表わされ、鼻腔内投与後の血液中に現われる代謝物の量の、静脈内投与後の血液中に現われる代謝物の量に対する比率として決定される。達成された代謝物の治療性レベルは、鎮痛効果用オピオイド鎮痛剤に必要とされるレベルと、少なくとも等しい効力である、プラスマ濃度であるべきである。モルフィンの場合には、プラスマにおける通常の治療性レベルは、１−５００ng/ml、より典型的には、２０−１００ng/mlである。データとしてはたとえば、モルフィン−６−グルクロニドおよびモルフィン−６−サルフェートが、モルフィンよりも何倍もの活性を有することが可能であることがしめされている。したがって、モルフィン−６−グルクロニドおよびモルフィン−６−サルフェートの必要な治療性レベルは、モルフィンのそれと同じ範囲である可能性があり、またはより低い可能性があり、必要な濃度を決定するであろう潜在能力があるものである。この分野に関してはさらなる研究が必要となるが、モルフィン−６−グルクロニドおよびモルフィン−６−サルフェートレベルは、同じ痛み軽減効果を与えるモルフィンのそれよりも、２倍少ないものと予想される。本発明の組成物は、種々の場合の痛み軽減に使用可能であるが、特に、末期ガン患者における慢性的な痛み、たとえば、歯科手術後および他の術後の痛みなどの急性的な痛みを軽減するのに使用可能である。吸収促進剤は、好ましくはカチオン性ポリマー、生物付着剤、表面活性剤、脂肪酸、キレート剤、粘液溶解性剤、シクロデキストリンまたはその組み合わせ、または小球体調製であり、水性媒体において溶液として、水性媒体において懸濁液として、粉末としてまたは小球体として組成物に存在可能である。キトサン、カチオン性ポリマーが、好ましい吸収増進剤である。キトサンは、脱アセチル化されたキチンであり、またはポリ−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンである。これは、プロタン ラボラトリーズ インコーポレーション、レドモンド、ワシントン ９８０５２、米国から入手可能であり、グレードによっては、pH６．０まで、水に溶解可能である。非水溶性キトサン（Sea Cure）の１％溶液は、水中でスラリー（たとえば２g／１００ml）を形成し、有機酸（たとえば２％酢酸１００ml）の等容量を加えて、１時間激しく撹拌することにより、調製可能である。水溶性キトサン（Sea Cure＋）は、有機または無機酸の存在なしで溶解可能である。キトサンもまた、キトサン小球体として使用可能である。キトサンは以前は、タンパク様の材料を沈殿させるために、外科手術の縫合せを形成するために、および免疫刺激剤として使用されてきた。さらにこれは以前は、水和圧縮マトリックスからゆっくり浸食するプロセスにより、薬剤の持続性遊離用（文献：Nagai et al、Pros. Jt. US-Jpn. Semin. Adv. Chitin、Chitosan、Relat. Enzymes、21-39. Zikakis J. P.（ed）, Academic Press. Orlando（1984））、または、少ししか溶解しない薬剤の溶解性を改善するため（Sawayanagi et al,（1983）Chem. Pharm. Bull., 31, 2062-2068）に、経口製剤において使用されてきた。ジエチルアミノエチル−デキストラン（DEAE−デキストラン）もまた適当であり、エーテル結合によりグルコース基に結合したジエチルアミノエチル基を含有するデキストランのポリカチオン性誘導体である。元のデキストランは、約５０００から４０Ｘ１０６の平均分子量を有することが可能であるが、典型的には約５０００００である。さらに、本発明の組成物において使用可能なカチオン性ポリマーとしては、他のポリカチオン性炭化水素物があげられ、たとえば、キトサンの無機または有機塩、および、キトサンの変性形体（特によりプラスにチャージしたもの）、ポリアミドアミン類、GAFQUAT（米国特許番号３９１０８６２）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド、コポリメタクリレート類（たとえばHMPAのコポリマー）、ポリオキセタン（polyoxethane）、ポリ−ｐ−アミノスチレン、DEAE−アクリルアミド、DEAE−メタクリレート、ポリヒスチジン、ポリチオジエチルアミノメチルエチレン（P（TDAE））、ポリビニルピリジン、DEAE−イミン、ポリアミン、プロタミン、ポリ４級化合物類、およびポリリジンなどのポリアミノ酸類などがあげられるが、これらに限定されるものではない。本発明において使用されるポリカチオン性物質は、典型的には、１００００以上の分子量を有する。キトサン（またはその塩）は好ましくは、少なくとも４００ml／g、より好ましくは少なくとも５００、７５０、または１０００ml／gの固有粘度を有する。溶液におけるカチオン性ポリマーの濃度は、好ましくは０．０１から５０％Ｗ／Ｖ、より好ましくは０．１から５０％、およびさらに好ましくは０．２から３０％である。使用に適する生物付着剤の中には、生物付着小球体が挙げられる。好ましくは、小球体は、粘膜表面と接触するとゲルになる生物適合性材料から調製される。実質的に均一な固体小球体が好ましい。澱粉小球体（必要ならば交差結合したもの）が、好ましい材料である。小球体を形成するのに使用可能な他の材料としては、澱粉誘導体、変性澱粉、たとえばアミロデキストリン、ゼラチン、アルブミン、コラーゲン、デキストランおよびデキストラン誘導体、ポリビニルアルコール、ポリラクチド−コ−グリコリド、ヒアルロン酸およびその誘導体、たとえばベンジルおよびエチルエステル類、ゲルランガムおよびその誘導体、たとえばベンジルおよびエチルエステル類、およびペクチンおよびその誘導体、たとえばベンジルおよびエチルエステル類が挙げられる。‘誘導体’として表わされるものは、特に、たとえばイオン基を含有するため、官能性または官能性を持たない元の化合物のエステル類およびエーテル類を意味する。適当な澱粉誘導体としては、ヒドロキシエチル澱粉、ヒドロキシプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、カチオン性澱粉、アセチル化澱粉、ホスホリル化澱粉、澱粉のコハク酸誘導体およびグラフト化澱粉が挙げられる。このような澱粉誘導体は、良く知られているものであり、従来技術に記載されている（たとえば、文献：Modified Starches: Properties and Uses、O. B. Wurzburg、CRC Press Boca Raton（1986））。適当なデキストラン誘導体としては、ジエチルアミノエチル−デキストラン（DEAE−デキストラン）、デキストラン サルフェート、デキストラン メチル−ベンジルアミド スルホネート、デキストラン メチル−ベンジルアミド カルボキシレート、カルボキシメチル デキストラン、ジホスホネート デキストラン、デキストラン ヒドラジド、パルミトイルデキストランおよびデキストラン ホスフェートが挙げられる。これらの小球体の調製は、薬学的な文献に多く記載されている（たとえば、文献：Davis et al、（Eds）、‘Microspheres and Drug Therapy’、Elsevier Biomedical Press、1984、参照、この文献は本願に組み入れられている）。エマルジョンおよび相分離方法の双方が適当である。たとえば、アルブミン小球体は、油中水形乳化方法を用いて形成可能であり、ここでは、アルブミンの分散が、均一化技術または撹拌技術によって形成され、必要に応じて適当な表面活性剤を少量添加してもよいものである。小球体のサイズは、撹拌速度または均一化条件に大きく依存する。撹拌は、単なる実験室用スターラーによって、またはマイクロフルイダイザーまたはホモジナイザーなどのより洗練された装置によって、行うことが可能である。乳化技術もまた、ゼラチンの小球体の調製と同様、GB１５１８１２１およびEP２２３３０３に開示されているような澱粉小球体の製造に使用される。タンパク様小球体もまた、単純なまたは複雑なコアセルベーションなどのコアセルベーション法により、または適当な溶媒または電解質溶液を用いる相分離技術により調製可能である。これらのシステムを調製する方法の詳細は、標準テキスト本に開示されている（たとえば文献：Florence and Attwood、Physicochemical Principles of Pharmacy 2nd Ed、MacMillan Press 1988、Chapter 8 参照）。たとえば、小球体は以下のように調製された：乳化を用いた澱粉小球体の調製１０％澱粉ゲルは、５gの澱粉を４０mlの水とともに透明ゲルが形成されるまで加熱（７０℃）することにより調製した。冷却後、水を５０mlの容量になるまで添加した。２０mlの澱粉ゲルを、抗酸化剤および１％v／vスパン８０を含有する１００mlのダイズ油に添加し、７０００rpmで３分間均一化した。このエマルジョンを、１００mlの熱い（８０℃）ダイズ油BP（抗酸化剤含有）に添加し、１１５℃まで１５分かけて加熱しながら１５００rpmで撹拌した。このエマルジョンを１１５℃で１５分間撹拌したのち、急冷した。１００mlのアセトンを添加し、小球体を４５００rpmで１５分間遠心分離した。これらを次いでアセトンで洗浄して、空気乾燥した。小球体は、所望のサイズ分画（たとえば１−１０マイクロメートル）に、適当なふるいによって分離可能である。溶媒抽出によるヒアルロン酸エステル小球体の調製エマルジョンを、０．５％アルラセル（Arlacel）Ａを含有する白鉱油と、ジメチルスルホキシド中における、ポリマー、たとえばベンジル ヒアルロン酸エステル（Hyaff-11）の６％w／v溶液と混合することにより形成した。内相を外油相（各々の比率は１：１６v／v）に１０分間連続撹拌しながら添加した。（１０００rpm）。酢酸エチル、抽出溶媒を次いでこのエマルジョンに、２：１v／vの比率で添加した。抽出は、微球体が形成されるまで７００rpmの撹拌速度で１５分間行われた。小球体懸濁液をろ過し、よくn−ヘキサンで洗浄して、乾燥した。薬剤は、最初のポリマー溶液に添加することにより、小球体に取り込まれる。得られた小球体のサイズは、２−１０マイクロメートルであった。乳化技術と執安定化を用いたアルブミン小球体の調製１００mlのダイズ油を、１０％アルブミン溶液、１mlと混合し、６０００rpmで均一化した。エマルジョンを５０℃で２００mlのダイズ油に添加し、１５００rpmで撹拌した。エマルジョンを１２０℃まで加熱し、同温度で２０℃で平衡にした。小球体を室温まで冷却し、石油エーテルで洗浄後、エタノールおよびアセトンで洗浄した。これらは次いでろ過され、乾燥された。１−１０マイクロメートルの小球体が得られた。コアセルベーション技術を用いたアルブミン小球体の調製１０mlの２５％HSA溶液（pH：５）を、PEGの３０％溶液を添加（２．５ml）しながら、相分離が起きるまで撹拌（５００rpm）した。このシステムは、アルブミン液滴が、ゆっくりこの混合物を９０℃まで加熱して同温度で３０分間保持することにより、固体化する前に、１５分間撹拌された。熱変性のかわりに、グルタルアルデヒドをアルブミンを交差結合するために使用可能であるが、この後者の方法は、粒子を、熱変性において見られるものよりも、より大きく集合させるようである。小球体を次いで、ろ過することにより単離し、フリーズドライした。５００rpmの速度で撹拌すると、平均粒子径が４３マイクロメートル＋６マイクロメートルの粒子が製造された。コアセルベーション技術を用いる溶解可能なポテト澱粉小球体の調製１５mlの５％澱粉溶液（pH：７）を、７０℃の一定温度に保ち、PEGの３０％溶液を添加（７ml）しながら、相分離が起きるまで撹拌（５００rpm）した。このシステムは、一定撹拌しながら氷冷する前にさらに１５分間撹拌された。小球体を次いで、ろ過することにより単離し、フリーズドライした。５００rpmの速度で撹拌すると、平均粒子径が３３マイクロメートル＋１０マイクロメートルの粒子が製造された。コアセルベーション技術を用いたゼラチン小球体の調製３０mlの１０％ウシのゼラチン（pH＝８．５）を５０℃の一定温度に保持し、コアセルベーション領域に達するまで、３０％PEG溶液を添加（２０ml）しながら撹拌（５００rpm）した。このステップを制御するために、比濁計が使用可能である。この混合物を、一定撹拌しながら氷で冷却した。小球体が、ろ過によって単離され、フリーズドライされた。５００rpmの撹拌速度によれば、６０マイクロメートル＋１０マイクロメートルの平均粒径の粒子が得られた。エマルジョン技術をもちいるアルブミン小球体の調製１００mlのオリーブ油を、０．５−２mlの２５％HSA溶液と混合し、５００−１０００rpmで１５分間撹拌して、w／oエマルジョンを形成した。アルブミン液滴の固体化は、０．１−０．４mlの２５％グルタルアルデヒドを添加して、これをアルブミンと１５分間反応させることにより、またはこのシステムを９０℃で３０分間加熱することによるいずれかによって、行うことが可能である。いずれの場合も、小球体は、ろ過により単離され、洗浄およびフリーズドライされる。７００rpmの撹拌速度によれば、５３マイクロメートル＋１１マイクロメートルの平均粒径の粒子が得られた。エマルジョン技術をもちいるゼラチン小球体の調製１００mlのオリーブ油（７０℃）を、１０mlの５−１０％ゼラチン溶液と混合し、この混合物を、７０℃の一定温度を保持しながら、５００−１５００rpmで撹拌し、エマルジョンを１５分間撹拌して、次いで一定撹拌しながら氷で冷却した。小球体は、ろ過により単離され、洗浄およびフリーズドライされた。１０％ゼラチンの濃度で、１０００rpm撹拌速度によれば、７０マイクロメートル＋８マイクロメートルの平均粒径の粒子が得られた。キトサン小球体の調製キトサン小球体が、エマルジョン技術によって以下のように調製された：キトサン、たとえばグルタメート塩（７０％の脱アセチル化度）を、水に溶解して、５％w／vの濃度にした。１００mlのダイズ油を、１０mlの５％キトサン溶液と混合し、油中水形エマルジョンを形成した。この小球体を、１５分間連続撹拌しながら、２５％w／vグルタルアルデヒド溶液を０．１ml滴下することによって安定化した。小球体は、遠心分離され、洗浄およびフリーズドライされた。小球体の粒子径は、１０−９０マイクロメートルであった。得られた小球体を、必要に応じて、所望の粒子径範囲の小球体に分離するために、ふるいにかけることが可能である。他の粒子径分離技術（エアーエルトリエーション）も使用可能である。最終的に得られた小球体を、化学交差結合または熱処理により変性可能である。澱粉小球体とともに使用される適当な交差結合剤としては、エピクロロヒドリン、塩化テレフタロイルおよびトリメタリン酸ナトリウムが挙げられる。アルブミン小球体とともに使用される適当な薬剤としては、ホルムアルデヒドおよびグルタルアルデヒドなどのアルデヒド、酸化デキストラン（デキストラノックス）および２，３−ブタンジオースが挙げられ、後者もまた、ゼラチン小球体とともに使用可能である。Ｎ，Ｎ，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチルエチレンジアミンなどの薬剤が、デキストラン小球体とともに使用可能である。モルフィン代謝物は、その調製中、小球体に組み入れる、または調製後のシステム内／上に吸収させることが可能である。このシステムの効率は、小球体マトリックスの物理特性、たとえば、交差結合の程度によって制御可能である。さらなる優位性としては、粒子は、小球体システムに行われた変性を通して、種々の制御された遊離特性を有することが可能である。たとえば、交差結合度を制御することにより、または投与された薬の拡散特性を変える賦形剤をくみいれることにより、または水環境下、イオン化可能な代謝物用イオン交換に基づいたメカニズムを使用することにより、粒子の遊離特性を制御可能である。たとえば、DEAE−デキストランおよびキトサンは、ポジティブチャージされ、ネガティブチャージされた代謝物とイオン交換相互作用用に使用可能である。小球体により運ぶことの可能な薬剤の量は、ローディング キャパシティ（loading capacity）といわれるものであり、これは、薬剤分子の物理化学特性により決定され、特にその粒子径および粒子マトリックスとの親和性により決定される。小球体製造プロセス中に、投与された薬剤が小球体に組み入れられると、より高いローディング キャパシティが予測される。生物付着性であり、制御された遊離特性を有するものである、同じ粒子径のマイクロカプセル、または、同様の吸収促進効果を提供するマイクロカプセルもまた、吸収促進剤としての同様の利益を提供するものである。これらのマイクロカプセルは、種々の方法によって製造可能である。カプセルの表面は、それ自身に付着可能であり、または当業者に公知のコーティング方法により変性可能である。これらのコーティング材料は好ましくは、ポリカルボフィル、カルボポール、DEAE−デキストラン、アルギネート、またはキトサンなどの生物付着性ポリマーである。微晶性セルロース、デキストランおよびポリカルボフィルなどの、他の生物付着性粉末材料も使用可能である。適当な表面活性剤としては、デオキシコリン酸ナトリウムおよびコリルサルコシン（コリン酸のサルコシン［Ｎ−メチルグリシン］との合成Ｎ−アシル共役体）などの胆汁塩、および、誘導体、たとえばタウロジヒドロフジシン酸ナトリウム、非イオン性表面活性剤、たとえばラウレス−９（ポリオキシエチレン−９ラウリンエーテル）、ホスホリピドおよびリソホスファチジル化合物；たとえば、リソホスファチジン酸、リソホスファチジルセリン、リソホスファチジルグリセロール、リソホスファチジルコリン、リソホスファチジル−エタノールアミン、リソレチシンなどが挙げられる。水に溶解可能な他のホスホリピド化合物は、たとえば短鎖ホスファチジルグリセロールおよびホスファチジルコリンなど、同様の効果を示すことが予想される。適当な濃度は、０．０２から１０％である。ホスホリピドおよびリソホスファチドは、好ましい吸収促進材料である。リソホスファチドは、ホスホリピドの加水分解によって製造される。このような材料は表面活性であり、ミセル構造を形成するものである。卵またはダイズレシチンから製造される、リソホスファチジルコリンは、膜透過性を変化させ、たとえば、インシュリン、ヒト成長ホルモンおよびDNA組み替え方法論およびバイオテクノロジーの他のプロダクトを含有する蛋白質およびペプチドの取り込みを増加させるものである。投与後、リソホスファチドは、粘膜の内皮ライニング細胞によって、正常な細胞成分である完全なホスファチドに変換される。（リソレシチン自体もまた、非常に少ない量で細胞膜に存在する）。このリソホスファチドの完全なホスファチド構造への早急かつ効率の良い変換によって、より逆反応を少なくし、刺激性および毒性などの副反応をへらすことになる。異なったアシル基を有する他のリソホスファチジルコリンと同様、同様の膜変性特性を有するホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロールおよびホスファチジルエタノールアミンから生成されたリソ化合物も使用可能である。短いアシル鎖を有する水溶解性ホスホリピドもまた、表面活性を有するため、適当である。アシルカルニチン（たとえば、パルミトール−DLカルニチン−クロライド）も使用可能である。他の材料としては、アシル−カルニチン、アシルグリセロール、非イオン性表面活性剤、脂肪酸、および塩（たとえば文献：Wearly、Crit. Rev. The. Drug Carrier Systems, 8: 331-394（1991）, Table 2参照）、グリシルレチネート（glycyrrhetinates）およびシグマ社のカタログ、１９８８年、３１６−３２１ページに挙げられている生物学的洗浄剤が挙げられる。また、膜流動性および透過性を変性する薬剤が適当であり、たとえば、エナミン（たとえば、エチル−ラセトアセテートのフェニルアラニン エナミン）、マロネート（たとえばジエチル−エネオキシメチレンマロネート）、サリシレート、胆汁塩およびその類似体およびフジデートが挙げられる。適当な濃度は、１０％までである。適当なキレート剤としては、EGTA、EDTAおよびアルギネートが挙げられる。適当な粘液溶解剤としては、Ｎ−アセチルシステインおよびチロキサポールなどのチオール含有化合物である。適当なシクロデキストリンの例としては、α−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、および２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが挙げられる。適当なペプチド阻害剤としては、アクチノニン、アマスタチン、アンチペイン、ベスタチン、クロロアセチル−HO−Leu−Ala−Glyn−NH2、ジプロチニンＡおよびＢ、エベラクトンＡおよびＢ、Ｅ−６４、ロイペプチン、ペプスタチンＡ、ホスホラミドン、Ｈ−Thr−（tBu）−Phe−Pro−OH、アプロチニン、カルリクレイン、チモスタチン、ベンサミジン、チモトリプシン、トリプシンが挙げられる。適当な濃度は、０．０１から５％である。モルフィン−６−サルフェートとしては、分子と複合し、鼻腔粘膜を通して取り込みやすい、粒子径およびチャージで補足される構造を使用可能なものである。適当な薬剤の例としては、ベタイン、アルキル アルファ ピコリミウム ブロマイド、アミノ酸、たとえばアルギニンおよびホモアルギニン塩酸塩、ラビル４級アンモニウム塩、たとえば米国特許第４１４０７９６号に記載されているようなもの、アニオン性薬剤用イオンペアー剤、たとえば、文献：Jonkman and Hunt、（1983）Pharm Weekblad. Sci. Ed. 5 41に記載されているもの、Ｎ，Ｎ，ジアルキルプロピオンアミドが挙げられる。モルフィン−６−サルフェートおよびモルフィン−６−グルクロニドの双方に使用される好ましい吸収促進剤は、生物付着性小球体、特に澱粉小球体、またはリソホスホリピド、たとえばリソホスファチジルグリセロールである。モルフィン−６−グルクロニドとともに使用されるさらに好ましい材料は、キトサンおよびEDTAなどのキレート剤である。本発明による組成物は、その形態によって適当な方法で投与可能である。粉末または小球体からなる組成物は、鼻腔吸入装置を用いて投与可能である。これらの例はすでに、鼻腔適用用の商業的に入手される粉末システム用に使用されている（たとえば、フィソンス ロムダル システム）。吸入装置は、乾燥粉末または小球体の細かく分散された霧を製造する。吸入装置には、好ましくは実質的に定められた量の組成物を投与する手段が設けられているものである。粉末または小球体は、粉末または小球体用ボトルまたは容器が設けられた吸入装置に直接使用可能である。または、粉末または小球体は、ゼラチンカプセルなどのカプセルに充填されても、また、鼻腔投与用の１回投与の投与装置に充填されてもよい。この吸入装置は、カプセルまたは他の装置を開く手段を有することが好ましい。水性媒体における分散液または溶液からなる組成物は、投与量計量ポンプまたは投与量計量エアゾールバルブなどの適当な装置を用いるスプレーで投与可能である。ガスまたは液体推進器が使用可能である。他の装置の詳細は、薬剤学的文献に記載されている（たとえば文献：Bell、A. Intranasal Delivery Devices, In Drug Delivery Devices Fundamentals and Applications Tyle P. （ed）, Dekker, New York, 1988, Remingtons Pharmaceurical Sciences, Mack Publishing Co., 1975参照）。本発明を、以下の実施例と共にさらに例解する。実施例１実験詳細ウルトラファイン ケミカルズ、サルフォード、UKから入手したモルフィン−６−グルクロニドを、プロタン リミテッドから入手した中間粘度グレードのポリカチオン性材料キトサンと、溶液に混合した。モルフィン−６−グルクロニドの投与量は、０．１５mg／kgであった。キトサン濃度は０．５％であった。この溶液を、簡単なスプレーポンプ装置を用いてヒツジ鼻孔に投与し、次いで連続血液サンプリングをおこなった。プラスマにおけるモルフィン−６−グルクロニドは、連続血液サンプリングを行い、赤血球を除去して、モルフィン−６−グルクロニド用プラスマサンプルを検定した。対照実験は、グルクロニドのi. v.投与を用いて行われた。投与３匹の動物（NF、OF、PFとラベルした）に、モルフィン−６−グルクロニドを０．０１５mg／kgのボーラスとして静脈内投与し、他の３匹の動物（IF、JF、KKFとラベルした）に、モルフィン−６−グルクロニドを０．１５mg／kgで鼻腔投与した。血液サンプル（１０ml）が、以下の時間に採取された。投与前、２、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２４０、３００、３６０分。プラスマが、サンプリング後すぐに遠心分離することにより分離され、ウラスマサンプル（約５ml）が分析前に、−８０℃で保存しておかれた。プラスマにおけるモルフィン−６−グルクロニドの検定モルフィン−６−グルクロニドのプラスマ濃度は、文献：Svennson et al（1982）J. Chromatog. Biomed. Appl. 230, 427の公開されている方法に基づいた改良方法によって決定した。この方法は、プラスマサンプルからモルフィン−６−グルクロニドの固相抽出ののち、電気化学検定を用いる高速液体クロマトグラフィー分析をおこなうことを含有する。この方法の量化の限界は、０．５mlプラスマサンプルにおいて１ng／mlであり、この検定は１から１２００ng／ml薬剤濃度の範囲においては直線的である。分析期間中、７点プラスマ標準検定線（１から２４０ng／ml）が、毎日、日課として行われた。モルフィン−６−グルクロニドのわかっている量を入れられたヒツジブランクプラスマからなる質対照サンプルが、前もって調製され、−２０℃で保存された。毎日、研究サンプルを用いた分析が行われた。プラスマ濃度の計算プラスマ モルフィン−６−グルクロニド濃度が、線形回帰分析により合わされた検定線式からの補間（interpolation）によって計算された。１ng／mlよりも少ないモルフィン−６−グルクロニド プラスマ濃度は、検定の精度と精密性の限界内で量化不可能であるとみなされた。薬物速度計算４つの製剤投与後の、時間に対する、モルフィン−６−グルクロニドのプラスマ濃度は、最大観察濃度（Cmax）、Cmaxの起こった時間（Tmax）で特徴づけられた。曲線（AUC）下の領域は、線形てい形（linear trapezoidal）方法を用いて０−３００分にわたって計算された。静脈内投与用AUC値が、バイオアベイラビリティの計算用０．１５mg／kg鼻腔投与量に正規化された。この正規化の妥当性は、０．１５mg／kg静脈内投与量までモルフィン−６−グルクロニドの直線速度と仮定する。クリアランスは、AUCで投与量を割ることにより計算され、分布の容量は消去速度定数でクレアランスを割ることにより計算された。バイオアベイラビリティは、静脈内投与後の正規化平均AUCで、鼻腔投与の平均AUCを割ることにより計算された。結果プラスマ濃度時間データ静脈内および鼻腔投与量から得られたプラスマサンプルにおけるモルフィン−６−グルクロニドのプラスマ濃度が、表１および２にそれぞれ示される。モルフィンは、プラスマサンプル（１ng／ml検出限界）のいずれからも検出されなかった。薬物速度分析静脈内および鼻腔投与後のプラスマ濃度データから計算された薬物速度論パラメータが、表３および４に各々示される。バイオアベイラビリティ平均鼻腔バイオアベイラビリティは、３２．３％（n＝３）と計算された。実施例２モルフィン−６−グルクロニドの生物付着粉末製剤を、交差結合した澱粉の小球体を用いて調製した。小球体は、上記GB１５１８１２１またはEP２２３３０２に記載された方法により調製した。小球体の好ましい粒径は１−１００マイクロメートルである。７５mgのモルフィン−６−グルクロニドを３０mlの水に溶解し、澱粉小球体、１gと混合した。プロダクトをフリーズドライすると、自由流れの粉末が製造された。プロダクトにおけるモルフィン代謝物の最終濃度は、澱粉小球体mgあたり０．０７５mgであった。この粉末を吸入装置を用いて鼻腔に投与した。投与量は、０．１５mgのモルフィン−６−グルクロニドを含有する、体重kgあたり２．０mg小球体であった。実施例３モルフィン−６−サルフェートの生物付着粉末製剤を、交差結合した澱粉の小球体を用いて調製した。小球体は、上記GB１５１８１２１またはEP２２３３０２に記載された方法により調製した。小球体の好ましい粒径は１−１００マイクロメートルである。７５mgのモルフィン−６−サルフェートを３０mlの水に溶解し、澱粉小球体、１gと混合した。プロダクトをフリーズドライすると、自由流れの粉末が製造された。プロダクトにおけるモルフィン代謝物の最終濃度は、澱粉小球体mgあたり０．０７５mgであった。この粉末を吸入装置を用いて鼻腔に投与した。投与量は、０．１５mgのモルフィン−６−サルフェートを含有する、体重kgあたり２．０mg小球体であった。実施例４実施例２および３に記載された生物付着小球体システムを調製した。ただし、本実施例においては吸収促進剤を添加した。好ましい材料は、リソホスファチジルグリセロール（LPG）である。１００mgのLPGを、モルフィン代謝物と小球体の懸濁液に添加した。フリーズドライされたプロダクトを、実施例１および２に記載されたものと同様の粉末として投与した。モルフィン−６−グルクロニドまたはモルフィン−６−サルフェートおよび促進剤の最終的な量は、小球体の１００mg投与量において、それぞれ７．５mgおよび１０mgであった。実施例５以下の吸収促進剤を添加して、実施例１に記載されたものと類似の液体製剤を調製した。１５０mgのモルフィン−６−グルクロニドを、キトサン（８０％の脱アセチル化、プロタン リミテッド）の中間粘度グレードの０．５％溶液、１０mlに溶解した。置換シクロデキストリン材料、ジメチル−β−シクロデキストリン（シグマ ケミカル社）を添加して、５％の濃度とした。液体製剤は、従来のポンプスプレー装置をもちいて投与された。実施例６ジメチル−β−シクロデキストリンのかわりに、５０mg／mlの同様の濃度のα−シクロデキストリン（シグマ ケミカル社）を用いて、実施例５に記載されたものと類似の液体製剤を調製した。実施例７実施例４に記載されたものと類似の小球体製剤を、吸収促進剤のかわりに、EDTAの形状のキレート剤を使用して調製した。５０mgのEDTAをモルフィン代謝物および小球体の懸濁液に添加した。プロダクトを実施例２と同様にフリーズドライした。モルフィン−６−グルクロニドおよびキレート剤の最終量は、ヒツジに投与された小球体、１００mg投与量においてそれぞれ、７．５mgおよび５mgである。 オピオイド鎮痛剤の極性代謝物と吸収促進剤からなる、鼻腔投与用組成物であって、前記吸収促進剤が、キトサンである、鼻腔投与用組成物。 前記代謝物がグルクロニドである、請求項１に記載の組成物。 前記代謝物がサルフェートである、請求項１に記載の組成物。 前記グルクロニドがモルフィン−６−グルクロニドである、請求項２に記載の組成物。 前記サルフェートがモルフィン−６−サルフェートである、請求項３に記載の組成物。 前記吸収促進剤が、水性媒体における溶液として、または、水性媒体における分散液として存在する、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の組成物。 前記吸収促進剤が、小球体の形態で存在する、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の組成物。 痛みの処置のために鼻腔粘膜に投与すべき薬剤の製造において、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の組成物を使用する、使用方法。