生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公表特許公報(A)_日本脳炎、麻疹、流行性耳下腺炎および風疹に対するワクチン接種 |
| 出願番号： | 2015531383 |
| 年次： | 2015 |
| IPC分類： | A61K 39/295,A61P 31/12,A61K 39/165,A61K 39/20,A61K 39/12 |
特許情報キャッシュ
エマニュエル・フェロルディ アラン・ブーケヌーエ JP 2015531383 公表特許公報(A) 20151102 2015534933 20131003 日本脳炎、麻疹、流行性耳下腺炎および風疹に対するワクチン接種 サノフィ・パスツール 592055820 ＳＡＮＯＦＩ ＰＡＳＴＥＵＲ 山田 卓二 100101454 青山 葆 100062144 松谷 道子 100106518 落合 康 100156144 エマニュエル・フェロルディ アラン・ブーケヌーエ EP 12306204.4 20121003 A61K 39/295 20060101AFI20151006BHJP A61P 31/12 20060101ALI20151006BHJP A61K 39/165 20060101ALI20151006BHJP A61K 39/20 20060101ALI20151006BHJP A61K 39/12 20060101ALI20151006BHJP JPA61K39/295A61P31/12A61K39/165A61K39/20A61K39/12 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ EP2013002981 20131003 WO2014053246 20140410 21 20150414 4C085 4C085AA03 4C085AA04 4C085BA51 4C085BA58 4C085BA62 4C085BA63 4C085CC08 4C085DD01 4C085EE03 本発明は、日本脳炎（Ｊａｐａｎｅｓｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ：ＪＥ）、麻疹、流行性耳下腺炎および風疹に対するワクチン接種の方法であって、ＪＥ、麻疹、流行性耳下腺炎および風疹抗原を共投与することを含む方法に関する。 麻疹は、モルビリウイルス（Ｍｏｒｂｉｌｌｉｖｉｒｕｓ）属のパラミクソウイルス（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｕｓ）により引き起こされる疾患である。麻疹感染は、途上国の幼児において壊滅的経過を辿っており、死亡率は２％から１５％ほども高いことがある。肺炎は、麻疹からの最も一般的な重度の合併症であり、麻疹関連死の最多数と関連する。発疹は、非常に強く、出血性であることも多く；それは著しい落屑後に消散する。粘膜の炎症は、口内炎および下痢をもたらす。疾患が脳を侵す場合、他の重度の合併症が存在する。麻疹は、ワクチン予防性疾患である。 流行性耳下腺炎は、ルブラウイルス（Ｒｕｂｕｌａｖｉｒｕｓ）属のパラミクソウイルス（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｕｓ）により引き起こされる疾患である。流行性耳下腺炎の種々の徴候および症状の中で、ウイルスへの曝露後１６から１８日以内に発症する耳下腺炎（ｐａｒｏｔｉｄｉｓ）（唾液腺の炎症）が、最も著名である。対象は、発熱、頭痛および筋肉痛を呈する。男性においては精巣炎（ウイルスが乳児よりも成人に感染する場合により多い）ならびに女性においては不妊症、および乳腺炎のような合併症が存在し得る。流行性耳下腺炎は、ワクチン予防性疾患である。 風疹は、ルビウイルス（Ｒｕｂｉｖｉｒｕｓ）属のトガウイルス（Ｔｏｇａｖｉｒｕｓ）により引き起こされる疾患である。通常、顔面および頸部上の発疹が、ウイルスへの曝露後２週間以内に発症する。腺の体積は増加し、対象は、発熱、不快感、および結膜炎に見舞われる。風疹は、良性疾患と考えられるが、合併症、例として、脳損傷が一部の対象において生じ得る。風疹は、ワクチン予防性疾患である。 麻疹、流行性耳下腺炎および風疹は、一般にＭＭＲワクチンという用語で命名される弱毒生麻疹、流行性耳下腺炎および風疹混合ワクチンの単投与により予防することができる疾患である。 日本脳炎（ＪＥ）は、フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）により引き起こされる疾患である。この疾患は、東南アジアの多くの国における季節的に風土病である蚊媒介疾患であり、３０億人が風土病地域で生活している。ほとんどの感染は無症状であるが、ＪＥ感染は、中枢神経系の炎症を伴う発熱性疾病を引き起こし得る。２５０のＪＥ感染例の１例のみが、感受性を有するアジア人において症状を呈し；症例の２０〜３０％が致死であり、生存者の３０〜５０％が、神経または精神後遺症に見舞われる。ＪＥは、主として幼児および１０代の若者を侵すが、成人の症例が報告されることもある。 ＪＥは、ワクチン予防性疾患であり、いくつかのＪＥワクチン、例として、弱毒生および不活化ＪＥワクチンが現在使用されている。不活化マウス脳由来ＪＥワクチン（ＭＢＤＶ）は、歴史的に標準治療ＪＥワクチンである。これらは、マウス脳中で増殖され、それから精製され、例えば、ホルマリンにより不活化された中山または北京−１ＪＥウイルス株のいずれかを含む。不活化ＭＢＤＶワクチンは、アジアのいくつかの国；例えば、タイおよび韓国（Ｇｒｅｅｎ Ｃｒｏｓｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）において産生されている。微研（大阪大学、日本）により製造され、ＪＥ−ＶＡＸ（登録商標）の名称のＭＢＤＶ中山ワクチンも、Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒ（Ｓｗｉｆｔｗａｔｅｒ，ＰＥ，米国）にライセンス付与され、それにより流通された。 これらのＭＢＤＶワクチンは、一般に適切な抗体応答のための２から３用量の連続投与からなる初回免疫と、それに続く、最後の初回用量の約１または２年後の長期免疫を維持するためのブースター投与を含むプライム−ブーストワクチン接種スキームに従って投与される。典型的な３用量初回免疫は、０日目における第１の用量、約７日目における第２の用量、および約２８日目における第３の用量を含む。１４および２８日間空けた簡易型の２用量スケジュールも提案されている。 中和抗体に基づく保護の血清学的相関が、ＪＥワクチンの評価および免許下付について承認および推奨されており；５０％プラーク減少中和試験（ＰＲＮＴ５０）を使用する１：１０の閾値が、ＪＥ専門委員会により保護免疫のエビデンスとして承認されている。この保護の相関は、２つの新たなワクチン（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ製のＩｘｉａｒｏ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒ製のＪＥ−ＣＶのＩＭＯＪＥＶ（登録商標））の免許下付について保健機関により承認されている。 麻疹が致命的疾患である国において、極めて早い段階において、乳児は１２ヵ月齢よりもかなり前に国のワクチン接種プログラムに従って麻疹ワクチンにより麻疹に対してワクチン接種され、その２年目において、乳児は流行性耳下腺炎および風疹に対する保護を得るためにＭＭＲを受け得る。ＪＥが高度に風土性である国においても、疾患に対して乳児にワクチン接種することが望ましい。 非特許文献１において報告された臨床試験は、不活化マウス脳由来ＪＥワクチン（中山ＭＢＤＶ）およびＭＭＲＩＩ（Ｍｅｒｃｋ）の免疫原性を、約１５ヵ月齢の幼児に同時または６週間空けて続けて投与した場合で比較した。非特許文献１は、２つの群間の有意差の不存在を結論づけた。 非特許文献２において報告された別の臨床試験は、弱毒生ＪＥワクチンと一緒の麻疹ワクチンの同時投与が１２ヵ月齢未満の乳児において実行可能であり、有効であったことを示している。しかしながら、これらの知見は、混合ＭＭＲワクチンおよびＪＥワクチンの同時投与に当てはめることができない。それというのも、流行性耳下腺炎および風疹抗原の免疫原性は、非特許文献２の研究から予測することができず、異なる文脈においては、麻疹構成要素の免疫原性とＪＥワクチンの免疫原性とが変動し得るためである。負の干渉のリスクは、反証されない限り、いくつかの抗原の同時投与に常に伴う。実際、同時ワクチン接種において、ワクチンを別個に投与した場合、例えば、ワクチンのそれぞれを異なる部位において注射した場合であっても、異なるワクチン剤間の不適合性についての潜在性が依然として存在する。免疫系は、過剰に刺激または阻害され得、結果として、ワクチン接種に対して適切にも最適にも応答しない。 ＭＭＲおよびＪＥワクチンの同時投与は、１２ヵ月齢よりも前の麻疹ワクチン接種がもはや処方されず、１２〜１８ヵ月齢におけるＭＭＲワクチン接種により代用されている国、例えば、シンガポール、台湾、香港およびマレーシアにおいて望ましい。既に混雑している（ｃｒｏｗｅｄ）幼児期ワクチン接種スケジュールへのＪＥワクチン接種の追加は、健康管理の複雑性を増加させ、特に、健康管理の定期的な利用可能性を得ることが困難な世界の地域において特有の問題、例えば、既に実施されている現行のスケジュールの順守を生じさせる。残念ながら、これらの同一地域は、ＪＥの脅威が特に深刻な場所である。結果的に、改善されたＪＥワクチン（マウス脳由来でない）およびＭＭＲワクチンを同時投与して推奨ワクチン接種スケジュールの順守を向上させることが望まれる。Ｔｓｅｎｇら，Ｔａｉｗａｎ Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃａ（１９９９）４０（３）：１６１Ｇａｔｃｈａｌｉａｎら，Ｖａｃｃｉｎｅ（２００８）２６：２２３４ 目下、弱毒生麻疹−流行性耳下腺炎−風疹（ＭＭＲ）ワクチンおよび弱毒生日本脳炎（ＪＥ）ウイルスまたは細胞培養物上で増殖され、不活化されたＪＥウイルスのいずれかを含むＪＥワクチンを、生後約１年において同時様式で安全に投与することができること、ならびに麻疹、流行性耳下腺炎、風疹およびＪＥウイルスのそれぞれの免疫原性が、４つのウイルスのそれぞれについて両方のウイルスを連続投与した場合に観察されるものよりも劣性でないことが示された。 この理由により、本発明は以下のものに関する：１）ＭＭＲワクチンおよび弱毒生ＪＥワクチンまたは不活化細胞培養由来ＪＥワクチンのいずれかであるＪＥワクチンを必要とされる患者に共投与することを含む日本脳炎に対する保護免疫応答を誘導する方法において使用されるＭＭＲワクチン。２）ＪＥワクチンおよびＭＭＲワクチンを必要とされる患者に共投与することを含む麻疹、流行性耳下腺炎および風疹に対する保護免疫応答を誘導する方法において使用される、弱毒生ＪＥワクチンまたは不活化細胞培養由来ＪＥワクチンのいずれかであるＪＥワクチン。３）ＭＭＲワクチンおよび弱毒生ＪＥワクチンまたは不活化細胞培養由来ＪＥワクチンのいずれかであるＪＥワクチンを必要とされる患者に共投与することを含む麻疹、流行性耳下腺炎および風疹に対する保護免疫応答を誘導する方法において使用されるＭＭＲワクチン。４）ＪＥワクチンおよびＭＭＲワクチンを必要とされる患者に共投与することを含む日本脳炎に対する保護免疫応答を誘導する方法において使用される、弱毒生ＪＥワクチンまたは不活化細胞培養由来ＪＥワクチンのいずれかであるＪＥワクチン。５）ＭＭＲワクチンおよび弱毒生ＪＥワクチンまたは不活化細胞培養由来ＪＥワクチンのいずれかであるＪＥワクチンを必要とされる患者に共投与することを含む麻疹、流行性耳下腺炎、風疹および日本脳炎に対する保護免疫応答を誘導する方法において使用されるＭＭＲワクチン。６）ＪＥワクチンおよびＭＭＲワクチンを必要とされる患者に共投与することを含む麻疹、流行性耳下腺炎、風疹および日本脳炎に対する保護免疫応答を誘導する方法において使用される、弱毒生ＪＥワクチンまたは不活化細胞培養由来ＪＥワクチンのいずれかであるＪＥワクチン。 同様の様式において、本発明は、以下のものに関する：７）麻疹、流行性耳下腺炎および風疹に対して個体を保護するためのＭＭＲワクチンの製造において使用される弱毒生麻疹ウイルス、弱毒生流行性耳下腺炎ウイルスおよび弱毒生風疹ウイルスの使用であって、前記ＭＭＲワクチンは、ＭＭＲワクチンおよび弱毒生ＪＥワクチンまたは不活化細胞培養由来ＪＥワクチンのいずれかであるＪＥワクチンを必要とされる患者に共投与することを含む日本脳炎に対する保護免疫応答を誘導する方法において使用することを目的とされる使用。８）麻疹、流行性耳下腺炎および風疹に対して個体を保護するためのＭＭＲワクチンの製造において使用される弱毒生麻疹ウイルス、弱毒生流行性耳下腺炎ウイルスおよび弱毒生風疹ウイルスの使用であって、前記ＭＭＲワクチンは、必要とされる患者に弱毒生ＪＥワクチンまたは不活化細胞培養由来ＪＥワクチンのいずれかであるＪＥワクチンと共投与することを目的とされる使用。９）日本脳炎に対して個体を保護するためのＪＥワクチンの製造において使用される；ＪＥワクチンおよびＭＭＲワクチンを必要とされる患者に共投与することを含む麻疹、流行性耳下腺炎および風疹に対する保護免疫応答を誘導する方法において使用される、弱毒生日本脳炎ウイルスまたは細胞培養物上で増殖され、不活化された日本脳炎ウイルスのいずれかの使用。１０）日本脳炎に対して個体を保護するためのＪＥワクチンの製造において使用される、弱毒生日本脳炎ウイルスまたは細胞培養物上で増殖され、不活化された日本脳炎ウイルスのいずれかの使用であって；前記ＪＥワクチンは、必要とされる患者にＭＭＲワクチンと共投与することを目的とされる使用。１１）− とりわけ、予防有効量の弱毒生麻疹ウイルス、弱毒生流行性耳下腺炎ウイルスおよび弱毒生風疹ウイルスを含むＭＭＲワクチン；ならびに− とりわけ、予防有効量の弱毒生ＪＥウイルスまたは細胞培養物上で増殖され、不活化されたＪＥウイルスのいずれかを含むＪＥワクチンを必要とされる患者に共投与することを含む麻疹、流行性耳下腺炎、風疹および日本脳炎に対する保護免疫応答を誘導する方法。１２）− とりわけ、予防有効量の弱毒生麻疹ウイルス、弱毒生流行性耳下腺炎ウイルスおよび弱毒生風疹ウイルスを含むＭＭＲワクチン；ならびに− とりわけ、予防有効量の弱毒生ＪＥウイルスまたは細胞培養物上で増殖され、不活化されたＪＥウイルスのいずれかを含む日本脳炎ワクチンを必要とされる患者に共投与することを含む麻疹、流行性耳下腺炎および風疹に対する保護免疫応答を誘導する方法。ならびに１３）− とりわけ、予防有効量の弱毒生ＪＥウイルスまたは細胞培養物上で増殖され、不活化されたＪＥウイルスのいずれかを含む日本脳炎ワクチン；ならびに− とりわけ、予防有効量の弱毒生麻疹ウイルス、弱毒生流行性耳下腺炎ウイルスおよび弱毒生風疹ウイルスを含むＭＭＲワクチンを必要とされる患者に共投与することを含む日本脳炎に対する保護免疫応答を誘導する方法。 別の実施形態において、本発明はまた、以下のものに関する：ａ）ＭＭＲワクチンを、ＭＭＲワクチンおよび弱毒生ＪＥワクチンまたは不活化細胞培養由来ＪＥワクチンのいずれかであるＪＥワクチンを必要とされる患者に共投与するための説明書と一緒に含むキット。ｂ）弱毒生ＪＥワクチンまたは不活化細胞培養由来ＪＥワクチンのいずれかであるＪＥワクチンを、場合により、ＪＥワクチンおよびＭＭＲワクチンを必要とされる患者に共投与するための説明書と一緒に含むキット。ならびにｃ）（ｉ）ＭＭＲワクチン、（ｉｉ）弱毒生ＪＥワクチンまたは不活化細胞培養由来ＪＥワクチンのいずれかであるＪＥワクチンを、ＭＭＲワクチンおよびＪＥワクチンを共投与するための説明書と一緒に含むキット。 明確性のため、用語「共投与」および「共投与する」は、それぞれ、「同時投与」および「同時投与する」と均等であることが記述される。 「共投与」は、多くとも数日（例えば、１から６日間）まで、好ましくは、多くとも１日、より好ましくは、多くとも１日以内の数時間まで、最も好ましくは、多くとも数分まで拡張し得る時間間隔内でのＭＭＲおよびＪＥワクチンの患者への投与を意味する。利便上、共投与は、医師または看護師への同一受診の間に達成される。共投与は、好ましくは、異なるリンパ節により排液される、異なる／別個の解剖学的部位において達成されることが好ましい。実際、ＭＭＲおよびＪＥワクチンは、有利には、上腕および大腿部にそれぞれ投与することができる。しかしながら、これらは、左右の上腕部もしくは左右の大腿部にそれぞれ投与することもでき、またはその逆に投与することもできる。 本発明の実施形態のそれぞれにおいて、使用されるワクチンは、利便上、１用量として共投与される。用量は、免疫応答、とりわけ、保護免疫応答を誘導するために要求されるワクチンウイルスの量である。 ＭＭＲワクチンは、有利には、１２から３６ヵ月齢、好ましくは、１２から２４ヵ月齢、より好ましくは、１２から１４、１５または１８ヵ月齢の必要とされる患者にＪＥワクチンと共投与することができる。 弱毒生ＪＥワクチンは、弱毒生ＪＥウイルスを含むＪＥワクチンである。本発明における使用のため、弱毒生ＪＥウイルスは、有利には、細胞培養物、例えば、Ｖｅｒｏまたは初代ハムスター腎臓（ＰＨＫ）細胞培養物上で増殖される。利用可能な登録済の弱毒生ＪＥワクチンのいずれかを、本発明において使用することができる。 近年まで、アジア諸国において現在認可されている唯一の弱毒生ＪＥワクチンは、弱毒化連続細胞培養継代を介する悪性ＳＡ１４ウイルス株に由来する弱毒化ＳＡ１４−１４−２ウイルス株を使用する。これらのワクチンは、一般にＳＡ１４−１４−２ワクチンと称される。これらのワクチンの一例は、Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｃｈｉｎａにより製造されているＣＤ．ＪＥＶＡＸ（登録商標）である。ＳＡ１４−１４−２ウイルス株は、初代ハムスター腎臓（ＰＨＫ）細胞中で増殖される。 弱毒生ＳＡ１４−１４−２ワクチンは、通常、２用量レジメンにおいて投与され、第２の用量は、初回用量の３から１２ヵ月後に与えられるブースター用量とみなされる。ＳＡ１４−１４−２ワクチンと、一価麻疹ワクチンとの同時投与は、フィリピンの９ヵ月齢の乳児において達成されている（Ｇａｔｃｈａｌｉａｎら）。 本発明における使用のため、弱毒生ＪＥワクチンは、キメラワクチンであり得る。キメラＪＥワクチンの典型例は、ｐｒＭおよび／またはＥタンパク質（天然ｐｒＭおよび／またはＥタンパク質）をコードする配列を、ＪＥウイルス、好ましくは、弱毒生ＪＥウイルス、より好ましくは、ＳＡ１４−１４−２ＪＥウイルス株のｐｒＭおよび／またはＥタンパク質をコードする配列により置き換えることにより遺伝子骨格が改変された弱毒生非ＪＥフラビウイルス（ＪＥウイルスでないレシピエントフラビウイルス）であるキメラウイルスを含むワクチンである。 非ＪＥレシピエントフラビウイルスは、国際公開第９８／３７９１１号パンフレットまたはＧｕｉｒａｋｈｏｏら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（１９９９）２５７：３６３に記載の弱毒生黄熱病ウイルスであり得る。典型的には、キメラＹＦ／ＪＥウイルスの構築において使用される弱毒化ＹＦウイルスは、悪性ＹＦ Ａｓｉｂｉ株に由来し、一般にＹＦ−１７Ｄ（Ｍｏｎａｔｈら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ（２００５）４：５５３）と命名される弱毒化ウイルス株のいずれかであり得る。有用なＹＦウイルスの例としては、弱毒化ＹＦ１７Ｄウイルス（Ｔｈｅｉｌｅｒ ＆ Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９３７）６５：７６７−７８６）が挙げられる。使用することができるＹＦ１７Ｄ株の例としては、例えば、商標名ＹＦ−ＶＡＸ（登録商標）（Ｓａｎｏｆｉ−Ｐａｓｔｅｕｒ，Ｓｗｉｆｔｗａｔｅｒ，ＰＡ，米国）、Ｓｔａｍａｒｉｌ（登録商標）（Ｓａｎｏｆｉ−Ｐａｓｔｅｕｒ，Ｍａｒｃｙ Ｉ’Ｅｔｏｉｌｅ，フランス）、Ａｒｉｌｖａｘ（商標）、（Ｃｈｉｒｏｎ，Ｓｐｅｋｅ，Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ，英国）、Ｆｌａｖｉｍｕｎ（登録商標）（Ｂｅｒｎａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｂｅｒｎ，スイス）で市販されている認可ワクチンにおいて使用されるＹＦ１７Ｄ２０４株（Ｒｉｃｅら，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：７２６−７３３）、および関連株ＹＦ１７ＤＤ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセス番号Ｕ１７０６６）、ＹＦ１７Ｄ−２１３（Ｇｅｎｂａｎｋアクセス番号Ｕ１７０６７）およびＧａｌｌｅｒら Ｖａｃｃｉｎｅ（１９９８）１６（９／１０）：１０２４）により記載された株ＹＦ１７ＤＤが挙げられる。 レシピエントフラビウイルスが黄熱病（ｙｅｌｌｏｗ ｆｅｖｅｒ：ＹＦ）ウイルスである場合、キメラウイルスは、ＹＦ／ＪＥキメラと称される。本発明における使用のため、好ましいキメラＪＥウイルスは、プレメンブレン（ｐｒＭ）およびエンベロープ（Ｅ）タンパク質をコードする核酸配列が、ＪＥウイルスの対応する構造タンパク質をコードする核酸配列により置き換えられた弱毒化ＹＦウイルスのゲノム骨格を含む弱毒生キメラＹＦ／ＪＥウイルスである。ウイルス株ＹＦ１７Ｄ−２０４の遺伝子骨格ならびに株ＳＡ１４−１４−２のｐｒＭおよびＥタンパク質を含むそのタイプのキメラは、例えば、特許出願の国際公開第９８／３７９１１号パンフレット、Ｃｈａｍｂｅｒｓら Ｊ．ｏｆ Ｖｉｒｏｌ．（１９９９）７３（４）：３０９５、Ｍｏｎａｔｈら，Ｖａｃｃｉｎｅ（１９９９）１７：１８６９、Ｍｏｎａｔｈら，Ｖａｃｃｉｎｅ（２００２）２０：１００４およびＧｕｙら，Ｖａｃｃｉｎｅ（２０１０）２８：６３２に記載されている。キメラＪＥウイルスは、利便上、Ｖｅｒｏ細胞上で増殖させることができる。キメラＪＥワクチンを含む初回免疫は、利便上、単用量投与により達成することができる。 不活化細胞培養由来ＪＥワクチンは、細胞培養物上で増殖され、不活化されたＪＥウイルスを含むＪＥワクチンである。このようなワクチンは、不活化ＭＢＤＶよりも新しい。これらとしては、ウイルス株として細胞培養物上で増殖された中山、北京−１またはＳＡ１４−１４−２ＪＥウイルス株を含むワクチンが挙げられる。この目的のため、ウイルス培養に適切な任意の細胞系を使用することができる一方、有利な細胞系はＶｅｒｏ細胞系であり得る。典型的には、細胞培養物上で増殖されたウイルスは、回収、精製および不活化される。これらは種々の手段により不活化することができる一方、化学的不活化、例えば、ホルムアルデヒドによる不活化が最も一般的な手順である。不活化細胞培養由来ＪＥワクチンの例としては、Ｉｘｉａｒｏ（登録商標）（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ，Ｖｉｅｎｎａ，Ａｕｓｔｒｉａ−Ｓｒｉｖａｓｔａｖａら，Ｖａｃｃｉｎｅ（２００１）１９：４５５７）、Ｊｅｂｉｋ Ｖ（登録商標）（微研、日本−Ｋｉｋｕｋａｗａら，Ｖａｃｃｉｎｅ（２０１２）３０（１３）：２３２９）およびＥｎｃｅｖａｃ（商標）（Ｋａｋｅｓｕｋｅｎ、日本）が挙げられる。このようなワクチンは、有利には、１または２用量（初回用量）、好ましくは、少なくとも２８日間空けて２用量で投与され、第１または第２の初回ワクチン用量は、ＭＭＲワクチンと無差別に共投与される。 ＭＭＲワクチンは、弱毒生麻疹ウイルス、弱毒生流行性耳下腺炎ウイルスおよび弱毒生風疹ウイルスを含む。有用な麻疹ウイルス株の例としては、弱毒化Ｅｎｄｅｒｓ−Ｅｄｍｏｎｓｔｏｎ、Ｅｄｍｏｎｓｔｏｎ−ＺａｇｒｅｂおよびＳｃｈｗａｒｚ株ならびにそれらに由来する任意の弱毒化株が挙げられる。有用な流行性耳下腺炎ウイルス株の例としては、弱毒化Ｊｅｒｙｌ Ｌｙｎｎ、占部ＡＭ９、およびＲｕｂｉｎｉ株ならびにそれらに由来する任意の弱毒化株、例えば、Ｊｅｒｙｌ Ｌｙｎｎ株に由来するＲＩＴ４３８５株が挙げられる。風疹ウイルス株の例としては、Ｗｉｓｔａｒ ＲＡ２７／３およびＷｉｓｔａｒ ＲＡ２７／３Ｍ株が挙げられる。弱毒化麻疹、流行性耳下腺炎および風疹株に加え、ＭＭＲワクチンは、弱毒化水痘帯状疱疹株、例えば、Ｏｋａ／ＭｅｒｃｋまたはＯｋａ株も含み得る。その場合、ＭＭＲワクチンは、用語「ＭＭＲＶワクチン」と命名することができる。 市販のＭＭＲワクチンの例としては、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩワクチン（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ 米国）、Ｔｒｉｖｉｒａｔｅｎ Ｂｅｒｎａ（登録商標）ワクチン（Ｂｅｒｎａ−ＭＭＲとも称される、Ｂｅｒｎａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｂａｓｅｌ，スイス）、Ｐｒｉｏｒｉｘ（商標）ワクチン（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｒｉｘｅｎｓａｒｔ，ベルギー）、およびＴｒｉｍｏｖａｘ（登録商標）ワクチン（Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒ ＳＡ，Ｌｙｏｎ，フランス）が挙げられる。 水痘ウイルスをさらに含む市販のＭＭＲワクチンの例としては、ＰｒｏＱｕａｄ（商標）（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ 米国）およびＰｒｉｏｒｉｘ−ｔｅｔｒａ（商標）ワクチン（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｒｉｘｅｎｓａｒｔ，ベルギー）が挙げられる。 麻疹、流行性耳下腺炎、風疹および／または水痘に対する長期保護は、通常、１２ヵ月齢以上の患者へのＭＭＲワクチンの単用量の投与時に達成される。 本発明における使用のため、ＭＭＲおよびＪＥワクチンは単用量または多用量配合物で提供することができ、これは後に集団ワクチン接種活動に特に有用であり、ＭＭＲワクチンの１用量およびＪＥワクチンの１用量が患者に同時投与されることが理解される。ＪＥワクチン接種をプライム−ブーストスキームに従って達成することができる場合、ＭＭＲワクチンは、好ましくは、初回ＪＥワクチン用量と共投与される。 本明細書において使用される用語「ＭＭＲワクチン」および「ＭＭＲワクチンの１用量」は、互換的に使用される。用語「ＪＥワクチン」および「ＪＥワクチンの１用量」も、別記のない限り、互換的に使用される。「ワクチンの用量」は、ワクチンの量、すなわち、免疫応答を誘導するために必要なウイルス抗原の量を意味する。ＭＭＲおよびＪＥワクチンは、有利には、凍結乾燥され、薬学的に許容可能な希釈剤により２００μｌから１．５ｍｌ、好ましくは、０．５から１ｍｌの容量下で即時に再構成される。実験部１．方法試験設計および協力者 第ＩＩＩ相の無作為化多施設非盲検試験を、台湾において実施した。この試験において、ＪＥワクチンの１用量およびＭＭＲワクチンの１用量を、一緒にまたは６週間の間隔で別々に、１２から１８ヵ月齢の５４０人の小児に投与し、１２ヵ月にわたり安全性および免疫原性をフォローアップした。 本試験は、ＪＥおよびＭＭＲワクチンの同時投与が、この２つのワクチンの免疫原性に対する影響を有さないことを実証することを目的とした。さらに、本試験は、ＪＥおよびＭＭＲワクチンの投与順序の、この２つのワクチンの免疫原性に対する潜在的影響を評価することも目的とした。 本試験の主目的は、ＪＥウイルスプラーク減少中和試験（ＪＥウイルスＰＲＮＴ５０）における抗体陽転の割合ならびに酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）により計測される麻疹、流行性耳下腺炎、および風疹に対する抗体陽転の割合に基づき、ＪＥおよびＭＭＲ（第１のワクチン接種において与えられる）の単投与（それぞれ、１０９人の小児を含む第１群および２１７人の小児を含む第２群）と比較したＪＥおよびＭＭＲワクチンの同時投与（２２１人の小児を含む第３群）の非劣性を実証することであった。非劣性は、群間の抗体陽転率の差の両側９５％ＣＩの下限が＞−１０．０％である場合に実証される。 ＪＥ抗体応答について、抗体陽転をＪＥワクチンの１用量の投与４２日後（Ｄ４２、第１群）、ならびにＪＥおよびＭＭＲワクチンの共投与４２日後（Ｄ４２、第３群）に評価した。 抗体陽転は、ベースラインにおいて血清反応陰性（＜１０ １／ｄｉｌ．）の対象におけるＪＥ ＰＲＮＴ５０中和抗体価（≧１０ １／希釈倍数）として定義される。ベースラインにおいて血清反応陽性（≧１０ １／ｄｉｌ．）の対象は、中和抗体価の≧４倍上昇を要求する。 麻疹、流行性耳下腺炎および風疹抗体応答について、抗体陽転を、ＭＭＲワクチンの１用量の投与４２日後（Ｄ４２、第２群）、ならびにＪＥ−ＣＶおよびＭＭＲワクチンの共投与４２日後（Ｄ４２、第３群）に評価した。 抗体陽転は、麻疹、流行性耳下腺炎および風疹について、ベースラインにおいて血清反応陰性の対象においてそれぞれ、Ｄ４２における血清反応陽性についての以下の閾値：麻疹について≧１２０ｍＩＵ／ｍＬ；流行性耳下腺炎について≧１０ＥＬＩＳＡ単位／ｍＬ；風疹について≧１０ＩＵ／ｍＬに達するＥＬＩＳＡにより計測される抗体価として定義される。 したがって、免疫応答評価についての規定の時点は、ベースライン、すなわち、０日目（Ｄ０）のワクチン投与前、次いでワクチン投与４２日後であり、それは第１群および第２群についてはＤ４２およびＤ８４、第３群についてはＤ４２に対応する。さらに、免疫応答を最後のワクチン接種の６ヵ月後に評価する。 他の免疫原性パラメータ（任意の時点におけるＪＥ−ＣＶウイルスＰＲＮＴ５０における幾何平均抗体価［ＧＭＴ］、抗体保有および抗体陽転率、任意の時点におけるＭＭＲ ＥＬＩＳＡにおけるＧＭＴ、血清反応陽性および抗体陽転率）、および安全性データを二次目的として評価する。 ＪＥウイルス、麻疹、流行性耳下腺炎、および風疹に対する中和抗体価の維持を、観察目的として最後のワクチン接種の６ヵ月後に評価する。ワクチン ＩＭＯＪＥＶ（登録商標）（ＪＥ−ＣＶ）は、日本脳炎に対する弱毒生キメラウイルスワクチンである。このキメラウイルスワクチンは、ｐｒＭ−Ｅコード領域が欠失され、ＪＥウイルスの弱毒化ＳＡ１４−１４−２株のｐｒＭ−Ｅカセットにより置き換えられた黄熱病（ＹＦ１７Ｄ）ゲノム骨格から作製される。そのゲノム配列を含むＳＡ１４−１４−２株が記載され、長きにわたり使用されている（Ｅｃｋｅｌｓら，Ｖａｃｃｉｎｅ（１９８８）６：５１３；Ｎｉら，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９５）７６：４０１）。 このキメラは、Ｃｈａｍｂｅｒｓら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９９）７３：３０９５により最初に構築された。Ｍタンパク質は、Ｐ５におけるＳＦ−Ｖｅｒｏ適応の結果としてさらなる突然変異Ｒ６０Ｃを示す。このＲ６０Ｃ突然変異は、複製速度の増加および遺伝子安定性の改善の両方に関して有益な効果を有する。ＹＦ１７ＤおよびＪＥ配列の接合部は、Ｃ／ｐｒＭおよびＥ／ＮＳ１シグナラーゼ開裂部位である。 ＩＭＯＪＥＶ（登録商標）（ＪＥ−ＣＶ）は、Ｓａｎｏｆｉ ＰａｓｔｅｕｒによりＧＰＯ−ＭＢＰ，タイにおいて製造され、糖、アミノ酸およびヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含有する安定化緩衝液中で精製弱毒生キメラＹＦ／ＪＥウイルスを含有する注射用無菌粉末として凍結乾燥形で供給された。生理食塩水（０．４％塩化ナトリウム溶液）を使用してワクチンを再構成する。単用量は、再構成後に０．５ｍＬ生理食塩水の容量下の４．０から５．８ｌｏｇ１０プラーク形成単位（ＰＦＵ）のウイルスを含有する。０．５ｍＬの容量の再構成ＪＥ−ＣＶを、皮下経路を介して大腿部中に投与する。 本試験において使用されるＭＭＲワクチンは、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏにより製造されているＭＭＲＩＩ（登録商標）である。これは、ｉ）Ａｔｔｅｎｕｖａｘ（登録商標）（弱毒生麻疹ウイルス）、Ｅｎｄｅｒｓ弱毒化Ｅｄｏｍｏｎｓｔｏｎ株に由来し、ニワトリ胚細胞培養物中で繁殖されたより弱毒化された麻疹ウイルス系；ｉｉ）Ｍｕｍｐｓｖａｘ（登録商標）（弱毒生流行性耳下腺炎ウイルス）、ニワトリ胚細胞培養物中で繁殖された流行性耳下腺炎ウイルスのＪｅｒｙｌ Ｌｙｎｎ（商標）（Ｂレベル）株；およびｉｉｉ）Ｍｅｒｕｖａｘ（登録商標）ＩＩ（弱毒生風疹ウイルス）、ＷＩ−３８ヒト２倍体肺線維芽細胞中で繁殖された弱毒生風疹ウイルスのＷｉｓｔａｒ ＲＡ２７／３株の無菌凍結乾燥調製物として供給される。ＭＭＲＩＩ（登録商標）は、台湾において認可されており、国の予防接種スケジュールに含まれる。 ワクチンのそれぞれの用量は、ソルビトール（１４．５ｍｇ）、リン酸ナトリウム、スクロース（１．９ｍｇ）、塩化ナトリウム、加水分解ゼラチン（１４．５ｍｇ）、組換えヒトアルブミン（０．３ｍｇ）、ウシ胎仔血清（＜１パーツパーミリオン［ｐｐｍ］）、他の緩衝液および培地成分ならびに約２５μｇのネオマイシンを含有する。生成物は、保存剤を含有しない。 凍結乾燥ＭＭＲワクチンを、製造業者の説明書に従って注射前に０．５ｍＬ用量として再構成する。再構成ワクチンのそれぞれの０．５ｍＬ用量は、ｉ）少なくとも１０００細胞培養感染用量５０％（ＣＣＩＤ５０）の麻疹ウイルス；ｉｉ）少なくとも２０，０００ＣＣＩＤ５０の流行性耳下腺炎ウイルス；および少なくとも１０００ＣＣＩＤ５０の風疹ウイルスを含有する。再構成ＭＭＲワクチンを、皮下経路を介して上腕部（三角筋）中に投与する。免疫原性評価法ＪＥ−ＣＶ抗体応答について：ＪＥ−ＣＶウイルスを使用するＰＲＮＴ５０ ＪＥウイルス中和抗体計測を、相同ウイルス（ＪＥ−ＣＶ）を使用するＦｏｃｕｓ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ．，Ｃｙｐｒｅｓｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，米国によるＪＥ中和抗体ＰＲＮＴ５０試験により評価した。 試験すべき血清の段階２倍希釈物（事前に熱不活化）を、ＪＥ−ＣＶウイルスの一定チャレンジ用量（ＰＦＵ／ｍＬとして表現）と混合する。混合物を、コンフルエントなＶｅｒｏ細胞の２４ウェルプレートのウェル中に接種する。吸着後、細胞単層を重層し、５日間インキュベートし、次いでクリスタルバイオレット／ホルムアルデヒド溶液により染色する。中和抗体価は、ＪＥ抗体陰性対照血清を用いた平均ウイルスプラーク数と比較して平均プラーク計数値を５０％だけ減少させる血清希釈倍数の逆数として算出および表現する。この試験についての定量下限（ＬＬＯＱ）は、１０ １／ｄｉｌ．である。麻疹、流行性耳下腺炎および風疹抗体応答：ＭＭＲ ＥＬＩＳＡ ＭＭＲ抗体計測を、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ＰＰＤ），Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，米国において実施した。 血清試料中の麻疹、流行性耳下腺炎および風疹抗体を、ＥＬＩＳＡアッセイを使用して定量した。これらのアッセイは、アッセイに応じたコーティング抗原：麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルスまたは風疹ウイルスのいずれかを用いて同一原理に従う。不活化ウイルス抗原を、固相マイクロタイタープレートのウェルに吸着させる。参照標準中の特異的抗体、血清品質対照および試験試料が固定化抗原に結合し、未結合抗体をウェルから洗浄し、酵素−コンジュゲート抗ヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）を添加する。酵素コンジュゲートは、抗原−抗体複合体に結合する。過剰のコンジュゲートを洗浄除去し、比色基質を添加する。結合した酵素は、発色を引き起こす加水分解反応を触媒する。特定の時間後、反応を停止させる。色の強度は、ウェルに結合した特異的抗体の量に比例する。結果を分光光度計（ＥＬＩＳＡプレートリーダー）上で読み取る。それぞれの試験試料、または対照試料について、ウイルスに対するヒトＩｇＧ抗体の定量または抗体価を、得られた試験光学密度と、参照血清を使用して作成された標準曲線との比較により決定する。２．結果 ＪＥ−ＣＶ単独を受けた対象の９７．９％（９２．６；９９．７）がＪＥに対して抗体陽転したのと同様に、共投与４２日後、対象の９６．９％（９５％ＣＩ：９３．４；９８．９）がＪＥに対して抗体陽転した。さらに、共投与４２日後、麻疹、流行性耳下腺炎および風疹に対してそれぞれ１００．０％（９８．１；１００．０）、９９．５％（９７．２；１００．０）および９９．４％（９６．９；１００．０）の抗体陽転が存在し；ＭＭＲ単独を受けた対象において、抗体陽転率はそれぞれ９７．６（９４．１；９９．４）、９８．８（９５．９；９９．９）、および９９．４（９６．４；１００．０）であった。したがって、抗体保有率に関する免疫応答の非劣性が、全ての抗原について実証される。ＪＥ−ＣＶのＧＭＴは、ＪＥ−ＣＶおよびＭＭＲを同時に受けた対象において他の群に対してわずかに低かったが、値が抗体保有閾値をはるかに上回るため、臨床的有意性を有さない。ＧＭＴは、同時投与か否かにかかわらず、麻疹、流行性耳下腺炎および風疹について類似範囲であった。 以下の表１、２および３に、抗体陽転率（抗体陽転した対象の％）、抗体保有率を提供し、ＧＭＴを提供する。 表１に示されるとおり、群間の差の両側９５％ＣＩの下限がそれぞれの抗原（ＪＥ、麻疹、流行性耳下腺炎および風疹）について＞−１０．０％であるため、ＪＥおよびＭＭＲの単投与と比較したＪＥおよびＭＭＲワクチンの同時投与（第３群）の非劣性が、実証される。 表２に示されるとおり、同時投与（第３群）後に観察された抗体保有率は、少なくとも６ヵ月まで、連続投与（第１群および第２群）後に観察された抗体保有率と同程度に高いままである。 表３に示されるとおり、ＪＶ−ＣＶのＧＭＴは、ＪＥ−ＣＶおよびＭＭＲを同時に受けた対象において他の群に対してわずかに低い。しかしながら、差は、６ヵ月のフォローアップを考慮する場合に臨床的関連を有さない。干渉は、ワクチンを同時または連続的に与える場合、６ヵ月のフォローアップまでの免疫応答において観察されない。 結論：１２〜１８ヵ月齢におけるＪＥ−ＣＶ（ＩＭＯＪＥＶ（登録商標））と、ＭＭＲ（登録商標）ＩＩワクチンとの同時投与は、連続投与と比較して抗体陽転率の差を示さない。さらに、試験は、ワクチン投与の順序に起因する影響が存在しないことを示す。ＪＥ−ＣＶおよびＭＭＲワクチンの共投与は、単回受診におけるこれらの疾患に対する幼児の予防接種を容易にするために推奨することができる。 弱毒生麻疹−流行性耳下腺炎−風疹（ＭＭＲ）ワクチンおよび弱毒生日本脳炎（ＪＥ）ワクチンまたは不活化細胞培養由来ＪＥワクチンのいずれかであるＪＥワクチンを必要とされる患者に共投与することを含む日本脳炎に対する保護免疫応答を誘導する方法において使用されるＭＭＲワクチン。 前記患者が、１２から３６ヵ月齢である、請求項１に記載のＭＭＲワクチン。 前記患者が、１２から１８ヵ月齢である、請求項２に記載のＭＭＲワクチン。 前記ＪＥワクチンが、不活化細胞培養由来ＪＥワクチンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＭＭＲワクチン。 前記ＪＥワクチンが、不活化Ｖｅｒｏ細胞培養由来ＪＥワクチンである、請求項４に記載のＭＭＲワクチン。 前記ＪＥワクチンが、細胞培養物上で増殖され、不活化されたＳＡ１４−１４−２ＪＥウイルス株を含む、請求項４または５に記載のＭＭＲワクチン。 前記ＪＥワクチンが、弱毒生ＪＥワクチンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＭＭＲワクチン。 前記弱毒生ＪＥワクチンが、弱毒生ＳＡ１４−１４−２ＪＥウイルス株を含む、請求項７に記載のＭＭＲワクチン。 前記弱毒生ＪＥワクチンが、キメラワクチンである、請求項７に記載のＭＭＲワクチン。 前記弱毒生キメラＪＥワクチンが、ｐｒＭおよび／またはＥタンパク質をコードする配列を、ＪＥウイルスのｐｒＭおよび／またはＥタンパク質をコードする配列により置き換えることにより遺伝子骨格が改変された弱毒生非ＪＥフラビウイルスであるキメラウイルスを含む、請求項９に記載のＭＭＲワクチン。 前記ＪＥウイルスが、弱毒化されている、請求項１０に記載のＭＭＲワクチン。 前記弱毒化ＪＥウイルスが、ＳＡ１４−１４−２ウイルス株である、請求項１１に記載のＭＭＲワクチン。 前記弱毒生非ＪＥフラビウイルスが、弱毒生黄熱病ウイルスである、請求項５〜７のいずれか一項に記載のＭＭＲワクチン。 前記弱毒生黄熱病ウイルスが、ＹＦ−１７Ｄウイルスである、請求項１３に記載のＭＭＲワクチン。 前記方法が、前記ＪＥワクチンの初回用量および前記ＭＭＲワクチンの１用量を共投与することを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のＭＭＲワクチン。 日本脳炎ワクチンおよびＭＭＲワクチンを必要とされる患者に共投与することを含む麻疹、流行性耳下腺炎、風疹に対する保護免疫応答を誘導する方法において使用される、弱毒生日本脳炎（ＪＥ）ワクチンまたは不活化細胞培養由来ＪＥワクチンのいずれかであるＪＥワクチン。 前記患者が、１２から３６ヵ月齢である、請求項１６に記載のＪＥワクチン。 前記患者が、１２から１８ヵ月齢である、請求項１７に記載のＪＥワクチン。 不活化細胞培養由来ＪＥワクチンである、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載のＪＥワクチン。 不活化Ｖｅｒｏ細胞培養由来ＪＥワクチンである、請求項１９に記載のＪＥワクチン。 細胞培養物上で増殖され、不活化されたＳＡ１４−１４−２ＪＥウイルス株を含む、請求項１９または２０に記載のＪＥワクチン。 弱毒生ＪＥワクチンである、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載のＪＥワクチン。 弱毒生ＳＡ１４−１４−２ＪＥウイルス株を含む、請求項２２に記載のＪＥワクチン。 キメラワクチンである、請求項２２に記載のＪＥワクチン。 ｐｒＭおよび／またはＥタンパク質をコードする配列を、ＪＥウイルスのｐｒＭおよび／またはＥタンパク質をコードする配列により置き換えることにより遺伝子骨格が改変された弱毒生非ＪＥフラビウイルスであるキメラウイルスを含む、請求項２４に記載のＪＥワクチン。 前記ＪＥウイルスが、弱毒化されている、請求項２５に記載のＪＥワクチン。 前記弱毒化ＪＥウイルスが、ＳＡ１４−１４−２ウイルス株である、請求項２６に記載のＪＥワクチン。 前記弱毒生非ＪＥフラビウイルスが、弱毒生黄熱病ウイルスである、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載のＪＥワクチン。 前記弱毒生黄熱病ウイルスが、ＹＦ−１７Ｄウイルスである、請求項２８に記載のＪＥワクチン。 前記方法が、前記ＪＥワクチンの初回用量および前記ＭＭＲワクチンの１用量を共投与することを含む、請求項１６〜２９のいずれか一項に記載のＪＥワクチン。 前記ＭＭＲワクチンが、弱毒生水痘帯状疱疹ウイルスを含む、請求項１６〜３０のいずれか一項に記載のＪＥワクチン。 弱毒生水痘帯状疱疹ウイルスをさらに含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のＭＭＲワクチン。 本発明は、ＭＭＲワクチンおよび弱毒生または不活化細胞培養由来日本脳炎（ＪＥ）ワクチンを必要とされる患者に共投与することを含むＪＥ、麻疹、流行性耳下腺炎および風疹に対してワクチン接種する方法に関する。