生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤 |
| 出願番号： | 2014033916 |
| 年次： | 2015 |
| IPC分類： | A61K 45/00,A61P 19/04,A61K 31/426,A61K 31/341,A61K 31/4164,A61K 31/4453 |
特許情報キャッシュ
大庭 伸介 鄭 雄一 山本 健一 前田 祐二郎 JP 2015157784 公開特許公報(A) 20150903 2014033916 20140225 脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤 国立大学法人 東京大学 504137912 廣田 浩一 100107515 流 良広 100107733 松田 奈緒子 100115347 大庭 伸介 鄭 雄一 山本 健一 前田 祐二郎 A61K 45/00 20060101AFI20150807BHJP A61P 19/04 20060101ALI20150807BHJP A61K 31/426 20060101ALI20150807BHJP A61K 31/341 20060101ALI20150807BHJP A61K 31/4164 20060101ALI20150807BHJP A61K 31/4453 20060101ALI20150807BHJP JPA61K45/00A61P19/04A61K31/426A61K31/341A61K31/4164A61K31/4453 3 ＯＬ 9 4C084 4C086 4C084AA17 4C084MA16 4C084MA35 4C084MA37 4C084MA43 4C084NA14 4C084ZA961 4C084ZA962 4C086AA01 4C086AA02 4C086BA03 4C086BC21 4C086BC82 4C086BC83 4C086MA01 4C086MA04 4C086NA14 4C086ZA96 本発明は、脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤に関する。 異所性石灰化は、軟組織における石灰化物質の沈着として定義され、異所性骨化とも呼ばれる。原因としては、外傷性、神経性、遺伝性に分けられる。根本的な治療法はなく、非ステロイド抗炎症剤や局所的な放射線治療などの対症療法が一般的に行われている。 脊柱靭帯骨化症（Ｏｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｉｎｅ ｌｉｇａｍｅｎｔ（ＯＳＬ））は、骨化した靭帯の部分により、後縦靭帯骨化症（Ｏｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｌｉｇａｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｓｐｉｎｅ（ＯＰＬＬ））、黄色靭帯骨化症（Ｏｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｙｅｌｌｏｗ ｌｉｇａｍｅｎｔ（ＯＹＬ））、前縦靭帯骨化症（Ｏｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｅｒｉｏｒ ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｌｉｇａｍｅｎｔ（ＯＡＬＬ））に分類されている。 後縦靭帯骨化症は、厚生労働省から難病に指定されており、脊柱を縦に走る後縦靱帯の骨化が脊柱管の狭窄を引き起こした結果、脊髄または脊髄から分枝する神経が圧迫されて神経障害を引き起こす病気である。前記後縦靭帯骨化症に対しては、圧迫された神経の保護を目的とした保存的療法が第一選択であり、神経症状が強い場合は、手術的に骨化部位の除去や脊柱管拡大を図るが、手術侵襲が問題となる。 また、後縦靭帯骨化症は、黄色靭帯骨化症、及び前縦靭帯骨化症を合併しやすいことも問題となる。 これまでに、後縦靱帯骨化症については、疾患モデルマウスであるｔｔｗマウス（例えば、非特許文献１から２参照）を用いた様々な研究がなされている。 しかしながら、前記保存的療法や手術に代わる有用な手段は、未だ提供されていないのが現状である。Ｏｋａｗａ Ａ ｅｔ ａｌ．、 Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ １９：２７１−２７３、１９９８年Ｈｉｒａｋａｗａ Ｈ ｅｔ ａｌ．、 Ｊ Ｏｒｔｈｏｐ Ｓｃｉ ９：５９１−５９７、２００４年 本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、脊柱靭帯骨化症の病状の進行を抑制することができる脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤を提供することを目的とする。 前記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討した結果、驚くべきことに、胃潰瘍や十二指腸潰瘍などの治療に用いられているヒスタミンＨ２受容体拮抗剤が、脊柱靭帯骨化症の病状の進行を抑制することができることを見出し、本願発明を完成するに至った。 本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、 ＜１＞ ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤を含むことを特徴とする脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤である。 ＜２＞ 脊柱靭帯骨化症の病状の進行を抑制するための方法であって、個体に、前記＜１＞に記載の脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤を投与することを特徴とする方法である。 本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、脊柱靭帯骨化症の病状の進行を抑制することができる脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤を提供することができる。図１は、試験例１で撮影したマイクロＣＴ像である。図２は、試験例１において、異所性骨化巣の体積を評価したグラフである。図３は、試験例１の非投与群のマウス（１５週齢）の骨密度数値像である。図４は、試験例２における７週齢のマウスのマイクロＣＴ像である。（脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤） 本発明の脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤は、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。 前記脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤は、脊柱靭帯骨化症の病状の進行を抑制するために用いられる。 本発明において、脊柱靭帯骨化症の病状の進行の抑制には、異所性骨化巣の発達を抑制することや、骨化部位の外科的摘出後の再発を抑制することが含まれる。＜ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤＞ 前記ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤は、ヒスタミンＨ２受容体を競合的に拮抗するものであり、胃潰瘍や十二指腸潰瘍などの治療に用いられている。 前記ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ファモチジン、ラニチジン、ニザチジン、シメチジン、ロキサチジン、ラフチジンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。 前記ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤の中でも、ファモチジン、ラニチジン、ニザチジン、シメチジン、ロキサチジンが好ましく、ファモチジン、シメチジンがより好ましい。 前記ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤は、塩の態様であってもよい。 前記塩としては、薬理学的に許容され得る塩であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。 前記ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤は、化学合成したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。 前記ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤は、有効成分のみからなる態様であってもよいし、その他の成分を含む態様であってもよい。 前記脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤における前記ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、前記脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤は、前記ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤そのものであってもよい。＜その他の成分＞ 前記脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤におけるその他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、薬理学的に許容され得る担体などが挙げられる。 前記薬理学的に許容され得る担体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エタノール、水、デンプンなどが挙げられる。 前記脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤における前記その他の成分の含有量としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。＜脊柱靭帯骨化症＞ 脊柱靭帯骨化症は、脊柱に関する靭帯の骨化症をいう。前記脊柱靭帯骨化症は、骨化した靭帯の部分により、後縦靭帯骨化症、黄色靭帯骨化症、前縦靭帯骨化症に分類される。 前記脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤は、後縦靭帯骨化症の病状の進行の抑制に好適に用いることができる。＜使用＞ 前記脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤は、単独で使用されてもよいし、他の成分を有効成分とする医薬と併せて使用されてもよい。また、前記脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤は、他の成分を有効成分とする医薬中に配合された状態で使用されてもよい。＜剤形＞ 前記脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液状、粉末状、カプセル状、錠剤状などの剤形とすることができる。これらの剤形の前記脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤は、常法に従い製造することができる。＜投与＞ 前記脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤の投与方法、投与量、投与時期、及び投与対象としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。 前記投与方法としては、例えば、前記脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤の剤形などに応じて適宜選択することができ、経口又は非経口で投与することができる。 前記投与量としては、特に制限はなく、投与対象個体の年齢、体重、体質、症状、他の成分を有効成分とする医薬や薬剤の投与の有無など、様々な要因を考慮して適宜選択することができる。 前記脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤の１日当たりの投与量は、例えば、前記ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤の有効成分の量として、体重１ｇ当たり、０．５μｇ〜１６μｇとすることができる。 前記投与時期としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。 前記投与対象としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、目的に応じて適宜選択することができるが、特にヒトが好適に挙げられる。 前記脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤は、脊柱靭帯骨化症の病状の進行を抑制することができるので、脊柱靭帯骨化症に伴う病態の予防にも好適に用いることができる。前記脊柱靭帯骨化症に伴う病態としては、例えば、知覚障害、運動障害などが挙げられる。 前記脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤は、従来の外科的治療に代わる、非侵襲的な内科的手段となり得る。（脊柱靭帯骨化症の病状の進行を抑制するための方法） 前記脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤は、個体に投与することにより、個体における脊柱靭帯骨化症の病状の進行を抑制することができる。したがって、本発明は、個体に前記脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤を投与することを特徴とする、脊柱靭帯骨化症の病状の進行を抑制するための方法にも関する。 以下に試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例に何ら限定されるものではない。（試験例１）＜モデル動物＞ 後縦靭帯骨化症の疾患モデルマウスであるｔｔｗマウスを用意した（日本クレア株式会社製）。前記ｔｔｗマウスは、ｅｃｔｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ／ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ １（ＥＮＰＰ１）遺伝子に点変異を有し、骨膜や靭帯の異所性骨形成のため、脊柱管の狭窄性病変を１００％自然発症する。特に大後頭孔を含む上位頸椎部に異所性骨形成が観られる（Ｏｋａｗａ Ａ ｅｔ ａｌ．、 Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ １９：２７１−２７３、１９９８年、Ｈｉｒａｋａｗａ Ｈ ｅｔ ａｌ．、 Ｊ Ｏｒｔｈｏｐ Ｓｃｉ ９：５９１−５９７、２００４年参照）。＜試験＞ 前記ｔｔｗマウスを以下の２群に分け、脊柱靭帯骨化症の病状の進行を調べた。（１） ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤投与群（ｎ＝８） ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤として、塩酸ファモチジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を用いた。前記ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤の１日当たりの投与量は、前記ｔｔｗマウスの体重１ｇ当たり０．６６７μｇとした。前記ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤は、マウスの平均飲水量を基に、前記投与量となるように給水ボトルに添加し、４週齢から１５週齢までの１１週間、経口投与した。（２） ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤非投与群（ｎ＝８） 前記ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤投与群において、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤を非投与とした以外は、同様にして飼育した。 各個体につき、投与１週間後（５週齢）、４週間後（８週齢）、７週間後（１１週齢）、９週間後（１３週齢）、１１週間後（１５週齢）に、実験動物用３ＤマイクロＸ線ＣＴ Ｒ＿ｍＣＴ２（株式会社リガク製）を用いて、上位頸椎レベルの異所性骨化巣のマイクロＣＴ撮影を行った。結果を図１に示す。 図１の結果から、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤投与群（以下、「投与群」と称することがある）では、上位頸椎レベルの異所性骨化巣（矢印部参照）の発達が、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤非投与群（以下、「非投与群」と称することがある）よりも抑制されていることが確認された。 また、撮影したマイクロＣＴデータを基に、ボリュームレンダリング機能で３Ｄ表示画像を作成し、３次元画像解析ソフトＴＲＩ／３Ｄ−ＢＯＮ（ラトックシステムエンジニアリング株式会社製）を用いて、第１頸椎及び第２頚椎の後縦靭帯部の異所性骨化の観察及び定量的評価を行った。 異所性骨化巣の体積を評価した結果を図２に示し、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤非投与群のｔｔｗマウス（１５週齢）の骨密度数値像を図３に示す。 図２の結果から、投与群（Ｂ）では、非投与群（Ａ）に対して有意に（ｐ＜０．０５）、異所性骨化巣の体積が小さいことが確認された。 図３の結果から、矢印部の骨密度数値が高く、非投与群では、異所性骨化が生じていることが確認された。 以上の結果から、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤であるファモチジンを投与することにより、上位頸椎レベルにおける経時的な異所性骨化巣の発達を抑制することができることが確認された。（試験例２） 試験例１において、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤投与群のヒスタミンＨ２受容体拮抗剤及び投与量を以下のように変更した以外は、試験例１と同様にして試験した。 ・ ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤投与群−１ ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤として、ラニチジン（和光純薬工業株式会社製）を用い、１日当たりの投与量を、前記ｔｔｗマウスの体重１ｇ当たり５．００３μｇとした。 ・ ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤投与群−２ ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤として、シメチジン（和光純薬工業株式会社製）を用い、１日当たりの投与量を、前記ｔｔｗマウスの体重１ｇ当たり１３．３４０μｇとした。 ・ ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤投与群−３ ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤として、ニザチジン（ＬＫＴ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）を用い、１日当たりの投与量を、前記ｔｔｗマウスの体重１ｇ当たり５．００３μｇとした。 ・ ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤投与群−４ ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤として、ロキサチジン（和光純薬工業株式会社製）を用い、１日当たりの投与量を、前記ｔｔｗマウスの体重１ｇ当たり２．５０１μｇとした。 投与３週間後（７週齢）の各群のマウスについて、実験動物用３ＤマイクロＸ線ＣＴ Ｒ＿ｍＣＴ２（株式会社リガク製）を用いて、上位頸椎レベルの異所性骨化巣のマイクロＣＴ撮影を行った。結果を図４に示す。 図４の結果から、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤投与群では、いずれの群においても、上位頸椎レベルの異所性骨化巣の発達が、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤非投与群よりも抑制されていることが確認された。 以上の結果から、ファモチジン以外のヒスタミンＨ２受容体拮抗剤を用いた場合にも、上位頸椎レベルにおける経時的な異所性骨化巣の発達を抑制することができることが確認された。 したがって、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤を投与することにより、後縦靱帯骨化症の病状の進行を抑制することができ、また、骨化部位を外科的に摘出した後の再発を抑制し得る可能性も示唆された。 本発明の態様としては、例えば、以下のものなどが挙げられる。 ＜１＞ ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤を含むことを特徴とする脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤である。 ＜２＞ 脊柱靭帯骨化症が、後縦靭帯骨化症である前記＜１＞に記載の脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤である。 ＜３＞ ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤が、ファモチジン、ラニチジン、ニザチジン、シメチジン、及びロキサチジンからなる群から選択される少なくとも１種である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤である。 ＜４＞ 脊柱靭帯骨化症の病状の進行を抑制するための方法であって、個体に、前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤を投与することを特徴とする方法である。 ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤を含むことを特徴とする脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤。 脊柱靭帯骨化症が、後縦靭帯骨化症である請求項１に記載の脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤。 ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤が、ファモチジン、ラニチジン、ニザチジン、シメチジン、及びロキサチジンからなる群から選択される少なくとも１種である請求項１から２のいずれかに記載の脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤。 【課題】脊柱靭帯骨化症の病状の進行を抑制することができる脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤を提供すること。【解決手段】ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤を含むことを特徴とする脊柱靭帯骨化症の病状進行抑制剤である。前記脊柱靭帯骨化症が、後縦靭帯骨化症である態様、前記ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤が、ファモチジン、ラニチジン、ニザチジン、シメチジン、及びロキサチジンからなる群から選択される少なくとも１種である態様などが好ましい。【選択図】なし