生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_眼の医学的症状の治療用組成物 |
| 出願番号： | 2014023454 |
| 年次： | 2014 |
| IPC分類： | A61K 36/02,A61K 31/015,A61P 27/02,C12N 1/12 |
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ミハエル・ベルキン アヴィヴ・シャイシュ ドロール・ハーツ ガル・ローテンストレイチ JP 2014129367 公開特許公報(A) 20140710 2014023454 20140210 眼の医学的症状の治療用組成物 株式会社日健総本社 399127603 テル・ハシヨメル・メデイカル・リサーチ・インフラストラクチヤー・アンド・サービシズ・リミテツド 504277012 村山 靖彦 100108453 志賀 正武 100064908 渡邊 隆 100089037 実広 信哉 100110364 ミハエル・ベルキン アヴィヴ・シャイシュ ドロール・ハーツ ガル・ローテンストレイチ US 61/071,447 20080429 A61K 36/02 20060101AFI20140613BHJP A61K 31/015 20060101ALI20140613BHJP A61P 27/02 20060101ALI20140613BHJP C12N 1/12 20060101ALN20140613BHJP JPA61K35/80 ZA61K31/015A61P27/02C12N1/12 C 6 1 2008270231 20081020 ＯＬ 11 4B065 4C088 4C206 4B065AA83X 4B065AC14 4B065CA03 4B065CA44 4C088AA15 4C088AC15 4C088BA06 4C088BA31 4C088MA58 4C088NA14 4C088ZA33 4C088ZC23 4C206AA01 4C206AA02 4C206BA04 4C206KA18 4C206MA01 4C206MA04 4C206MA78 4C206NA14 4C206ZA33 4C206ZC23 本発明は、網膜疾患、特に網膜変性疾患の治療用藻類抽出物の使用に関する。 中枢神経系の一部である網膜は自発的に十分再生することができないため、疾患又は外傷により生じた障害は、もしそれが細胞死につながるものであれば、視野の減少及び最終的には失明に至ることもある形態的及び機能的損傷を生じる。 後天性疾患及び損傷に対する網膜の脆弱性に加えて、視覚サイクルは入り組んだ相互依存による一連の化学反応によることから、眼の働きは中枢神経系の他の部位に比較してより複雑なものとなっている。この一連の反応は、桿体外節中の（ビタミンＡから生成される）レチナールと共有結合する（膜結合プロテインである）オプシンという発色団によって光子が吸収されることによって開始され、網膜神経細胞が活性化される。吸収によって、11-cis-レチナールデヒドからオール-trans-レチナールデヒドへの発色団の異性化が起こる。露光に続く発色団の再生には、その結合及び機能によって発色団に継続的に視覚能を付与する複雑な酵素経路が関与する。この経路の殆ど全ての段階における異常は、ヒト遺伝の網膜ジストロフィーの原因となる。 網膜ジストロフィー異常は主に３つの機能的構造タイプ−光受容体の外節の脱離及び再生障害、視覚伝達カスケード欠陥、及びレチノールの代謝欠陥−に分類することが可能である。これらは視覚発色団の欠陥又は合成低下及び/又はオール-trans-レチナールデヒドに由来する細胞毒性生成物の蓄積を伴うものである。 加齢性黄斑変性等の後天性レチナール変性には、光受容体の破壊及びディスク分解能の減少が関与する。Brown M, Marmor M, Vaegan, Zrenner E, Brigell M, Bach M (2006) ISCEV standard for clinical electro-oculography (EOG) 2006. Doc Ophthalmol. 113:205-212.Fishman GA, Chappelow AV, Anderson RJ, Rotenstreich Y, Derlacki DJ. Short-term inter-visit variability of erg amplitudes in normal subjects and patients with retinitis pigmentosa. Retina. 2005 Dec;25:1014-21. 驚くべきことに、全てのタイプのジストロフィーを、例えばDunaliella BardawilといったDunaliella algae中に存在する発色団類似体を補充することにより治療することが可能であることが発見された。 加齢性黄斑変性等の後天性レチナール変性は、同様の処置により阻止又は逆行させることが可能なプロセスである。 この藻類の他の使用法としては、視サイクルに特別な基質を供給することによって、視力、特に夜間視力、を増強させることである。 本発明の９-cis-レチナール又は９-cis-β-カロチンを含む医薬組成物は、眼の医学的症状を治療又は予防することができる。図１は、正常人及び患者の治療前後の視野の平均偏差を示す棒グラフである。図２は、正常人及び患者の治療前後のｂ波振幅最大応答を示す棒グラフである。 上述の記載事項は、以下のような予備的臨床試験においてテストされ成功した。 被検者 正常人：年齢５８．６±５．６才の眼科検診において何の病状もない５人の被検者に、約５０％のオール-trans-β-カロチンと５０％の９-cis-β-カロチン異性体とを含む市販のDunaliella Bardawil (DUNA)を毎日４カプセル(15mg)９０日間与えた。被検者の視力、マイクロスコピカル眼圧及び網膜電位図(ERG)について試験前及び９０日間の治療後に試験を行った。正常人及び（弱視を除く）患者の両目に対して治療の前後に視野中心24-2閾値テストを行った。 患者：年齢３２±１１才の臨床的及び遺伝学的に先天性停在夜盲症(CSNB)と診断された５人の患者に、同様の市販のDunaliella Bardawilを毎日４カプセル９０日間与えた。 被検者に対して治療の前後にISCEVコンプライアント・プロトコールを用いたERG(LKC Technologies, Inc., ゲーサーズバーグ、メリーランド州)により両目の試験を行った。薄暗シングルフラッシュ刺激(0.023cd-s/m2)及び輝シングルフラッシュ刺激(2.44cd-s/m2)について暗順応応答を記録した。白色背景光(0.023cd-s/m2)に続く白色シングルフラッシュ刺激(2.44cd-s/m2)及び白色2.44cd-s/m2 30Hzフリッカーによる１０分間の明順応を行った。暗順応ERGを３０分間記録した後、患者を更に９０分間暗順応させ（合計１２０分の暗順応）、その後に明順応させた。波形の振幅潜伏時間を測定し、処置後の応答からERG応答の基線を引算し、それぞれの眼の基線応答で割算することにより変化の割合を測定した。 結果 治療の前において、視力が２０/２００の弱視である１人の患者を除いて、全ての正常人及び患者の両目の最良修正視力は２０/２０であった。 治療前後の正常人グループの平均偏差は統計学上意味のある向上を示さなかった（T-テスト、ｐ=0.291）。治療の前において、平均した患者の視野平均偏差は、−５．１６±２．２５であった。治療後、平均偏差は、−３．４２±３．１２と顕著に向上した（T-テスト、ｐ=0.019）。 結果は図１に要約されている。 網膜電位図 正常人：正常人のERGの応答変化パーセンテージは表１にまとめられている。平均分離桿体（rod）応答振幅は、治療前において１９９±５７μＶであり、治療後には１８４±４９μＶ（ｐ=0.340、T-テスト）であった。最大暗順応のa波及びb波振幅応答は、基線と相違がなかった。治療前の平均a波振幅は１８６±６１μＶであり、治療後は１８１±２８μＶであった（ｐ=0.307、T-テスト）。治療前の平均b波振幅は３６１±６１μＶであり、治療後は３７０±７９μＶであった（ｐ=0.615、T-テスト）。明順応条件におけるERGの応答は基線から有意な差を示さなかった。治療前の平均a波振幅は２８±４μＶであり、治療後は２５±５μＶであった（ｐ=0.451、T-テスト）。治療前の平均b波振幅は１０６±２４μＶであり、治療後は１０８±２６μＶであった（ｐ=0.797、T-テスト）。30Ｈｚフリッカー応答は、治療前の平均振幅が７３±１２μＶであり、治療後の平均振幅が８６±１６μＶであって基線から有意な差がなかった（ｐ=0.099、T-テスト）。しかしながら、１人の被検者は両目における30Ｈｚ応答が９０％という臨床的に有意な向上を示した。この向上は被検者数の少ないこのグループにおいては統計的に評価することはできなかった。患者：CSNB患者の応答は表２にまとめられている。３０分間の暗順応に対する最大暗順応ERG応答は基線から有意な変化がなかった（a波及びb波最大桿体応答は、それぞれ１５％±５５％及び４２％±１０９％であった）。しかしながら、１２０分間の暗順応適合最大ERGのb波応答は２倍となり、a波及びb波最大桿体応答は、それぞれ１７％±５２％及び６８％±６３％に増加した。平均b波最大応答振幅は、治療前は１９４±５６μＶであり、治療後は３００±５２μＶであった（ｐ<0.001、T-テスト）。１２０分間の暗順応の後、平均分離桿体応答のb波振幅は、基線の８６±４０μＶから治療後には１８４±１０５μＶに向上した（ｐ<0.001、T-テスト）。全ての患者は、b波差代及び分離桿体応答振幅において臨床的に有意な向上を示し、それはそれぞれの患者の両目において同様であった。明順応シングルフラッシュa波及びb波応答及び30Ｈｚフリッカー応答（表２）は有意な差(0.11〜0.571)を示さなかった。 結果は図２に要約されている。 結論：藻類であるDunaliella bardawilの経口投与により少数の先天性停在夜盲症患者における暗順応機能が有意に向上した。 本願発明による治療が提案される医学的状態： 劣勢網膜色素変性症 優勢網膜色素変性症 Ｘ連鎖型網膜色素変性症 不完全優勢Ｘ連鎖型網膜色素変性症 レーバー先天性黒内障 優勢レーバー先天性黒内障 網膜色素変性症による劣勢後柱運動失調 RPEの下肢小動脈蓄積による劣勢網膜色素変性症 網膜色素変性症RP12 アッシャー症候群 感音難聴を伴う優勢網膜色素変性症 劣勢白点状網膜症 劣勢アルストレーム症候群 劣勢バルデービードル症候群 黄班性ジストロフィー又は網膜変性を伴う優勢脊髄小脳性運動失調 劣勢無β-リポ蛋白血症 黄班変性を伴う劣勢網膜色素変性症 成人性劣勢レフサム病 小児性劣勢レフサム病 劣勢増進ｓ錐体症候群 精神障害を伴う網膜色素変性症 筋障害を伴う網膜色素変性症 劣勢ニューファウンドランド桿体錐体ジストロフィー 網膜色素変性症sinpigmento 扇状網膜色素変性症 局所的網膜色素変性症 Senior-Loken症候群 ジュベール症候群 若年性シュタルガルト病 遅発性シュタルガルト病 優勢シュタルガルト型黄班性ジストロフィー 優勢シュタルガルト状黄班性ジストロフィー 劣勢黄班性ジストロフィー 劣勢黄色班眼底 劣勢錐体桿体ジストロフィー Ｘ連鎖型進行性錐体桿体ジストロフィー 優勢錐体桿体ジストロフィー 錐体桿体ジストロフィー、グルーシー症候群 優勢錐体ジストロフィー Ｘ連鎖型錐体ジストロフィー 劣勢錐体ジストロフィー 過剰桿体網膜電位を伴う劣勢錐体ジストロフィー Ｘ連鎖型萎縮性黄班性ジストロフィー Ｘ連鎖型網膜分離 優勢黄班性ジストロフィー 加齢性黄斑変性 優勢放射状黄班ドルーゼン 優勢標的黄班性ジストロフィー 優勢蝶型黄班性ジストロフィー 優勢成人卵黄様黄班性ジストロフィー 優勢ノースカロライナ黄班性ジストロフィー 優勢網膜錐体ジストロフィー１ 優勢嚢形黄班性ジストロフィー 優勢異型卵黄様黄班性ジストロフィー foveo黄班性萎縮症 優勢ベスト黄班性ジストロフィー 進行性優勢ノースカロライナ黄班性ジストロフィー 貧毛を伴う若年性劣勢黄班性ジストロフィー 劣勢中心窩発育不全及び前区発育異常 劣勢錐体順応遅延 青錐体単色症における黄班性ジストロフィー ２型糖尿病及び難聴を伴う黄班性パターンジストロフィー 神鳥班点網膜 パターンジストロフィー 優勢スティックラー症候群 優勢マーシャル症候群 優勢硝子体網膜変性症 優勢家族性滲出性硝子体網膜症 優勢硝子体網脈絡膜症候群 優勢新生血管炎症性硝子体網膜症 ゴールドマン-ファーヴル症候群 劣勢色盲 優勢第三色盲 劣勢桿体単色症 先天的赤緑色盲、緑色盲、赤色盲、緑色弱、赤色弱 Nougaret型優勢先天性停在夜盲症 Schubert-Bornschein型先天性停在夜盲症 劣勢小口病 優勢先天性停在夜盲症 劣勢先天性停在夜盲症 遅発性優勢黄班性ジストロフィー 劣勢白点眼底 Ｘ連鎖先天性停在夜盲症 不完全Ｘ連鎖先天性停在夜盲症 劣勢脳回転状萎縮 優勢限局性萎縮 優勢中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー Ｘ連鎖コロイデレミア 乳頭状中心性輪紋脈絡膜萎縮 優勢進行性二重焦点脈絡網膜萎縮 進行性二重焦点脈絡網膜萎縮 優勢ドインの蜂巣状網膜変性（Malattia Leventinese） エナメル質形成不全症 劣勢Bietti結晶性網膜角膜ジストロフィー レーノー現象及び偏頭痛を伴う優勢遺伝性血管性網膜症 優勢ヴァーグナー病及びびらん性硝子体網膜症 劣勢小眼球症及び網膜症候群 劣勢小眼球症 劣勢遅滞、痙性、及び網膜変性 劣勢ボスニアジストロフィー 劣勢弾性線維仮黄色腫 劣勢バッテン病（若年型セロイド脂褐素症） 優勢アラジル症候群 マックシック−カフマン症候群 HARP症候群 劣勢ハレルフォルデン−シュバッツ症候群 優勢ソーズビー眼底ジストロフィー オレゴン眼病 キーンズ・セイアー症候群 神経性異常を伴う発達性網膜色素変性症 Basseb Korenzweig症候群 フルラー病 サンフィリポ病 Scieie病 黒色腫を伴う網膜症 Sheen網膜ジストロフィー デュシェーヌ黄班性ジストロフィー ベッカー黄班性ジストロフィー バードショット脈絡網膜炎 複数消失性白点症候群 急性帯状不顕性外網膜症 網膜静脈閉塞 網膜動脈閉塞 糖尿病性網膜症 網膜毒性 網膜傷害 網膜レーザー外傷 眼内異物金属 加齢性黄班変性 本発明の９-cis-レチナール又は９-cis-β-カロチンを含む医薬組成物を、眼の医学的症状の治療又は予防に適用することができる。 ９-cis-β-カロチンを含む藻類Dunallielaに由来する藻類粉末を含む、被検者の先天性夜盲症の眼の医学的症状の治療用又は予防用医薬組成物。 前記藻類粉末が新鮮又は乾燥したものである請求項１に記載の医薬組成物。 前記DunallielaがDunalliela Bardawilである請求項１に記載の医薬組成物。 眼投与用に配合された請求項１乃至３の何れか１項に記載の医薬組成物。 劣勢網膜色素変性症；優勢網膜色素変性症；Ｘ連鎖型網膜色素変性症；不完全優勢Ｘ連鎖型網膜色素変性症；レーバー先天性黒内障；優勢レーバー先天性黒内障；網膜色素変性症による劣勢後柱運動失調；RPEの下肢小動脈蓄積による劣勢網膜色素変性症；網膜色素変性症RP12；アッシャー症候群；感音難聴を伴う優勢網膜色素変性症；劣勢白点状網膜症；劣勢アルストレーム症候群；劣勢バルデービードル症候群；黄班性ジストロフィー又は網膜変性を伴う優勢脊髄小脳性運動失調；黄班変性を伴う劣勢網膜色素変性症；成人性劣勢レフサム病；小児性劣勢レフサム病；劣勢増進ｓ錐体症候群；精神障害を伴う網膜色素変性症；筋障害を伴う網膜色素変性症；網膜色素変性症sinpigmento；扇状網膜色素変性症；局所的網膜色素変性症；劣勢錐体桿体ジストロフィー；Ｘ連鎖型進行性錐体桿体ジストロフィー；優勢錐体桿体ジストロフィー；錐体桿体ジストロフィー、グルーシー症候群；優勢錐体ジストロフィー；Ｘ連鎖型錐体ジストロフィー；劣勢錐体ジストロフィー；加齢性黄斑変性；劣勢色盲；優勢第三色盲；劣勢桿体単色症；先天的赤緑色盲、緑色盲、赤色盲、緑色弱、赤色弱；Nougaret型優勢先天性停在夜盲症；Schubert-Bornschein型先天性停在夜盲症；劣勢小口病；優勢先天性停在夜盲症；劣勢先天性停在夜盲症；遅発性優勢黄班性ジストロフィー；劣勢白点眼底；Ｘ連鎖先天性停在夜盲症；不完全Ｘ連鎖先天性停在夜盲症；劣勢脳回転状萎縮；Ｘ連鎖コロイデレミア；神経性異常を伴う発達性網膜色素変性症；黒色腫を伴う網膜症；急性帯状不顕性外網膜症；糖尿病性網膜症；網膜レーザー外傷；加齢性黄班変性を治療又は予防するための請求項１乃至４の何れか１項に記載の医薬組成物。 先天性停在夜盲症を治療する又は予防するための請求項１乃至４の何れか１項に記載の医薬組成物。 【課題】網膜疾患、特に網膜変性疾患の治療薬の提供。【解決手段】９-cis-β-カロチンを含む藻類Dunallielaに由来する藻類粉末を含む医薬組成物。該組成物は、先天性夜盲症の眼の医学的症状の治療用又は予防用に用いられる。Dunallielaは、好ましくは、Dunalliela Bardawilである。【効果】網膜ジストロフィー異常における細胞毒性物の蓄積に伴う疾患及び加齢性黄斑変性等の後天性レチナール変性等の疾患の防止及び逆行等の治療に効果がある【選択図】図１