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| タイトル： | 特許公報(B2)_フェニルボロン酸基が導入されたブロックコポリマーおよびその使用 |
| 出願番号： | 2013529476 |
| 年次： | 2014 |
| IPC分類： | A61K 45/00,A61K 31/7088,C08L 87/00,C08G 81/00 |
特許情報キャッシュ
片岡 一則 石井 武彦 内藤 瑞 松元 亮 加藤 泰己 JP 5481614 特許公報(B2) 20140228 2013529476 20121119 フェニルボロン酸基が導入されたブロックコポリマーおよびその使用 国立大学法人 東京大学 504137912 国立大学法人 東京医科歯科大学 504179255 ナノキャリア株式会社 597144679 籾井 孝文 100122471 上野山 温子 100150212 片岡 一則 石井 武彦 内藤 瑞 松元 亮 加藤 泰己 US 61/561,022 20111117 20140423 A61K 45/00 20060101AFI20140403BHJP A61K 31/7088 20060101ALI20140403BHJP C08L 87/00 20060101ALI20140403BHJP C08G 81/00 20060101ALI20140403BHJP JPA61K45/00 101A61K31/7088C08L87/00C08G81/00 Ａ６１Ｋ ４５／００−４５／０８ ３１／００−３１／８０ Ｃ０８Ｇ ８１／００−８１／０２ Ｃ０８Ｌ ８７／００ 特開平０５−３０１８８０（ＪＰ，Ａ） 特開平０８−００３１７２（ＪＰ，Ａ） 中野渡史子、原田敦史、片岡一則，フェニルボロン酸を内核に結合させたＰＥＧ−ｐ（Ｌｙｓ）ブロック共重合体ミセルの調整とその外部環境応答性，高分子学会予稿集，日本，高分子学会，１９９９年 ５月１２日，４８巻第３号，572 片岡一則，細胞特異性材料と新しいドラッグデリバリーシステム，ポリファイル，日本，株式会社大成社，１９９３年 ４月 １日，27-31 8 JP2012079897 20121119 WO2013073697 20130523 29 20130628 岡▲崎▼ 忠 本発明は、フェニルボロン酸基が導入されたブロックコポリマーおよび当該ブロックコポリマーと薬物とを含む複合体に関する。 タンパク質や核酸といった生体高分子を利用するバイオ医薬品は、低分子化合物を利用する従来型の医薬品に比べ、酵素で分解されたり免疫系によって排除されたりしやすい。本発明者は、こうしたバイオ系薬物の患部への到達性を向上させる観点から、ポリアミノ酸系のブロックコポリマーを利用したドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の開発を進めてきた。当該開発の目標の一つは、血中での安定性（バイオ系薬物の保持性）と患部での薬物放出性が両立するキャリアの提供にある。 また、本発明者は当該ＤＤＳ開発とは別の目的で、糖センサーや糖応答アクチュエータへの適応を目指した生体適合性材料の基礎的な研究も進めてきた。例えば、生体適合性材料として、フェニル環をフッ素化したフェニルボロン酸系化合物が生み出されている（特許文献１）。 なお、フェニルボロン酸基を利用して核酸をポリアミノ酸系誘導体に担持させ、核酸や核酸関連物質の挙動や構造解析に適用する試薬に関する従来技術として、特許文献２がある。特開２０１１−１４０５３７号公報特開２００２−１７９６８３号公報 本発明の主目的は、バイオ系薬物の血中での安定性と患部での放出性が両立するキャリアの提供にある。なお、特許文献２には、核酸関連物質を担持させた試薬をＤＤＳとして応用展開する旨の記述がある。しかし、こうして展開されるＤＤＳは疑似ＲＮＡのようなプロドラッグに過ぎず、沈殿が生じ易い状態にある。特許文献２に記載の技術は、そもそも本発明者が開発を進めるＤＤＳとは異質なＤＤＳを指向しており、血中での安定性に優れたキャリアとしては容易に適用できない。 本発明者は、ＤＤＳ開発とは異なる目的で生み出した生体適合性材料が、ポリアミノ酸系のブロックコポリマーによるバイオ系薬物の血中での安定性を大幅に向上させることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明によれば、ポリアミノ酸鎖セグメントと親水性ポリマー鎖セグメントとを含むブロックコポリマーであって、当該ポリアミノ酸鎖セグメントが、側鎖にカチオン性基を有するアミノ酸残基と、側鎖に生理的ｐＨ付近にｐＫａを有するようにフェニル環の少なくとも１つの水素が置換されたフェニルボロン酸基を有するアミノ酸残基とを含むブロックコポリマーが提供される。 本発明の別の局面によれば、複合体が提供される。当該複合体は、上記ブロックコポリマーと生体高分子との複合体である。 本発明によれば、バイオ系薬物の血中での安定性と標的細胞内での放出性が両立し得るキャリアが提供される。ＦＰＢＡ基含有量と複合体の安定性との関係を示す図である。ブロックコポリマーの毒性試験の結果を示す図である。複合体の毒性試験の結果を示す図である。複合体のｐＨ安定性を示す図である。複合体のｓｉＲＮＡの放出性を示す図である。複合体の細胞内への取り込み能を示す図である。複合体の血中滞留性を示す図である。複合体の制がん活性を示す図である。[Ａ．ブロックコポリマー] 本発明のブロックコポリマーは、ポリアミノ酸鎖セグメントと親水性ポリマー鎖セグメントとを含む。当該ポリアミノ酸鎖セグメントは、側鎖にカチオン性基を有するアミノ酸残基（以下、「カチオン性アミノ酸残基」と称する場合がある）と、側鎖に生理的ｐＨ付近にｐＫａを有するようにフェニル環の少なくとも１つの水素が置換されたフェニルボロン酸基（以下、「置換ＰＢＡ基」と称する場合がある）を有するアミノ酸残基（以下、「置換ＰＢＡ基含有アミノ酸残基」と称する場合がある）とを含む。ここで、カチオン性アミノ酸残基と置換ＰＢＡ基含有アミノ酸残基とは、異なるアミノ酸残基であってもよく、同一のアミノ酸残基であってもよい。具体的には、当該ポリアミノ酸鎖セグメントは、側鎖に置換ＰＢＡ基を有さないカチオン性アミノ酸残基と側鎖にカチオン性基を有さない置換ＰＢＡ基含有アミノ酸残基とを含んでもよいし、これらの一方または両方に代えて、あるいは、これらに加えて、側鎖にカチオン性基と置換ＰＢＡ基との両方を有するアミノ酸残基を含んでもよい。 上記置換ＰＢＡ基は、血液に代表される生体環境（ｐＨ７．５未満）に適合させる観点から、生理的ｐＨ付近にｐＫａを有するように、フェニルボロン酸基を構成するフェニル環の少なくとも１つの水素が任意の置換基によって置換されている。上記置換ＰＢＡ基のｐＫａは８未満であることが好ましく、７．５未満であることがより好ましい。置換される水素の数は、１、２、３、または４であり、水素が１つのみ置換されるときの置換基およびＢ（ＯＨ）２の導入箇所は、オルト、メタ、パラのいずれでもよい。置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン、ニトロ基等が挙げられる。なかでも、ブロックコポリマーの親水性を高める観点及びｐＫａを７．５未満にする観点から、置換ＰＢＡ基は、下記の式（Ｉ）で示されるフッ素化フェニルボロン酸基（以下、「ＦＰＢＡ基」と称する場合がある）であることが好ましい。上記置換ＰＢＡ基のｐＫａは、単量体として合成した置換ＰＢＡ基含有アミノ酸から特定するものとする。上記置換ＰＢＡ基のｐＫａの下限値は特に制限されないが、例えば２、また例えば３、であってよい。（式（Ｉ）中、Ｆは独立に存在し、ｎは１、２、３または４のいずれかであり、ｎが１のときのＦおよびＢ（ＯＨ）２の導入箇所は、オルト、メタ、パラのいずれでもよい。） 本発明のブロックコポリマーは、ポリアミノ酸鎖セグメントの側鎖部分にカチオン性基を有することにより、生体高分子と会合して複合体、例えば、ポリイオンコンプレックス（ＰＩＣ）を形成し得る。 また、本発明のブロックコポリマーがポリアミノ酸鎖セグメントの側鎖部分に置換ＰＢＡ基を有することにより、次のような効果が奏され得る。第一に、ポリアミノ酸鎖セグメントの疎水性が高まることにより、水性媒体中における複数の本発明のブロックコポリマー間には、静電相互作用に加えて疎水性相互作用が好適に働く。その結果、ポリマー間の会合力が増強されるので、本発明のブロックコポリマーは、水性媒体中で非常に安定なポリマーミセルを形成し得る。なお、当該ポリマーミセルにおいて、本発明のブロックコポリマーは、ポリアミノ酸鎖セグメントを内側に、親水性ポリマー鎖セグメントを外側に向けて放射状に配列していると推測される。当該水性媒体としては、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝液、炭酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、酢酸緩衝液等の水性緩衝液が挙げられる。 第二に、フェニルボロン酸化合物は、水性媒体中において、１，２−ジオール（ｃｉｓ−ジオール）または１，３−ジオールを有する分子との可逆的な共有結合能を有している。よって、本発明のブロックコポリマーは、水性媒体中において、１，２−ジオール等を有する生体高分子（例えば、ｓｉＲＮＡ）と、カチオン性基との静電的な結合に加えて、置換ＰＢＡ基との共有結合を介して強く結合し得、その結果、安定な複合体（例えば、当該生体高分子を内包したポリマーミセル）を形成し得る。特に、二本鎖のそれぞれの３’末端リボースにｃｉｓ−ジオールを有するｓｉＲＮＡとは当該２つの末端で結合することができるので、非常に安定な複合体の形成が可能である。 第三に、フェニルボロン酸のｐＫａは通常８〜９程度であり、当該ｐＫａ付近で上記１，２−ジオール等を有する分子との共有結合能が最大となるので、ｐＨ７．５未満である生体環境下でのフェニルボロン酸の使用は原理的に困難とされてきた。しかしながら、本発明のブロックコポリマーに導入される置換ＰＢＡ基は、生理的ｐＨ付近にｐＫａを有するように（好ましくは８未満のｐＫａ、より好ましくは７．５未満のｐＫａを示すように）フェニル環の水素が置換されているので、生体環境下で好適に上記結合能を発揮し得る。 第四に、上記置換ＰＢＡ基は、ｐＫａ以下のｐＨ環境下で高度に疎水化するので、ｐＫａを適度に制御することにより、生体環境下において、上記１，２−ジオール等を有する分子との結合とブロックコポリマー間の疎水性相互作用との双方を強化することができる。その結果、これらの分子との極めて安定な複合体が得られ得る。［Ａ−１．ポリアミノ酸鎖セグメント］ 上記ポリアミノ酸鎖セグメントは、側鎖にカチオン性基を有するカチオン性アミノ酸残基と側鎖に置換ＰＢＡ基を有する置換ＰＢＡ基含有アミノ酸残基とを含む。 上記カチオン性アミノ酸残基としては、側鎖にアミノ基を有するカチオン性アミノ酸残基が好ましい。側鎖にアミノ基を有することにより、水性媒体中において、該アミノ基が置換ＰＢＡ基のホウ素に配位し得る。その結果、置換ＰＢＡ基の導入によるブロックコポリマーの疎水化が回避されて、高い親水性が維持され得る。なお、アミノ基が配位した状態でも、置換ＰＢＡ基の上記ｃｉｓ−ジオールを有する分子等との結合能は維持され得る。 上記側鎖にアミノ基を有するカチオン性アミノ酸残基が由来するアミノ酸としては、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸および酸性アミノ酸に任意の適切なアミン化合物が導入されたアミノ酸誘導体が挙げられる。なかでも、リシンおよび酸性アミノ酸のカルボキシル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）の−ＯＨ部が下記式（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれかの基で置換されたアミノ酸誘導体が好ましく、リシンおよびアスパラギン酸のα位もしくはβ位またはグルタミン酸のα位もしくはγ位のカルボキシル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）の−ＯＨ部が下記式（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれかの基で置換されたアミノ酸誘導体がより好ましく、リシンおよびアスパラギン酸のα位もしくはβ位またはグルタミン酸のα位もしくはγ位のカルボキシル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）の−ＯＨ部が下記式（ｉ）の基で置換されたアミノ酸誘導体がさらに好ましい。−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ１−〔ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ１−〕ｒ１ＮＨ２ （ｉ）；−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ２−Ｎ〔−（ＣＨ２）ｑ２−ＮＨ２〕２ （ｉｉ）；−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ３−Ｎ｛〔−（ＣＨ２）ｑ３−ＮＨ２〕〔−（ＣＨ２）ｑ４−ＮＨ−〕ｒ２Ｈ｝ （ｉｉｉ）；および−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ４−Ｎ｛−（ＣＨ２）ｑ５−Ｎ〔−（ＣＨ２）ｑ６−ＮＨ２〕２｝２ （ｉｖ）（式（ｉ）〜（ｉｖ）において、ｐ１〜ｐ４、ｑ１〜ｑ６、およびｒ１〜ｒ２は、それぞれ相互に独立して、１〜５の整数である。） 上記式（ｉ）〜（ｉｖ）において、ｐ１〜ｐ４およびｑ１〜ｑ６は、それぞれ相互に独立して、好ましくは２または３であり、より好ましくは２である。また、ｒ１〜ｒ２は、それぞれ相互に独立して、好ましくは１〜３の整数である。 上記カチオン性アミノ酸残基がリシン残基である場合には、ポリアミノ酸鎖の合成が容易であり、かつ、得られたブロックコポリマーが生体適合性に非常に優れるという利点がある。また、上記カチオン性アミノ酸残基が酸性アミノ酸のカルボキシル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）の−ＯＨ部が上記式（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれかの基で置換されたアミノ酸残基である場合、これらの残基は、異なる複数のアミン官能基を有するので、ｐＫａが複数段階を示し、生理条件であるｐＨ７．４においては複数のアミン官能基は部分的にプロトン化状態にあり、細胞に対するダメージが低いことが明らかにされている。また、核酸等と相互作用することによりＰＩＣ等の複合体を好適に形成することができるという利点がある。さらに、こうして形成された複合体がエンドソーム内（ｐＨ５．５）へ取り込まれてｐＨが下がると、ポリアミノ酸鎖セグメントのプロトン化がさらに進行し、バッファー効果（またはプロトンスポンジ効果）、或いは膜傷害活性が高まることによりエンドソームエスケープを促進させ得る。その結果、細胞質への薬物送達効率が向上し得る。 上記置換ＰＢＡ基含有アミノ酸残基において、置換ＰＢＡ基は、代表的には、二価の連結基を介してその側鎖に導入されている。当該二価の連結基としては、例えば、アミド結合、カルバモイル結合、アルキル結合、エーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、チオエーテル結合、スルホンアミド結合、ウレタン結合、スルホニル結合、チミン結合、ウレア結合、チオウレア結合が挙げられる。 上記置換ＰＢＡ基が導入されるアミノ酸残基としては、上記連結基を介して置換ＰＢＡ基が導入され得る限りにおいて、任意の適切なアミノ酸残基が選択され得る。合成の容易さの観点から、置換ＰＢＡ基は、上記側鎖にアミノ基を有するカチオン性アミノ酸残基に導入されることが好ましい。具体例としては、置換ＰＢＡ基は、側鎖にアミノ基を有するカチオン性アミノ酸残基に、当該アミノ基とフェニル環の少なくとも１つの水素が置換されたカルボキシフェニルボロン酸またはそのエステル等との反応によって生じるアミド結合を介して導入され得る。ここで、側鎖に複数のアミノ基を有するカチオン性アミノ酸残基に対しては、置換ＰＢＡ基を１つのみ導入してもよく、複数導入してもよい。１つのみ導入する場合、導入後の置換ＰＢＡ基含有アミノ酸残基は、側鎖にアミノ基と置換ＰＢＡ基との両方を有するのでカチオン性アミノ酸残基でもある。したがって、本発明においては、このようなアミノ酸残基のみを含むポリアミノ酸鎖セグメントもまた、カチオン性アミノ酸残基と置換ＰＢＡ基含有アミノ酸残基との両方を含んでいると理解される。ただし、このようなアミノ酸残基を含むポリアミノ酸鎖セグメント中のカチオン性アミノ酸残基の数と置換ＰＢＡ基含有アミノ酸残基の数との和を求める際には、当該アミノ酸残基については、どちらか一方としてのみ数えることとする。 上記ポリアミノ酸鎖セグメントは、上記カチオン性アミノ酸残基および置換ＰＢＡ基含有アミノ酸残基に加えて、側鎖に疎水性基を有するアミノ酸残基（以下、「疎水性アミノ酸残基」と称する場合がある）をさらに含み得る。当該疎水性アミノ酸残基を含むことにより、水性媒体中において、本発明のブロックコポリマー間に働く疎水性相互作用が大きくなり、その結果、より安定なポリマーミセルが形成され得る。さらに、疎水性アミノ酸残基が細胞膜の疎水性部分に突き刺さり、当該ポリマーミセルを細胞膜に固定するアンカーとして機能し得る。そのため、当該ポリマーミセルに核酸等の生体高分子を内包させた場合に、該生体高分子の細胞内への導入率が向上し得る。 上記疎水性アミノ酸残基が由来するアミノ酸としては、好ましくは２５℃の水１００ｇに対する溶解度が５ｇ以下、より好ましくは４ｇ以下であるアミノ酸が挙げられる。このようなアミノ酸としては、例えば、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン等の非極性天然アミノ酸や、側鎖に疎水性基が導入されたアミノ酸の疎水性誘導体が挙げられる。当該アミノ酸の疎水性誘導体としては、好ましくはアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸の側鎖に疎水性基が導入された誘導体が挙げられる。 上記導入される疎水性基としては、炭素数６〜２７の飽和もしくは不飽和の直鎖または分枝状の脂肪族炭化水素基、炭素数６〜２７の芳香族炭化水素基あるいはステリル基が好ましく例示され得る。 上記炭素数６〜２７の飽和の直鎖または分枝状の脂肪族炭化水素基としては、炭素数６〜２７のアルキル基および当該アルキル基に加えてペンタコシル基、ヘキサコシル基、へプタコシル基等が例示される。 上記炭素数６〜２７の不飽和の直鎖または分枝状の脂肪族炭化水素基としては、炭素数６〜２７のアルキル基の鎖中の炭素−炭素単結合の１〜５個が炭素−炭素二重結合となっている基が挙げられる。このような基が由来する不飽和の脂肪族炭化水素の例としては、ラウリン酸（またはドデカン酸）、ミリスチン酸（またはテトラデカン酸）、パルミチン酸（またはヘキサデカン酸）、パルミトオレイン酸（または９−ヘキサデセン酸）、ステアリン酸（またはオクタデカン酸）、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、エレオステアリン酸（または９，１１，１３−オクタデカトリエン酸）、アラキジン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ネルボン酸、セロチン酸、モンタン酸等が挙げられる。 上記炭素数６〜２７の芳香族炭化水素基としては、アリール基、アラルキル基等が挙げられる。これらの好ましい具体例としては、フェニル基、ナフチル基、トリル基、キシリル基、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。 上記ステリル基が由来するステロールとは、シクロペンタノンヒドロフェナントレン環（Ｃ１７Ｈ２８）をベースとする天然、半合成または合成の化合物、さらにはそれらの誘導体を意味し、例えば、天然のステロールとしては、限定されるものではないが、コレステロール、コレスタノール、ジヒドロコレステロール、コール酸、カンペステロール、シストステロール等が挙げられ、その半合成または合成の化合物としては、これら天然物の例えば、合成前駆体（必要により、存在する場合には、一定の官能基、ヒドロキシ基の一部もしくは全部が当該技術分野で既知のヒドロキシ保護基により保護されているか、またはカルボキシル基がカルボキシル保護基により保護されている化合物を包含する）であることができる。また、ステロール誘導体とは、本発明の目的に悪影響を及ぼさない範囲内で、シクロペンタノンヒドロフェナントレン環にＣ１−１２アルキル基、ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素、フッ素、が導入されていてもよく、該環系は飽和、部分不飽和、であることができること等を意味する。上記ステリル基が由来するステロールとしては、好ましくはコレステロール、コレスタノール、ジヒドロコレステロール、コール酸、カンペステロール、シストステロール等の動植物油起源のステロールであり、さらに好ましくはコレステロール、コレスタノール、ジヒドロキシコレステロールであり、特に好ましくはコレステロールである。 上記ポリアミノ酸鎖セグメントは、カチオン性アミノ酸残基、置換ＰＢＡ基含有アミノ酸残基および疎水性アミノ酸残基として、それぞれ一種のみのアミノ酸残基を含んでもよく、二種以上のアミノ酸残基を含んでもよい。また、ポリアミノ酸鎖セグメントにおけるカチオン性アミノ酸残基、置換ＰＢＡ基含有アミノ酸残基および疎水性アミノ酸残基の結合順は任意であり、ランダム構造であってもよく、ブロック構造であってもよい。 上記ポリアミノ酸鎖セグメントに含まれるカチオン性アミノ酸残基、置換ＰＢＡ基含有アミノ酸残基および疎水性アミノ酸残基の数は、各アミノ酸残基の種類、ブロックコポリマーの用途等によって適切に調整され得る。生体高分子の保持性（血中における安定性）をより確実に向上させる観点からは、以下の関係式を満足するように各アミノ酸残基の数を調整することが好ましい。なお、ポリアミノ酸鎖セグメントを構成する繰り返し単位（アミノ酸残基）中にカチオン性基が複数個存在する場合、１つの繰り返し単位中に複数の置換ＰＢＡ基が導入され得る。そのため、ポリアミノ酸鎖セグメント中の置換ＰＢＡ基の総数が、置換ＰＢＡ基が導入されていないカチオン性アミノ酸残基の数と置換ＰＢＡ基が導入されたアミノ酸残基（置換ＰＢＡ基含有アミノ酸残基）の数との和を超えることがある。また、汎用的な構造解析装置による分析では、複数の置換ＰＢＡ基が、１つの繰り返し単位中に導入されているのか、複数の繰り返し単位中に分散して導入されているのかの区別が容易ではない場合がある。したがって、当該関係式においては便宜的に、置換ＰＢＡ基を有さないカチオン性アミノ酸残基の数として、カチオン性アミノ酸残基の数と置換ＰＢＡ基含有アミノ酸残基との和（理論値）から置換ＰＢＡ基の数（実測値）を減算して得られる値に定めることを許容する（ただし、０を下限値とする）。なお、以下の関係式の上限値は特に制限されないが、例えば、４０、３８、３５、２５であってよい。以下の関係式の値が１４以上、さらには１５以上であると、さらに確実に血中における安定性が向上する。［Ａ−２．親水性ポリマー鎖セグメント］ 上記親水性ポリマー鎖セグメントは、任意の適切な親水性ポリマーによって構成され得る。該親水性ポリマーとしては、例えば、ポリ（エチレングリコール）、ポリサッカライド、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（メタクリル酸エステル）、ポリ（アクリル酸エステル）、ポリアミノ酸、ポリ（リンゴ酸）、またはこれらの誘導体が挙げられる。ポリサッカライドの具体例としては、デンプン、デキストラン、フルクタン、ガラクタン等が挙げられる。これらのなかでも、ポリ（エチレングリコール）は、末端に種々の官能基を有する末端反応性ポリエチレングリコールが市販されており、また、種々の分子量のものが市販されており、容易に入手できることから、好ましく用いられ得る。［Ａ−３．ブロックコポリマーの具体例］ 本発明の特に好ましい実施形態におけるブロックコポリマーの具体例を式（１）〜（４）に示す。当該式（１）〜（４）のブロックコポリマーにおいては、置換ＰＢＡ基は、カチオン性アミノ酸残基の側鎖に導入される。（式（１）〜（４）中、 Ｒ１の基は、水素原子あるいは未置換もしくは置換された炭素数１〜１２の直鎖または分枝状のアルキル基であり、 Ｒ２の基は、水素原子、炭素数１〜１２の未置換もしくは置換された直鎖または分枝状のアルキル基あるいは炭素数１〜２４の未置換もしくは置換された直鎖または分枝状のアルキルカルボニル基であり、 Ｒ３の基は、ヒドロキシル基、炭素数１〜１２の未置換もしくは置換された直鎖または分枝状のアルキルオキシ基、炭素数２〜１２の未置換もしくは置換された直鎖または分枝状のアルケニルオキシ基、炭素数２〜１２の未置換もしくは置換された直鎖または分枝状のアルキニルオキシ基あるいは炭素数１〜１２の未置換もしくは置換された直鎖または分枝状のアルキル置換イミノ基であり、 Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの基は、相互に独立して、メチレン基またはエチレン基であり、 Ｒ６ａおよびＲ６ｂの基は、相互に独立して、上記（ｉ）〜（ｉｖ）の基から選択される基であり、 Ｒ７ａおよびＲ７ｂの基は、相互に独立して、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、 Ｒ８ａおよびＲ８ｂの基は、相互に独立して、炭素数６〜２７の飽和もしくは不飽和の直鎖または分枝状の脂肪族炭化水素基、炭素数６〜２７の芳香族炭化水素基あるいはステリル基であり、 Ｑの基は、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、または以下の式（ＩＩ）で表される基であり、 Ｌ１およびＬ３は、相互に独立して、−Ｓ−Ｓ−または原子価結合であり、 Ｌ２は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ１−ＮＨ−、または−Ｌ２ａ−（ＣＨ２）ｑ１−Ｌ２ｂ−であり、ここで、ｐ１およびｑ１は、相互に独立して、１〜５の整数であり、Ｌ２ａはＯＣＯ、ＯＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＯＮＨまたはＣＯＯであり、Ｌ２ｂはＮＨまたはＯであり、 Ｌ４は、−ＯＣＯ−（ＣＨ２）ｐ２−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｐ３−ＣＯ−、または−Ｌ４ａ−（ＣＨ２）ｑ２−ＣＯ−であり、ここで、ｐ２、ｐ３、およびｑ２は、相互に独立して、１〜５の整数であり、Ｌ４ａは、ＯＣＯＮＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−、ＮＨＣＯＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＯＮＨまたはＣＯＯであり、 ｋは、３０〜２０，０００の整数であり、 ｓは、１〜６の整数であり、 ｍは、１〜３００の整数であり、 ｎは、０〜ｍの整数であり、 ｘは、０〜８０の整数であり ｙは、０〜ｘの整数であり ｚは、２〜３００の整数であり、 ただし、ｚ個のＱの基に含有される１級アミノ基および２級アミノ基の総数または（ｍ−ｎ）個のＲ６ａの基とｎ個のＲ６ｂの基とに含有される１級アミノ基および２級アミノ基の総数をｗとしたとき、１以上ｗ未満の当該アミノ基の水素原子が置換ＰＢＡ基（例えば、上記式（Ｉ）で示されるＦＰＢＡ基）を有するアシル基で置換されている。） 上記式（１）〜（４）において、Ｌ１およびＬ２の組み合わせ、ならびに、Ｌ３およびＬ４の組み合わせは、一緒になって一つの連結基となり得るように組み合わされる必要がある。例えば、Ｌ２が−ＮＨ−である場合、Ｌ１は−Ｓ−Ｓ−でなく、原子価結合である。 上記式（１）〜（４）において、エチレングリコール（またはオキシエチレン）の繰り返し数を表すｋは、３０〜２０，０００、好ましくは４０〜２，０００、より好ましくは５０〜１，５００の整数である。 上記Ｒ１〜Ｒ３の基で定義する、炭素数１〜１２の直鎖または分枝状のアルキルオキシ基、アルキル置換イミノ基、およびアルキル基のアルキル部分としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、デシル基、およびウンデシル基等を挙げることができる。炭素数２〜１２の直鎖または分枝状のアルケニルオキシ基または炭素数２〜１２の直鎖または分枝状のアルキニルオキシ基における、アルケニルまたはアルキニル部分は、炭素数が２以上の上記に例示したアルキル基中に二重結合または三重結合を含むものを挙げることができる。 このような基または部分について、「置換された」場合の置換基としては、限定されるものでないが、Ｃ１−６アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールＣ１−３オキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アシルアミド基、トリ−Ｃ１−６アルキルシロキシ基、シロキシ基、シリルアミノ基を示すか、またはアセタール化ホルミル基、ホルミル基、塩素またはフッ素等のハロゲン原子を挙げることができる。ここで、例えば、Ｃ１−６のごとき表示は、炭素数１〜６を意味し、以下同様な意味を表すものとして使用する。さらに、炭素数１〜２４の未置換もしくは置換された直鎖または分枝状のアルキルカルボニル基の内の炭素数１〜１２の未置換もしくは置換された直鎖または分枝状のアルキル部分は上述した例示を参考にでき、炭素数１３以上のアルキル部分は、例えば、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ノナデシル基、ドコサニル基およびテトラコシル基等を挙げることができる。 別の実施形態において、Ｒ１の基は、標的結合部位を含む基で置換されてもよい。標的結合部位をポリマーの末端に導入することにより、標的となる所望の部位への薬物（生体高分子）の到達性を向上できる。標的結合部位を含む基としては、標的となる組織に対する指向性または機能性を有する限りにおいて任意の適切な基であり得、例えば、抗体もしくはその断片、またはその他の機能性もしくは標的指向性を有するタンパク質、ペプチド、アプタマー、ラクトース等の糖、葉酸といった生理活性物質およびその誘導体に由来する基であり得る。 標的結合部位を含む基で置換されたＲ１の基の一例を、以下の式（ＩＩＩ）に示す。ここで、ｖは１〜５の整数を表し、Ｄは標的結合部位を表す。 Ｄは、好ましくは重量平均分子量が５０〜２０，０００のペプチドであり、より好ましくは重量平均分子量が１００〜１０，０００のペプチドであり、さらに好ましくは重量平均分子量が１５０〜３，０００のペプチドである。 また、Ｄは、１〜２００個のアミノ酸残基を有するペプチドであることが好ましく、１〜１００個のアミノ酸残基を有するペプチドであることがより好ましく、１〜３０個のアミノ酸残基を有するペプチドであることがさらに好ましい。 上記ペプチドとしては、例えば、血管新生や内膜肥厚、悪性腫瘍の増殖に関与するインテグリンと特異的に結合することができるペプチドが挙げられ、具体的には、ＲＧＤペプチドが挙げられる。ＲＧＤペプチドを標的結合部位として用いることにより、疾患部分を特異的に認識可能な粒子および該粒子を用いた医薬組成物が得られる。ここで、ＲＧＤペプチドとは、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）配列を含むペプチドをいう。好ましくは、ＲＧＤペプチドは環状ＲＧＤ（ｃＲＧＤ）ペプチドである。具体的には、Ｄは、下記式（ＩＶ）で表わされ得る。 上記式（１）〜（４）において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの基で定義する上記式（ｉ）〜（ｉｖ）の基ならびにＲ８ａおよびＲ８ｂの基で定義する炭化水素基またはステリル基については、上述した通りである。Ｑ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂの基については、属する繰り返し単位全てについて同一の基が選択されてもよく、異なる基が選択されてもよい。また、ｓは、例えば、１、３、または４である。 式（３）または（４）において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの基の両者がエチレン基を表す場合には、代表的には、ｎが整数０であるか、またはｍ−ｎが整数０であるポリアミノ酸を表すことになる。前者は、例えば、グルタミン酸γ−ベンジルエステルのＮ−カルボン酸無水物の重合により得られるポリ−α−グルタミン酸を表し、後者は、例えば、納豆菌をはじめとする細菌バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属の菌株が生産するポリ−γ−グルタミン酸を表す。一方、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの基の両者ともメチレン基を表す場合には、これらの基を有するそれぞれの反復単位は共存し得るものと理解されている。Ｒ５ａおよびＲ５ｂの基についても同様である。製造効率の観点からは、好ましくはＲ４ａおよびＲ４ｂの基がメチレン基であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの基がエチレン基である。 式（１）または（２）のブロックコポリマーに含まれるカチオン性アミノ酸残基および置換ＰＢＡ基含有アミノ酸残基の総数ｚは、形成されるポリマーミセルの安定性の観点から、１〜３００、好ましくは２０〜３００、より好ましくは３０〜２００、さらに好ましくは４０〜１５０の整数である。 式（３）または（４）のブロックコポリマーに含まれるカチオン性アミノ酸残基および置換ＰＢＡ基含有アミノ酸残基の総数ｍは、形成されるポリマーミセルの安定性の観点から、１〜３００、好ましくは１〜２００、より好ましくは１〜１５０の整数である。当該ブロックコポリマーが疎水性アミノ酸残基を含む場合（すなわち、ｘが０ではない場合）、カチオン性アミノ酸残基の数は、例えば１〜２０、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜１０、さらに好ましくは１〜５の整数とすることができる。このようなブロックコポリマーによれば、核酸に代表される生体高分子の放出がより好適に行われ得る。 式（３）または（４）のブロックコポリマーに含まれ得る疎水性アミノ酸残基の数ｘは、カチオン性アミノ酸残基の種類または数、ブロックコポリマーの用途等によって適切に調整され得る。当該疎水性アミノ酸残基の数ｘは、好ましくは１〜８０、より好ましくは５〜７０、さらに好ましくは１０〜６０の整数である。 式（１）〜（４）のブロックコポリマーにおいて、置換ＰＢＡ基含有アミノ酸残基の数は、カチオン性アミノ酸残基の種類または数、ブロックコポリマーの用途等によって適切に調整され得る。当該ブロックコポリマー、特に式（１）および（２）のブロックコポリマーは、置換ＰＢＡ基が、以下の関係を満足するようにカチオン性アミノ酸残基の側鎖に導入されることが好ましい。このような関係を満足する場合、ブロックコポリマーによる生体高分子の保持性（血中における安定性）がより確実に向上する。なお、以下の関係式の上限値は特に制限されないが、例えば、４０、３８、３５、２５であってよい。以下の関係式の値が１４以上、さらには１５以上であると、さらに確実に血中における安定性が向上する。［Ａ−４．ブロックコポリマーの作製方法］ 本発明のブロックコポリマーは、任意の適切な合成方法によって作製され得る。本発明の好ましい実施形態におけるブロックコポリマーの合成方法の一例は次の通りである。すなわち、Ｒ１を付与できる開始剤を用いてアニオンリビング重合を行うことによりポリエチレングリコール鎖を形成すること、当該ポリエチレングリコール鎖の成長末端側にアミノ基を導入すること；当該アミノ末端からＮＣＡ−Ｌｙｓ（ＴＦＡ）等の保護されたアミノ酸誘導体を重合させてポリアミノ酸鎖セグメントを形成すること；当該ポリアミノ酸の側鎖を脱保護してアミノ基を露出させること；および、当該露出したアミノ基とフッ素化カルボキシフェニルボロン酸のカルボキシル基とを反応させて、アミド結合により所望の数のＦＰＢＡ基を当該側鎖に導入すること；によって作製され得る。 本発明の別の好ましい実施形態におけるブロックコポリマーは、例えば、以下のようにして作製され得る。すなわち、Ｒ１を付与できる開始剤を用いてアニオンリビング重合を行うことによりポリエチレングリコール鎖を形成すること、当該ポリエチレングリコール鎖の成長末端側にアミノ基を導入すること；当該アミノ末端からβ−ベンジル−Ｌ−アスパルテート、γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート等の保護されたアミノ酸のＮ−カルボン酸無水物を重合させてポリアミノ酸鎖セグメントを形成すること；次いで、当該ポリアミノ酸とジエチレントリアミン（ＤＥＴ）等のアミン化合物とを反応させて、エステルアミド交換反応により当該アミノ酸側鎖にＤＥＴ基等のアミン残基を導入すること；次いで、当該アミン残基のアミノ基とフッ素化カルボキシフェニルボロン酸のカルボキシル基とを反応させて、アミド結合により所望の数のＦＰＢＡ基を当該側鎖に導入すること；によって作製され得る。このとき、β−ベンジル−Ｌ−アスパルテートとγ−ベンジル−Ｌ−グルタメートとを併用してポリアミノ酸鎖セグメントを形成すると、その後のエステルアミド交換反応がβ−ベンジル−Ｌ−アスパルテートに対して優先的に生じる。その結果、γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート由来のアミノ酸残基を疎水性アミノ酸残基として含むブロックコポリマーが得られ得る。 なお、上記合成の過程でアミノ酸エステル残基の一部にアミンの求核攻撃に起因した構造変化（例えば、アミノ酸エステル残基の脱アルコールによるイミド環の形成）が生じる場合がある。本発明においては、ポリアミノ酸鎖セグメントは、このような構造変化を経た残基もさらに含み得るものとする。この場合、上記構造変化を経た残基は、カチオン性アミノ酸残基、置換ＰＢＡ基含有アミノ酸残基、および疎水性アミノ酸残基のいずれにも含めないものとする。また、カチオン性アミノ酸残基における一部のＮＨ基およびＮＨ２基が合成過程での酸（主に塩酸）の使用に起因して塩（主に塩酸塩）になる場合があるが、本発明においては、ポリアミノ酸鎖セグメントは、こうした構造を含み得るものとする。すなわち、Ｑ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの基における一部のＮＨ基およびＮＨ２基は塩（例えば、塩酸塩）となっていてもよい。 また、α末端に標的結合部位を有するポリエチレングリコールを用いて上記のようなブロックコポリマーの合成を行うか、またはα末端に後から標的結合部位を含む基を導入できるような官能基を有するポリエチレングリコールを用いて上記のようなブロックコポリマーの合成を行った後に標的結合部位を含む基を導入することにより、親水性ポリマー（ポリエチレングリコール）の末端に標的結合部位を持つブロックコポリマーを合成することができる。標的結合部位を含む基を導入する方法としては種々の方法が用いられるが、例えばα末端がアセタール化されたポリエチレングリコール鎖を有するブロックコポリマーとシステイン末端を有する所望の標的結合部位を有する化合物とを酸性溶液中で混合することにより、ポリエチレングリコール鎖側の末端に上記標的結合部位を付与することができる。［Ｂ．複合体］ 本発明の複合体は、上記Ａ項に記載のブロックコポリマーと生体高分子との複合体である。当該複合体は、複数の当該ブロックコポリマーと生体高分子とのＰＩＣであり得る。また、当該ＰＩＣは、複数の当該ブロックコポリマーによって生体高分子が内包されたポリマーミセルの形態であり得る。従来型のキャリアでは、生理条件と同程度のイオン濃度の媒体中で複合体が解離してしまうという問題があるが、本発明の複合体は安定性に優れるので、当該媒体中、さらにはタンパク質を含む媒体中であっても、複合体の形態を維持し得る。［Ｂ−１．生体高分子］ 上記生体高分子としては、例えば、タンパク質、脂質、核酸等が挙げられる。本明細書において、タンパク質はペプチドも含む。生体高分子のなかでも、上記ブロックコポリマーは核酸と好適に複合体を形成し得る。また、複合体の形成に適した生体高分子としては、上記ブロックコポリマーのｐＫａ以下のｐＨの範囲において負の電荷を有する、アニオン荷電性の化合物が例示できる。 上述したとおり、上記ブロックコポリマーがポリアミノ酸鎖セグメントのアミノ酸側鎖にカチオン性基を有することにより、当該ブロックコポリマーは小分子量の核酸とであっても生理的条件下で安定な複合体（例えば、ベシクルまたは会合体）を形成できる。ブロックコポリマーとの複合体を提供できる核酸としては、プリンまたはピリミジン塩基、ペントース、リン酸からなるヌクレオチドを基本単位とするポリもしくはオリゴヌクレオチドを意味し、オリゴもしくはポリ二本鎖ＲＮＡ、オリゴもしくはポリ二本鎖ＤＮＡ、オリゴもしくはポリ一本鎖ＤＮＡおよびオリゴもしくはポリ一本鎖ＲＮＡを挙げることができる。また、同一の鎖にＲＮＡとＤＮＡが混在したオリゴもしくはポリ２本鎖核酸、オリゴもしくはポリ１本鎖核酸も含まれる。当該核酸に含有されるヌクレオチドは天然型であっても、化学修飾された非天然型のものであっても良く、またアミノ基、チオール基、蛍光化合物などの分子が付加されたものであっても良い。 上記核酸がＲＮＡである場合、当該ＲＮＡは３’末端リボースが１，２−ｃｉｓ−ジオールを有するので、上記カチオン性アミノ酸残基のカチオン性基との静電的相互作用に加えて、置換ＰＢＡ基を介して上記ブロックコポリマーと可逆的に共有結合し得る。その結果、安定性に優れた複合体が得られる。このような安定性に優れた複合体によれば、ＲＮＡ分子の血中濃度レベル（通常、約４〜７ｍＭ）のグルコース（分子内にｃｉｓ−ジオール構造を有する）との置き換わりが回避され得るので、血中での安定性にも優れる。よって、当該複合体が生体内に投与される場合には、血中滞留性が向上され得る。特に、２本鎖ＲＮＡの場合、各鎖の３’末端リボースを結合部位とする架橋構造がミセル内部に形成され得るので、安定性に極めて優れた複合体が得られ得る。また、当該ＲＮＡとの複合体が低ｐＨ環境であるエンドソーム内に取り込まれた場合には、置換ＰＢＡ基の疎水化によって疎水性相互作用が大きくなるので、安定性がさらに向上し得る。さらに、エンドソームから細胞質に移行した後には、ＡＴＰ、リボ核酸等の細胞質内に比較的高濃度で存在する１，２−ｃｉｓ−ジオールを有する他の分子との置き換わりにより、速やかにＲＮＡを放出することが可能である。 上記核酸の鎖長は、例えば、４〜２０，０００塩基、好ましくは１０〜１０，０００塩基、さらに好ましくは１８〜３０塩基であり得る。 上記核酸としては、その機能または作用を考慮すると、プラスミドＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉｃｒｏ ＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンス核酸、デコイ核酸、アプタマーおよびリボザイムを挙げることができる。 本発明の複合体における上記ブロックコポリマーと生体高分子との含有量比は、ブロックコポリマーおよび生体高分子の種類、複合体の用途等に応じて適切に設定され得る。生体高分子がｓｉＲＮＡである場合の本発明の複合体は、生理的条件下での安定性を向上させる観点からはＮ／Ｐ比が２以上であることが好ましく、ポリマーによる毒性を抑制する観点からはＮ／Ｐ比が２００以下であることが好ましい。なお、Ｎ／Ｐ比とは、［複合体に含有されるブロックコポリマー中のポリアミノ酸側鎖のアミノ基濃度］／［核酸中のリン酸基濃度］を意味する。また、生体高分子がｓｉＲＮＡである場合の本発明の複合体は、生理的条件下での安定性を向上させる観点から、ｐＨ７．４における［ポリアミノ酸鎖セグメントの正電荷数］／［ポリアミノ酸鎖セグメントの負電荷数およびｓｉＲＮＡの負電荷数の合計］が、例えば１／２〜２０／１、好ましくは１／１〜１０／１であり得る。 上記ブロックコポリマーは、置換ＰＢＡ基の種類および導入数を適切に選択することによって高い親水性を維持し得るので、本発明の複合体は、例えば、必要により緩衝化された水溶液中で当該ブロックコポリマーと生体高分子とを混合することのみによって調製され得る。すなわち、本発明の複合体は、ブロックコポリマーの末端を別途修飾する必要がなく、また、簡便な方法で調製され得るという利点も有し得る。 以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例になんら限定されるものではない。なお、以下の実施例においては、「ＰＥＧの分子量（ｋＤa）−ＦＰＢＡ基含有アミノ酸残基数／ポリアミノ酸鎖セグメントを構成するアミノ酸残基の総数」の順序でポリマー構造を記す。例えば、ＰＥＧの分子量が１０，０００であり、ポリアミノ酸鎖セグメントが重合度４０のポリリシンにＦＰＢＡ基を５個導入したものである場合は、「ＰＥＧ−ＰＬＬ １０−５／４０」と表記する。また、例えば、ＰＥＧの分子量が１０，０００であり、ポリアミノ酸鎖セグメントがＦＰＢＡ基が導入されていない重合度４０のポリリシンである場合は、「ＰＥＧ−ＰＬＬ １０−０／４０」と表記する。ここで、該表記における各数字は、ブロックコポリマー全体の平均値である。［ポリリシン系ブロックコポリマーの作製］ 以下の実験例で用いたポリリシン系のブロックコポリマーの合成スキームＡを以下に示す。具体的には、（１−ｉ）〜（１−ｉｉｉ）に記載の通りにしてブロックコポリマーを作製した。（１−ｉ） ベンゼン凍結乾燥したＭｅｔｈｏｘｙ−ＰＥＧ−ＮＨ２を１Ｍのチオウレアを含むジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解する。得られた溶液に１Ｍ チオウレア含有ＤＭＦに溶解したＮＣＡ−Ｌｙｓ（ＴＦＡ）を加え、３日間２５℃で撹拌することにより、重合を行う。重合後の反応液をジエチルエーテルに滴下し、生じた沈殿をろ過して回収し、減圧下で乾燥することにより、ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＰＬｙｓ（ＴＦＡ）を得る。（１−ｉｉ） ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＰＬｙｓ（ＴＦＡ）を１ＮのＮａＯＨａｑ．／メタノール＝１／１０中、３５℃で１２時間撹拌し、透析（外液は水）および凍結乾燥を経て、ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＰＬｙｓを得る。（１−ｉｉｉ） ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＰＬｙｓとＰＬｙｓのアミノ基に対して５当量のＤ−Ｍａｎｎｉｔｏｌを５０ｍＭのＮａＨＣＯ３水溶液中に溶解させる。得られた溶液にメタノールに溶解した３−フルオロ−４−カルボキシフェニルボロン酸を添加し、次いで、縮合剤ＤＭＴ−ＭＭを加える。得られた溶液を室温にて終夜撹拌し、透析（外液は水）および凍結乾燥を経て、ＭｅＯ−ＰＥＧ−［ＰＬｙｓ（ＦＰＢＡ）/ＰＬｙｓ］を得る。 得られたブロックコポリマーの分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフ（ＧＰＣ）によって測定した。その際、５０ｍＭのＮａＨＣＯ３にＤ−Ｓｏｒｂｉｔｏｌを５０ｍｇ/ｍＬ以上溶解した溶液、リン酸緩衝液（ｐＨ５〜７）または５０ｍｇ／ｍＬのＤ−Ｓｏｒｂｉｔｏｌを含有する５００ｍＭ ＮａＣｌ水溶液とメタノールとの混合溶媒（ＮａＣｌ ａｑ．／メタノール＝１／４）を移動相として用いた。また、ＦＰＢＡ基の導入量は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルで側鎖とフェニル環との積分比から見積もった。その際、Ｄ−Ｓｏｒｂｉｔｏｌを少量含むＤ２Ｏにポリマーを溶解した溶液を測定サンプルとした。［ＰＡｓｐ（ＤＥＴ）系ブロックコポリマーの作製］ 以下の実験例で用いたＰＡｓｐ（ＤＥＴ）系のブロックコポリマーの合成スキームＢを以下に示す。具体的には、（２−ｉ）〜（２−ｉｉｉ）に記載の通りにしてブロックコポリマーを作製した。（２−ｉ） ベンゼン凍結乾燥したＭｅｔｈｏｘｙ−ＰＥＧ−ＮＨ２をジクロロメタンに溶解する。得られた溶液にＤＭＦ／ジクロロメタン＝１／１０で溶解したＮＣＡ−ＢＬＡを加え、３日間３５℃で撹拌することにより、重合を行う。重合後の反応液をジエチルエーテルに滴下し、沈殿物をろ過により回収し、減圧下で乾燥することにより、ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＰＢＬＡを得る。（２−ｉｉ） ベンゼン凍結乾燥したＭｅＯ−ＰＥＧ−ＰＢＬＡをＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中に溶解する。得られた溶液をジエチレントリアミンのＮＭＰ溶液中に滴下し、５〜１０℃で１時間撹拌する。氷冷下で塩酸にて中和し、透析（外液は０．０１Ｎの塩酸）および凍結乾燥を経て、ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＰＡｓｐ（ＤＥＴ）を得る。（２−ｉｉｉ） ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＰＡｓｐ（ＤＥＴ）およびＰＡｓｐ（ＤＥＴ）の一級アミンに対して５当量のＤ−Ｍａｎｎｉｔｏｌを氷冷下（０℃）において５０ｍＭのＮａＨＣＯ３水溶液中に溶解する。得られた溶液に、メタノールに溶解した３−フルオロ−４−カルボキシフェニルボロン酸を添加し、次いで、縮合剤ＤＭＴ−ＭＭを加える。得られた溶液を６時間撹拌し、５℃で透析（外液は、任意にソルビトールを含む、０．０１Ｎの塩酸）し、凍結乾燥を経て、ＭｅＯ−ＰＥＧ−Ｐ［Ａｓｐ（ＤＥＴ−ＦＰＢＡ/ＤＥＴ）］を得る。 得られたブロックコポリマーの分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフ（ＧＰＣ）によって測定した。その際、５０ｍＭのリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に５０ｍｇ/ｍＬのＤ−Ｓｏｒｂｉｔｏｌを溶解した溶液を移動相として用いた。また、ＦＰＢＡ基の導入量は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルで側鎖とフェニル環との積分比から見積もった。その際、ＮａＯＤを少量含むＤ２Ｏにポリマーを溶解した溶液を測定サンプルとした。［ｓｉＲＮＡ］ 以下の実験例で使用したｓｉＲＮＡの配列は次の通りである。Ｃｙ３等の標識は、全てセンス鎖の５’末端に導入した。（１）ｈＶＥＧＦ-ｓｉＲＮＡ（ヒト血管内皮成長因子に対するｓｉＲＮＡ）：センス鎖：５’−ＧＡＵＣＵＣＡＵＣＡＧＧＧＵＡＣＵＣＣｄＴｄＴ−３’（配列番号１）アンチセンス鎖：５’−ＧＧＡＧＵＡＣＣＣＵＧＡＵＧＡＧＡＵＣｄＴｄＴ−３’（配列番号２）（２）ｓｃｒａｍｂｌｅ-ｓｉＲＮＡ（非治療用配列ｓｉＲＮＡ）：センス鎖：５’−ＵＵＣＵＣＣＧＡＡＣＧＵＧＵＣＡＣＧＵＵＵ−３’（配列番号３）アンチセンス鎖：５’−ＡＣＧＵＧＡＣＡＣＧＵＵＣＧＧＡＧＡＡＵＵ−３’（配列番号４）（３）ＧＬ３−ｓｉＲＮＡ（ホタルルシフェラーゼに対するｓｉＲＮＡ）センス鎖：５’−ＣＵＵＡＣＧＣＵＧＡＣＵＡＣＵＵＣＧＡＵＵ−３’（配列番号５）アンチセンス鎖：５’−ＵＣＧＡＡＧＵＡＣＵＣＡＧＣＧＵＡＡＧＵＵ−３’（配列番号６）［ＦＰＢＡ基含有量と複合体の安定性との関係］ 上記（１−ｉ）〜（１−ｉｉｉ）および（２−ｉ）〜（２−ｉｉｉ）の記載の通りにして、アミノ酸重合度およびＦＰＢＡ基含有量が異なる種々のブロックコポリマーを作製した。なお、Ｍｅｔｈｏｘｙ−ＰＥＧ−ＮＨ２としては、ＰＥＧの分子量（Ｍｗ）が１２，０００であるものを用いた。当該ブロックコポリマーとＣｙ３で蛍光標識したｓｉＲＮＡとをＮ／Ｐ比が８となるように混合した。得られた混合液を冷蔵庫内で１〜２時間静置後、血清溶液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ, １０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ, １０％ ＦＢＳ）でｓｉＲＮＡ濃度が５０ｎＭとなるように希釈した。得られた希釈液を１時間程度室温で静置し、共焦点レーザスキャン顕微鏡（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ社製、製品名「ＬＳＭ５１０」）にてｓｉＲＮＡの拡散時間を測定した（１０ｓｅｃ×１０ｔｉｍｅｓ）。結果を表１および図１に示す。なお、ブロックコポリマーと混合しないこと以外は同様に測定した場合における拡散時間（ｓｉＲＮＡ単独の拡散時間）は、１５７．５μｓｅｃである。なお、ｓｉＲＮＡとしては、ＧＬ３‐ｓｉＲＮＡを用いた。 表１および図１に示されるように、上記ブロックコポリマーと混合した場合のｓｉＲＮＡの拡散時間がｓｉＲＮＡ単独の場合よりも長いことから、これらのブロックコポリマーはいずれもｓｉＲＮＡと複合体を形成することが分かる。また、ＦＰＢＡ基が導入されたブロックコポリマーは、導入されていないブロックコポリマーよりも拡散時間が長いことから、より安定な複合体を形成することが分かる。なかでも、［√（ポリアミノ酸鎖セグメント中のＦＰＢＡ基を含まないカチオン性アミノ酸残基の数）＋２√（ポリアミノ酸鎖セグメント中のＦＰＢＡ基の数）≧１２．０］の関係を満たすブロックコポリマーを用いた場合には、ｓｉＲＮＡの拡散時間が４００μｓｅｃ以上であることから、高度に安定な複合体が形成されたことが示唆される。［ブロックコポリマーの毒性試験］ Ａ５４９−Ｌｕｃ細胞を９６ウェルの培養ディッシュに２，５００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように播種し、１０％牛胎児血清含有ＤＭＥＭ培地を用いて、インキュベーターで２４時間培養した。培地を新しい１０％牛胎児血清含有ＤＭＥＭ培地に交換するとともに、生理食塩水に溶解した各ブロックコポリマーを、種々のアミン濃度となるように添加した。次いで、４８時間培養した後、製品名「Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ８」（同仁化学研究所社製）によって生細胞数を測定し、細胞生存率を算出した（Ｎ＝４）。結果を図２に示す。［複合体の毒性試験］ Ａ５４９−Ｌｕｃ細胞を９６ウェルの培養ディッシュに２，５００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように播種し、１０％牛胎児血清含有ＤＭＥＭ培地を用いて、インキュベーターで２４時間培養した。培地を新しい１０％牛胎児血清含有ＤＭＥＭ培地に交換するとともに、ｓｉＲＮＡとブロックコポリマーとの複合体を、種々のｓｉＲＮＡ濃度となるように添加した。次いで、４８時間培養した後、製品名「Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ８」（同仁化学研究所社製）によって生細胞数を測定し、細胞生存率を算出した（Ｎ＝４）。結果を図３に示す。なお、上記複合体は、各ブロックコポリマーとＧＬ３-ｓｉＲＮＡとを、Ｎ／Ｐ比が４でｓｉＲＮＡ濃度が８０ｎＭとなるように１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．３）に添加および混合し、１〜２時間程度室温で静置後、種々の濃度に希釈して用いた。 図２に示す通り、ＦＰＢＡ基を導入していないブロックコポリマー処理群よりもＦＰＢＡ基を導入したブロックコポリマー処理群の方が高い細胞生存率を示した。また、図３に示す通り、ＦＰＢＡ基を導入していないブロックコポリマーを用いて形成した複合体処理群よりもＦＰＢＡ基を導入したブロックコポリマーを用いて形成した複合体処理群の方が高い細胞生存率を示した。以上の結果から、ＦＰＢＡ基導入による細胞毒性は認められず、ＦＰＢＡ基を導入したブロックコポリマーが十分な生体適合性を有することがわかる。［複合体のｐＨ安定性評価］ ブロックコポリマー（ＰＥＧ−ＰＬＬ １２−２３／４３）とＣｙ３で標識したＧＬ３-ｓｉＲＮＡとを種々のｐＨの緩衝液（リン酸緩衝液またはリン酸−クエン酸緩衝液）に溶解し、Ｎ／Ｐ比が４でｓｉＲＮＡ濃度が５０ｎＭとなるように混合した。得られた混合液を１時間程度室温で静置し、共焦点レーザスキャン顕微鏡（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ社製、製品名「ＬＳＭ５１０」）にてｓｉＲＮＡの拡散時間を測定した（１０ｓｅｃ×１０ｔｉｍｅｓ）。結果を図４に示す。 図４に示すように、生体内環境（約ｐＨ７．４）からエンドソーム内等の酸性環境（約ｐＨ５．５）までの広いｐＨ範囲においてｓｉＲＮＡの拡散時間が８００μｓｅｃを超えて長いことから、本発明のブロックコポリマーが当該ｐＨ範囲においてｓｉＲＮＡと安定な複合体（ｓｉＲＮＡ内包ポリマーミセル）を形成できることがわかる。［複合体のｓｉＲＮＡの放出性評価］ ブロックコポリマー（ＰＥＧ−ＰＬＬ １２−２３／４３）とＣｙ３で標識したＧＬ３‐ｓｉＲＮＡとを１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．３）にそれぞれ溶解し、Ｎ／Ｐ比が４となるように混合した。得られた混合液を１〜２時間程度冷蔵庫内で静置した後、種々の濃度のグルコース、ｄＴＭＰまたはＵＭＰを含む１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．３）でｓｉＲＮＡ濃度が５０ｎＭとなるように希釈した。得られた希釈液を室温で１時間程度静置した。次いで、共焦点レーザスキャン顕微鏡（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ社製、製品名「ＬＳＭ５１０」）にてｓｉＲＮＡの拡散時間を測定した（１０ｓｅｃ×１０ｔｉｍｅｓ）。結果を図５に示す。 図５に示すように、血中内と同程度のグルコース濃度（通常、約４〜７ｍＭ）においてｓｉＲＮＡの拡散時間が８００μｓｅｃを超えて長いことから、本発明のブロックコポリマーが血中内においてｓｉＲＮＡと安定な複合体（ｓｉＲＮＡ内包ポリマーミセル）を形成できることがわかる。また、血中よりも高いグルコース濃度では徐々に拡散時間が短くなっていくことから、これらの濃度ではミセルが崩壊し、ｓｉＲＮＡが速やかに放出されることがわかる。なお、このようなミセルの崩壊は、ミセル内において１，２−ジオール構造を介してＦＰＢＡ基と結合していたＲＮＡ分子が同じく１，２−ジオール構造を有するグルコースと置き換わることによって生じると推測される。 同様に、１，２−ジオール構造を有するＵＭＰの存在下では、ＵＭＰが低濃度である場合にはミセル形状を維持し得るが、ＵＭＰ濃度が１ｍＭを超えるとＲＮＡ分子とＵＭＰとの置き換わりによってミセルが崩壊し、ｓｉＲＮＡが速やかに放出されることがわかる。一方、ＵＭＰと類似する構造を有するが１，２−ジオール構造を有さないｄＴＭＰの存在下では、１０ｍＭを超える濃度においてもミセル形状が安定に維持されている。これは、ＲＮＡ分子との置き換わりが生じないためと推測される。［複合体の細胞内への取り込み能評価］ ４８ｗｅｌｌディッシュに１０，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるようにＡ５４９−Ｌｕｃ細胞をまき、１０％牛胎児血清含有ＤＭＥＭ培地を用いて、インキュベーターで２４時間培養した。培地を新しい１０％牛胎児血清含有ＤＭＥＭ培地に交換し、ｓｉＲＮＡが１００ｎＭ／ｗｅｌｌとなるよう、Ｃｙ３で標識したｓｉＲＮＡまたは該ｓｉＲＮＡとブロックコポリマーとの複合体を培地に添加した。インキュベーターで３７℃で５時間または９時間培養した後、細胞を１ｍＬのＰＢＳ緩衝液で３回洗浄し、トリプシン−ＥＤＴＡ溶液で細胞をディッシュからはがした。はがした細胞を、Ｃｙ３フィルターをセットしたフローサイトメーター（ＢＤ社製、ＬＳＲＩＩ）を用いてヒストグラム解析を行い、細胞内へのｓｉＲＮＡの取り込み量を評価した（Ｎ＝４）。なお、ｓｉＲＮＡとしては、ＧＬ３−ｓｉＲＮＡを用いた。細胞内へのｓｉＲＮＡ取り込み量を示すグラフを図６に示す。なお、上記複合体は、各ブロックコポリマーとｓｉＲＮＡとを、Ｎ／Ｐ比が８でｓｉＲＮＡ濃度が４μＭとなるように１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．３）に添加および混合し、１〜２時間程度室温で静置することによって調製した。 図６に示すように、ｓｉＲＮＡを単独で添加した場合およびＦＰＢＡ基が導入されていないブロックコポリマーとの複合体として添加した場合に比べて、ＦＰＢＡ基が導入されているブロックコポリマーとの複合体として添加した場合の方が、ｓｉＲＮＡの取り込み量が格段に向上された。［複合体の血中滞留性評価］ ブロックコポリマー（ＰＥＧ−ＰＬＬ １２−２３／４３）とＣｙ５−ＧＬ３-ｓｉＲＮＡとを、Ｎ／Ｐ比が８でｓｉＲＮＡ濃度が７．５μＭとなるように１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．３）に添加および混合し、１〜２時間程度室温で静置することによって複合体溶液を調製した。該複合体溶液またはｓｉＲＮＡ溶液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液）をマウス（メスのＢａｌｂ／Ｃ ｎｕｄｅ、６週齢、Ｎ＝４）にｓｉＲＮＡの投与量が２０μｇとなるように尾静脈投与し、ｓｉＲＮＡの血中残存量を経時的に調べた。結果を図７に示す。 図７に示すように、ｓｉＲＮＡ単独投与の場合は、投与後１０分の時点で１０％程度しか残存しておらず、１時間経過後にはほとんど残存していないのに対し、複合体投与の場合は、投与後１時間の残存量が４０％以上であり、２時間経過後も１０％以上が残存していた。このことから、本発明のブロックコポリマーとｓｉＲＮＡとから形成される複合体（ｓｉＲＮＡ内包ミセル）は、血中滞留性に極めて優れることがわかる。［複合体の制がん活性評価］（１）ＦＰＢＡ基含有ブロックコポリマーの調製 スキームＢと類似のスキームによって、Ａｃｅ−ＰＥＧ−ＰＡｓｐ（ＤＥＴ） １２−６２／７５のブロックコポリマーを得た。具体的には、ＰＥＧ側末端にアセタール基を有するＡｃｅ−ＰＥＧ−ＰＢＬＡ（１２−１１０）をＤＥＴでアミノリシスし、Ａｃｅ−ＰＥＧ−ＰＡｓｐ（ＤＥＴ）(１２−９０)を得た。次いで、ＮａＣｌ溶液で透析して対イオンを酢酸からクロライドとした後に、縮合剤（ＤＭＴ−ＭＭ）を用いて４−カルボキシ−３−フルオロフェニルボロン酸を縮合させて、Ａｃｅ−ＰＥＧ−ＰＡｓｐ（ＤＥＴ） １２−６２／７５のブロックコポリマーを得た。（２）ｃＲＧＤ導入ブロックコポリマーの調製 次いで、アセタール基に対して５当量のｃＲＧＤペプチド（Ｃｙｃｌｉｃ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ)をｐＨ７．２でＤＴＴと１時間混合し、得られた混合液と上記ブロックコポリマーとを混合し、ｐＨを２に調整した。１時間撹拌後、２Ｍの酢酸ナトリウムおよびＮａＯＨを用いてｐＨを５とした。その後、ポリマー濃度が２０ｍｇ／ｍＬとなるように水を加えて一晩撹拌した。純水に対して透析し、未反応物及び不要物を除去後、凍結乾燥によってＰＥＧ鎖の末端にｃＲＧＤを導入されたブロックコポリマー ｃＲＧＤ−ＰＥＧ−ＰＡｓｐ（ＤＥＴ） １２−６２／７５を得た。なお、反応、透析は４℃（冷蔵庫）にて行った。（３）複合体の調製 ブロックコポリマーを１０ｍｇ／ｍＬとなるように１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液に溶解した。１２．１８μＬの該ポリマー溶液と、７５μＬのｓｉＲＮＡ(１５μＭ １０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液)と、７．８１μＬの１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液とを混合し、一晩静置した。該混合液に投与数時間前に３Ｍ ＮａＣｌ １０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液を５μＬ添加し、ＮａＣｌ濃度が１５０ｍＭとなるように調整した（全量 １００μＬ）。これにより、複合体（ｓｉＲＮＡ内包ポリマーミセル）を得た。調製した複合体におけるｓｉＲＮＡとブロックコポリマーとの組み合わせおよび混合比を表２に示す。（４）制がん活性評価 ６週齢のマウス（メスのＢａｌｂ／Ｃ ｎｕｄｅ、Ｎ＝４）を購入後、１週間飼育し、５．０×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとしたＨｅｌａ−ｌｕｃ細胞を各マウスに１００μＬずつ皮下に注射した。その後さらに４日間飼育し、治療（すなわち、複合体の投与）を開始した。具体的には、上記（３）で調製した複合体を一日おきに６日目まで尾静脈より投与した（すなわち、投与開始日を０日目として、０、２、４、６日目の計４回投与）。１回の投与につき、１５μｇ／１００μＬのｓｉＲＮＡを投与した。対照群に対しては、１回の投与につき１００μＬのＨＥＰＥＳ溶液を投与した。投与開始日における腫瘍体積に対する腫瘍体積の相対値と投与後の経過日数との関係を図８に示す。 図８に示すように、ＰＥＧ末端にｃＲＧＤが導入されていない本発明のブロックコポリマーをキャリアとする（−）ｈＶＥＧＦ複合体投与群において、対照群および（＋）Ｓｃｒａｍｂｌｅ複合体投与群よりも明らかに腫瘍の成長が抑制された。このことから、ｓｉＲＮＡが該ブロックコポリマーによって血中で安定に保持されて、ＲＮＡ干渉能を発揮できたことがわかる。さらに、ＰＥＧ末端にｃＲＧＤが導入されたブロックコポリマーをキャリアとする（＋）ｈＶＥＧＦ複合体投与群においては、対照群および（＋）Ｓｃｒａｍｂｌｅ複合体投与群よりも有意に腫瘍の成長が抑制された。このことから、該複合体が優れた血中安定性を有し、さらには、高い移行率で腫瘍組織へ取り込まれてＲＮＡ干渉効果を効率的に発揮することがわかる。 本発明のブロックコポリマーは、ＤＤＳの分野において好適に適用され得る。 ポリアミノ酸鎖セグメントと親水性ポリマー鎖セグメントとを含むブロックコポリマーと、核酸との複合体によって構成された医薬組成物であって、 該ポリアミノ酸鎖セグメントが、側鎖にカチオン性基を有するアミノ酸残基と、側鎖に８未満のｐＫａを有するようにフェニル環の少なくとも１つの水素が置換されたフェニルボロン酸基を有するアミノ酸残基とを含み、前記核酸が前記フェニルボロン酸基と可逆的な共有結合を形成した状態にある、医薬組成物。 前記置換されたフェニルボロン酸基のｐＫａが７．５未満である、請求項１に記載の医薬組成物。 前記置換されたフェニルボロン酸基が、下記式（Ｉ）で示されるフッ素化フェニルボロン酸基である、請求項１または２に記載の医薬組成物。（式（Ｉ）中、Ｆは独立に存在し、ｎは１、２、３または４のいずれかであり、ｎが１のときのＦおよびＢ（ＯＨ）２の導入箇所は、オルト、メタ、パラのいずれでもよい。） 前記カチオン性基が、アミノ基である、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 前記側鎖にカチオン性基を有するアミノ酸残基が、リシン残基、または、酸性アミノ酸のカルボキシル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）の−ＯＨ部が下記式（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれかの基で置換されたアミノ酸残基である、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ１−〔ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ１−〕ｒ１ＮＨ２ （ｉ）；−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ２−Ｎ〔−（ＣＨ２）ｑ２−ＮＨ２〕２ （ｉｉ）；−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ３−Ｎ｛〔−（ＣＨ２）ｑ３−ＮＨ２〕〔−（ＣＨ２）ｑ４−ＮＨ−〕ｒ２Ｈ｝ （ｉｉｉ）；および−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ４−Ｎ｛−（ＣＨ２）ｑ５−Ｎ〔−（ＣＨ２）ｑ６−ＮＨ２〕２｝２ （ｉｖ）（式（ｉ）〜（ｉｖ）において、ｐ１〜ｐ４、ｑ１〜ｑ６、およびｒ１〜ｒ２は、それぞれ相互に独立して、１〜５の整数である。） 前記ポリアミノ酸鎖セグメント中における前記置換されたフェニルボロン酸基を有さないカチオン性アミノ酸残基の数と前記置換されたフェニルボロン酸基の数とが、以下の関係を満足する、請求項１から５のいずれか１項に記載の医薬組成物。 前記ポリアミノ酸鎖セグメントが、側鎖に疎水性基を有するアミノ酸残基をさらに含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬組成物。 請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物を形成し得るブロックコポリマーであって、ポリアミノ酸鎖セグメントと親水性ポリマー鎖セグメントとを含み、該ポリアミノ酸鎖セグメントが、側鎖にカチオン性基を有するアミノ酸残基と、側鎖に８未満のｐＫａを有するようにフェニル環の少なくとも１つの水素が置換されたフェニルボロン酸基を有するアミノ酸残基とを含み、該ポリアミノ酸鎖セグメント中における、カチオン性基を有するが置換されたフェニルボロン酸基を有さないアミノ酸残基の数と該置換されたフェニルボロン酸基の数とが、以下の関係を満足する、ブロックコポリマー。配列表