生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公表特許公報(A)_放射線増感剤組成物 |
| 出願番号： | 2013504063 |
| 年次： | 2013 |
| IPC分類： | A61K 45/00,A61K 31/5377,A61K 9/08,A61K 9/10,A61P 35/00,C07D 233/95 |
特許情報キャッシュ
マルヴィン レオナルド ユーティック JP 2013530930 公表特許公報(A) 20130801 2013504063 20110414 放射線増感剤組成物 ユーファーマ ピーティーワイ リミテッド 512264910 上田 邦生 100118913 藤田 考晴 100112737 川上 美紀 100136168 マルヴィン レオナルド ユーティック AU 2010904970 20101109 AU 2010901579 20100414 A61K 45/00 20060101AFI20130705BHJP A61K 31/5377 20060101ALI20130705BHJP A61K 9/08 20060101ALI20130705BHJP A61K 9/10 20060101ALI20130705BHJP A61P 35/00 20060101ALI20130705BHJP C07D 233/95 20060101ALN20130705BHJP JPA61K45/00A61K31/5377A61K9/08A61K9/10A61P35/00C07D233/95 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KM,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PE,PG,PH,PL,PT,RO,RS,RU,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC,VN,ZA,ZM,ZW AU2011000433 20110414 WO2011127537 20111020 23 20121129 4C076 4C084 4C086 4C076AA11 4C076AA12 4C076AA13 4C076AA22 4C076BB01 4C076CC27 4C076DD41 4C076DD43Z 4C076DD67 4C076EE23 4C076EE32 4C076EE53 4C084AA12 4C084MA16 4C084MA17 4C084MA23 4C084MA52 4C084NA05 4C084NA14 4C084ZB26 4C086AA01 4C086AA02 4C086BC73 4C086GA07 4C086MA01 4C086MA04 4C086MA16 4C086MA17 4C086MA23 4C086MA52 4C086NA05 4C086NA14 4C086ZB26 本発明は、放射線増感剤組成物、及び放射線増感剤組成物の投与方法に関する。特に、本発明は、経口用低酸素細胞放射線増感剤液体組成物、及び低酸素細胞放射線増感剤液体組成物の経口投与法に関する。 悪性腫瘍では、多くの場合、血管新生が癌細胞の急速な増殖に追いつかないことに起因して、癌細胞の酸素利用率が有意に低下しており、その結果、腫瘍内が低酸素状態になっている。低酸素状態の細胞では放射線感受性が低下することから、腫瘍内が低酸素状態であると放射線治療の有効性が減少する。嫌気性条件下で、酸素添加条件下と同程度の細胞毒性を得るためには、放射線照射量を２．５〜３倍増加させる必要があることが示唆されている（非特許文献１）。 低酸素状態は固形癌に一般的に見られる特徴であり、概して癌が、機能血管から１００〜１５０μｍ離れた場所まで進展した場合に生じる（非特許文献２）。この低酸素状態は、原発性の悪性腫瘍だけでなく、それらの転移性腫瘍にも広がる。この結果、正常なヒト組織では酸素分圧が２４〜６６ｍｍＨｇであるのに対し、多くの場合、腫瘍内の酸素分圧は０〜２０ｍｍＨｇである（非特許文献３）。 悪性腫瘍の症例対照研究により、腫瘍の低酸素状態は、放射線治療の強力な予後因子になることが判明している（非特許文献４，５および６）。 したがって、これらの環境下では、放射線治療前に固形癌内部の腫瘍細胞の酸素濃度を上昇させることで、放射線照射による効果が増感され、及び／又は放射線障害の発症が抑制される可能性がある。放射線増感剤は、ＤＮＡ障害性のラジカルを形成し、かつ安定化させる剤であり、概して酸素の作用を模倣することで、放射線に対する組織の応答性を増感させる（非特許文献７）。 固形癌でこの効果を得るために、放射線増感剤の使用が試験されてきたが、多くの場合、これらの増感剤は大量に投与する必要があることから、増感剤の持つ毒性（特に、神経毒性）に、又は有効性の不足に、又は患者の持つ耐性の乏しさに起因し治効は低い。日単位で摂取される薬剤量は、通常、およそ１０００ｍｇ（又はそれ以上）になることから、治療に際しては投与量にまつわる課題が主に関心を集めることになる。この大容量の薬剤は、錠剤及びカプセル剤により投与されてきた。放射線の作用により、多くの人は粘膜炎を発症し、あるいは粘膜表面に損傷を受けることから、形状の大きい固形投与物を嚥下する能力が制限されることになり、大容量の投与では患者のコンプライアンスに著しい支障が生じる。 このような影響を受けやすい悪性腫瘍としては、頭部腫瘍及び頸部腫瘍（喉頭癌、声門癌、及び食道癌）、膵臓の腺癌（adrenocarcinoma）、胃腸癌、乳癌、子宮及び子宮頸癌、肺癌、悪性神経膠腫、結腸直腸癌、前立腺癌、腎臓及び膀胱癌、扁平上皮細胞癌、黒色腫、神経膠芽腫、及び固形癌が挙げられ、これらの癌において、低酸素状態は、血管が腫瘍内部の細胞から約１００〜１５０μｍ超離れた場所に存在することと関連付けられる。 放射線増感剤は、電離放射線に対する細胞の感受性を増感させる剤として定義することができる。低酸素細胞放射線増感剤は、治療する癌が低酸素状態の癌である場合に、すなわち、上述のように、腫瘍内で低酸素状態を生じる癌である場合に、電離放射線に対する細胞の感受性を増感させる剤である。 放射線増感剤は、様々な様式で癌細胞に作用して、癌細胞を、周囲の正常な細胞よりも、放射線照射による細胞死に対し感受性の高いものにする。このような放射線増感剤のうちの幾つかの化合物が、固形癌の治療に関し検討されてきた（非特許文献８）。このような剤の例としては、ミソニダゾール、メトロニダゾール、チニダゾール、サナゾール、ニモラゾール及びエタニダローズなどのニトロイミダゾール、並びにチラパザミン、ガドリニウム、テキサフィリンなどの他の関係のない化合物が挙げられる。 放射線増感剤として特に関心を集める化合物群は、芳香族ニトロ化合物及びニトロ複素環化合物である。これらの化合物は元々主に駆虫剤として使用されていたが、一般的に致死性の高い膵臓癌並びに頭部及び頸部癌などの低酸素状態の腫瘍の治療において、放射線増感剤としての用途が見出され、又は検討されてきた。 また、放射線治療と放射線増感剤の併用により、シスプラチンなどの一部のより一般的な化学療法剤に対し耐性を持たないあるいは耐性の低い患者の治療結果も改善される。 現在の放射線増感剤は、薬物動態、及び溶解度特性、及び投与されるべき薬剤量に応じて場合により静脈内投与され、又はより一般的には錠剤又はカプセル剤として経口投与される。ミソニダゾール及びニモラゾールなどの従来の放射線増感剤で有効性を得るためには、放射線治療の前に薬剤を大量（１日あたり０．５ｇ〜２．５ｇ相当）に投与する必要がある。この投与は通常５〜６日間にわたるものであり、更に複数回の連続する放射線照射サイクルが続く。 増感剤をこのように大量に投与するには物理的に大きな錠剤又はカプセル剤を使用する必要があるが、このような剤は患者にとって飲み込みづらく、時には飲み込めない場合もある（非特許文献９）。例えば、多くの低酸素状態の癌及び特に上体癌を放射線治療することで唾液腺及び粘膜が損傷を受け、これにより嚥下能力に悪影響及び重大な影響（特に、治療の後期のサイクルで重大である）がもたらされることで、錠剤又はカプセル剤などのこれらの剤を投与する際の問題は更に深刻化する。 加えて、多くの放射線増感剤の溶解性は限られており、したがって、静脈内投与に使用することができない。 以上のことから、上記の不都合な点の少なくとも一部を克服し得る、又は有用な若しくは商業的な選択肢を提供するような低酸素放射線増感剤の配合は有利なものであり得る。Ｒｏｗｉｎｓｋｙ ＥＫ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９９９：１３（１０５）Ｈｅｌｍｌｉｎｇｅｒ Ｇら，Ｎａｔ． Ｍｅｄ．，１９９７，３：ｐ．１７７−１８２Ｂｒｉｚｅｌ ＤＭら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．，１９９５，３２：１１２１１２５Ｇａｔｅｎｂｙ ＲＡら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．，１９８８，１４：ｐ．８３１−８３８Ｈｏｃｋｅｌ Ｍら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９６，５６：ｐ．４５０９−４５１５Ｂｒｉｚｅｌ ＤＭら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．，１９９７，３８：ｐ．２８５−２８９Ｒｏｗｉｎｓｋｙ ＥＫ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９９９：１３（１０５）Ｌａｗｒｅｎｃｅ ＴＳ，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｌｉｓｔｏｎ Ｐａｒｋ）．２００３，Ｄｅｃ；１７（１２ Ｓｕｐｐｌ １３）：２３−８Ｊ．Ｏｖｅｒｇａａｒｄら，Ｊ．Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９９８，４６：ｐ．１３５−１４６ 一形態では、本形態のみに限定される必要はなく、幅広い形態を意図するものではあるが、本発明は、経口用低酸素細胞放射線増感剤液体組成物に属し、経口用液体組成物は、放射線増感剤を５ｍｇ／ｍＬを超える濃度で含んでいる。 他の形態では、本発明は、低酸素状態の癌に罹患している患者の治療方法に属し、この方法は、低酸素細胞放射線増感剤液体組成物を患者に経口投与する工程、及び増感剤を投与した患者を放射線治療する工程を含み、液体組成物は、放射線増感剤を５ｍｇ／ｍＬを超える濃度で含んでいる。 更なる形態では、本発明は、５ｍｇ／ｍＬを超える濃度で低酸素細胞放射線増感剤を含有している経口用液体組成物と、放射線治療を併用して、低酸素状態の癌を治療することに属する。 更なる形態では、本発明は、少なくとも１種の低酸素細胞放射線増感剤の粉末製剤又は固体配合物、あるいは少なくとも１種の放射線増感剤の濃縮溶液、並びに希釈剤及び／又は賦形剤を含んでいるキットを提供し、ここで、キットは経口用低酸素細胞放射線増感剤液体組成物を構築するために使用される。このキットは、増感剤を経口投与するための保持デバイス又は投与デバイスも含有する。 好ましくは、液体組成物は、濃度が５ｍｇ／ｍＬ超になるように少なくとも１種の放射線増感剤を含有している溶液、あるいは製薬上許容され得る担体に、濃度が５ｍｇ／ｍＬ超になるように少なくとも１種の放射線増感剤を含有している懸濁液である。 好ましい放射線増感剤は、芳香族ニトロ及びニトロ複素環化合物であり、特に：アゾマイシン、イムラン、ミソニダゾール、メトロニダゾール、イソメトロニダゾール、チニダゾール、ピモニダゾール、ニモラゾール、セクニダゾール、ジメトリダゾール、テルニダゾール、１−メチル−２−（ｐ−フルオロフェニル）−５−ニトロイマダゾール（nitroimadazole）、フルニダゾール、クロミゾール、ロニダゾール、パニダゾール、オルニダゾール、ニトロイマダゾール、チアジアゾール、ベンズニダゾール、５−イソプロピル−１−メチル−２−ニトロイマダゾール、２−メチル−５−ニトロイマダゾール−１−エタノールメタンスルホナート、バムニダゾール、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−（１−メチル−５−ニトロイマダゾール−２イル）−１，２−ベンズイソオキサゾール、カルニダゾール、スルニダゾール、モクスニダゾール、エタニダローズ、ドラニダゾール、アザニダゾール、オミダゾール、プロペニダゾール、ニトレファゾール、エタニダローズ、サナゾール、２−アミノ−４−（２−エチニル−１−メチル−５−ニトロイマダゾール）−ピリミジン、１，４−ビス（１−メチル−５−ニトロイミダゾール−（２−メチレンイミノ））ピペラジン、ピリニダゾール、ミクロプロフェン（microprofen）、サトラニダゾール、３α，４，５，６，７，８，９，９α−オクタヒドロ−３−（１−メチル−５−ニトロイミダゾール−２イル）シクロオクタ（ｄ）イソオキサゾール、フェキシニダゾール、チバニダゾール、アブニダゾール、及び１−（２−フルオロエチル）−２−ニトロイミダゾール、１−（２−フェノキシエチル）−２−ニトロイミダゾール、１−（４−ヨードフェノキシプロピル）−２−ニトロイミダゾールなどの置換２−ニトロイミダゾール、４−ニトロイミダゾール、及び５−ニトロイミダゾールが挙げられる。 低級アルキル置換基（好適な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及びこれらの異性体が挙げられる）、及びアリール置換基（低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキル又はジアルキルアミノ及び同様物により置換されていない又は置換されているフェニル若しくは複素環構造）などで置換された前述の環誘導体、並びにチオール、ジオール、ジオン、金属錯体、アジリジノ誘導体、ハロゲン化された誘導体（例えば、フッ素化、ヨウ素化、及び臭素化構造）などを含有する前述の誘導体も好適である。 製薬上許容され得る塩、例えば、塩酸塩、フマル酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、スルホン酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、キシナホ酸塩、ニコチン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、アスコルビン酸塩、アセオニド、及びサッカリン酸塩も好適である。 水和物、前述の各又は任意の結晶多形、単一異性体、エナンチオマー及びこれらの混合物も挙げられる。 好ましい低酸素細胞放射線増感剤の濃度は５ｍｇ／ｍＬ超である。濃度は、６ｍｇ／ｍＬ超、１０ｍｇ／ｍＬ超、２０ｍｇ／ｍＬ超、５０ｍｇ／ｍＬ超、１００ｍｇ／ｍＬ超、２００ｍｇ／ｍＬ超、５００ｍｇ／ｍＬ超、１０００ｍｇ／ｍＬ超、又は１５００ｍｇ／ｍＬ超であってもよい。 上記に要約した本発明の態様に関し、本発明の経口用液体組成物は任意の実施可能な様式で製造することができる。また本発明は、本発明の液体組成物を経口投与する際に適切な、任意の実施可能な形態を取り得る。例えば、組成物は、少なくとも１種の放射線増感剤を含有している溶液、あるいは好適な担体に少なくとも１種の放射線増感剤を含有させた懸濁液であり得る。 本発明の経口用液体組成物の賦形剤又は希釈剤は、任意の製薬上許容可能な賦形剤であってよく、例えば、水、脂質、脂質構造体、製薬上許容可能な油、又はこれらの混合物であってよく、例えば、パラベン、グリコール、セルロース誘導体などが挙げられる。 本発明の経口用液体組成物が含有する低酸素細胞放射線増感剤の濃度は、概して５ｍｇ／ｍＬ〜１５００ｍｇ／ｍＬである。 低酸素細胞放射線増感剤は、経口投与の際に液体組成物を調製することのできる、任意の結晶質又は粉末形態で使用することができる。低酸素細胞放射線増感剤は、より効果的に溶解又は懸濁させるのに好適な大きさへと微紛化すること、並びに／あるいは粒子の特性を改善する他の加工を施すこともできる。一般的に、微粉化により、粒径は１μｍ〜１５μｍへと減少し、より具体的には粒子の約８０％が１μｍ〜１５μｍに、又は粒子の約５０％が１μｍ〜１０μｍに、粒子の約２５％が１μｍ〜５μｍに減少する。結晶化合物を有効に微粉化することで、投与時及び嚥下時の粒子による摩擦が軽減され、本発明の懸濁液は喉を通過し易くなる。 本発明の経口用液体組成物の調製時に、低酸素細胞放射線増感剤の粒子の溶解度特性、味及び／又は生物学的利用能などの特性を改善することができる。このような改善は、例えば、粒子と担体で複合体を形成させること、粒子を担体で包むこと、粒子を担体にカプセル封入すること、又は粒子を担体に結合させることで得られる。これらの改善は、例えば、α、β又はγシクロデキストリン、並びにそれらの多くの誘導体、例えば、メチル化β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン、及びスルホブチルエステルβ−シクロデキストリン、及びこれらの部類の化合物の任意の混合物などの、当該技術分野において既知の化合物及び工程を用い達成することができる。シクロデキストリン又はそれらの誘導体は、概して、放射線増感剤対シクロデキストリンのモル比が１：０．０１〜１：１００、好ましくは１：０．１〜１：２５になるように使用される。シクロデキストリンに加えて、粒子は、例えば、キチン、親油性剤（ステアリン酸塩、オレイン酸塩及びこれらのエステル）及びリン脂質（卵のホスファチジルエタノールアミン及びポリ酢酸ビニル）によりカプセル封入し、又はこれらと錯体を形成させて、より複雑な「ブロック」型のポリマー（ポリエチレングリコール及びポリ乳酸、並びにポリエチレンオキシド型ポリマー及びポリプロピレンオキシド型ポリマーの組み合わせからなるポロキサマー）を形成する。 ヒアルロン酸、脂質ミセル、リポソーム及び／又はセルロースを用い、粒子放射線増感剤の溶解度特性及び／又は懸濁特性を改善することもできる。 本発明の溶液は、例えば、錯化、包接、封入又は結合により更に希釈及び／又は改変するための「原液」の形態であってもよい。 ポリソルベート、ヒドロキシプロピルカルボキシメチルセルロースなどのカルボキシメチルセルロース及びその誘導体、ポリエチレングリコール、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、ラウリル硫酸ナトリウム又はリン脂質などの洗剤などの、界面活性剤、又は潤滑剤、又はゲルを溶液に加えることで、本発明の経口用液体組成物を、患者の喉を通り易いものにすることもできる。 低酸素細胞放射線増感剤粒子をコーティングすることで、本発明の懸濁液の喉の通りをよくすることもできる。このコーティングは、上記のような任意の好適な物質、例えば、脂質ミセル、リポソーム及び／又はセルロースなどであり得る。粒子は、例えば、キチン、親油性剤（ステアリン酸塩、オレイン酸塩及びそれらのエステル）、メタクリレート、又はＰＶＰ又はＰＶＡであり得る。カルボキシメチルセルロース又はＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）又はリン脂質などの、潤滑剤又はゲルを懸濁液に加えることで、剤の喉の通りをよくすることもできる。また、患者の喉が、嚥下するができない場合、懸濁液には上記の添加剤を含有させると、経鼻胃チューブにより腸に直接投与し易くなる。 また、ベンジルアルコールは中程度の界面活性特性及び麻酔特性も有するので、ベンジルアルコールを防腐剤として用い、本発明の経口用液体組成物の喉の通りを補助することもできる。 上記調整化合物の混合物及び工程を用いて（例えば、シクロデキストリン（第一可溶化剤として）及び味覚マスキング剤を用い）、本発明の溶液への低酸素細胞放射線増感剤の溶解度特性を改善することもできるが、他のポリマー及び／又はヒドロキシ酸及び／又はレオロジー剤（例えば、水溶性セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、クエン酸、リンゴ酸及び酒石酸）の添加によりその有効性を増加させることもできる。 水酸化アンモニウムなどのアンモニウム塩、及び他のイオン調整剤を使用して、錯化効率を向上させることもできる。 患者の多くは放射線サイクル時に粘膜炎を発症し、粘膜が重大な損傷を受け、ひいては高ｐＨ又は低ｐＨの経口溶液を摂取した場合に痛み及び灼熱感を示すことから、ｐＨ調整剤は、調製物に所望されるイオン強度、患者の快適さ、及びコンプライアンスの確保にも機能する。 患者の喉が、嚥下をすることが難しい状態になっている場合、すなわち粘膜炎により、嚥下をするには強すぎる痛みが生じているような場合には、本発明の経口用液体組成物に上記の添加剤を含有させると、経鼻胃チューブにより組成物を腸に直接投与することも容易になる。一部の添加剤は、放射線治療前に初期最高血中濃度（Ｃｍａｘ）に到達していることが必要とされる胃又は腸管での迅速な吸収も補助し得る。例えば、増感剤をシクロデキストリン又はそれらの誘導体により錯化させることで、迅速にＣｍａｘが得られるよう急速に薬剤放出させるか、あるいは効果的な徐放系が得られるよう長期にわたり薬剤放出させるかを選択できる。 本発明の経口用液体組成物は、味及び生体利用能も改善する寒天、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース及びその誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、デキストレート、ペクチン、ポリエチレングリコール、置換されたポリエチレングリコール、例えばジカプリロカプレートエステル、トリグリセリド、グリセロールエステル（モノリノレアート及びモノオレアート）などの製薬上適切な安定化剤及び可溶化剤も含むことができる。潤滑剤及び界面活性剤、例えば、ポリビニルアルコール、硬化ヒマシ油又はそれらのエステル、ポリソルベート、ポリデキストロース及びポロキサマー（poioxamers）も含むことができる。カルボマーポリマーなどのゲル化剤も含むことができる。加えて、ゼラチン及びレシチンなどの分散剤、並びに安定化剤及び抗酸化剤（例えば、重硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、及びエデト酸塩など）も含むことができる。マンニトール及び塩化ナトリウムなどの浸透圧調製剤も本発明の液体組成物に含むことができる。 加えて、当業者には既知であるように、低酸素細胞放射線増感剤が所望の製品安定性を有し生体適合性である場合には、任意のポリマー、糖、多価アルコール、塩、混合塩、水性溶媒及び混合型水性溶媒及び非水性溶媒なども、可溶化助剤として本発明の液体組成物のために選択することができる。 本発明の経口用液体組成物には、酸又はアルカリなどの適切な快適性増感剤（comfort enhancing agents）を含めて、最終組成物のｐＨを頬側口腔のｐＨ、すなわちｐＨ６〜７に調整することもでき、又は緩衝剤を含めて組成物のｐＨを口腔又は頬側口腔のｐＨへと調整及び保持することもできる。これらの剤を使用して、液体組成物中の増感剤の安定性を維持することもできる。ｐＨ調整剤、緩衝剤及び安定剤の非限定的例としては、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、乳酸、酢酸、リンゴ酸、マレイン酸、リン酸塩及びこれらのナトリム塩、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、鉱酸、例えば塩酸及び硫酸、トリス緩衝液、メグルミン、アミノ酸及びこれらの塩、並びにこれらの混合物が挙げられる。このようなｐＨ調整剤及び安定化剤は溶液を所望のｐＨ、すなわちｐＨ２〜１０又は２．５〜１０に維持する。 本発明の経口用液体組成物は、必要に応じて製薬上適切な香料及び甘味料を含んで、低酸素細胞放射線増感剤の味及び感覚刺激特性をマスク又は改善させることもできる。これにより、経口溶液の味は受け入れやすいものになり、かつ嚥下しやすくなり、患者のコンプライアンスが改善される。このような香料の例は、バニラ、オレンジ、及びレモン、ミント、ペパーミント、チョコレート、コーヒーフレーバー、チェリー、及びストロベリーなどであり、甘味料の例は、砂糖、スクラロース、フルクトース、サッカリン、アスパルテーム、チクロ、アセスルファムカリウム、キシリトール、ソルビトール、及び徐放型甘味料、例えば、グリチルリチン酸モノアンモニウム（mono-ammonium gleyrrhizinate）、その他の糖及び甘味料、味覚増感剤及び味覚改質剤、及びマスキング剤（例えばクエン酸及び丁子油）である。 本発明の経口用液体組成物は、単回投与用又は反復投与用に配合することができ、あるいは錯化させた低酸素細胞放射線増感剤のための容器（例えばサシェ）を含み、かつ賦形剤、及び所望により上記添加剤を収容している混合容器、を含むキットとして提供することもできる。単回投与は、予混合型サシェ、又は上記のような任意選択的な添加剤を含む現場で混合可能なキットなどの、任意の実施可能な形態で提供することができる。 本発明の経口用液体組成物が反復投与製剤として配合される場合、安息香酸塩、ソルベート、ベンジルアルコール、ヒドロキシベンゾアート（パラベン）、フェノキシエタノール、四級アンモニウム塩、例えば塩化ベンザルコニウム、重硫酸ナトリウム、及びエタノールなどの製薬上適切な保存料又は保存料の混合物を溶液に加えることができる。 本発明の経口用液体組成物は、場合により、表記の目的のため、低酸素細胞放射線増感剤に加えて次の部類の剤を含むことができる。これらの剤のうちのいずれか１つ、又はこれらの剤のいずれかの組み合わせは、本発明の口腔用組成物の有用性を向上させ及び／又は患者の投与経験を改善する：・抗炎症剤、例えばベンジダミン、イブプロフェン、パラセタモール、及び他の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）及びこれらの誘導体；・咽頭の感染症を防ぐ剤、例えばクロルヘキシジン、セチルアルコール；及びエタノール；・局所麻酔薬、例えばリグノカイン（リドカイン）、オキセタカイン、ブピバカイン、ロピバカイン（ropivocaine）、メピバカイン、及びジクロニン；・患者を鎮静させる剤、例えば抗不安剤及び鎮静剤、又は患者の意識下鎮静をある程度誘導する剤、例えばミダゾラム及びその他のベンゾジアゼピン及びエチホキシン；・悪心を軽減させ得る剤、例えばメトクロプラミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドロペリドール、及びデクスメデトミジン；・非ＮＳＡＩＤ系鎮痛薬、例えばフェンタニール及びその誘導体、オピオイド、例えば、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォン、ナルブフィン及びコデインなど、並びにその他の鎮痛物質、例えばネホパム；・抑うつ状態を軽減させるよう作用し得る剤、例えばＳＳＲＩ及びＭＡＯ阻害剤（アミトリプチリン（amytriptyline））；・局所作用型コルチコステロイド剤、例えばハイドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド又はフルオシノロン（flucinolone）；及び／又は・放射線増感剤の半減期を短縮させることで毒性を軽減し得る剤、例えばフェニトイン及びフェノバルビトン。 本発明の経口用液体組成物中の低酸素細胞放射線増感剤は、任意の低酸素細胞放射線増感剤であってよい。本発明の増感剤は通常の結晶形態で利用され得るが、微粉化及び溶解に好適な形態であってもよい。好ましくは、低酸素細胞放射線増感剤は、上記一欄に記載のように例示されるニトロイミダゾール塩である。 本発明の、詳細で、非限定的な例が提供される。Ａ．本発明の懸濁液の例実施例１：味覚マスキング剤を含有している水系懸濁液 本発明の低酸素細胞放射線増感剤の経口懸濁液を以下のように調製する：ニモラゾール（２５０ｍｇ／ｍＬ） ２５ｇフルクトース（５００ｍｇ／ｍＬ） ５０ｇスクラロース（５ｍｇ／ｍＬ） ０．５ｇオレンジ油（２ｍｇ／ｍＬ） ０．２ｇ丁子油（１ｍｇ／ｍＬ） ０．１ｇ安息香酸ナトリウム（１ｍｇ／ｍＬ） ０．１ｇ水により１００ｍＬにメスアップする・加温した（６０〜８０℃）精製水に安息香酸ナトリウムを３０分かけて溶解させる；・溶解するまで一定の速度で撹拌しながらフルクトース及びスクラロースをゆっくりと加える（約６０分）；・オレンジ油及び丁子油を加え、混合物を更に３０分間撹拌する；・混合物を２０〜２５℃に冷却する；・ニモラゾールを加え、懸濁液を更に６０分間又は均一になるまで撹拌する；・クエン酸でｐＨを約３．５〜４．０に調整し、撹拌しながら容量を１００ｍＬにメスアップする。実施例２：味覚マスキング剤、潤滑剤、及び増粘剤を含有している水系懸濁液 本発明の低酸素細胞放射線増感剤の第２経口懸濁液を以下のように調製する：ニモラゾール（２５０ｍｇ／ｍＬ） ２５ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（５ｍｇ／ｍＬ） ０．５ｇフルクトース（５００ｍｇ／ｍＬ） ５０ｇスクラロース（５ｍｇ／ｍＬ） ０．５ｇオレンジ油（２ｍｇ／ｍＬ） ０．２ｇ丁子油（１ｍｇ／ｍＬ） ０．１ｇ安息香酸ナトリウム（１ｍｇ／ｍＬ） ０．１ｇ水により１００ｍＬにメスアップする・８０℃の水にＨＰＭＣをゆっくりと加え６０分間撹拌しながら溶解させる；・加温した（６０〜８０℃）混合物に安息香酸ナトリウムを加え、溶解させ、３０分間撹拌する；・溶解するまで一定の速度で撹拌しながらフルクトース及びスクラロースをゆっくりと加える（約６０分）；・オレンジ油及び丁子油を加え、混合物を更に３０分間撹拌する；・混合物を２０〜２５℃に冷却する；・ニモラゾールを加え、懸濁液を更に６０分間又は均一になるまで撹拌する；・クエン酸でｐＨを約３．５〜４．０に調整し、撹拌しながら容量を１００ｍＬにメスアップする。実施例３：味覚マスキング剤、及び乳化剤／界面活性剤を含有している水系懸濁剤 本発明の低酸素細胞放射線増感剤の第３経口懸濁液を以下のように調製する：ニモラゾール（２５０ｍｇ／ｍＬ） ２５ｇポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０）（０．５ｍｇ／ｍＬ） ０．５ｇフルクトース（５００ｍｇ／ｍＬ） ５０ｇスクラロース（５ｍｇ／ｍＬ） ０．５ｇオレンジ油（２ｍｇ／ｍＬ） ０．２ｇ丁子油（１ｍｇ／ｍＬ） ０．１ｇ安息香酸ナトリウム（１ｍｇ／ｍＬ） ０．１ｇ水により１００ｍＬにメスアップする・８０℃の水にポリソルベート２０をゆっくりと加え６０分間撹拌しながら溶解させる；・加温した（６０〜８０℃）混合物に安息香酸ナトリウムを加え、溶解させ、３０分間撹拌する；・溶解するまで一定の速度で撹拌しながらフルクトース及びスクラロースをゆっくりと加える（約６０分）；・オレンジ油及び丁子油を加え、混合物を更に３０分間撹拌する；・混合物を２０〜２５℃に冷却する；・ニモラゾールを加え、懸濁液を更に６０分間又は均一になるまで撹拌する。・クエン酸でｐＨを約３．５〜４．０に調整し、撹拌しながら容量を１００ｍＬにメスアップする。 ポリソルベート２０をポリソルベート８０に置き換えてもよく、懸濁液の濃度はポリソルベートの濃度を変化させることで変更できる。実施例４：味覚マスキング剤、及び乳化剤／界面活性剤を含有している水系懸濁剤 本発明の低酸素細胞放射線増感剤の第４経口懸濁液を以下のように調製する：ニモラゾール（２５０ｍｇ／ｍＬ） ２５ｇポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０）（０．５ｍｇ／ｍＬ） ０．５ｇポロキサマー４０７（１．５ｍｇ／ｍＬ） １．５ｇフルクトース（５００ｍｇ／ｍＬ） ５０ｇスクラロース（５ｍｇ／ｍＬ） ０．５ｇオレンジ油（２ｍｇ／ｍＬ） ０．２ｇ丁子油（１ｍｇ／ｍＬ） ０．１ｇ安息香酸ナトリウム（１ｍｇ／ｍＬ） ０．１ｇ水により１００ｍＬにメスアップする・８０℃の水にポリソルベート２０をゆっくりと加え６０分間撹拌しながら溶解させる；・加温した（６０〜８０℃）混合物に安息香酸ナトリウムを加え、溶解させ、３０分間撹拌する；・ポロキサマー（Polyoxomer）４０７を、撹拌しながらゆっくりと混合物に加えて溶解させる；・溶解するまで一定の速度で撹拌しながらフルクトース及びスクラロースをゆっくりと加える（約６０分）；・オレンジ油及び丁子油を加え、混合物を更に３０分間撹拌する；・混合物を２０〜２５℃に冷却する； ・ニモラゾールを加え、懸濁液を更に６０分間又は均一になるまで撹拌する。・クエン酸でｐＨを約３．５〜４．０に調整し、撹拌しながら容量を１００ｍＬにメスアップする。 ポリソルベート２０をポリソルベート８０に置き換えてもよく、懸濁液の濃度はポリソルベートの濃度を変化させることで変更できる。 ポロキサマーは、ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシ−プロピレン）コポリマー型の界面活性剤であり、製薬分野で一般的に使用される。好ましいポロキサマーはポロキサマー４０７−ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシ−プロピレン）コポリマーであり、このコポリマーのポリオキシプロピレン部分の平均分子量は約４０００であり、ポリオキシエチレン部分は７０重量％である。ポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの他の懸濁剤をＨＰＭＣ又はポリソルベートの代わりに使用することができる。 これらの水系配合物では、保存効果を得るために、並びに、口腔内ｐＨをより許容可能なものに上げるために（ｐＨ６〜７）、保存料の安息香酸ナトリウムの代わりにヒドロキシベンゾアート（パラベン）を使用することもできる。ｐＨ調整剤としては水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用することもできる。 懸濁液の着香料は、所望によりミント、バニラ、チョコレート、レモン、又はその他の天然着香料若しくは合成着香料に変更することもできる。クエン酸を加え、新鮮さを感知させるような香料効果を得、かつ苦味を軽減させることもできる。 アスパルテーム、サッカリンシクラマート、及びアセスルファムカリウムなどの人工甘味料、又はスクロース、グルコース、フルクトース、ソルビトール、キシリトール、及びマルトデキストリンなどの天然の糖、並びにグリチルリチン酸モノアンモニウムなどの徐放型の甘味料を加えることで甘味を得ることもできる。 他の活性な薬剤を上記配合に加えることもでき、例えば、以下のものが挙げられる：・局所麻酔薬、例えばベンジダミン（０．１５％（重量／体積））又は・リグノカイン０．３３％（重量／体積）〜２％（重量／体積）又は・ジクロニン，ベンジルアルコール０．９％（重量／体積）；・抗炎症剤、例えば、フルルビプロフェン又はケトプロフェン又はイブプロフェン；・殺菌剤、例えば塩化セチルピリジニウム０．１％（重量／体積）。実施例５：味覚マスキング剤を含有しているプロピレングリコール（ＰＧ）系懸濁液 本発明の低酸素細胞放射線増感剤の第５経口懸濁液を以下のように調製する：ニモラゾール（２５０ｍｇ／ｍＬ） ２５ｇエタノール ２〜３０ｇダイズ系リン脂質 ２〜７ｇプロピレングリコール １０〜３０ｇフルクトース（５００ｍｇ／ｍＬ） ５０ｇスクラロース（５ｍｇ／ｍＬ） ０．５ｇオレンジ油（２ｍｇ／ｍＬ） ０．２ｇ丁子油（１ｍｇ／ｍＬ） ０．１ｇ安息香酸ナトリウム（１ｍｇ／ｍＬ） ０．１ｇ水により１００ｍＬにメスアップする・エタノール及びダイズ脂質をゆっくりと加え、撹拌及び加温しながら共に混合する。・この加温混合物に安息香酸ナトリウムを加える；・この混合物に撹拌しながらＰＧを加える；・一定速度で撹拌しながらフルクトース及びスクラロースをゆっくりと加える；・オレンジ油及び丁子油を加え、混合物を更に３０分間撹拌する；・混合物を２０〜２５℃に冷却する；・ニモラゾールを加え、懸濁液を更に６０分間又は均一になるまで撹拌する。・クエン酸でｐＨを約３．５〜４．０に調整し、撹拌しながら容量を１００ｍＬにメスアップする。実施例６：味覚マスキング剤を含有している非水系懸濁液 本発明の低酸素細胞放射線増感剤の第６経口懸濁液を以下のように調製する：ニモラゾール（２５０ｍｇ／ｍＬ） ２５ｇ２，６ジイソプロピルフェノール（１０ｍｇ／ｍＬ） １ｇグリセロール（２２ｍｇ／ｍＬ） ２２ｇ卵のリン脂質（１２ｍｇ／ｍＬ） １２ｇフルクトース（５００ｍｇ／ｍＬ） ５０ｇスクラロース（５ｍｇ／ｍＬ） ０．５ｇオレンジ油（２ｍｇ／ｍＬ） ０．２ｇ丁子油（１ｍｇ／ｍＬ） ０．１ｇ安息香酸ナトリウム（１ｍｇ／ｍＬ） ０．１ｇダイズ油により１００ｍＬにメスアップする・撹拌しながら、グリセロールを３０ｍＬのダイズ油にゆっくりと加え溶解させる；・撹拌しながら卵のリン脂質を混合物に加える；・加温したジイソプロピルフェノール（６０〜８０℃）に安息香酸ナトリウムを溶解させる；・撹拌しながら、この混合物をグリセロール混合物に加える；・一定速度で撹拌しながらフルクトース及びスクラロースをゆっくりと加える；・オレンジ油及び丁子油を加え、混合物を更に３０分間撹拌する；・混合物を２０〜２５℃に冷却する；・ニモラゾールを加え、懸濁液を更に６０分間又は均一になるまで撹拌する；・クエン酸でｐＨを約３．５〜４．０に調整し、撹拌しながら容量を１００ｍＬにメスアップする。Ｂ．本発明の溶液の例 本例は、濃度範囲１ｍｇ／ｍＬ〜５０００ｍｇ／ｍＬのシロップとして本発明の溶液を製造するものである。以降は１００ｍＬあたりの配合である。必要に応じて、例えば１００ｍＬあたり３ｍｇでコチニールレッドＡなどの着色料を加えることもできる。実施例７ニモラゾール（５０ｍｇ／ｍＬ） ０．５ｇメチルパラベン １００ｍｇプロピルパラベン ５０ｍｇペパーミント油 ０．５ｍＬソルビトール粉末（最終濃度７０％） ７０ｇ水により１００ｍＬにメスアップする 方法：・６０℃に加熱した８０ｍＬの水にニモラゾールを溶解させ、撹拌する。パラベンを加え、必要とされる場合には穏やかに加温しながら溶解させる；・組成物を室温に放冷させる；・撹拌しながらソルビトール粉末を加える（及び必要に応じて加熱する）；・組成物を室温へと放冷させペパーミント油を加える；・容量を１００ｍＬにメスアップする。 このｐＨを、ニモラゾールのｐＫａ（ｐＨ５．２）をやや下回り、かつ口腔のｐＨ（約６．５）を下回るｐＨ４〜５に調整すると、患者にとって非常に快適なｐＨになり得る。実施例８ニモラゾール（５０ｍｇ／ｍＬ） ０．５ｇメチルパラベン １００ｍｇプロピルパラベン ５０ｍｇグリセリンＵＳＰ １０ｍＬポリソルベート８０ １ｍＬクエン酸ＵＳＰ ０．２ｇサッカリンナトリウムＵＳＰ一水和物 ０．１５ｇラズベリー香料 ３．０ｍＬ水により１００ｍＬにメスアップする 方法：・６０℃に加熱した８０ｍＬの水にパラベンを溶解させ、撹拌する。クエン酸及びポリソルベート８０を加え溶解させる；・サッカリンを加え撹拌して溶解させる；・ニモラゾールを加え穏やかに加熱しながら溶解させる；・組成物を室温に放冷する；・グリセリンを加え、次にラズベリー香料を加える；・撹拌しながら容量を１００ｍＬにメスアップする；・注記：ｐＨは、ニモラゾールのｐＫａ（ｐＨ５．２）をやや下回り、かつ口腔のｐＨ（約６．５）を下回るｐＨ４〜５に調整することができる。 サッカリンを０．５ｇ／１００ｍＬのスクラロースで置き換えることもできる。 パラベンを０．２ｇ／１００ｍＬの安息香酸ナトリウムで置き換えることもできる。安息香酸ナトリウムを使用する場合には、ｐＨは４．５未満（好ましくはｐＨ３〜４）に調整すべきである。実施例９：高濃度シロップ 置換されたシクロデキストリンにニモラゾールを包接させることで、ニモラゾールの溶解度は有意に上昇する。この作用は様々なシクロデキストリンに存在するものであるが、本配合例ではヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）を使用する。ＨＰｂＣＤは薬剤の味のマスキングも補助する。 ニモラゾールの溶解度は１０倍以上も向上し、室温溶解度は、１００ｍｇ／ｍＬという、より投与に都合の良い濃度に上昇し得る。 ＨＰｂＣＤは様々なモル比のニモラゾールと錯体を形成するが、本例では低モル比（１：０．１）で使用され、すなわち、本例では１４００ｇのＨＰｂＣＤに対し２２６ｇのニモラゾールが使用される。 したがって、１００ｍｇ／ｍＬのニモラゾールシロップでは、錯体形成するＨＰｂＣＤの量は５７９ｍｇであり、あるいは１００ｍＬの溶液中では、１０ｇのニモラゾールに対し５７．９ｇのＨＰｂＣＤが必要とされる。 以下の配合は、５０００ｍｇ／ｍＬになるようニモラゾール／ＨＰｂＣＤ混合物を成分に加えることで、配合を適切にスケールアップすることができる。スケールアップする場合には、粉末のモル比が１：１になるようにして増量する。他の材料は変更しない。１０００ｍｇ／ｍＬ濃度の場合、配合は１００ｍＬあたり１００ｇのニモラゾール、及び５７９ｇのＨＰｂＣＤを含有することになる。ＨＰｂシクロデキストリン ５７．９ｇニモラゾール １０ｇ 粉末錯体Ａメチルパラベン １００ｍｇプロピルパラベン ５０ｍｇペパーミント油 ０．５ｍＬソルビトール７０％溶液 ９０ｍＬ水で１００ｍＬにメスアップする粉末錯体Ａの調製：好ましい方法：混練調製 ヒトが最終シロップ製剤を摂食する際の、薬剤の溶解性が改善されることから、混練は好ましい調製法である。・およそ５〜１０ｍＬの量の少量のエタノール及び水（１：１）にニモラゾールを取る；・希釈クエン酸により、ニモラゾールのｐＫａ（５．２）を下回るｐＨへとｐＨを調整する−ｐＨ４〜５）；・混合物をＨＰｂＣＤと共に好適なペーストミキサー、混練機、高剪断造粒機／ミキサー又は乳鉢及び乳棒で１〜２時間にわたってブレンドしてペーストにする；・混合が完全になされたら４５℃でペーストを乾燥させ、挽いて、溶液Ｂと混合するのに好適な粉末にする。 上記の方法により又は下記の任意の方法により得られる粉末の含水量は１０〜１２％であるべきである。溶液Ｂと混合する前に、含水量を測定し、錯体粉末Ａを加え、含水量を調整して最終混合溶液１００ｍｇ／ｍＬを得る。あるいは、この方法は代わりに、ニモラゾールとＨＰｂＣＤを結合させて錯体化させるための異なる方法を伴う。これらの方法は次の工程を含み得る。 （ｉ）純エタノール、又は５０％エタノール及び水（ｐＨは上記のように調製）のいずれか１０ｍＬにニモラゾールを取り、これをＨＰｂＣＤ水溶液（およそ１０ｍＬ）に加え、ニモラゾールＨＰｂＣＤ錯体を共蒸発させる。混合物を２〜６時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、粉末を乾燥させ、粉に挽き、溶液Ｂに加える。 （ｉｉ）１０ｇのニモラゾール及び５７．９ｇのＨＰｂＣＤを１００ｍＬの水（ｐＨは上記のように調整）に加え、ニモラゾールＨＰｂＣＤ錯体を６０℃で撹拌させながら２時間回転蒸発させる。 回転蒸発により生じた混合物を４５℃にて一晩真空乾燥させる。 （ｉｉｉ）約３００ｇ当量（すなわち４０ｇのニモラゾール及び２３１．６ｇのＨＰｂＣＤ）のニモラゾール及びＨＰｂＣＤをボールミルに加え、ボールミル粉砕し、１時間混合する（１３ｍｍのボールを取り付けた５００ｇ容量のボールミル、２７ｒｐｍ）。 （ｉｖ）代替的な混練法−ＨＰｂＣＤ（５７．９ｇ）各３重量部につき、撹拌しながら１重量部の水を少しずつ加える。（水のｐＨは上述のように調整してある）。均質で粘稠なペーストが得られるまで混合を続ける。ミキサーが十分に強力でない場合には、粘稠でまとまったペーストを得るために更に水を加える必要がある場合がある。段階的にニモラゾール（１０ｇ）を加え、全ての剤が加えられたならば２０℃又は室温で１０〜６０分間混合する。自動混合装置を使用して１０分、及び手動混合装置を使用して６０分混合する。得られるブレンドは、加熱装置が内蔵されている場合にはミキサー内で乾燥させた後に、あるいは２０〜５０℃（好ましくは４０℃）のオーブンで２〜１０時間乾燥させた後に磨砕し、必要に応じて粉末をふるい分けすることができる。１時間以内に使用する予定がなければ、生成物はデシケーター内に保管すべきである。溶液Ｂの調製： 必要に応じて穏やかに加熱しながら、９０ｍＬのソルビトール溶液にパラベンを溶解させ、次に放冷する。（パラベンを１０ｍｇの塩化ベンザルコニウム又は０．１ｇのベンジルアルコールで置き換えてもよい）粉末錯体Ａ及び溶液Ｂの混合： 粉末錯体Ａを９０ｍＬの溶液Ｂと３０分間混合する。 ペパーミント油を加え、溶液をしっかりと撹拌し、１００ｍＬにメスアップする。 ｐＨは、ニモラゾールのｐＫａ（ｐＨ５．２）をやや下回り、かつ口腔のｐＨ（約６．５）を下回るｐＨ４〜５に調整することができる。実施例１０ 本例は、上記粉末錯体Ａを使用するものである。本例では水分量を測定し、最終薬剤濃度が１００ｍｇ／ｍＬになるよう調整して水分を加え、水分濃度を確保する。ＨＰｂシクロデキストリン ５７．９ｇニモラゾール １０ｇ 粉末錯体Ａメチルパラベン １００ｍｇプロピルパラベン ５０ｍｇスクラロース ０．５ｇペパーミント油 ０．５ｍＬ水により１００ｍＬにメスアップする溶液Ｂ 必要に応じて穏やかに加熱しながらパラベンを９０ｍＬの水に溶解させる。アセスルファム及びスクラロースを加え、混合物を冷却する。粉末錯体Ａを９０ｍＬの溶液Ｂと３０分間混合する。 ペパーミント油を加え、混合物をしっかりと撹拌し、１００ｍＬにメスアップする。 注記：ｐＨは、ニモラゾールのｐＫａ（ｐＨ５．２）をやや下回り、かつ口腔のｐＨ（約６．５）を下回るｐＨ４〜５に調整することができる。実施例１１ 本例は、上記粉末錯体Ａを使用するものである。本例では水分量を測定し、最終薬剤濃度が１００ｍｇ／ｍＬになるよう調整して水分を加え、水分濃度を確保する。ニモラゾール（１００ｍｇ／ｍＬ） １０ｇフルクトース（５００ｍｇ／ｍＬ） ５０ｇスクラロース（５ｍｇ／ｍＬ） ０．５ｇオレンジ油（２ｍｇ／ｍＬ） ０．２ｇ丁子油（１ｍｇ／ｍＬ） ０．１ｇメチルパラベン １００ｍｇプロピルパラベン ５０ｍｇ水により１００ｍＬにメスアップする 方法：・８０ｍＬの加温した（６０℃）精製水に撹拌しながら３０分間にわたりパラベンを溶解させる。・溶解するまで一定の速度で撹拌しながらフルクトース及びスクラロースをゆっくりと加える（約６０分）；・ニモラゾール（粉末錯体Ａ）を加え、溶液を更に６０分間、又は剤錯体が完全に溶解させるまで撹拌する。必要とされる場合６０℃まで加熱してよい；・オレンジ油及び丁子油を加え、混合物を更に３０分間撹拌する；・クエン酸でｐＨを約４〜５に調整し、撹拌しながら容量を１００ｍＬにメスアップする。実施例１２：味覚マスキング剤を含有しているプロピレングリコール（ＰＧ）系溶液ニモラゾール（１００ｍｇ／ｍＬ） １０ｇエタノール ２〜３０ｇダイズ系リン脂質 ２〜７ｇプロピレングリコール １０〜３０ｇフルクトース（５００ｍｇ／ｍＬ） ５０ｇスクラロース（５ｍｇ／ｍＬ） ０．５ｇオレンジ油（２ｍｇ／ｍＬ） ０．２ｇ丁子油（１ｍｇ／ｍＬ） ０．１ｇメチルパラベン １００ｍｇプロピルパラベン ５０ｍｇ水により１００ｍＬにメスアップする 方法：・エタノール及びダイズ脂質をゆっくりと加え、撹拌及び加温しながら共に混合する。・この加温混合物にパラベンを加え、溶解するまで撹拌する。・この混合物に撹拌しながらＰＧを加える；・一定速度で撹拌しながらフルクトース及びスクラロースをゆっくりと加える；・オレンジ油及び丁子油を加え、混合物を更に３０分撹拌し、次に２０〜２５℃に冷却する；・ニモラゾールを加え、溶液を更に６０分間又は均一になるまで撹拌する；必要とされる場合穏やかに６０℃へと加熱してもよい。・クエン酸でｐＨを約４〜５に調整し、撹拌しながら容量を１００ｍＬにメスアップする。実施例１３:味覚マスキング剤を含有している非水系溶液ニモラゾール（１００ｍｇ／ｍＬ） １０ｇ２，６ジイソプロピルフェノール（１０ｍｇ／ｍＬ） １ｇグリセロール（２２ｍｇ／ｍＬ） ２２ｇ卵のリン脂質（１２ｍｇ／ｍＬ） １２ｇフルクトース（５００ｍｇ／ｍＬ） ５０ｇスクラロース（５ｍｇ／ｍＬ） ０．５ｇオレンジ油（２ｍｇ／ｍＬ） ０．２ｇ丁子油（１ｍｇ／ｍＬ） ０．１ｇメチルパラベン １００ｍｇプロピルパラベン ５０ｍｇダイズ油により１００ｍＬまでメスアップする 方法：・撹拌しながら、グリセロールを３０ｍＬのダイズ油にゆっくりと加え溶解させる；・撹拌しながら卵のリン脂質を混合物に加える；・撹拌しながら、加温したジイソプロピルフェノール（６０〜８０℃）にパラベンを溶解させる；・撹拌しながら、この混合物にグリセロール混合物を加える；・一定速度で撹拌しながらフルクトース及びスクラロースをゆっくりと加える；・オレンジ油及び丁子油を加え、混合物を更に３０分間撹拌する；・ニモラゾールを加え、溶液を更に６０分間又は均一になるまで撹拌し、必要とされる場合６０℃へと穏やかに加熱する。・クエン酸を用いｐＨを４〜５に調整し、混合物を２０〜２５℃に冷却する。・撹拌しながら容量を１００ｍＬにメスアップする。実施例１４：味覚マスキング剤を含まない水系塩溶液 本例は、濃度範囲１ｍｇ／ｍＬ〜５０００ｍｇ／ｍＬの本発明のシロップとしての、本発明の味覚マスキングされていない溶液である。以下は１００ｍＬあたりの配合である。必要に応じて、例えば１００ｍＬあたり３ｍｇのコチニールレッドＡなどの着色料を加えることもできる。ニモラゾール塩酸塩（１００ｍｇ／ｍＬ） １０．０ｇメチルパラベン １００ｍｇプロピルパラベン ５０ｍｇペパーミント油 ０．５ｍＬソルビトール粉末（最終濃度７０％） ７０ｇ水により１００ｍＬにメスアップする 方法：・撹拌しながら、ニモラゾール塩酸塩を、８０ｍＬの水に溶解させる。・パラベンを加え、必要とされる場合には穏やかに加温しながら溶解させる；・組成物を室温で２０分間撹拌する。・撹拌しながらソルビトール粉末を加える（及び必要に応じて加熱する）；・組成物を室温へと放冷し、ペパーミント油を加える；・容量を１００ｍＬにメスアップする。 ｐＨは頬側口腔のｐＨ以下のｐＨ３〜４に調整することもできる。実施例１５：味覚マスキング剤を含有している水系塩溶液 本例は、濃度範囲１ｍｇ／ｍＬ〜５０００ｍｇ／ｍＬのシロップとしての、本発明の味覚マスキングした溶液の例である。以下は１００ｍＬあたりの配合である。必要に応じて、例えば１００ｍＬあたり３ｍｇのコチニールレッドＡなどの着色料を加えることもできる。ニモラゾール塩酸塩（１００ｍｇ／ｍＬ） １０．０ｇメチルパラベン １００ｍｇプロピルパラベン ５０ｍｇスクラロース ５００ｍｇポリソルベート８０ＮＦ １．０ｍＬグリセリンＵＳＰ １０ｍＬクエン酸 ２００ｍｇラズベリー香料 ３ｍＬ水により１００ｍＬにメスアップする 方法：・撹拌しながら、ニモラゾール塩酸塩を、８０ｍＬの水に溶解させる。・この溶液を穏やかに加熱しながらパラベンを加え、これらが溶解するまで撹拌し、次に冷却する；・クエン酸を加え、溶液を撹拌する；・撹拌しながらグリセリンを加える；・ポリソルベート８０を加え、溶液を撹拌する；・スクラロースを加え、溶液を撹拌する；・ラズベリー香料を加え、溶液を２０分間撹拌する；・容量を１００ｍＬにメスアップする。 ｐＨは頬側口腔のｐＨ以下のｐＨ３〜４に調整することもできる。 上記の内容から、本発明の経口用液体組成物は、改善された組成物、並びに放射線治療を受ける患者に放射線増感剤を投与する改善された方法、を提供することが明白である。本発明の経口用液体組成物は、錠剤若しくはカプセル剤として放射線増感剤を大量に投与する際に生じる課題を克服する。本発明の経口用液体組成物は、患者の快適さ及びコンプライアンスも上昇させる。 本明細書を通して、本発明をいずれかの実施形態又は特定の特徴の集積物に限定せずに、本発明に好ましい実施形態を記載することを目的としている。 本明細書を通して、文脈上必要とされない限り、用語「含む（comprises）」及びその変化形（「含む（comprise）」又は「含んでいる（comprising）」など）は、記載される整数又は整数群又は工程群を包含するが、但し任意の他の整数又は整数群を排除することを意味するものではないことを理解されたい。 低酸素細胞放射線増感剤を５ｍｇ／ｍＬ超の濃度で含む、低酸素細胞放射線増感剤の経口用液体組成物。 前記低酸素細胞放射線増感剤がニトロイミダゾール又はそれらの塩である、請求項１に記載の経口用液体組成物。 前記低酸素細胞放射線増感剤がニモラゾール又はそれらの塩であるか、あるいはニモラゾールの官能性誘導体である、請求項１又は２に記載の経口用液体組成物。 前記低酸素細胞放射線増感剤が、塩酸ニモラゾール、マレイン酸ニモラゾール、トシル酸ニモラゾール、及びフマル酸ニモラゾールからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口用液体組成物。 前記低酸素細胞放射線増感剤が、コハク酸ニモラゾール、硫酸ニモラゾール、及びメシル酸ニモラゾールからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口用液体組成物。 前記低酸素細胞放射線増感剤が、安息香酸ニモラゾール、アジピン酸ニモラゾール、クエン酸ニモラゾール、ゲンチシン酸ニモラゾール、馬尿酸ニモラゾール、乳酸ニモラゾール、リン酸ニモラゾール、及びサッカリン酸ニモラゾールからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口用液体組成物。 前記低酸素細胞放射線増感剤が、アスコルビン酸ニモラゾール、グルタミン酸ニモラゾール及びナフタル酸ニモラゾールからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口用液体組成物。 前記経口用液体組成物が水性経口用液体組成物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経口用液体組成物。 前記経口用液体組成物が非水性経口用液体組成物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経口用液体組成物。 前記経口用液体組成物が、追加の製薬上活性な剤を１種以上含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経口用液体組成物。 前記経口用液体組成物が、味覚マスキング剤、可溶化剤及び／又は保存料を含有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経口用液体組成物。 更に少なくとも１種のパラベンを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経口用液体組成物。 低酸素細胞放射線増感剤液体組成物を患者に経口投与する工程と、 増感剤を投与した患者を放射線治療する工程を、を含み、 前記低酸素細胞放射線増感剤液体組成物が、前記放射線増感剤を５ｍｇ／ｍＬを超える濃度で含む、低酸素状態の癌に罹患している患者の治療方法。 低酸素状態の癌を治療するための、放射線治療と組み合わせた、５ｍｇ／ｍＬを超える濃度で低酸素細胞放射線増感剤を含有している経口用液体組成物の用途。 前記低酸素細胞放射線増感剤が、ニトロイミダゾール又はそれらの塩であるか、あるいはニモラゾールの官能性誘導体である、請求項１４に記載の経口用液体組成物の用途。 前記放射線増感剤が、塩酸ニモラゾール、マレイン酸ニモラゾール、トシル酸ニモラゾール、フマル酸ニモラゾール、コハク酸ニモラゾール、硫酸ニモラゾール、及びメシル酸ニモラゾール、安息香酸ニモラゾール、アジピン酸ニモラゾール、クエン酸ニモラゾール、ゲンチシン酸ニモラゾール、馬尿酸ニモラゾール、乳酸ニモラゾール、リン酸ニモラゾール、サッカリン酸ニモラゾール、アスコルビン酸ニモラゾール、グルタミン酸ニモラゾール及びナフタル酸ニモラゾールからなる群から選択される、請求項１５に記載の経口用液体組成物の用途。 前記経口用液体組成物が水性経口用液体組成物である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の経口用液体組成物の用途。 前記経口用液体組成物が非水性経口用液体組成物である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の経口用液体組成物の用途。 前記経口用液体組成物が、追加の製薬上活性な剤を１種以上含む、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の経口用液体組成物の用途。 前記経口用液体組成物が更に少なくとも１種のパラベンを含む、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の経口用液体組成物の用途。 本発明は、放射線増感剤を５ｍｇ／ｍＬを超える濃度で含む、経口用低酸素細胞放射線増感剤液体組成物、及び、低酸素状態を有する患者の治療方法であって、本発明の組成物及び放射線を組み合わせて患者に投与する工程を含む治療方法、を提供する。