生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_トスフロキサシンを含有する粒状固形製剤 |
| 出願番号： | 2013173631 |
| 年次： | 2015 |
| IPC分類： | A61K 31/4375,A61K 9/16,A61K 47/26,A61K 47/10,A61P 31/04 |
特許情報キャッシュ
山川 哲規 JP 5799062 特許公報(B2) 20150828 2013173631 20130823 トスフロキサシンを含有する粒状固形製剤 富山化学工業株式会社 000003698 山川 哲規 20151021 A61K 31/4375 20060101AFI20151001BHJP A61K 9/16 20060101ALI20151001BHJP A61K 47/26 20060101ALI20151001BHJP A61K 47/10 20060101ALI20151001BHJP A61P 31/04 20060101ALN20151001BHJP JPA61K31/4375A61K9/16A61K47/26A61K47/10A61P31/04 Ａ６１Ｋ ３１／４３７５ Ａ６１Ｋ ９／１６ Ａ６１Ｋ ４７／１０ Ａ６１Ｋ ４７／２６ Ａ６１Ｐ ３１／０４ 特開平０６−２１１６９５（ＪＰ，Ａ） 特開平０７−１２６１５４（ＪＰ，Ａ） 特開２００７−２６９７８３（ＪＰ，Ａ） 特開２００１−０１０９７９（ＪＰ，Ａ） 特開２０１２−１９３１７７（ＪＰ，Ａ） 国際公開第２００５／０９４７８８（ＷＯ，Ａ１） 国際公開第２０１１／１２５５００（ＷＯ，Ａ１） 国際公開第２００７／１０２４４７（ＷＯ，Ａ１） 国際公開第２００７／０５９３１１（ＷＯ，Ａ１） 米国特許出願公開第２０１０／０１５９０１０（ＵＳ，Ａ１） 11 2013231091 20131114 10 20140701 近藤 政克 本発明は、良好な懸濁性を示し、溶出性に優れ、服用時にぬめり感のないトスフロキサシンを含有する粒状固形製剤に関する。 小児および高齢者にとって、散剤、細粒剤、顆粒剤およびドライシロップなどの粒状固形製剤の果たす役割は大きい。これらの製剤は、投薬の際、投与量を自由に変えることができ、特に小児や高齢者の服薬コンプライアンス向上において極めて重要である。散剤、細粒剤、顆粒剤およびドライシロップなどの粒状固形製剤は、直接、口腔内投与される場合以外に服用時に水などに懸濁させて服用される場合が多い。その際、薬剤が容器の底に溜まる、容器の内側に付着する、投与の際に使用するスポイトの穴が詰まる、振ると泡がたち正確に測れないなどの問題点が生じないことが必要である。また、懸濁性が悪く固まりが生じた場合、口腔内や咽喉内でのざらつきなどの違和感の原因となり、小児の服薬拒否につながるため、懸濁性に優れた粒状固形製剤が望まれている。また、特に、小児および高齢者が服用しやすい粒状固形製剤、たとえば、散剤、細粒剤、顆粒剤およびドライシロップなどの調製においては、より効果的に薬効成分の渋味および苦味などの不快味を抑制することが求められている（非特許文献１）。さらに、小児および高齢者の服用に際しては、服用時のぬめり感が患者の苦痛となる場合があるため、ぬめり感のない製剤開発の意義は大きい。 一方、散剤、細粒剤、顆粒剤およびドライシロップなどの不均一粒径の粒状固形製剤を分包する場合、自動分包機のほとんどの機種が振動による分割方法を採用していることから、含量変動の少ない製剤が求められている。また、投薬管理の面から粒状固形製剤の品質を評価する上で、粒度別含量の均一性は重要である（非特許文献２）。 また、粒状固形製剤の取扱性を考慮すると、粒径が小さい粒状固形製剤の場合、包装シートや容器への付着または飛散といった問題が生じる。粒径が大きい粉末固形製剤の場合、秤量や分包作業の際の逃飛といった問題が生じる。したがって、粒状固形製剤のなかでも取扱性の点で優れた細粒剤の開発が望まれている（非特許文献３）。また、粒度分布をシャープにすることより、製造時の収率が向上し、生産性が高い、安定な生産が可能である。 トスフロキサシンは、グラム陽性菌をはじめグラム陰性菌、嫌気性菌に対し広範囲な抗菌スペクトルを有するニューキノロン系の抗菌薬であり（特許文献１）、その塩であるトシル酸トスフロキサシンは、渋味などの不快味を有する。これまでに渋味などの不快味が軽減されたトシル酸トスフロキサシンを含有する粒状固形製剤が知られている（特許文献２）。特公昭６３−０２０８２８号公報特許第５２０２８５６号公報小児科診療、2000年、第63巻、11号、p.1692−1704ファームテック・ジャパン（PHARM TECH JAPAN）、1997年、第13巻、p.19−30日本粉体工業技術協会編、「造粒ハンドブック」、オーム社、1975年、p.509−510 小児や高齢者の服薬コンプライアンス向上のため、良好な消泡性を示し、消化管内での薬物の溶出性および吸収性に優れ、投薬管理の面から粒度別含量の均一性に優れ、取扱性および生産性に優れるシャープな粒度分布を示し、かつ、服用時のぬめり感が軽減されたトシル酸トスフロキサシンを含有する粒状固形製剤が望まれている。 このような状況下において、本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、（１）トシル酸トスフロキサシンおよび（２）糖または糖アルコールを含有し、（３）結合剤を含有しない粒状固形製剤であって、90％以上のトシル酸トスフロキサシンの粒子径が、75μm以下である粒状固形製剤が、良好な消泡性を示し、溶出性および粒度別含量の均一性に優れ、シャープな粒度分布を示し、かつ、服用時のぬめり感が軽減された粒状固形製剤であることを見出した。 また、（１）トシル酸トスフロキサシンおよび（２）糖または糖アルコールを含有し、（３）結合剤を含有しない粒状固形製剤の製造法であって、90％以上のトシル酸トスフロキサシンの粒子径を75μm以下にする工程を含む粒状固形製剤の製造法が、良好な消泡性を示し、溶出性および粒度別含量の均一性に優れ、シャープな粒度分布を示し、かつ、服用時のぬめり感が軽減された粒状固形製剤の製造法であることを見出した。 さらに、糖または糖アルコールのような水に溶けやすい物質とトシル酸トスフロキサシンのような水に溶けにくい物質との混合物に対して、結合剤を用いず、水のみを用いて造粒することにより、溶出性および粒度別含量の均一性に優れ、服用時のぬめり感が軽減された粒状固形製剤を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。 本発明の粒状固形製剤は、水やシロップなどへ懸濁させた際、良好な消泡性を示すため正確な規定量を服用できる製剤として有用である。また、本発明の粒状固形製剤は、消化管内での薬物の溶出性および吸収性に優れ、優れた粒度別含量の均一性およびシャープな粒度分布を示すため、含量変動が少なく投薬管理の面に優れ、かつ、秤量や分包作業などの取扱性および生産性に優れた製剤として有用である。さらに、本発明の粒状固形製剤は、服用時のぬめり感が軽減されているため、小児や高齢者の服薬コンプライアンスが向上した製剤として有用である。 以下に本発明について詳細に説明する。 本明細書中に使用される％は、特に断らない限り、質量％を意味する。 本発明に使用されるトシル酸トスフロキサシンは、たとえば、特許文献１に記載の方法により製造することができる。トシル酸トスフロキサシン含有量は、粒状固形製剤中に75％以下であることが好ましく、5〜45％であることが特に好ましい。 本発明に使用されるトシル酸トスフロキサシンは、水和物、溶媒和物および種々の形状の結晶を包含する。 本発明で使用されるトシル酸トスフロキサシンは、その90％以上が粒子径75μm以下であり、好ましくは、その90％以上が粒子径53μm以下であり、より好ましくは、その90％以上が粒子径38μm以下である。すなわち、ＪＩＳ目開き75μmの篩を用いて篩過する場合、全重量の90％以上が篩を通過する粒子径分布であり、好ましくは、ＪＩＳ目開き53μmの篩を用いて篩過する場合、全重量の90％以上が篩を通過する粒子径分布であり、より好ましくは、ＪＩＳ目開き38μmの篩を用いて篩過する場合、全重量の90％以上が篩を通過する粒子径分布である。 本発明で使用される糖および糖アルコールとしては、たとえば、白糖、トレハロース、フルクトース、キシロース、マルトース、乳糖、ブドウ糖、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、マルチトールおよび還元麦芽糖水飴などが挙げられ、これらは一種または二種以上を混合して使用してもよい。白糖、トレハロース、乳糖、エリスリトール、キシリトール、マンニトールおよび還元麦芽糖水飴が好ましく、白糖がより好ましい。 糖および糖アルコールの含有量は、粒状固形製剤に対して25〜95％が好ましく、55〜90％がより好ましい。 本発明において、結合剤としては、水または医学的に経口製剤適用可能な溶媒に溶解するセルロース誘導体、でんぷん、でんぷん誘導体、合成高分子および天然高分子が挙げられる。たとえば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウム；コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、デキストリン、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、プルラン；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルの共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー；アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カンテン、ゼラチン、トラガントおよびカラギーナンなどが挙げられる。 本発明の粒状固形製剤は、上記の物質を含有しない。 本発明においては、本発明の効果を害さない範囲で、一般に薬剤に用いられる添加物を使用することができる。このような添加物としては、たとえば、滑沢剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤などが挙げられる。 滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、含水二酸化ケイ素および軽質無水ケイ酸などが挙げられる。 矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムなどが挙げられる。 着色剤としては、たとえば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用赤色102号、食用黄色4号および食用黄色5号などが挙げられる。 着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油、パインオイル、オレンジエッセンス、ペパーミントエッセンス、チェリーフレーバー、バニラフレーバー、フルーツフレーバー、アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロン、オレンジミクロン、バニリンおよびエチルバニリンなどが挙げられる。 界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクチルナトリウムなどが挙げられる。 また、これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよく、配合量は、特に限定がなく、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。 本発明の粒状固形製剤は、医薬上許容される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤助剤を適宜用いて、常法により散剤、顆粒剤、細粒剤、懸濁剤、ドライシロップ又は粉体製剤などの製剤として利用できるが、たとえば、直接、口内服用のための細粒剤および散剤ならびに水またはシロップなどに分散させた懸濁剤として使用することが好ましい。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、通常、薬効を発揮しうる量を１日、１回から数回に分割して投与すればよく、通常成人に対してトシル酸トスフロキサシンとして、１日、30〜2000mgを１回から数回に分割して投与すればよい。 本発明の粒状固形製剤の製造法は、特に限定されない。たとえば、本発明の散剤、細粒剤、顆粒剤およびドライシロップなどは、上記必須成分およびその他の添加物を混合し、流動層造粒、押出造粒、湿式破砕造粒、撹拌造粒または乾式造粒など常法にしたがって製造することができる。本発明の粒状固形製剤の製造法は、ポーラスで溶解性の良い造粒物が得られること、原料の混合、造粒、乾燥が密閉した同一容器内で行うことができ、かつ、構造上ＧＭＰに適しているため、流動層造粒法が特に好ましい。 以下に、実施例、比較例および試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。試験例１ 懸濁性後の消泡性 被験製剤として、実施例または比較例で製造した粒状固形製剤を用いた。投薬瓶（100mL容量）に精製水80mLを入れ、被験製剤16gを投入した。密栓後、20回の正倒立転倒を行い、懸濁させた。懸濁1分後の気泡層の高さを測定した。結果を表２に示す。 比較例３の製剤は、懸濁1分後に気泡が残存したが、実施例２〜４の製剤は、懸濁1分後に気泡は全て消失し、良好な消泡性を示した。試験例２ 薬剤の溶出性 被験製剤として、実施例または比較例で製造した粒状固形製剤を用いた。第16改正日本薬局方の溶出試験法第2法（パドル法）に従い、試験液として水900mLを用い、各被験製剤1g（トシル酸トスフロキサシン水和物147mgを含有する（トスフロキサシンとして100mgに相当））を用いて溶出試験を行った。一定時間毎に試験液をとり、吸光度法により、溶出率（単位；％）を測定した。15分後の溶出率を表２に示す。 粉砕したトシル酸トスフロキサシン水和物を用い、結合剤を用いない実施例２〜４の製剤の15分後の溶出率は、89.0％〜100.5％であり、これらの製剤は、速やかに溶出した。一方、未粉砕のトシル酸トスフロキサシン水和物を用い、結合剤を用いない比較例１の製剤の15分後の溶出率は、85％に達しなかった。また、粉砕されたトシル酸トスフロキサシン水和物を用いているが、結合剤としてカルボキシメチルセルロースナトリウムを用いた比較例３の溶出率は、低かった。 実施例の製剤は、15分後の溶出率が85％以上であり、溶出性に優れていた。 試験例３ 粒度別含率の均一性 実施例４で製造された粒状固形製剤を42メッシュ、60メッシュおよび80メッシュの篩を用いて分級し、実施例４の製剤のトスフロキサシンの含率を100％として、分級された製剤に含まれるトスフロキサシンの含率を求めた。結果を表３に示す。 実施例４の製剤は、いずれの粒度においても均一な含率を示した。試験例４ 粒度分布 実施例４で製造された粒状固形製剤を30メッシュおよび150メッシュの篩を用いて分級し、各粒径ごとの割合を求めた。結果を表４に示す。 実施例４の製剤は、シャープな粒度分布を示した。試験例５ ぬめり感に関する官能試験 パネラー10名に対し、官能試験を実施した。被験製剤として、実施例２〜４の製剤および比較例２〜４の製剤を用いた。 被験製剤500mgを口腔内に含み、ぬめり感を評価した。一つの被験製剤を口腔内に含み、ぬめり感を評価した後、うがいにより被験製剤を口腔内から取り除き、５分以上経過し、かつ、口腔内の状態が試験前の状態に戻った後、次の試験を実施した。 以下の評価基準を用い、被験製剤のぬめり感を評価した。結果を表５に示す。（評価基準） ５点：ぬめり感無し ２点：わずかにぬめり感有り ０点：ぬめり感有り結果 評価の結果、実施例の製剤については、「ぬめり感有り」と評価した者は、いなかった。 また実施例の製剤は、比較例の製剤よりも合計点が顕著に高く、服用時のぬめり感が明らかに軽減されていた。 つぎに、本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例１ トシル酸トスフロキサシン水和物の粉砕と粉砕品の粒度測定［粉砕］ 未粉砕のトシル酸トスフロキサシン水和物（以下、未粉砕品ともいう）180kgを、ピンミル（コロプレックス １６０Ｚ：アルピネ）を用いて、ピン回転数13500rpmで粉砕し、粉砕されたトシル酸トスフロキサシン水和物（以下、粉砕品ともいう）174.6kgを得た。［粒度測定］ 減圧吸引型篩分け機（エアージェットシーブ、２００ＬＳ−Ｎ：ＨＯＳＯＫＷＡ ＡＬＰＩＮＥ ＡＧ）を用いて、未粉砕品7.00ｇおよび粉砕品7.00ｇをそれぞれＪＩＳ目開き75μmふるい、およびＪＩＳ目開き38μmふるいで粒度測定を行った。 未粉砕品の篩上残留物は、ＪＩＳ目開き75μmふるい上、4.26g；ＪＩＳ目開き38μmふるい上、5.72gであった。一方、粉砕品の篩上残留物は、ＪＩＳ目開き75μmふるい上、0.21g；ＪＩＳ目開き38μmふるい上0.49gであった。 実施例１の粉砕品は、全重量の97％が75μm以下また93％が38μm以下であった。実施例２ 実施例１で得られた粉砕品44.1g、白糖（日新製糖社製）251.4gおよびアスパルテーム（味の素社製）3gを秤取し、篩過後、転動流動造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ−０１：パウレック社製）に仕込み、混合した。その後、精製水150gを噴霧し、造粒した。乾燥後、篩過し、造粒物を得た。得られた造粒物に含水二酸化ケイ素の割合が製剤の0.5％となるように含水二酸化ケイ素（ＤＭＶ．ジャパン社製）を混合し、粒状固形製剤を得た。実施例３ 実施例１で得られた粉砕品1.47kg、白糖（日新製糖社製）8.38kgおよびアスパルテーム（味の素社製）100gを秤取し、流動造粒乾燥機（ＧＰＣＧ−１５：パウレック社製）に仕込み、混合した。なお、アスパルテームは篩過後仕込んだ。精製水5000gを噴霧し、造粒した。乾燥後、篩過し、造粒物を得た。得られた造粒物に含水二酸化ケイ素の割合が製剤の0.5％となるように含水二酸化ケイ素（ＤＭＶ．ジャパン社製）を混合し、粒状固形製剤を得た。実施例４ 実施例１で得られた粉砕品29.4kg、白糖（日新製糖社製）167.6ｋgおよびアスパルテーム（味の素社製）2.0ｋgを秤取し、流動造粒乾燥機（ＧＰＣＧ−１２０：パウレック社製）に仕込み、混合した。なお、アスパルテームは篩過後仕込んだ。その後、精製水100ｋgを噴霧し、造粒した。乾燥後、篩過し、造粒物を得た。得られた造粒物に含水二酸化ケイ素の割合が製剤の0.5％となるように含水二酸化ケイ素（ＤＭＶ．ジャパン社製）を混合し、粒状固形製剤を得た。比較例１ 未粉砕品を用い、実施例３と同様にして、粒状固形製剤を得た。比較例２ 実施例２と同様にして、造粒時の噴霧液として6％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：日本曹達）水溶液150gを噴霧し、粒状固形製剤を得た。ただし、白糖（日新製糖社製）の仕込み量は242.4ｇとした。比較例３ 実施例２と同様にして、造粒時の噴霧液として1.5％カルボキシメチルスターチナトリウム（ＣＭＣダイセル１１６０：ダイセル化学工業）水溶液600gを噴霧し、粒状固形製剤を得た。ただし、白糖（日新製糖社製）の仕込み量は242.4ｇとした。比較例４ 実施例２と同様にして、造粒時の噴霧液として5％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＥＷ：信越化学工業）水溶液180gを噴霧し、粒状固形製剤を得た。ただし、白糖（日新製糖社製）の仕込み量は242.4ｇとした。 実施例および比較例の処方および製造機器の一覧を表６〜７に示す。 実施例２〜４は、製造スケールを変化させて製造した製剤例である。 比較例１の製剤については、未粉砕のトシル酸トスフロキサシン水和物を用いた以外、実施例３と同じ製剤処方である。 比較例２〜４の製剤処方は、通常の結合剤であるヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いた製剤処方である。 各製剤は、上記実施例にもとづき、適宜、仕込量に換算して秤取し、製造することにより得ることができる。（１）トシル酸トスフロキサシンおよび（２）糖または糖アルコールを含有し、（３）結合剤を含有しない粒状固形製剤であって、原末の90％以上のトシル酸トスフロキサシンの粒子径が、75μm以下である粒状固形製剤。原末の90％以上のトシル酸トスフロキサシンの粒子径が、38μm以下である請求項１に記載の粒状固形製剤。糖または糖アルコールが、白糖、トレハロース、乳糖、エリスリトール、キシリトール、マンニトールおよび還元麦芽糖水飴から選ばれる一種以上である請求項１または２に記載の粒状固形製剤。糖または糖アルコールが、白糖である請求項１〜３のいずれか一項に記載の粒状固形製剤。粒状固形製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤またはドライシロップである請求項１〜４のいずれか一項に記載の粒状固形製剤。（１）トシル酸トスフロキサシンおよび（２）糖または糖アルコールを含有し、（３）結合剤を含有しない粒状固形製剤の製造法であって、90％以上のトシル酸トスフロキサシンの粒子径を75μm以下にする工程を含む粒状固形製剤の製造法。工程が、90％以上のトシル酸トスフロキサシンの粒子径を38μm以下にする工程である請求項６に記載の粒状固形製剤の製造法。糖または糖アルコールが、白糖、トレハロース、乳糖、エリスリトール、キシリトール、マンニトールおよび還元麦芽糖水飴から選ばれる一種以上である請求項６または７に記載の粒状固形製剤の製造法。糖または糖アルコールが、白糖である請求項６〜８のいずれか一項に記載の粒状固形製剤の製造法。粒状固形製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤またはドライシロップである請求項６〜９のいずれか一項に記載の粒状固形製剤の製造法。水のみを用いて造粒することを特徴とする、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の粒状固形製剤の製造法。