生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−フェニルブタンアミドの製造方法 |
| 出願番号： | 2013169953 |
| 年次： | 2015 |
| IPC分類： | C07D 233/61,A61P 43/00,A61P 1/14,A61P 13/06,A61P 13/02,A61P 11/08,A61K 31/4174 |
特許情報キャッシュ
嶋村 浩 JP 2015038053 公開特許公報(A) 20150226 2013169953 20130819 ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−フェニルブタンアミドの製造方法 大原薬品工業株式会社 593030071 嶋村 浩 C07D 233/61 20060101AFI20150130BHJP A61P 43/00 20060101ALI20150130BHJP A61P 1/14 20060101ALI20150130BHJP A61P 13/06 20060101ALI20150130BHJP A61P 13/02 20060101ALI20150130BHJP A61P 11/08 20060101ALI20150130BHJP A61K 31/4174 20060101ALN20150130BHJP JPC07D233/61 103C07D233/61A61P43/00 111A61P1/14A61P13/06A61P13/02A61P11/08A61K31/4174 6 ＯＬ 15 4C086 4C086AA02 4C086AA03 4C086AA04 4C086BC38 4C086GA14 4C086ZA61 4C086ZA66 4C086ZA72 4C086ZA73 4C086ZA81 4C086ZC42 本発明は選択的なムスカリン受容体拮抗作用薬として知られている４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−フェニルブタンアミド（イミダフェナシンと略す）の製造中間体及びその中間体を用いた高純度のイミダフェナシンの製造方法に関するものである。 イミダフェナシン［式（Ｉ）］は選択的で強力なムスカリン受容体拮抗作用を有し、過敏性腸症候群、憩室疾患、機能性下痢、食道無弛緩症、噴門痙攣等の消化管自動運動性障害治療、胆道、尿道の痙攣、尿失禁等の治療、慢性気道閉塞性疾患の治療等の医薬用途に有用であるイミダゾール誘導体であることが知られている（特許文献１、非特許文献１〜４）。 一方、イミダフェナシンの製造方法についても具体的に開示されている（特許文献２〜５、非特許文献４）。これらに開示された方法では、４−（２−メチル-１-イミダゾリル)-２，２-ジフェニルブチロニトリルの加水分解が高濃度酸溶液（例えば７０％硫酸溶液）中、加熱下で行われている（特許文献２、非特許文献４）。また、イミダフェナシンの精製の際にＨＰ−２０等の合成吸着剤が用いられている（特許文献３〜４）。また、イミダフェナシンの塩酸塩もしくはリン酸塩等の酸性塩又はそれらの塩の水和物を調製し、精製した後、中和晶析する操作方法を用い、得られたイミダフェナシン粗生成物を再結晶することでイミダフェナシン原薬を得ている。一方、製造中間体として４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩またはその塩の水和物を一旦単離し、単離精製した後、加水分解してイミダフェナシンを得る製造方法も開示されている（特許文献５）。ＷＯ９５／１５９５１号パンフレット特開平７−２１５９４３号公報特開２００３−２０１２８１号公報特開２０１０−１３４８５号公報ＷＯ２００６／０６４９４５号パンフレットバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）８（１９９８）１８０７−１８１２バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）８（１９９８）２１６３−２１６８バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）８（１９９８）２１６３−２１６８バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）７（１９９９）１１５１−１１６１ これらに開示された方法では、精製の際にＨＰ−２０等の合成吸着剤を用いなければならず、原薬へ合成吸着剤が混入する可能性が考えられる。また、イミダフェナシンの塩酸塩もしくはリン酸塩等の酸性塩の調製、ならびにそれらの精製及びアルカリ中和晶析方法では、酸・アルカリ分解等による品質低下が考えられる。さらに、４−（２−メチル-１-イミダゾリル)-２，２-ジフェニルブチロニトリルの加水分解が高濃度酸溶液（例えば７０％硫酸溶液）中、加熱下で行われており、低収率であり、また品質低下も考えられる。したがって、医薬品として高品質のイミダフェナシンを工業的に製造していくためには、その簡便な操作性、精製効率、単離収率等についてはまだ問題があり、実生産に適合する製造法を見出すべく更なる改善工夫を行う必要がある。 本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、製造中間体として４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩を一旦単離して精製した後、中和することなくアルカリ金属水酸化物存在下、低級アルコール中、加水分解してイミダフェナシンを製造する簡便な方法を見出し、さらに検討を加え、本発明を完成することができた。 以下にその製造スキームを示す。 すなわち、本発明は以下の工程を含む、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法であって、ｉ）トルエン中、４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリルと２−メチルイミダゾールを反応させることにより、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルを得る工程、及びｉｉ） 工程ｉ）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルを含むケトン系溶媒又はトルエン、あるいはケトン系溶媒と低級アルコール系溶媒との混液又はトルエンと低級アルコール系溶媒との混液の溶液にメタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸を作用させることにより４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩を得る工程、及びｉｉｉ）工程ｉｉ）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩をケトン系溶媒と低級アルコール系溶媒との混液又はトルエンと低級アルコール系溶媒との混液からの再結晶による精製工程、及びｉｖ） 工程ｉｉｉ）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩を低級アルコール系溶媒中、アルカリ金属水酸化物の存在下加水分解した後、精製する工程、を含むことを特徴とする、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法を提供することができる。 ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造において、中間体として４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩として単離し、精製した後、アルカリ金属水酸化物で加水分解すると、高収率で反応が進行し、また不純物の生成を低減できることが明らかとなった。また、粗生成物の合成吸着剤による精製工程、あるいは粗生成物の酸性塩の単離精製工程を経由することなく再結晶だけで高品質な４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを収率良く提供できることが明らかとなった。 本発明によれば、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの簡便な操作で収率良く、かつ工業的に有利な製造方法が確立され、高純度、高品質の医薬製剤用原薬として提供することが可能である。 本発明の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩は容易に得られる。 すなわち、ｉ）４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル１ｇに対し２〜１０ｍＬ、好ましくは２〜３．５ｍＬのトルエン中、４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリルと、４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリルに対し４〜１０モル当量、好ましくは６モル当量の２−メチルイミダゾールとを反応させることにより、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルを得る工程、及びｉｉ） 工程ｉ）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルを含むケトン系溶媒（例えば、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトンなど）好ましくはアセトン又はトルエン、あるいはケトン系溶媒（例えば、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトンなど）、好ましくはアセトンと低級アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ペンタノールなど）、好ましくは２−プロパノールとの混液又はトルエンと低級アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ペンタノールなど）との混液の溶液にメタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸を作用させることにより４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩を得る工程、及びｉｉｉ）工程ｉｉ）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩をケトン系溶媒（例えば、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトンなど）、好ましくはアセトンと低級アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ペンタノールなど）、好ましくは２−プロパノールとの混液又はトルエンと低級アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ペンタノールなど）との混液からの再結晶による精製工程、を含むことを特徴とする製造方法により、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩は容易に得られる。 次いで、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドは、上記iii）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩から容易に得られる。すなわち、iv） 工程iii）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩を低級アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ペンタノールなど）、好ましくは４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩１ｇに対し５ｍＬの２−プロパノール中、又は４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのｐ−トルエンスルホン酸塩１ｇに対し４〜５ｍＬの２−プロパノール中、アルカリ金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、好ましくは、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩に対して６モル当量の水酸化カリウムの存在下加水分解した後、精製する工程、を含むことを特徴とする製造方法により、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドは容易に得ることができる。 以下に、本発明の実施例、比較例、試験例を挙げて、さらに具体的に本発明を説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。 ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリル・メタンスルホン酸塩 ４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル（９５％）１２６．４ｇ（０．４モル）、２−メチルイミダゾール（９９％）１９９ｇ（２．４モル）及びトルエン３６０ｍLの混合物を１２時間加熱攪拌下に還流した。約４０℃まで冷却後、水４００ｍLを加えて、約４０℃で０．５時間攪拌した。分層し、有機層を分離した後、水層をトルエン１００ｍLで抽出した。分層し、有機層を分離し、有機層を合わせて、２％炭酸水素ナトリウム水溶液３５０ｍLで抽出洗浄し、次いで、２％塩化ナトリウム水溶液３５０ｍLで５回抽出洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、トルエンで洗浄した。溶媒を減圧留去後、残留物（１３２ｇ）をアセトン６００ｍLに溶解し、約４５℃で攪拌下にメタンスルホン酸３８．５ｇ（０．４モル）を滴下し、上記の粗結晶を析出させた。室温で一夜、更に５〜１０℃で１時間攪拌し、ろ取し、アセトン洗浄後、乾燥して４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリル・メタンスルホン酸塩の粗結晶１２０．１ｇを得た。ＨＰＬＣ純度：９９．３％得られた粗結晶を２−プロパノール３１０ｍLに加熱溶解した後、２−ブタノン１２０ｍLを加えて加熱還流後、熱時ろ過し、２−ブタノン１９０ｍLで洗浄した。全ろ液を約７０℃まで加熱した後、室温で一夜攪拌し、晶析させた。更に５〜１０℃で約１時間攪拌し、ろ取し、アセトン洗浄後、乾燥して４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリル・メタンスルホン酸塩１１１．３ｇ（通算収率７０．０％）を得た。ＨＰＬＣ純度：９９．８％融点： 1６６-1６８℃（未補正）１Ｈ−ＮＭＲ[４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３（ＴＭＳ）] δ：２．５５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３Ｓ０３Ｈ）、２．７９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２．９６−３．００（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、４．１３−４．１７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−Ｈ）、７．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−Ｈ）、７．３３−７．４５（１０Ｈ、ｍ、ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ） ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド 実施例１で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリル・メタンスルホン酸塩１０９．３１ｇ（０．２７５モル）、２−プロパノール５４７ｍＬ及び水酸化カリウム（85％顆粒）１０８．９２ｇ（１．６５モル）の混合物を還流下７．５時間攪拌した。約４０℃まで冷却後、反応液を水１４６０ｍＬ中へ注加した。次いで、４６〜３５℃で１時間攪拌して晶析させた後、室温で一夜放置した。析出結晶をろ取し、約５０℃の温水で洗浄し、次いで水洗した後、乾燥することにより上記の粗結晶８５．０ｇを得た。ＨＰＬＣ純度：９９．１％ 得られた粗結晶を２−プロパノール８４０ｍＬに加熱溶解し、活性炭１．７ｇを加えて加熱攪拌した。次いで、ろ過、２−プロパノール１０ｍＬで洗浄した後、全ろ液を再加熱溶解し、室温で一夜攪拌して、晶析させた。析出結晶をろ取し、２−プロパノール洗浄後、乾燥して４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド７９ｇ（通算収率８９．９％）を得た。ＨＰＬＣ純度：９９．９％ｍｐ １９５〜１９５．５℃（未補正）１Ｈ−ＮＭＲ[４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３（ＴＭＳ）]：２．２１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３），２．６８−２．７３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．７５−３．８０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、５．４０ ａｎｄ ６．０３（２Ｈ、ｅａｃｈ ｂｒ ｓ、ＮＨ２）、６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−Ｈ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−Ｈ）、７．３０−７．４２（１０Ｈ、ｍ、ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ） ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリル・メタンスルホン酸塩 ４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル（９７％）２４７．６ｇ（０．８モル）、２−メチルイミダゾール（９８％） ４０２．２ｇ（４．８モル）及びトルエン７４０ｍLの混合物を１２時間加熱攪拌下に還流した。室温で一夜放置後、約４０℃で水８００ｍLを加えて、約４０℃で０．５時間攪拌した。分層し、有機層を分離した後、水層をトルエン２００ｍLで抽出した。分層し、有機層を分離し、有機層を合わせて、２％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出洗浄し、次いで、２％塩化ナトリウム水溶液で５回抽出洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、トルエンで洗浄した。溶媒を減圧留去後、残留物（２５８ｇ）をアセトン１．２Lに溶解し、約４５℃で攪拌下にメタンスルホン酸７６．９ｇ（０．８モル）を滴下し、上記の粗結晶を析出させた。約５０℃で約３０分間、次いで室温で一夜、更に５〜１０℃で１時間攪拌し、ろ取し、アセトン洗浄後、乾燥して４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリル・メタンスルホン酸塩の粗結晶（２４５．４ｇ）を得た。ＨＰＬＣ純度：９８．９％ 得られた粗結晶を２−プロパノール６４０ｍL及び２−ブタノン２００ｍLの混液に加熱溶解した後、熱時ろ過し、２−ブタノン４４０ｍLで洗浄した。全ろ液を約７５℃まで加熱した後、室温で一夜攪拌し、晶析させた。更に５〜１０℃で約１時間攪拌し、ろ取し、アセトン洗浄後、乾燥して４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリル・メタンスルホン酸塩２３０．５ｇ（通算収率７２．５％）を得た。ＨＰＬＣ純度：９９．５％融点： 1６６-1６７．５℃（未補正）１Ｈ−ＮＭＲ[４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３（ＴＭＳ）] δ：２．５５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３Ｓ０３Ｈ）、２．７９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２．９６−３．００（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、４．１３−４．１７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−Ｈ）、７．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−Ｈ）、７．３３−７．４５（１０Ｈ、ｍ、ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ）．Ｑ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋１］＋ ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド 実施例３で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリル・メタンスルホン酸塩１１９．３ｇ（０．３モル）、２−プロパノール５９７ｍＬ及び水酸化カリウム（85％顆粒）１１８．８ｇ（１．８モル）の混合物を還流下１１時間攪拌した。約４０℃まで冷却後、反応液を水１．６Ｌ中へ注加した。次いで、５０〜３０℃で１．５時間攪拌して晶析させた後、室温で一夜放置した。析出結晶をろ取し、約５０℃の温水で洗浄し、次いで水洗した後、乾燥することにより上記の粗結晶９２．２ｇを得た。ＨＰＬＣ純度：９９．２％ 得られた粗結晶を２−プロパノール８７５ｍＬに加熱溶解し、活性炭１．９ｇを加えて加熱攪拌した。次いで、ろ過、２−プロパノール５０ｍＬで洗浄した後、全ろ液を再加熱溶解し、室温で一夜攪拌して、晶析させた。析出結晶をろ取し、２−プロパノール洗浄後、乾燥して４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド８５．５ｇ（通算収率８９．２％）を得た。ＨＰＬＣ純度：９９．９％融点：１９４．５〜１９５℃（未補正）１Ｈ−ＮＭＲ[４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３（ＴＭＳ）]：２．２１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３），２．６８−２．７３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．７５−３．８０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、５．４０ ａｎｄ ６．０１（２Ｈ、ｅａｃｈ ｂｒ ｓ、ＮＨ２）、６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−Ｈ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−Ｈ）、７．３０−７．４２（１０Ｈ、ｍ、ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ） ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリル・ｐ−トルエンスルホン酸塩 ４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル１５ｇ（０．０５モル）、２−メチルイミダゾール２４．６ｇ（０．３モル）及びトルエン３５ｍLの混合物を１２時間加熱攪拌下に還流した。約４０℃まで冷却後、水８０ｍLを加えて、約４０℃で０．５時間攪拌した。分層し、有機層を分離した後、水層をトルエンで抽出した。分層し、有機層を分離し、有機層を合わせて、２％塩化ナトリウム水溶液で抽出洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、トルエンで洗浄した。溶媒を減圧留去後、残留物をトルエン３００ｍLに加熱溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物９．５ｇ（０．０５モル）を加えた。約８０℃で攪拌下に溶解した後、室温で一夜攪拌し、上記の結晶を析出させた。析出した結晶をろ取し、トルエン洗浄した後、乾燥して４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリル・ｐ−トルエンスルホン酸塩の１７．０ｇ（７１．８％）を得た。ＨＰＬＣ純度：９７．４％融点： 1５０-1５１．５℃（未補正）１Ｈ−ＮＭＲ[４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６（ＴＭＳ）] δ：２．２８[３Ｈ、ｓ、ＣＨ３（ｐ−トルエンスルホン酸）]、２．４３（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．１３−３．１７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、４．０６−４．１０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、７．１０−７．１３（２Ｈ、ｍ、ｂｅｎｚｅｎｅ−Ｈ）、７．３５−７．５２（１２Ｈ、ｍ、ｂｅｎｚｅｎｅ−Ｈ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−Ｈ）、７．７１（１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−Ｈ）Ｑ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋１］＋ ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド ２−プロパノール４０ｍＬ、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリル・ｐ−トルエンスルホン酸塩９．４７ｇ（０．０２モル）及び水酸化カリウム（８５％顆粒）７．９２ｇ（０．１２モル）の混合物を還流下７．５時間攪拌した。約４０℃まで冷却後、反応液に精製水１５０ｍＬを滴下した。次いで、室温で２時間攪拌後、析出結晶をろ取、水洗し、乾燥することにより上記の粗結晶６．４ｇを得た。得られた粗結晶を２−プロパノールから再結晶した後、析出結晶をろ取し、乾燥して４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド５．３ｇ（８３％）を得た。ＨＰＬＣ純度：９８．４％ｍｐ １９５〜１９５．５℃（未補正）１Ｈ−ＮＭＲ[４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３（ＴＭＳ）]：２．２１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３），２．６８−２．７３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．７５−３．８０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、５．４０ ａｎｄ ６．００（２Ｈ、ｅａｃｈ ｂｒ ｓ、ＮＨ２）、６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−Ｈ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−Ｈ）、７．３０−７．４２（１０Ｈ、ｍ、ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ）Ｑ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋１］＋＜比較例１＞ ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリル・リン酸塩 ジメチルスルホキシド４５ｍＬ、４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル９０ｇ（０．２９９８モル）及び２−メチルイミダゾール１２３ｇ（１．５モル）の混合物を内温１０５℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチル及び水を加え、有機層を分離後、水及び2.5％酢酸で洗浄した。溶媒を減圧留去後、残留物をエタノール３６０ｍＬに溶解し、８５％リン酸３４．６ｇ（０．３モル）をエタノール１８０ｍＬに溶解した液を３１〜３２℃で滴下した。滴下終了後、２７〜３１℃で１５時間攪拌した。析出結晶を濾取し、エタノールで洗浄した。乾燥し、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩の粗結晶８８ｇを得た。次いで、得られた粗結晶をエタノール２．２Ｌに加熱溶解し、不溶物を熱時濾去した後、濾液を攪拌下徐々に冷却した。液温３２℃で析出晶をろ取、エタノール１７５ｍＬで洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥して４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリル・リン酸塩７８．５ｇ（６５．６％）を得た。ＨＰＬＣ純度：９３．５％融点：1７７-1７９℃（未補正）．１Ｈ−ＮＭＲ[４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６（ＴＭＳ）] δ： ２．２４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．００−３．０５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．８９−３．９４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−Ｈ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−Ｈ）、７．３０−７．５３（１０Ｈ、ｍ、ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ）Ｑ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋１］＋＜比較例２＞ ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド ２−プロパノール４０ｍＬ、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリル・リン酸塩８ｇ（０．０２モル）及び水酸化カリウム（８５％顆粒）１３．２ｇ（０．２モル）の混合物を還流下５時間攪拌した。約４０℃まで冷却後、反応液に精製水２００ｍＬを滴下した。次いで、１８〜２３℃で攪拌後、析出結晶をろ取、水洗（３７５ｍＬ）し、乾燥することにより上記の粗結晶を得た。得られた粗結晶を２−プロパノールから再結晶した後、析出結晶を濾取し、減圧乾燥し、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド４．７ｇ（７３．６％）を得た。ＨＰＬＣ純度：９６．５％融点：１９１〜１９２℃（未補正）Ｑ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋１］＋１Ｈ−ＮＭＲ[４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６（ＴＭＳ）] δ：２．０３（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３），２．６３−２．６７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．５４−３．５７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−Ｈ）、６．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ、ＮＨ），６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−Ｈ）、７．２５−７．３９（１１Ｈ、ｍ、ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ ａｎｄ ＮＨ）＜試験例１＞ 実施例１〜６及び比較例１，２のＨＰＬＣ（液体クロマトグラフ法）純度は以下の［ＨＰＬＣ測定条件］により測定した。［ＨＰＬＣ測定条件］検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２７ｎｍ）カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ）。カラム温度：３５℃付近の一定温度移動相：１−オクタンスルホン酸ナトリウム２．１６ｇを薄めたリン酸（１→１０００）に溶かし、１０００ｍＬとした液を移動相Ａとし、アセトニトリルを移動相Ｂとし、メタノールを移動相Ｃとする。試料注入後４０分間は、移動相Ａ／移動相Ｂ／移動相Ｃ混液（１２：５：３）から移動相Ｂ／移動相Ａ／移動相Ｃ混液（１２：５：３）へ直線濃度勾配制御により送液し、次の１０分間は、移動相Ｂ／移動相Ａ／移動相Ｃ混液（１２：５：３）を送液する。流量：イミダフェナシン［式（Ｉ）］の保持時間が９〜１０分になるように調整する（約１ｍＬ／ｍｉｎ）。面積測定範囲：イミダフェナシン［式（Ｉ）］の保持時間の約５倍の範囲（約５０分） ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造において、中間体として４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩として単離し、精製した後、アルカリ金属水酸化物で加水分解すると、高収率で反応が進行し、また不純物の生成を低減できることが明らかとなった。また、粗生成物の合成吸着剤による精製工程、あるいは粗生成物の酸性塩の単離精製工程を経由することなく再結晶だけで高品質な４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを収率良く提供できることが明らかとなった。 本発明によれば、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの簡便な操作で収率良く、かつ工業的に有利な製造方法が確立され、高純度、高品質の医薬製剤用原薬として提供することが可能である。 以下の工程を含む、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法であって、ｉ）４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル１ｇに対し２〜４ｍＬのトルエン中、４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリルと、４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリルに対し４〜１０モル当量の２−メチルイミダゾールとを反応させることにより、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルを得る工程、及びｉｉ） 工程ｉ）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルを含むケトン系溶媒又はトルエン、あるいはケトン系溶媒と低級アルコール系溶媒との混液又はトルエンと低級アルコール系溶媒との混液の溶液にメタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸を作用させることにより４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩を得る工程、及びｉｉｉ）工程ｉｉ）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩をケトン系溶媒と低級アルコール系溶媒との混液又はトルエンと低級アルコール系溶媒との混液からの再結晶による精製工程、及びｉｖ） 工程ｉｉｉ）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩を低級アルコール系溶媒中、アルカリ金属水酸化物の存在下加水分解した後、精製する工程、を含むことを特徴とする、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法。 以下の工程を含む、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法であって、ｉ）４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル１ｇに対し２．５〜３．５ｍＬのトルエン中、４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリルと、４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリルに対し５〜７モル当量の２−メチルイミダゾールとを反応させた後、反応混合物を水及び炭酸水素ナトリウム水溶液及び／又は塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮することにより４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルを得る工程、及びｉｉ） 工程ｉ）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルを含むケトン系溶媒あるいはケトン系溶媒と低級アルコール系溶媒との混液の溶液にメタンスルホン酸を作用させることにより４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩を得る工程、及びｉｉｉ）工程ｉｉ）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩をケトン系溶媒と低級アルコール系溶媒との混液からの再結晶による精製工程、及びｉｖ） 工程ｉｉｉ）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩を低級アルコール系溶媒中、アルカリ金属水酸化物の存在下加水分解した後、精製する工程、とを含むことを特徴とする、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法。 以下の工程を含む、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法であって、ｉ）４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル１ｇに対し２．５〜３．５ｍＬのトルエン中、４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリルと、４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリルに対し６モル当量の２−メチルイミダゾールとを反応させた後、反応混合物を水及び炭酸水素ナトリウム水溶液及び／又は塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮することにより４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルを得る工程、及びｉｉ） 工程ｉ）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルを含むアセトンの溶液にメタンスルホン酸を作用させることにより４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩を得る工程、及びｉｉｉ）工程ｉｉ）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩を２−ブタノンと２−プロパノールとの混液からの再結晶による精製工程、及びｉｖ） 工程ｉｉｉ）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩を、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩１ｇに対し５ｍＬの２−プロパノール中、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩に対して６モル当量の水酸化カリウムの存在下加水分解した後、精製する工程、とを含むことを特徴とする、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法。 以下の工程を含む、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法であって、ｉ）４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル１ｇに対し２〜３ｍＬのトルエン中、４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリルと、４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリルに対し６モル当量の２−メチルイミダゾールとを反応させた後、反応混合物を水及び炭酸水素ナトリウム水溶液及び／又は塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮することにより４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルを得る工程、及びｉｉ） 工程ｉ）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルを含むトルエンの溶液にｐ−トルエンスルホン酸を作用させることにより４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのｐ−トルエンスルホン酸塩を得る工程、及びｉｉｉ）工程ｉｉ）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのｐ−トルエンスルホン酸塩を、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのｐ−トルエンスルホン酸塩１ｇに対し４〜５ｍＬの２−プロパノール中、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのｐ−トルエンスルホン酸塩に対して６モル当量の水酸化カリウムの存在下加水分解した後、精製する工程、とを含むことを特徴とする、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法。 式（IIａ）で表される４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩。 式（IIｂ）で表される４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのｐ−トルエンスルホン酸塩 【課題】選択的なムスカリン受容体拮抗作用薬である４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド（イミダフェナシン）を高純度、高収率で工業的に製造できる方法を提供すること。【解決手段】製造中間体として４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのメタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩を一旦単離して精製した後、中和することなくアルカリ金属水酸化物存在下、低級アルコール中、加水分解することによりイミダフェナシンを製造する。【選択図】なし