生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_多成分配合点眼剤 |
| 出願番号： | 2013147985 |
| 年次： | 2015 |
| IPC分類： | A61K 31/4166,A61K 31/714,A61K 31/737,A61K 31/704,A61K 47/34,A61K 47/10,A61K 47/18,A61K 9/08,A61P 27/02,A61K 47/22 |
特許情報キャッシュ
三上 好美 宮本 崇史 JP 2015010088 公開特許公報(A) 20150119 2013147985 20130627 多成分配合点眼剤 キョーリンリメディオ株式会社 307020615 三上 好美 宮本 崇史 A61K 31/4166 20060101AFI20141216BHJP A61K 31/714 20060101ALI20141216BHJP A61K 31/737 20060101ALI20141216BHJP A61K 31/704 20060101ALI20141216BHJP A61K 47/34 20060101ALI20141216BHJP A61K 47/10 20060101ALI20141216BHJP A61K 47/18 20060101ALI20141216BHJP A61K 9/08 20060101ALI20141216BHJP A61P 27/02 20060101ALI20141216BHJP A61K 47/22 20060101ALI20141216BHJP JPA61K31/4166A61K31/714A61K31/737A61K31/704A61K47/34A61K47/10A61K47/18A61K9/08A61P27/02A61K47/22 10 書面 16 4C076 4C086 4C076AA12 4C076BB24 4C076CC04 4C076CC10 4C076DD08E 4C076DD09E 4C076DD37R 4C076DD49R 4C076DD59Q 4C076FF36 4C076FF61 4C086AA01 4C086AA02 4C086BC38 4C086DA39 4C086EA10 4C086EA19 4C086EA26 4C086MA02 4C086MA03 4C086MA04 4C086MA05 4C086MA17 4C086MA58 4C086NA03 4C086ZA33 4C086ZB11 本発明は、アラントイン及びシアノコバラミンを配合した点眼剤の安定化方法、並びにアラントイン及びシアノコバラミンを配合した安定化点眼剤に関する。 近年、有効成分を１０種類以上配合する一般点眼薬がいくつか販売されている（特許文献１）。これらの点眼薬は多種類の有効成分を配合するため、多様な効果を発揮し、使用者の利便に資すると考えられる。 一般点眼薬の製造承認は、「眼科用薬製造（輸入）承認基準」に基づいて行われており、配合可能な有効成分として種々のものが当該基準に記載されている。当該基準に適合する限り、多成分を配合することは可能であるが、有効成分を１０種類以上配合する市販の点眼剤は数点にすぎない。 その理由として、多種類の有効成分を配合すると、有効成分同士あるいは有効成分と添加物の相互作用により有効成分が分解するおそれのあることや、それぞれの有効成分の安定な条件が異なるため、全ての有効成分を同時に安定化することが困難であること等が挙げられる。そして、これまでに知られている多成分点眼薬は配合する有効成分の組合せがそれぞれ異なるため、生じる課題について確立された解決手段は存在しない。 例えば、アラントインは、抗炎症作用や細胞賦活作用を有するために点眼剤等の処方に用いられるものであるが、一般に、アラントインはｐＨ６以上では加水分解が起こることが報告されている（非特許文献１、２）。したがって、アラントインを配合する点眼剤はなるべく酸性であることが望ましいが、アラントイン以外の有効成分の中には、逆に酸性で不安定なものもあるため、これらの有効成分の両方を配合する点眼剤では各有効成分の安定性の確保が課題となる。また、アラントインの安定性についてｐＨ以外の要因、例えば他の有効成分や添加物との相互作用、点眼剤中のアラントインの含有量の影響等についての報告はないため、アラントインと他の有効成分を配合する点眼剤の開発には課題が多い。 また、コンドロイチン硫酸塩類とグリチルリチン酸塩類の両方を配合した点眼剤では、液性を酸性領域にすると、コンドロイチン硫酸塩類及びグリチルリチン酸塩類由来の沈殿が生ずることが報告されている（特許文献２）。したがって、有効成分としてアラントインに加えて、さらにコンドロイチン硫酸塩類及びグリチルリチン酸塩類を配合した点眼剤では、アラントインの安定化のために液性を酸性にすると、析出物が生じるおそれがある。 また、点眼剤には保存剤（防腐剤）や界面活性剤（可溶化剤）を添加することが多いが、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム、ビタミンＥ類などの脂溶性の有効成分及び非イオン性界面活性剤を配合する場合、非イオン性界面活性剤の量やアスパラギン酸マグネシウム・カリウムの量が多いと、防腐剤の防腐効果が損なわれるとの報告がある（特許文献３）。したがって、有効成分としてアスパラギン酸マグネシウム・カリウム及びビタミンＥ類などを含有する点眼剤では、保存効力の発現が課題となる。 さらに、防腐剤としてクロロブタノールを配合した眼科用剤は、熱や光によりクロロブタノールが経時的に分解することでｐＨが低下することが知られており、これにより配合成分の不安定化や析出等の問題が生じるという課題が報告されている（特許文献４）。したがって、不安定なアラントイン及びシアノコバラミンと、析出物が生じやすいコンドロイチン硫酸塩類及びグリチルリチン酸塩類を配合する点眼剤であって、防腐剤としてクロロブタノールを含有する点眼剤では、保存時におけるクロロブタノールの分解を抑制し、ｐＨを一定範囲に留めることが課題となる。 このように、アラントインと他の有効成分を配合する点眼剤においては、不安定なアラントインの安定性を確保しつつ、その他の有効成分の安定性も確保する必要があり、さらに多種類の有効成分や添加物を含有する場合には、これらの化合物の析出を防止したり、保存効力を発現するための種々の課題が存在する。これらの課題は、配合する有効成分の種類が増えるにつれて、さらに複雑になることが予想される。 特開２０１２−１４４５０９特開２００５−３３０２７１特開平１０−１０９９３０特開２０１１−１０５７０６ 薬学雑誌、１１３巻７号、５１５−５２４頁、１９９３年平成１６年度愛媛衛環研年報７、２００４年 本発明は、アラントイン、シアノコバラミン及び任意にその他の有効成分を配合した点眼剤の安定化方法、並びにアラントイン、シアノコバラミン及び任意にその他の有効成分を配合した安定化点眼剤を提供することを課題とする。 本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、点眼剤のｐＨを特定の範囲に調整することで、点眼剤中のアラントイン及びシアノコバラミンの分解を抑制することができることを見出した。また、点眼剤中のアラントインの含有量を特定の範囲に調整することで、アラントインの分解を抑制できることを見出した。また、コンドロイチン硫酸ナトリウムとグリチルリチン酸二カリウムの含有量を特定の範囲に調整することで、析出物の発生を防止できることを見出した。また、トコフェロール類及び任意にアスパラギン酸マグネシウム・カリウム並びに非イオン性界面活性剤を配合する点眼剤であっても、非イオン性界面活性剤の含有量を調整し、防腐剤として塩化ベンザルコニウムと特定量のクロロブタノールを添加することで有効な保存効力が発揮されることを見出し、さらに、これらの含有量を特定の範囲に調整することで点眼剤のｐＨの変動が抑えられることを見出した。これらの結果、不安定な有効成分であるアラントイン、シアノコバラミン及び任意にその他の有効成分を含有する安定な点眼剤を提供することができる。 すなわち本発明は、 （１）アラントイン及びシアノコバラミンを含有する点眼剤のｐＨを４．７〜５．９に調整することにより、該点眼剤中のアラントイン及びシアノコバラミンが安定化されることを特徴とする、アラントイン及びシアノコバラミンを含有する点眼剤の安定化方法、 （２）アラントイン及びシアノコバラミンを含有する点眼剤のｐＨを４．７〜５．９に調整すること、並びにアラントインの含有量を０．０２〜０．１ｗ／ｖ％に調整することにより、該点眼剤中のアラントイン及びシアノコバラミンが安定化されることを特徴とする、上記（１）に記載の安定化方法、 （３）アラントイン、シアノコバラミン、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びグリチルリチン酸二カリウムを含有する点眼剤のｐＨを４．７〜５．９に調整すること、並びにアラントインの含有量を０．０２〜０．１ｗ／ｖ％、コンドロイチン硫酸ナトリウムの含有量を０．０５〜０．２ｗ／ｖ％及びグリチルリチン酸二カリウムの含有量を０．０５〜０．１５ｗ／ｖ％に調整することにより、該点眼剤中の析出物の発生が防止されるとともにアラントイン及びシアノコバラミンが安定化されることを特徴とする、上記（１）に記載の安定化方法、 （４）アラントイン、シアノコバラミン、トコフェロール類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体類、ポリソルベート類、塩化ベンザルコニウム及びクロロブタノールを含有する点眼剤のｐＨを４．７〜５．９に調整すること、並びにアラントインの含有量を０．０２〜０．１ｗ／ｖ％、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体類の含有量を０．１〜０．３ｗ／ｖ％、ポリソルベート類の含有量を０．０２〜０．１５ｗ／ｖ％及びクロロブタノールの含有量を０．２〜０．４ｗ／ｖ％に調整することにより、該点眼剤が保存効力試験に適合し、かつ該点眼剤中の析出物の発生が防止されるとともにアラントイン及びシアノコバラミンが安定化されることを特徴とする、上記（１）に記載の安定化方法、 （５）アラントイン、シアノコバラミン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、トコフェロール類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体類、ポリソルベート類、塩化ベンザルコニウム及びクロロブタノールを含有する点眼剤のｐＨを４．７〜５．９に調整すること、並びにアラントインの含有量を０．０２〜０．１ｗ／ｖ％、コンドロイチン硫酸ナトリウムの含有量を０．０５〜０．２ｗ／ｖ％、グリチルリチン酸二カリウムの含有量を０．０５〜０．１５ｗ／ｖ％、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体類の含有量を０．１〜０．３ｗ／ｖ％、ポリソルベート類の含有量を０．０２〜０．１５ｗ／ｖ％及びクロロブタノールの含有量を０．２〜０．４ｗ／ｖ％に調整することにより、該点眼剤が保存効力試験に適合し、かつ該点眼剤中の析出物の発生が防止されるとともにアラントイン及びシアノコバラミンが安定化されることを特徴とする、上記（１）に記載の安定化方法、 （６）アラントイン及びシアノコバラミンを含有するｐＨ４．７〜５．９の点眼剤であって、該点眼剤中のアラントイン及びシアノコバラミンが安定化されていることを特徴とする、アラントイン及びシアノコバラミンを含有する点眼剤、 （７）アラントイン０．０２〜０．１ｗ／ｖ％及びシアノコバラミンを含有するｐＨ４．７〜５．９の点眼剤であって、該点眼剤中のアラントイン及びシアノコバラミンが安定化されていることを特徴とする、上記（６）に記載の点眼剤、 （８）アラントイン０．０２〜０．１ｗ／ｖ％、シアノコバラミン、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．０５〜０．２ｗ／ｖ％及びグリチルリチン酸二カリウム０．０５〜０．１５ｗ／ｖ％を含有するｐＨ４．７〜５．９の点眼剤であって、該点眼剤中の析出物の発生が防止されているとともにアラントイン及びシアノコバラミンが安定化されていることを特徴とする、上記（６）に記載の点眼剤、 （９）アラントイン０．０２〜０．１ｗ／ｖ％、シアノコバラミン、トコフェロール類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体類０．１〜０．３ｗ／ｖ％、ポリソルベート類０．０２〜０．１５ｗ／ｖ％、塩化ベンザルコニウム及びクロロブタノール０．２〜０．４ｗ／ｖ％を含有するｐＨ４．７〜５．９の点眼剤であって、保存効力試験に適合し、かつ析出物の発生が防止されているとともにアラントイン及びシアノコバラミンが安定化されていることを特徴とする、上記（６）に記載の点眼剤、 （１０）アラントイン０．０２〜０．１ｗ／ｖ％、シアノコバラミン、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．０５〜０．２ｗ／ｖ％、グリチルリチン酸二カリウム０．０５〜０．１５ｗ／ｖ％、トコフェロール類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体類０．１〜０．３ｗ／ｖ％、ポリソルベート類０．０２〜０．１５ｗ／ｖ％、塩化ベンザルコニウム及びクロロブタノール０．２〜０．４ｗ／ｖ％を含有するｐＨ４．７〜５．９の点眼剤であって、保存効力試験に適合し、かつ析出物の発生が防止されているとともにアラントイン及びシアノコバラミンが安定化されていることを特徴とする、上記（６）に記載の点眼剤、 （１１）点眼剤中に、さらに塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、イプシロン−アミノカプロン酸、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ピリドキシン塩酸塩、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム及びタウリンからなる群から選ばれる１〜７種の有効成分を含有することを特徴とする、上記（５）に記載の安定化方法、 （１２）点眼剤中に、さらに塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、イプシロン−アミノカプロン酸、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ピリドキシン塩酸塩、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム及びタウリンからなる群から選ばれる１〜７種の有効成分を含有することを特徴とする、上記（１０）に記載の点眼剤、に関する。 本発明により、アラントイン、シアノコバラミン及び任意にその他の有効成分を配合した安定な点眼剤を提供することができる。 本発明において、点眼剤中のアラントイン及びシアノコバラミンが安定化されるとは、例えば、本発明の点眼剤を４０℃で３ヶ月間保存した後の該点眼剤中のアラントイン及びシアノコバラミンの残存率が８５％以上であることをいい、さらに好ましくは当該残存率が９０％以上であることをいい、特に好ましくは当該残存率が９５％以上であることをいう。 本発明において、点眼剤中の析出物の発生が防止されるとは、例えば、４０℃で３ヶ月間又は５０℃で２ヶ月間保存した後の本発明の点眼剤を第十六改正日本薬局方の点眼剤の不溶性異物検査法に従い観察したときに、澄明で、たやすく検出される不溶性異物を認めないことをいう。 本発明において、点眼剤が保存効力試験に適合するとは、本発明の点眼剤が第十六改正日本薬局方の保存効力試験法において、保存効力があると判定されることをいう。 本発明の点眼剤のｐＨは、アラントインとシアノコバラミンの分解を抑制し、さらにコンドロイチン硫酸ナトリウム及びグリチルリチン酸二カリウムを含有する場合は析出物の発生を防止するため、ｐＨ４．７〜５．９であることが好ましく、ｐＨ５．３〜５．９であることがさらに好ましく、ｐＨ５．５が特に好ましい。 本発明の点眼剤は、アラントインの含有量が少ないほどアラントインの分解が抑制できるため、アラントインの含有量は０．０１〜０．３ｗ／ｖ％が好ましく、０．０２〜０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．０６ｗ／ｖ％が特に好ましい。 本発明の点眼剤において、シアノコバラミンの含有量は０．００１〜０．０２ｗ／ｖ％が好ましく、０．０１〜０．０２ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．０２ｗ／ｖ％が特に好ましい。 本発明の点眼剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、アラントイン及びシアノコバラミン以外にも種々の有効成分を含有することができる。使用者の利便に資する点眼剤とするためには、アラントイン及びシアノコバラミン以外の有効成分も含有することが好ましい。アラントイン及びシアノコバラミン以外の有効成分としては、例えば、「眼科用薬製造（輸入）承認基準」の別表Ｉ（以下、基準別表という）Ａ〜Ｆ欄に記載されているものが挙げられる。 本発明の点眼剤は、基準別表Ａ欄に記載されている、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン又はｄｌ−塩酸メチルエフェドリンのうち１種を含有することができる。本発明の点眼剤においては、塩酸テトラヒドロゾリンを含有することが好ましい。 本発明の点眼剤において、塩酸テトラヒドロゾリンの含有量は０．００１〜０．０５ｗ／ｖ％が好ましく、０．０１〜０．０５ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．０５ｗ／ｖ％が特に好ましい。 本発明の点眼剤においては、基準別表Ｂ欄に記載されている、ネオスチグミンメチル硫酸塩を含有することが好ましい。 本発明の点眼剤において、ネオスチグミンメチル硫酸塩の含有量は０．００１〜０．００５ｗ／ｖ％が好ましく、０．００３〜０．００５ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．００５ｗ／ｖ％が特に好ましい。 本発明の点眼剤は、基準別表Ｃ欄に記載されている、イプシロン−アミノカプロン酸、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛又は塩化リゾチームのうち１〜３種を含有することができる。本発明の点眼剤においては、イプシロン−アミノカプロン酸及びグリチルリチン酸二カリウムを含有することが好ましい。 本発明の点眼剤において、イプシロン−アミノカプロン酸の含有量は０．５〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．８〜１．２ｗ／ｖ％がさらに好ましく、１．０ｗ／ｖ％が特に好ましい。 本発明の点眼剤において、グリチルリチン酸二カリウムの含有量は０．０１〜０．２５ｗ／ｖ％が好ましく、析出物の発生を防止するため、０．０５〜０．１５ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．１ｗ／ｖ％が特に好ましい。 本発明の点眼剤は、基準別表Ｄ欄に記載されている、塩酸ジフェンヒドラミン又はマレイン酸クロルフェニラミンを含有することができる。本発明の点眼剤においては、クロルフェニラミンマレイン酸塩を含有することが好ましい。 本発明の点眼剤において、クロルフェニラミンマレイン酸塩の含有量は０．００１〜０．０３ｗ／ｖ％が好ましく、０．０１〜０．０３ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．０３ｗ／ｖ％が特に好ましい。 本発明の点眼剤は、基準別表Ｅ欄に記載されている、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム又は酢酸トコフェロールのうち１〜３種を含有することができる。本発明の点眼剤においては、ピリドキシン塩酸塩及び酢酸トコフェロールを含有することが好ましい。 本発明の点眼剤において、ピリドキシン塩酸塩の含有量は０．０１〜０．１ｗ／ｖ％が好ましく、０．０３〜０．０７ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．０５ｗ／ｖ％が特に好ましい。 本発明の点眼剤において、酢酸トコフェロールの含有量は０．００１〜０．０５ｗ／ｖ％が好ましく、０．０１〜０．０５ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．０２５ｗ／ｖ％が特に好ましい。 本発明の点眼剤においては、酢酸トコフェロールに替えて他のトコフェロール類を含有しても良い。トコフェロール類としては、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、トコフェロールなどが挙げられ、酢酸トコフェロールが好ましい。酢酸トコフェロールとしては酢酸ｄ−α−トコフェロール又は酢酸ｄｌ−α−トコフェロールが好ましく、酢酸ｄ−α−トコフェロールが特に好ましい。コハク酸トコフェロールとしては、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール又はコハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウムが好ましい。トコフェロールとしてはｄ−α−トコフェロール又はｄｌ−α−トコフェロールが好ましい。トコフェロール類の含有量は０．００１〜０．０５ｗ／ｖ％が好ましく、０．０１〜０．０５ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．０２５ｗ／ｖ％が特に好ましい。 本発明の点眼剤は、基準別表Ｆ欄に記載されている、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム、アミノエチルスルホン酸又はコンドロイチン硫酸ナトリウムのうち１〜３種を含有することができる。本発明の点眼剤においては、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム、タウリン（アミノエチルスルホン酸）及びコンドロイチン硫酸ナトリウムを含有することが好ましい。 本発明の点眼剤において、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウムの含有量は０．１〜２．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．５〜１．５ｗ／ｖ％がさらに好ましく、１．２ｗ／ｖ％が特に好ましい。 本発明の点眼剤において、タウリンの含有量は０．１〜１．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．２〜０．６ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．４ｗ／ｖ％が特に好ましい。 本発明の点眼剤において、コンドロイチン硫酸ナトリウムの含有量は０．０１〜０．５ｗ／ｖ％が好ましく、析出物の発生を防止するため、０．０５〜０．２ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．１ｗ／ｖ％が特に好ましい。 本発明の点眼剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、基準別表Ａ〜Ｆ欄に記載されている有効成分以外にも点眼剤に通常用いられる充血除去成分、眼筋調節薬、抗炎症薬、収斂薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、ビタミン類、アミノ酸類、局所麻酔薬、ステロイド成分など種々の有効成分を含有することができる。 本発明の点眼剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、点眼剤の添加物として通常用いられるものを含有することができる。添加物は、１種又は２種以上を任意の割合で併用して含有しても良い。添加物としては、増粘剤、糖類、溶解補助剤、抗酸化剤、防腐剤（保存剤）、ｐＨ調節剤、等張化剤、清涼化剤、緩衝剤、安定化剤などが挙げられる。 「増粘剤」としては、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなどが挙げられる。 「糖類」としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなどが挙げられる。 「溶解補助剤」としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポロキサミン、ポリソルベート類、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体類、アルキルジアミノエチルグリシン、アルキル４級アンモニウム塩、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。本発明の点眼剤においては、ポリソルベート類及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体類を含有することが好ましい。 ポリソルベート類としては、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０などが挙げられる。 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体類としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００などが挙げられる。 本発明の点眼剤においては、ポリソルベート８０及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を含有することが好ましい。 本発明の点眼剤を保存効力試験に適合するものとし、かつ析出物の発生を防止するために、ポリソルベート類の含有量は０．０２〜０．１５ｗ／ｖ％が好ましい。また、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体類の含有量は０．１〜０．３ｗ／ｖ％が好ましく、０．１５〜０．２ｗ／ｖ％がさらに好ましい。同様の理由により、ポリソルベート８０の含有量は０．０２〜０．１５ｗ／ｖ％が好ましく、０．０２〜０．０５ｗ／ｖ％がさらに好ましい。また、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０の含有量は０．１〜０．３ｗ／ｖ％が好ましく、０．１５〜０．２ｗ／ｖ％がさらに好ましい。 「抗酸化剤」としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウムなどが挙げられる。 「防腐剤」としては、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩酸グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコールなどが挙げられる。本発明の点眼剤においては、有効な保存効力を達成するため、塩化ベンザルコニウム及びクロロブタノールを併用し含有することが好ましい。 塩化ベンザルコニウムの含有量は０．００１〜０．０１ｗ／ｖ％が好ましく、０．０１ｗ／ｖ％が特に好ましい。クロロブタノールの含有量は、有効な保存効力を達成するために、０．２〜０．４ｗ／ｖ％が好ましく、ｐＨの低下による析出物の発生を防止するため０．２〜０．３ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．２ｗ／ｖ％が特に好ましい。 「ｐＨ調整剤」としては、塩酸、リン酸、酢酸、酒石酸、ホウ酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミンなどが挙げられる。 「等張化剤」としては、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、ホウ酸、グリセリン、プロピレングリコールなどが挙げられる。 「清涼化剤」としては、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ゲラニオール、ｄ−ボルネオール、ｌ−メントール、リュウノウ、ウイキョウ油、ハッカ水、ハッカ油、ベルガモット油、ユーカリ油などが挙げられる。 「緩衝剤」としては、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、アミノ酸などが挙げられる。 「安定化剤」としては、ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどが挙げられる。本発明の点眼剤においては、エデト酸ナトリウムを含有することが好ましい。 エデト酸ナトリウムの含有量は０．０１〜０．０４ｗ／ｖ％が好ましい。 本発明の点眼剤は、例えば、１回１〜３滴、１日３〜６回の範囲で点眼することができるが、これに限られず、任意の用法、用量で使用することができる。 本発明の点眼剤の効能、効果としては、例えば、目の疲れ、結膜充血、眼病予防（水泳のあと、ほこりや汗が目に入ったときなど）、紫外線その他の光線による眼炎（雪目など）、眼瞼炎（まぶたのただれ）、ハードコンタクトレンズを装着しているときの不快感、目のかすみ、目のかゆみ（目やにの多いときなど）が挙げられる。 本発明の点眼剤は、点眼剤の製造方法として公知の方法により製造できる。例えば、蒸留水又は精製水に、有効成分と添加物とを溶解させ、所定の浸透圧及びｐＨに調整し、容器に充填することにより製造できる。場合によっては滅菌処理工程を製造工程中に入れることもできる。 以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例により限定されるものではない。 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ １．５ｇ及び酢酸ｄ−α−トコフェロール０．２５ｇを混合し融解させる。これに、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、ネオスチグミンメチル硫酸塩０．０５ｇ、シアノコバラミン０．２ｇ、ピリドキシン塩酸塩０．５ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム（等量混合物）１２ｇ、タウリン４ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム１ｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１ｇ、アラントイン０．６ｇ、ポリソルベート８０ ０．２ｇ、クロロブタノール２ｇ、ベンザルコニウム塩化物０．１ｇ、１−メントール０．１６ｇ、ｄ−ボルネオール０．０８ｇ、エデト酸ナトリウム水和物０．１ｇ、ホウ酸２．７５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍＬとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。 その他の実施例も実施例９と同様にして製造した。 以下に、各実施例の処方内容を示す。 ［試験例１］アラントイン及びシアノコバラミンの安定性に対するｐＨの影響 点眼剤中のアラントイン及びシアノコバラミンの安定性に対するｐＨの影響を検討するため、種々のｐＨの点眼剤を４０℃で３ヶ月間保存し、アラントイン及びシアノコバラミンの残存率を評価した。その結果を以下に示す。 点眼剤のｐＨが６．０以上の場合、アラントインの残存率は９０％を下回った。したがって、アラントインの安定性に適したｐＨは５．９以下である。一方、シアノコバラミンはｐＨ５．５で最も安定であり、ｐＨ５．２では残存率は低下した。したがって、アラントイン及びシアノコバラミンの両方の安定性に適したｐＨは５．３〜５．９であり、５．５が最も適していることが判明した。 ［試験例２］アラントイン及びシアノコバラミンの安定性に対するアラントイン含有量の影響 アラントイン及びシアノコバラミンの安定性に対するアラントインの含有量の影響を検討するため、種々のアラントイン含有量の点眼剤を４０℃で３ヶ月間保存し、アラントイン及びシアノコバラミンの残存率を評価した。その結果を以下に示す。 驚くべきことに、アラントインの含有量が少ないほどアラントインの残存率が向上し、特に含有量が０．１ｗ／ｖ％以下になると残存率は顕著に向上した。一方、シアノコバラミンの残存率には大きな差異はなかった。したがって、アラントインの安定性に適したアラントインの含有量は０．０６〜０．１ｗ／ｖ％であり、０．０６ｗ／ｖ％が最も適していることが判明した。 ［試験例３］析出物の発生に対するｐＨの影響 コンドロイチン硫酸塩類とグリチルリチン酸塩類を配合した点眼剤では、酸性領域では、これら化合物由来の沈殿が生じてしまうことが報告されている。したがって、有効成分としてアラントイン及びシアノコバラミンに加えて、さらにコンドロイチン硫酸ナトリウム及びグリチルリチン酸二カリウムを配合した点眼剤では、アラントイン及びシアノコバラミンの安定性を保持しつつ、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びグリチルリチン酸二カリウム由来の析出物の発生を防止する必要がある。そこで、これら４種の有効成分を含有し、かつ、種々のｐＨの点眼剤を５０℃で２ヶ月間保存し、保存後の析出物の発生に対するｐＨの影響を評価した。以下にその結果を示す。 保存前のｐＨが５．２以下の点眼剤の場合、保存後のｐＨは５．１６に低下し析出物が発生した。一方、保存前の点眼剤のｐＨが６．０の場合、保存後のｐＨは５．６８に低下したが、析出物は認められなかった。したがって、保存後の析出物の発生を防止するためには、点眼剤のｐＨは５．３以上が好ましい。 ［試験例４］析出物の発生に対するコンドロイチン硫酸ナトリウム及びグリチルリチン酸二カリウム含有量の影響 コンドロイチン硫酸ナトリウム及びグリチルリチン酸二カリウムを種々の含有量で含有する点眼剤を５０℃で２ヶ月間保存し、保存後の析出物の発生に対するこれら含有量の影響を評価した。以下にその結果を示す。 コンドロイチン硫酸ナトリウム及びグリチルリチン酸二カリウムの含有量が少ないと析出物の発生が抑えられた。したがって、析出物の発生を防止するためには、コンドロイチン硫酸ナトリウムの含有量は０．５ｗ／ｖ％未満、グリチルリチン酸二カリウムの含有量は０．２５ｗ／ｖ％未満であることが好ましいことが判明した。 ［試験例５］保存効力試験 点眼剤に防腐剤、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム及び／又は非イオン性界面活性剤を配合する場合、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム及び／又は非イオン性界面活性剤の量が多いと、防腐剤の防腐効果が損なわれるとの報告がある。しかしながら、非イオン性界面活性剤はトコフェロール類などの油溶性成分を配合する場合に溶解補助剤として用いられるものであるから、配合量を減らすと析出物が発生するリスクがある。 また、非イオン性界面活性剤の一つであるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０は、酸性条件下やグリチルリチン酸塩類と同時に配合すると加水分解され、析出物を生じることが報告されている。 したがって、有効成分としてアラントイン及びシアノコバラミンに加えて、さらにトコフェロール類を配合し、溶解補助剤として非イオン性界面活性剤を配合した点眼剤の場合、アラントイン及びシアノコバラミンの安定性を保持しつつ、保存効力試験に適合させることには困難が伴う。本発明者らは、これら３種の有効成分を含有し、かつ、非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体類及びポリソルベート類を含有する点眼剤を用いて、第十六改正日本薬局方の保存効力試験法に従い、保存効力を評価した。その結果、保存剤として塩化ベンザルコニウムのみを０．００５ｗ／ｖ％含有する点眼剤では、保存効力が認められず、さらにその含有量を０．０１ｗ／ｖ％と高濃度にしても保存効力は認められなかった。そこで、保存剤として塩化ベンザルコニウム及びクロロブタノールを併用し検討を行った。塩化ベンザルコニウム０．０１ｗ／ｖ％と、さらに種々の含有量のクロロブタノールを含有する点眼剤について、保存効力と、５０℃で２ヶ月間保存したときの析出物の発生を検討した結果を以下に示す。 保存剤として塩化ベンザルコニウム０．０１ｗ／ｖ％とクロロブタノール０．２ｗ／ｖ％以上含有する点眼剤では析出物の発生が認められず、また、上記保存効力試験法に適合する良好な保存効力を示した。しかしながら、驚くべきことに、クロロブタノールを０．２ｗ／ｖ％含有する点眼剤と比較して、クロロブタノールを０．３ｗ／ｖ％含有する点眼剤では保存後のｐＨの低下が大きくなった。このことから、クロロブタノールの含有量が多くなると点眼剤のｐＨが顕著に低下して、析出物の発生や、シアノコバラミンその他の有効成分の分解等のおそれが懸念される。したがって、有効な保存効力を達成するにはクロロブタノールの含有量は０．２ｗ／ｖ％以上が好ましいものの、ｐＨの低下を抑制するためには０．３ｗ／ｖ％以下が好ましく、０．２ｗ／ｖ％が特に適していることが判明した。 本発明によれば、点眼剤中の化学的に不安定なアラントイン及びシアノコバラミンの分解を抑制し、さらに多種類の有効成分を含有した点眼剤において、析出物の発生を抑えた安定な多成分配合点眼剤を供給することが可能である。 アラントイン及びシアノコバラミンを含有する点眼剤のｐＨを４．７〜５．９に調整することにより、該点眼剤中のアラントイン及びシアノコバラミンが安定化されることを特徴とする、アラントイン及びシアノコバラミンを含有する点眼剤の安定化方法。 アラントイン及びシアノコバラミンを含有する点眼剤のｐＨを４．７〜５．９に調整すること、並びにアラントインの含有量を０．０２〜０．１ｗ／ｖ％に調整することにより、該点眼剤中のアラントイン及びシアノコバラミンが安定化されることを特徴とする、請求項１に記載の安定化方法。 アラントイン、シアノコバラミン、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びグリチルリチン酸二カリウムを含有する点眼剤のｐＨを４．７〜５．９に調整すること、並びにアラントインの含有量を０．０２〜０．１ｗ／ｖ％、コンドロイチン硫酸ナトリウムの含有量を０．０５〜０．２ｗ／ｖ％及びグリチルリチン酸二カリウムの含有量を０．０５〜０．１５ｗ／ｖ％に調整することにより、該点眼剤中の析出物の発生が防止されるとともにアラントイン及びシアノコバラミンが安定化されることを特徴とする、請求項１に記載の安定化方法。 アラントイン、シアノコバラミン、トコフェロール類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体類、ポリソルベート類、塩化ベンザルコニウム及びクロロブタノールを含有する点眼剤のｐＨを４．７〜５．９に調整すること、並びにアラントインの含有量を０．０２〜０．１ｗ／ｖ％、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体類の含有量を０．１〜０．３ｗ／ｖ％、ポリソルベート類の含有量を０．０２〜０．１５ｗ／ｖ％及びクロロブタノールの含有量を０．２〜０．４ｗ／ｖ％に調整することにより、該点眼剤が保存効力試験に適合し、かつ該点眼剤中の析出物の発生が防止されるとともにアラントイン及びシアノコバラミンが安定化されることを特徴とする、請求項１に記載の安定化方法。 アラントイン、シアノコバラミン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、トコフェロール類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体類、ポリソルベート類、塩化ベンザルコニウム及びクロロブタノールを含有する点眼剤のｐＨを４．７〜５．９に調整すること、並びにアラントインの含有量を０．０２〜０．１ｗ／ｖ％、コンドロイチン硫酸ナトリウムの含有量を０．０５〜０．２ｗ／ｖ％、グリチルリチン酸二カリウムの含有量を０．０５〜０．１５ｗ／ｖ％、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体類の含有量を０．１〜０．３ｗ／ｖ％、ポリソルベート類の含有量を０．０２〜０．１５ｗ／ｖ％及びクロロブタノールの含有量を０．２〜０．４ｗ／ｖ％に調整することにより、該点眼剤が保存効力試験に適合し、かつ該点眼剤中の析出物の発生が防止されるとともにアラントイン及びシアノコバラミンが安定化されることを特徴とする、請求項１に記載の安定化方法。 アラントイン及びシアノコバラミンを含有するｐＨ４．７〜５．９の点眼剤であって、該点眼剤中のアラントイン及びシアノコバラミンが安定化されていることを特徴とする、アラントイン及びシアノコバラミンを含有する点眼剤。 アラントイン０．０２〜０．１ｗ／ｖ％及びシアノコバラミンを含有するｐＨ４．７〜５．９の点眼剤であって、該点眼剤中のアラントイン及びシアノコバラミンが安定化されていることを特徴とする、請求項６に記載の点眼剤。 アラントイン０．０２〜０．１ｗ／ｖ％、シアノコバラミン、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．０５〜０．２ｗ／ｖ％及びグリチルリチン酸二カリウム０．０５〜０．１５ｗ／ｖ％を含有するｐＨ４．７〜５．９の点眼剤であって、該点眼剤中の析出物の発生が防止されているとともにアラントイン及びシアノコバラミンが安定化されていることを特徴とする、請求項６に記載の点眼剤。 アラントイン０．０２〜０．１ｗ／ｖ％、シアノコバラミン、トコフェロール類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体類０．１〜０．３ｗ／ｖ％、ポリソルベート類０．０２〜０．１５ｗ／ｖ％、塩化ベンザルコニウム及びクロロブタノール０．２〜０．４ｗ／ｖ％を含有するｐＨ４．７〜５．９の点眼剤であって、保存効力試験に適合し、かつ析出物の発生が防止されているとともにアラントイン及びシアノコバラミンが安定化されていることを特徴とする、請求項６に記載の点眼剤。 アラントイン０．０２〜０．１ｗ／ｖ％、シアノコバラミン、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．０５〜０．２ｗ／ｖ％、グリチルリチン酸二カリウム０．０５〜０．１５ｗ／ｖ％、トコフェロール類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体類０．１〜０．３ｗ／ｖ％、ポリソルベート類０．０２〜０．１５ｗ／ｖ％、塩化ベンザルコニウム及びクロロブタノール０．２〜０．４ｗ／ｖ％を含有するｐＨ４．７〜５．９の点眼剤であって、保存効力試験に適合し、かつ析出物の発生が防止されているとともにアラントイン及びシアノコバラミンが安定化されていることを特徴とする、請求項６に記載の点眼剤。 【課題】 本発明は、アラントイン、シアノコバラミン及び任意にその他の有効成分を配合した点眼剤の安定化方法、並びにアラントイン、シアノコバラミン及び任意にその他の有効成分を配合した安定化点眼剤を提供することを課題とする。【解決手段】 点眼剤のｐＨを特定の範囲に調整すること、点眼剤中のアラントインの含有量を特定の範囲に調整すること、コンドロイチン硫酸ナトリウムとグリチルリチン酸二カリウムの含有量を特定の範囲に調整すること、非イオン性界面活性剤の含有量を調整しつつ防腐剤として塩化ベンザルコニウムと特定量のクロロブタノールを添加することにより、不安定な有効成分であるアラントイン、シアノコバラミン及び任意にその他の有効成分を含有する安定な点眼剤を提供することができる。【選択図】なし