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アルベルト ボローニャ パトリジア カストルディ ドメニコ ベルガーニ ジョルジオ ベルトリーニ JP 5779592 特許公報(B2) 20150717 2012550525 20101222 ラコサミドの合成のための方法 ユーティカルズ ソシエタ ペル アチオニ 511159934 特許業務法人 谷・阿部特許事務所 110001243 アルベルト ボローニャ パトリジア カストルディ ドメニコ ベルガーニ ジョルジオ ベルトリーニ IT MI2010A000127 20100129 20150916 C07C 231/20 20060101AFI20150827BHJP C07C 231/02 20060101ALI20150827BHJP C07C 237/06 20060101ALI20150827BHJP C07B 53/00 20060101ALI20150827BHJP C07C 237/22 20060101ALI20150827BHJP C07B 61/00 20060101ALN20150827BHJP JPC07C231/20C07C231/02C07C237/06C07B53/00 CC07C237/22C07B61/00 300 Ｃ０７Ｃ ２３１／２０ Ｃ０７Ｂ ５３／００ Ｃ０７Ｃ ２３１／０２ Ｃ０７Ｃ ２３７／０６ Ｃ０７Ｃ ２３７／２２ Ｃ０７Ｂ ６１／００ ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ） 特表２０１２−５０８１６２（ＪＰ，Ａ） 米国特許第０５７７３４７５（ＵＳ，Ａ） 特表２０００−５０５４７６（ＪＰ，Ａ） J. Med. Chem.，１９９６年，39，1907−1916 52 IB2010056014 20101222 WO2011092559 20110804 2013518092 20130520 15 20131021 高橋 直子 本発明は、下記の構造式Ｉで表わされる（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロパンアミドの調製のための新規な方法に関する。構造式Ｉの化合物は、ラコサミドの名称で知られ、神経病の治療に用いられる活性成分である。 本発明の方法は、ＤＬ−セリンメチルエステル、すなわち下記の構造式IIを有する分子から出発して実施される。構造式IIの分子は、好ましくは塩酸塩の形態で用いられる あるいはまた、本発明の方法は、ＤＬ−セリンメチルエステルのアセトアミド、すなわち下記の構造式IIIを有する分子から出発して実施される。 ラコサミドは、疼痛の治療において、および神経系の種々の病気、中でもてんかんの治療に用いられる活性成分である。その作用機構は完全に明確ではないが、ラコサミドは、ニューロンのナトリウムチャネルに作用して、その活性を低下させると思われる。さらに、ラコサミドは、損傷したニューロンの修復に関与するものと考えられる。 当該製品は、米国再発行特許第ＲＥ３８５１１号の明細書および特許請求の範囲に記載されている（特許文献１参照）。当該文献には、Ｄ−セリンを出発物質として用い、ヨウ化メチルおよび酸化銀をＯＨのメチル化に用いる３種の異なる方法が記載されている。 ラコサミドの合成のための代替法は、国際公開第２００６／０３７５７４号パンフレットに記載されているものであり、Ｎ−Ｂｏｃにより保護されたＤ−セリンから出発して、ブチルリチウムおよびアルキル化剤を用いてヒドロキシル基のメチル化反応を実施している（特許文献２参照）。 さらなる代替合成法は、欧州特許出願公開第２０６７７６５号明細書に示されており、本方法では、ヒドロキシル基のメチル化の前に、アミノ基をトリチルのような嵩高い基で保護している（特許文献３参照）。 上記の調製方法のすべては、Ｄ−セリンを出発物質として用い、生成物のラセミ化を最小限にする目的のために、酸化銀またはブチルリチウムまたは嵩高い保護基のような高価な試薬を用いている。 その理由は、これまでにラコサミドのラセミ混合物の分割のための方法が開発されておらず、かつＲエナンチオマーの精製が極度に困難であると記載されている事実にある。米国再発行特許第ＲＥ３８５１１号明細書国際公開第２００６／０３７５７４号パンフレット欧州特許出願公開第２０６７７６５号明細書 本発明は、ＤＬ−セリンを出発物質として用いるラコサミドの新規合成法に関し、当該方法においては、ヒドロキシル基のメチル化は、ＮａＯＨのような安価な塩基およびｐ−トルエンスルホン酸メチルのような、安価、無毒性、および非発がん性のアルキル化剤を用いて実施され、Ｒエナンチオマーは、ラコサミドのラセミ混合物から、アセトアミドの選択的加水分解、有機溶媒中でのキラルな酸（ＨＸ*）によるラセミ混合物の塩への変換、ジアステレオ異性体混合物の分割（好ましくは、Ｒエナンチオマーの沈殿による）、および引き続く光学的に純粋な中間体のアセチル化を経て、単離される。キラルな酸ＨＸ*が２−（Ｓ）−クロロマンデル酸である場合に関して、本発明の方法の完全なスキームを示す図である。 本発明は、好ましくは塩酸塩の形態にある、式IIを有するＤＬ−セリンメチルエステルを出発物質として用いるラコサミドの新規合成に関する。式IIを有するＤＬ−セリンメチルエステルは、広範に記載された方法によってＤＬ−セリンから容易に得ることができる。 式IIの生成物は、以下のスキームに基づいて、最初にベンジルアミンを用い、引き続いて無水酢酸（またはアセチルハライド、好ましくは塩化アセチル、または混合酸無水物を用いる）を用いる反応により、式Ｖを有する生成物に変換される。 第１の反応は、好ましくは、直接ベンジルアミン（２〜１０当量）中または非プロトン性極性溶媒（たとえばＴＨＦのようなもの）中で、０℃と還流温度との間、好ましくは３０〜４０℃の温度で実施される。第２の反応は、非プロトン性極性溶媒（たとえばＴＨＦのようなもの）中、好ましくは１０℃と４０℃との間、好ましくは１５℃と３０℃との間、さらにより好ましくは２０℃と２５℃との間で、化合物IVを無水酢酸と反応させることにより実施される。 あるいはまた、市場で入手可能な式IIIを有するＤＬ−セリンメチルエステルのアセトアミドから、ベンジルアミンとの反応により化合物Ｖを調製することもできる。この場合にも同様に、反応は、直接ベンジルアミン（２〜１０当量）中または適切な溶媒中、好ましくは非プロトン性極性溶媒（たとえばＴＨＦのようなもの）中で、０℃と溶媒の還流温度との間、好ましくは約６５℃の温度で実施される。 化合物Ｖは、分子内に存在するヒドロキシル基をメチル化することによって、化合物VIへと変換される。 メチル化反応は、適当な有機溶媒中に化合物Ｖを溶解させ、それを、有機塩基または無機塩基の存在下、２０℃と４０℃との間、好ましくは３０℃と３５℃との間の温度において、アルキル化剤と接触させることによって実施される。有機溶媒は、好ましくは非プロトン性極性溶媒（たとえばＴＨＦのようなもの）である。アルキル化剤は、好ましくは、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸、メチルメシレートおよびパラ−トルエンスルホン酸メチルの中から選択され、好ましくはパラ−トルエンスルホン酸メチルである。有機塩基は、好ましくはＮＲ1Ｒ2Ｒ3の第３級アミン類から選択され、式中、同一または互いに異なるものであるＲ1、Ｒ2およびＲ3は、直鎖または分枝のＣ1−Ｃ4のアルキル鎖であり、好ましい第３級アミンはトリエチルアミンである。無機塩基は、好ましくは、ＫＯＨまたはＮａＯＨのような、アルカリ土類金属またはアルカリ金属の水酸化物である。 無機塩基は水溶液中で用いることができる。無機塩基を使用する場合、反応を加速するために相間移動触媒を併用することが好ましい。相間移動触媒は、好ましくは、水酸化物イオン、硫酸水素イオン、塩化物イオン、臭化物イオンまたはヨウ化物イオンを対イオンとして有するテトラブチルアンモニウムの塩である。 ラセミ体のラコサミドである化合物ＶＩは、無機鉱酸（好ましくはＨＣｌ）を含む好ましくは０と２との間のｐＨの水溶液中での加水分解によって、化合物VIIへと変換される。この加水分解反応は、好ましくは、還流温度において実施される。次に、化合物VIIは、酸の中和後に、有機溶媒、好ましくは非プロトン性非極性溶媒（たとえばＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3またはＣ2Ｈ4Ｃｌ2のようなもの）中に抽出される。 次いで、化合物VIIは、キラルな酸（ＨＸ*）との塩VIIIとして沈殿される。キラルな酸は、好ましくはＤであり、たとえば、ジベンゾイル酒石酸、酒石酸、カンファースルホン酸、マンデル酸、２−クロロマンデル酸、３−クロロマンデル酸、４−クロロマンデル酸のようなものである。本発明の目的において、キラルな酸は、好ましくは２−クロロマンデル酸であり、さらにより好ましくは２−（Ｓ）−クロロマンデル酸である。キラルな酸は、０．５当量と１．５当量との間の量で用いられる。好ましくは、沈殿は非プロトン性極性有機溶媒（たとえば酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルのようなもの、さらにより好ましくは酢酸イソプロピル）中で実施される。塩VIIIは、ジアステレオ異性体混合物として、この溶媒から定量的に沈殿する。次いで、塩VIIIは、一方のエナンチオマーのみ（好ましくは所望されるエナンチオマーIX単独）の選択的沈殿を可能にする適当な溶媒混合物中にさらに溶解される。そのような溶媒混合物は、非プロトン性有機溶媒とプロトン性溶媒とで構成される。非プロトン性有機溶媒は、好ましくは、ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸イソプロピルの中から選択される。しかしながら、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルのような非プロトン性極性有機溶媒が好ましい。一方、プロトン性溶媒は、好ましくはＣ1−Ｃ4アルコール（たとえば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓ−ブタノール）および水から選択される。好ましくは、酢酸エチルとエタノールとの混合物が用いられる。本発明のさらに好ましい態様によれば、プロトン性溶媒の１体積あたり１０〜４０体積の非プロトン性有機溶媒が用いられる。 化合物IXを、アシル化剤の存在下、適当な有機溶媒（好ましくは非極性非プロトン性、さらにより好ましくはエーテル）中、化合物IXに対して０質量％と５０質量％との間（好ましくは５質量％と２０質量％との間）の量の水の存在下、アセチル化して、ラコサミドを得る。本発明の目的のために、Ｃ2〜Ｃ8エーテル類（たとえば、メチルtert-ブチルエーテルのようなもの）が好ましい。無水酢酸が好ましいアシル化剤であり、代替的にアセチルハライド（好ましくは塩化アセチル）を用いることができる。アシル化反応は、好ましくは０℃と４０℃との間、好ましくは０℃と２５℃との間で実施することができる。 本発明のさらなる態様は、式VIIIおよびIXの塩によって表わされる。式中、ＨＸ*は前述の意味を有し、本発明の好ましい態様において、２−（Ｓ）−クロロマンデル酸である。 本発明の方法の完全なスキームを、キラルな酸ＨＸ*が２−（Ｓ）−クロロマンデル酸である場合を示す図１に示す。 （実施例１） IIIを出発物質とするＶの合成 メカニカルスターラー、還流凝縮器、温度計を備え、窒素雰囲気下に配置された１リットルの反応容器中に、１００ｇの化合物IIIおよび３３２ｇのベンジルアミンを充填する。混合物を６５℃に加熱し、攪拌しながら、この温度を１２時間にわたって維持する。減圧下で蒸留して、過剰のベンジルアミンを除去する。約５５〜６０℃に冷却し、５０ｍＬのＴＨＦを添加する。次いで、２０℃まで冷却し、得られた固形物を濾取し、減圧下、４０℃で乾燥する。１２３．２ｇの化合物Ｖが得られる（８４％モル収率）。 （実施例２） ＶからVIの合成 メカニカルスターラー、還流凝縮器、温度計を備え、窒素雰囲気下に配置された３リットルの反応容器中に、１４８ｇの化合物Ｖ、７．４ｇのテトラブチルアンモニウムサルフェート、７４０ｍＬのＴＨＦ、３５０ｇのパラトルエンスルホン酸メチル、４４０ｇの２０％水酸化ナトリウムを充填する。得られた混合物を３５℃に加熱し、攪拌しながら、この温度を４時間にわたって維持する。次に、２０〜２５℃に冷却し、１６５ｇの２８％水酸化アンモニウムを添加する。５℃に冷却し、塩酸を用いてｐＨを７に調整する。 減圧蒸留してＴＨＦを除去し、１リットルの水を用いて希釈する。 ５００ｍＬのジクロロメタンを用いて４回にわたって抽出し、次いで有機相を合わせて、小体積になるまで蒸留する。ジクロロメタンを６００ｍＬの酢酸イソプロピルで置換する。得られた懸濁液を濾過し、得られる固形物を酢酸イソプロピルで洗浄し、減圧下４０℃において乾燥する。１１５ｇの化合物VIが得られる（７３％モル収率）。 （実施例３） VIからVIIIの合成 メカニカルスターラー、還流凝縮器、温度計を備え、窒素により不活性化された２リットルの反応容器中に、６３．５ｇの化合物VI、８５０ｍＬの水および６５ｇの３７％ＨＣｌを充填する。得られた混合物を加熱して還流させ、攪拌しながら、この温度を６時間にわたって維持し、次に２０〜２５℃に冷却する。３０％水酸化ナトリウムを用いて、ｐＨを１１．５±０．５にする。得られる混合物を、３００ｍＬのジクロロメタンを用いて２回にわたって抽出する。合わせた有機相を小体積になるまで濃縮し、３００ｍＬの酢酸エチルおよび３５ｇの２−（Ｓ）−クロロマンデル酸を添加する。溶媒の半分を留去し、攪拌しながら、沈殿が完了するまで室温で放置する。固形物を濾取し、減圧下４０℃で乾燥する。８４．３ｇのジアステレオ異性体混合物VIIIが得られる（８４．１％モル収率）。 （実施例４） IXを得るためのジアステレオ異性体混合物VIIIの分割 メカニカルスターラー、還流凝縮器、温度計を備え、窒素雰囲気下に配置された５リットルの反応容器中に、１２０ｇのジアステレオ異性体混合物VIII、３．５リットルの酢酸エチル、および３００ｍＬのエタノールを充填する。完全に溶解するまで加熱し、２０℃までゆっくりと冷却し、攪拌しながら５時間にわたってこの温度に維持する。得られる固形物を濾取および乾燥する。６１ｇの化合物IXが得られる（ラセミ化合物に基づいて３７％モル収率）。 （実施例５） IXからＩの合成 メカニカルスターラー、還流凝縮器、温度計を備え、窒素で不活性化された１リットルの反応容器中に、３５ｇの化合物IX、７００ｍＬのメチルtert-ブチルエーテルおよび５ｍＬの水を充填する。１０〜１５℃に冷却し、反応混合物中に１０ｇの無水酢酸を滴下する。攪拌しながら２時間にわたって室温に維持し、得られる固体を濾取し、当該固体を減圧下４０℃で乾燥する。１９．５ｇのラコサミドが得られる（８８％モル収率） （実施例６） IIからＶの合成 メカニカルスターラー、還流凝縮器、温度計を備え、窒素で不活性化された１リットルの反応容器中に、１００ｇの化合物II、および３３０ｇのベンジルアミンを充填する。混合物を３５℃に加熱し、攪拌しながら、この温度を２２時間にわたって維持する。減圧下で蒸留してベンジルアミンを除去し、１．２リットルのＴＨＦを添加する。清澄な溶液が得られるまで加熱し、ゆっくりと室温まで冷却する。固体を濾別し、得られる溶液に対して６５ｇの無水酢酸をゆっくりと添加する。半分の体積まで濃縮し、ゆっくりと０〜５℃まで冷却する。得られる固体を濾取し、減圧下４０℃で乾燥する。１０６ｇの化合物Ｖが得られる（７０％モル収率）。 下記の工程：（ａ） 式Ｖの化合物のＯ−メチル化により、式VIの化合物を得る工程；（ｂ） 式VIの化合物の加水分解により、式VIIの化合物を得る工程；（ｃ） 有機溶媒中でのキラルな酸(ＨＸ*）による式VIIの化合物の塩への変換により、ジアステレオ異性体混合物VIIIを得る工程；（ｄ） ジアステレオ異性体混合物VIIIの分割により、塩IXを得る工程：および（ｅ） 塩IXからラコサミドへの変換を含み、前記キラルな酸（ＨＸ*）は２−（Ｓ）−クロロマンデル酸であることを特徴とするラコサミドの合成のための方法。 Ｏ−メチル化（ａ）を、塩基の存在下で式Ｖの化合物をアルキル化剤と反応させることによって実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。 前記アルキル化剤が、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸、メチルメシレート、パラトルエンスルホン酸メチルから選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。 前記アルキル化剤が、パラトルエンスルホン酸メチルであることを特徴とする請求項３に記載の方法。 前記塩基は、有機塩基および／または無機塩基であることを特徴とする請求項２に記載の方法。 該有機塩基は、式ＮＲ1Ｒ2Ｒ3（式中、Ｒ1、Ｒ2またはＲ3は、同一または異なり、直鎖または分枝のアルキル鎖である）であることを特徴とする請求項５に記載の方法。 該有機塩基は、トリエチルアミンであることを特徴とする請求項６に記載の方法。 該無機塩基は、アルカリ土類金属またはアルカリ金属の水酸化物であることを特徴とする請求項５に記載の方法。 該無機塩基は、ＫＯＨまたはＮａＯＨであることを特徴とする請求項８に記載の方法。 Ｏ−メチル化（ａ）を、２０℃と４０℃との間の温度で実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。 Ｏ−メチル化（ａ）を、３０℃と３５℃との間の温度で実施することを特徴とする請求項１０に記載の方法。 Ｏ−メチル化（ａ）を、非プロトン性極性溶媒中で実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。 Ｏ−メチル化（ａ）を、ＴＨＦ中で実施することを特徴とする請求項１２に記載の方法。 加水分解（ｂ）を、鉱酸の存在下で実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。 前記鉱酸は、塩酸であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。 前記有機溶媒が非プロトン性極性有機溶媒であることを特徴とする請求項１に記載の方法。 前記キラルな酸（ＨＸ*）は、０．５当量と１．５当量との間の量で用いられることを特徴とする請求項１に記載の方法。 前記非プロトン性極性有機溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、アセトン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランから選択されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。 前記非プロトン性極性有機溶媒が、酢酸イソプロピルであることを特徴とする請求項１８に記載の方法。 ジアステレオ異性体混合物VIIIの分割（ｄ）を、少なくとも１種の非プロトン性有機溶媒と少なくとも１種のプロトン性溶媒との混合物からの沈殿によって実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。 前記少なくとも1種の非プロトン性有機溶媒が、ＴＨＦ、メチルＴＨＦ、酢酸エチル、および酢酸イソプロピルから選択されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。 前記少なくとも１種の非プロトン性有機溶媒が、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルであることを特徴とする請求項２１に記載の方法。 前記少なくとも１種のプロトン性溶媒が、水およびＣ1−Ｃ4アルコール類から選択されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。 前記少なくとも１種のプロトン性溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、およびｓ−ブタノールから選択されることを特徴とする請求項２３に記載の方法。 前記混合物が酢酸エチルおよびエタノールからなることを特徴とする請求項２０に記載の方法。 プロトン性溶媒１体積あたり１０〜４０体積の非プロトン性有機溶媒を用いることを特徴とする請求項２０に記載の方法。 工程（ｅ）を、少なくとも１種の有機溶媒中でアシル化剤の存在下で実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。 工程（ｅ）を、少なくとも１種の有機溶媒および水の混合物中でアシル化剤の存在下で実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。 工程（ｅ）を、少なくとも１種の非極性非プロトン性溶媒中でアシル化剤の存在下で実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。 工程（ｅ）を、少なくとも１種の非極性非プロトン性溶媒および水の混合物中でアシル化剤の存在下で実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。 前記アシル化剤は、無水酢酸またはアセチルハライドであることを特徴とする請求項２７から３０のいずれかに記載の方法。 工程（ｅ）を、０℃と４０℃との間の温度で実施することを特徴とする請求項２７から３０のいずれかに記載の方法。 工程（ｅ）を、２０℃と２５℃との間の温度で実施することを特徴とする請求項３２に記載の方法。 前記少なくとも１種の有機溶媒はエーテルであることを特徴とする請求項２７から３０のいずれかに記載の方法。 前記少なくとも１種の有機溶媒はＣ2−Ｃ8エーテルであることを特徴とする請求項３４に記載の方法。 前記少なくとも１種の有機溶媒はメチルtert-ブチルエーテルであることを特徴とする請求項３５に記載の方法。 前記水は、化合物IXに対して０質量％と５０質量％との間の量で存在することを特徴とする請求項２７から３０のいずれかに記載の方法。 前記水は、化合物IXに対して５質量％と２０質量％との間の量で存在することを特徴とする請求項３７に記載の方法。 化合物Ｖが、（ａａ） ベンジルアミンによる式IIの化合物のアミド化により、式IVの化合物を得る工程；（ｂｂ） 得られる式IVの化合物のアシル化により、式Ｖの化合物を得る工程；または（ｃｃ） 式IIIの化合物のアミド化により、式Ｖの化合物を得る工程、により得られることを特徴とする請求項１から３８のいずれかに記載の方法。 ベンジルアミンは２〜１０当量の量であることを特徴とする請求項３９に記載の方法。 工程（ａａ）を、０℃と溶媒の還流温度との間の温度で実施し；工程（ｂｂ）を、１０℃と４０℃との間の温度で実施し；および／または工程（ｃｃ）を、０℃と溶媒の還流温度との間の温度において実施することを特徴とする請求項３９に記載の方法。 工程（ａａ）を、３０℃と４０℃との間の温度で実施することを特徴とする請求項４１に記載の方法。 工程（ｂｂ）を、１５℃と３０℃との間の温度で実施することを特徴とする請求項４１に記載の方法。 工程（ｂｂ）を、２０℃と２５℃との間の温度で実施することを特徴とする請求項４３に記載の方法。 工程（ｃｃ）を、６５℃において実施することを特徴とする請求項４１に記載の方法。 工程（ａａ）を、ベンジルアミン中、または非プロトン性極性溶媒中で実施し；工程（ｂｂ）を、非プロトン性極性溶媒中で、無水酢酸、混合酸無水物、および／またはアセチルハライドの存在下で実施し；および／または工程（ｃｃ）を、ベンジルアミン中、または非プロトン性極性溶媒中で実施することを特徴とする請求項３９に記載の方法。 工程（ａａ）において用いられる非プロトン性極性溶媒はＴＨＦであることを特徴とする請求項４６に記載の方法。 工程（ｂｂ）において用いられるアセチルハライドは、塩化アセチルであることを特徴とする請求項４６に記載の方法。 工程（ｂｂ）において用いられる非プロトン性極性溶媒はＴＨＦであることを特徴とする請求項４６に記載の方法。 工程（ｃｃ）において用いられる非プロトン性極性溶媒はＴＨＦであることを特徴とする請求項４６に記載の方法。 式VIII（式中、ＨＸ*は、２−（Ｓ）−クロロマンデル酸である）を有することを特徴とする塩。 式IX（式中、ＨＸ*は、２−（Ｓ）−クロロマンデル酸である）を有することを特徴とする塩。

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