タイトル: | 公表特許公報(A)_ゲノム編集のための方法 |
出願番号: | 2012521867 |
年次: | 2013 |
IPC分類: | C12N 15/09,C12N 5/10,A01K 67/027 |
エドワード・ウェインスタイン シャオシア・クイ フィル・シモンズ JP 2013500018 公表特許公報(A) 20130107 2012521867 20100723 ゲノム編集のための方法 シグマ−アルドリッチ・カンパニー・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 311016949 Sigma−Aldrich Co., LLC 田中 光雄 100081422 山崎 宏 100084146 冨田 憲史 100122301 志賀 美苗 100127638 エドワード・ウェインスタイン シャオシア・クイ フィル・シモンズ US 61/228,419 20090724 US 61/232,620 20090810 US 61/245,877 20090925 US 61/263,696 20091123 US 61/263,904 20091124 US 61/336,000 20100114 US 61/308,089 20100225 US 61/309,729 20100302 US 61/323,702 20100413 US 61/323,698 20100413 US 61/323,719 20100413 US 61/343,287 20100426 US 12/842,217 20100723 US 12/842,219 20100723 US 12/842,269 20100723 US 12/842,208 20100723 US 12/842,204 20100723 US 12/842,198 20100723 US 12/842,188 20100723 US 12/842,719 20100723 US 12/842,713 20100723 US 12/842,708 20100723 US 12/842,694 20100723 US 12/842,678 20100723 US 12/842,666 20100723 US 12/842,620 20100723 US 12/842,578 20100723 US 12/842,897 20100723 US 12/842,893 20100723 US 12/842,886 20100723 US 12/842,839 20100723 US 12/842,980 20100723 US 12/842,978 20100723 US 12/842,976 20100723 US 12/842,982 20100723 US 12/842,994 20100723 US 12/842,993 20100723 US 12/842,991 20100723 US 12/842,999 20100723 US 12/843,000 20100723 C12N 15/09 20060101AFI20121204BHJP C12N 5/10 20060101ALI20121204BHJP A01K 67/027 20060101ALI20121204BHJP JPC12N15/00 AC12N5/00 102A01K67/027 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KM,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PE,PG,PH,PL,PT,RO,RS,RU,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC,VN,ZA,ZM,ZW US2010043167 20100723 WO2011011767 20110127 395 20120323 4B024 4B065 4B024AA01 4B024AA11 4B024AA20 4B024BA11 4B024CA02 4B024CA09 4B024CA12 4B024DA02 4B024EA04 4B024FA20 4B065AA90X 4B065AA90Y 4B065AA91X 4B065AA91Y 4B065AB01 4B065AC14 4B065AC20 4B065BA02 4B065CA24 4B065CA44 4B065CA46配列表への参照 配列表のハードコピー書面および同じ配列表のコンピュータ可読形態が下に添付され、参照により本明細書に組み込まれる。コンピュータ可読形態で記録された本情報は、37 C.F.R.1.821(f)に従った、書面の配列表と同一である。 本発明は、少なくとも1つの染色体編集を有する動物または細胞を作り出すための方法を包含する。特に、本発明は、染色体配列を編集するための、標的化亜鉛フィンガーヌクレアーゼの使用に関する。 合理的ゲノム操作は、基礎研究、創薬、および細胞ベースの薬品にわたって、莫大な可能性を有する。標的遺伝子ノックアウトまたは部位特異的遺伝子挿入のための既存の方法は、相同組換えに依存する。しかしながら、ある種の細胞型における低い率の自発的組換えが、普遍的ゲノム編集に対する大きな障害となっている。標的事象を単離するためには、法外なスクリーニングの取り組み規模および時間が必要とされる。したがって、全体的な操作の取り組みを大幅に軽減するために、ほとんどの細胞型において、高い速度および効率でゲノム編集を迅速に達成することができる技術に対する強い必要性が存在する。 本発明の一態様は、染色体配列を編集するための方法を包含する。本方法は、一部には、(a)染色体配列を含む細胞中に、染色体配列内の標的配列を認識し、染色体配列内の切断部位を切断することができる亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする、少なくとも1つの核酸、および任意に、(i)組込みのためのドナー配列、上流配列、および下流配列を含み、ここでドナー配列が、上流配列および下流配列によって側面を囲まれ、上流配列および下流配列が、切断部位のいずれかの側と実質的な配列同一性を共有する、少なくとも1つのドナーポリヌクレオチド、または(ii)切断部位における染色体配列の一部分と実質的に同一である交換配列を含み、少なくとも1つのヌクレオチド変化をさらに含む、少なくとも1つの交換ポリヌクレオチドを導入すること、ならびに(b)亜鉛フィンガーヌクレアーゼが2本鎖切断を切断部位における染色体配列内に導入するように、亜鉛フィンガーヌクレアーゼの発現を可能にするために、細胞を培養すること、を含み、ここで2本鎖切断は、(i)変異が染色体配列内に導入されるような、非相同末端連結修復プロセス、または任意に(ii)ドナー配列が染色体配列内に組み込まれるか、もしくは交換配列が染色体配列の一部分と交換されるような、相同性指向性修復プロセスによって修復される。 本発明の別の態様は、非ヒト動物を包含する。非ヒト動物は、一部には、(a)染色体配列を含む細胞中に、染色体配列内の標的配列を認識し、染色体配列内の切断部位を切断することができる亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする、少なくとも1つの核酸、および任意に、(i)組込みのためのドナー配列、上流配列、および下流配列を含み、ここでドナー配列が、上流配列および下流配列によって側面を囲まれ、上流配列および下流配列が、切断部位のいずれかの側と実質的な配列同一性を共有する、少なくとも1つのドナーポリヌクレオチド、または(ii)切断部位における染色体配列の一部分と実質的に同一である交換配列を含み、少なくとも1つのヌクレオチド変化をさらに含む、少なくとも1つの交換ポリヌクレオチドを導入すること、ならびに(b)亜鉛フィンガーヌクレアーゼが2本鎖切断を切断部位における染色体配列内に導入するように、亜鉛フィンガーヌクレアーゼの発現を可能にするために、細胞を培養すること、によって作り出されてもよく、ここで2本鎖切断は、(i)変異が染色体配列内に導入されるような、非相同末端連結修復プロセス、または任意に(ii)ドナー配列が染色体配列内に組み込まれるか、もしくは交換配列が染色体配列の一部分と交換されるような、相同性指向性修復プロセスによって修復される。 本発明のなおも別の態様は、細胞を包含する。細胞は、一部には、(a)染色体配列を含む細胞中に、染色体配列内の標的配列を認識し、染色体配列内の切断部位を切断することができる亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする、少なくとも1つの核酸、および任意に、(i)組込みのためのドナー配列、上流配列、および下流配列を含み、ここでドナー配列が、上流配列および下流配列によって側面を囲まれ、上流配列および下流配列が、切断部位のいずれかの側と実質的な配列同一性を共有する、少なくとも1つのドナーポリヌクレオチド、または(ii)切断部位における染色体配列の一部分と実質的に同一である交換配列を含み、少なくとも1つのヌクレオチド変化をさらに含む、少なくとも1つの交換ポリヌクレオチドを導入すること、ならびに(b)亜鉛フィンガーヌクレアーゼが2本鎖切断を切断部位における染色体配列内に導入するように、亜鉛フィンガーヌクレアーゼの発現を可能にするために、細胞を培養すること、によって作り出されてもよく、ここで2本鎖切断は、(i)変異が染色体配列内に導入されるような、非相同末端連結修復プロセス、または任意に(ii)ドナー配列が染色体配列内に組み込まれるか、もしくは交換配列が染色体配列の一部分と交換されるような、相同性指向性修復プロセスによって修復される。 本発明のさらなる態様は、胚を包含する。典型的には、胚は、染色体配列内の標的配列を認識し、染色体配列内の切断部位を切断することができる亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする、少なくとも1つの核酸、および任意に、(i)組込みのためのドナー配列、上流配列、および下流配列を含み、ここでドナー配列が、上流配列および下流配列によって側面を囲まれ、上流配列および下流配列が、切断部位のいずれかの側と実質的な配列同一性を共有する、少なくとも1つのドナーポリヌクレオチド、または(ii)切断部位における染色体配列の一部分と実質的に同一である交換配列を含み、少なくとも1つのヌクレオチド変化をさらに含む、少なくとも1つの交換ポリヌクレオチドを含む。 本発明の他の態様および反復は、下記により完全に記載される。カラー図面への参照 本出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも1つの写真を含む。カラー写真を含めた本特許出願公開のコピーは、請求および必要手数料の支払いにより、特許庁から提供されるであろう。標的化ZEN誘導性2本鎖切断後の、修復結果を示す略図。網掛け棒は、ドナー断片を表す一方で、白棒は、ZFN2本鎖切断のための標的部位を示す。RFLPドナープラスミドの構築を示す略図。プラスミド、および組込み標的部位と相同な、左右のPCR増幅断片が示される。クローン化に使用された制限酵素が示される。左の断片は、KpnIおよびNotlまたはPmelを使用した。右の断片は、NotlまたはPmelおよびSacIIを使用した。GFP発現ドナープラスミドの構築を示す略図。GFPカセットは、既存のプラスミドからPCR増幅され、Notl部位を用いてNotl RFLPドナーにクローン化された。(A)RFLP組込みおよび制限酵素消化、ならびに(B)PCR増幅を用いたGFP発現カセットの組込みを検出する方法を示す略図。アガロースゲル上で分解された、蛍光染色されたPCR断片の写真画像。最左列は、DNAラダーを含有する。列1〜6は、マウス胚盤胞の全体または一部からのマウスMdr1a特異的プライマーを用いて増幅されたPCR断片を含有する。列1および2は、それぞれ、胚盤胞の5/6および1/6から増幅された。列3は、1つの全体の胚盤胞に由来した。列4〜6は、それぞれ、同じ胚盤胞の1/2、1/3、および1/6に由来した。列7は、抽出されたマウス足指DNAからの同じプライマーを用いて増幅された、陽性対照PCR断片を含有する。アガロースゲル上で分解された、蛍光染色されたDNA断片の写真画像。最左列は、DNAラダーを含む。(A)列1〜39は、PCR増幅用の1つの陽性および陰性対照とともに、マウスMdr1aに対するZFN RNAおよびNotl部位を有するRFLPドナーを微量注入した後、体外で培養された37個のマウス胚からのmMdr1a特異的プライマーを用いて増幅されたPCR断片を含む。(B)列1〜39は、A)サーベイヤーの変異検出アッセイを行った後の、PCR断片を含む。アガロースゲル上で分解された、蛍光染色されたDNA断片の写真画像。最左列および最右列は、DNAラダーを含む。(A)列は、図6のマウス胚からのmMdr1a特異的プライマーを用いて増幅され、PCR産物を精製することなくNotlで消化された、PCR断片を含む。図7Bは、図7Aの同じゲルのより長い反応である。切断されていないPCR産物は、約1.8kbであり、消化された産物は、約900bpの2つのバンドである。アガロースゲル上で分解された、蛍光染色されたDNA断片の写真画像。最左列は、DNAラダーを含む。列1〜6は、Notlがその最適な緩衝剤中で作用することができるように、PCR産物がカラム精製された後の、Notlで消化された図7からのPCR断片のうちの幾つかを含む。列7および8は、図7にあるように、Notlで消化された試料のうちの2つである。このゲルは、PCR反応におけるNotl消化が完了したことを示す。アガロースゲル上で分解された、蛍光染色されたPCR断片の写真画像。最左列は、DNAラダーを含む。列1〜5は、一個のラット胚盤胞の全体、1/2、1/6、1/10、1/30からのPXR特異的プライマーを用いて増幅されたPCR断片を含む。列6は、精製されたSprague DawleyゲノムDNAからの同じプライマーを用いて増幅された陽性対照である。アガロースゲル上で分解された、蛍光染色されたDNA断片の写真画像。最左列および最右列は、DNAラダーを含む。(A)列は、PXR特異的プライマーを用いて、PXR ZFN mRNAおよびNotl RFLPドナーの微量注入後に体外で培養され、Notlで消化された、ラット胚から増幅されたPCR断片を含む。(B)列は、サーベイヤーの変異検出アッセイを行った後の、図10Aにあるものと同じPCR断片を含む。アガロースゲル上で分解された、蛍光染色されたDNA断片の写真画像。最初の4列は、Notl RFLPドナーとともにmMdr1a ZFN mRNAを注入された、胚から受胎して12.5日後の、十分に発達した4個の胎仔からのPCR増幅である。PCRは、Notlで消化された。列4は、陽性のそれである。列5〜8は、4つの脱落膜、退化した着床である。4つ全ては陰性であった。アガロースゲル上で分解された、蛍光染色されたDNA断片の略図および写真画像。(A)使用されたプライマーの位置を示す略図。パネル(B)および(C)は、プライマーPFおよびGRからの結果を示す。パネル(D)および(E)は、プライマーPR+GFからの結果を示す。予想断片サイズは、2.4kbである。40個の胎仔のうちの2個は、GFPに対して陽性であった。アガロースゲル上で分解された、DNA断片の写真画像。列8は、Notl部位に対して陽性である13dpcの胎仔を表す。Cel−1サーベイヤーヌクレアーゼアッセイによって検出された、ヒトおよびネコ細胞におけるSMAD4のZFN媒介型切断を例証する。G=GFP(ZFN対照なし)。Z=SMAD4 ZFN(191160/19159)。矢印は、切断産物を示す。ネコ胚におけるSMAD4 ZFN活性を裏付けるCel−1アッセイを示す。AKD細胞におけるFel d1の切断を例証する。鎖1−エクソン1の、Fel d1 ZFN対17、18切断のCel−1スクリーニングが提示される。Fel d1 ZFN対7、9での、AKD細胞におけるFel d1鎖1−エクソン2の切断を例証する。AKD細胞における鎖1−エクソン2の、Fel d1ZFN対12/13切断のCel−1分析を示す。ZFN対17、18および12、13での、ネコ胚におけるFel d1遺伝子座の切断を例証する。列1、2、7、および8は、40ng/μLのZFNを注入された胚に由来する個々の胚盤胞からの試料を含む。列3は、20ng/μLのZFNを注入された胚に由来する胚盤胞からの試料を提示する。列4、9、および10は、40ng/μLのZFNを注入された胚に由来する個々の桑実胚からの試料を含む。列3は、20ng/μLのZFNを注入された胚に由来する桑実胚からの試料を提示する。列6は、対照胚盤胞からの試料を提示する。鎖2および鎖1のためのコード領域の間の4541bp欠失(配列番号51)を含む、編集されたFel d1遺伝子座のDNA配列を提示する。4541bp欠失を含む、編集されたFel d1遺伝子座(赤色の点線によって示され、「試料5」と標記される)を、野生型Fel d1遺伝子座(配列番号52)の配列と並べる。編集された試料において、ZFN13に対する結合部位は、切り詰められ(およびZFN12に対する結合部位が欠損している)ているが、ZFN対17、18に対する結合部位は、無傷である。AKD細胞における、コーキシンZFN対1/2(列2)、ZFN対9/10(列4)、およびZFN対17/18(列5)による、コーキシン遺伝子座の切断を示す。列1および3は、対照(GFP)細胞からの試料を含む。コーキシンZFN対29/30(列2)による、コーキシン遺伝子座の切断を例証する。列2は、対照(GFP)試料を含む。TUBA1B遺伝子座における組込みを示す。(A)は、非相同なコード配列の組込みのための標的領域、染色体標的領域上のZFN結合部位(黄色配列)、ZFN切断部位(黄色矢印)、および組込み部位(緑色矢印)における染色体配列(配列番号85)を示す略図である。(B)は、TUBA1B遺伝子座、組込みの部位、SH2バイオセンサの設計、および組込み成功後に発現されたタンパク質の略図を提示する。(C)野生型細胞および組み込まれた細胞のウェスタンブロットの画像を提示する。標的領域におけるTUBA1A配列によって側面を囲まれたSH2バイオセンサ配列を含む、ドナープラスミドのマップを示す。GFP−2xSH2−Grb1−2タンパク質を発現する、個々の単離された細胞クローンの微分干渉(DIC)および蛍光顕微鏡画像を提示する。蛍光画像は、100ng/mLのEGFへの曝露後の、バイオセンサ転座の時間経過を示す。標的領域におけるACTB配列によって側面を囲まれたSH2バイオセンサ配列を含む、ドナープラスミドのマップを提示する。GFP−2xSH2−Grb1−2A(上部パネル)およびRFP−β−アクチン(下部パネル)を発現する個々の単離された細胞クローンの蛍光顕微鏡画像を示す。100ng/mLのEGFへの曝露後の、時間経過が提示される。2つの編集されたLRRK2遺伝子座のDNA配列を提示する。上部の配列(配列番号92)は、エクソン30の標的配列における10bp欠失を有し、下部の配列(配列番号93)は、エクソン30の標的配列における8bp欠失を有する。エクソンは、緑色で示され、標的部位は、黄色で提示され、欠失は、紺色で示される。2つの編集されたApoE遺伝子座のDNA配列を提示する。上部の配列(配列番号114)は、エクソン2の標的配列における16bp欠失を有し、下部の配列(配列番号115)は、エクソン2の標的配列における1bp欠失を有する。エクソンは、緑色で示され、標的部位は、黄色で提示され、欠失は、紺色で示される。編集されたレプチン遺伝子座のDNA配列を示す。エクソン1およびイントロン1から151bpが欠失させられた、レプチン遺伝子座(配列番号116)の領域が提示される。エクソンは、緑色で示され、標的部位は、黄色で提示され、欠失は、紺色で示される。2つの動物における、編集されたAPP遺伝子座のDNA配列を提示する。(A)エクソン9から292bpが欠失させられた、ラットAPP遺伝子座(配列番号127)の領域を示す。(B)エクソン9における309bp欠失が存在する、ラットAPP遺伝子座(配列番号128)の領域を提示する。エクソンは、緑色で示され、標的部位は、黄色で提示され、欠失は、紺色で示される。2つの動物における、編集されたRag1遺伝子座のDNA配列を提示する。上部の配列(配列番号131)は、エクソン2における808bp欠失を有し、下部の配列(配列番号132)は、エクソン2における29bp欠失を有する。エクソン配列は、緑色で示され、標的部位は、黄色で提示され、欠失は、紺色で示される。2つの動物における、編集されたRag2遺伝子座のDNA配列を提示する。上部の配列(配列番号133)は、エクソン3の標的配列における13bp欠失を有し、下部の配列(配列番号134)は、エクソン2の標的配列における2bp欠失を有する。エクソン配列は、緑色で示され、標的部位は、黄色で提示され、欠失は、紺色で示される。2つの動物における、編集されたMdr1遺伝子座のDNA配列を提示する。上部の配列(配列番号157)は、エクソン7における20bp欠失を有し、下部の配列(配列番号158)は、エクソン7における15bp欠失および3bp挿入(GCT)を有する。エクソン配列は、緑色で示され、標的配列は、黄色で提示され、欠失は、紺色で示される。ラットにおけるMdr1a遺伝子のノックアウトを例証する。Mdr1aノックアウトラットからの種々の量の大腸ライセートおよび対照細胞ライセートのウェスタンブロットが提示される。相対的位置Mdr1タンパク質およびアクチンタンパク質が画像の左に示される。2つの動物における、編集されたMrp1遺伝子座のDNA配列を提示する。上部の配列(配列番号159)は、エクソン11における43bp欠失を有し、下部の配列(配列番号160)は、エクソン11における14bp欠失を有する。エクソン配列は、緑色で示され、標的配列は、黄色で提示され、欠失は、紺色で示され、標的配列とエクソンとの間の重複は、灰色で示される。編集されたMrp2遺伝子座のDNA配列を示す。配列(配列番号161)は、エクソン7における726bp欠失を有する。エクソンは、緑色で示され、標的配列は、黄色で提示され、欠失は、紺色で示される。2つの動物における、編集されたBCRP遺伝子座のDNA配列を提示する。(A)エクソン7における588bp欠失を含む、ラットBCRP遺伝子座(配列番号162)の領域を示す。(B)エクソン7における696bp欠失を含む、ラットBCRP遺伝子座(配列番号163)の領域を提示する。エクソン配列は、緑色で示され、標的部位は、黄色で提示され、欠失は、紺色で示される。Mdr1a、ならびに2つの追加的遺伝子、Jag1およびNotch3の、標的部位およびZFN検証を提示する。(A)は、ZFN標的配列を示す。ZFN結合部位には、下線が引かれている。(B)ZFN mRNA活性を検証するための、NIH 3T3細胞における変異検出アッセイの結果を示す。各ZFN mRNA対をNIH 3T3細胞に共トランスフェクトした。トランスフェクトした細胞を24時間後に採取した。変異検出アッセイによりゲノムDNAを分析して、ZFN活性の指標である、NHEJ産物を検出した。M、PCRマーカー;G(列1、3、および5):GFPトランスフェクトされた対照;Z(列2、4、および6)、ZFNトランスフェクトされた試料。切断されていないおよび切断されたバンドは、塩基対のそれぞれのサイズでマークされる。変異検出アッセイを用いた遺伝子操作Mdr1aファウンダーの同定を提示する。切断されていないおよび切断されたバンドは、塩基対のそれぞれのサイズでマークされる。切断されたバンドは、変異が標的部位で存在することを示す。M、PCRマーカー。1〜44、注入された卵子から生まれた44匹の子。ファウンダーの番号には、下線が引かれている。は、Mdr1aファウンダーにおける大きな欠失の増幅を提示する。PCR産物は、ZFN標的部位の800bp上流および下流に位置するプライマーを用いて増幅された。1.6kb野生型バンドよりも有意に小さいバンドは、標的遺伝子座における大きな欠失を示す。図7で同定されなかった4つのファウンダーには、下線が引かれている。44 Mdr1aZFNを注入された子における、Mdr1b部位での変異検出アッセイの結果を提示する。M、PCRマーカー;WT、Mdr1a ZFNを注入されていないFVB/Nマウスからの足指DNA;対照としてMdr1a ZFNでトランスフェクトされた3T3、NIH3T3細胞。Mdr1a−/−マウスにおけるRT−PCRを用いることによる、Mdr1a発現の検出を提示する。(A)は、標的部位周辺のMdr1aゲノムおよびmRNA構造の略図である。エクソンは、それぞれの数とともに白長方形によって表される。塩基対における各エクソンのサイズは、下に直接標示される。イントロン配列は、縦棒によって表され、下に塩基対のサイズが記される。エクソン7におけるZFN標的部位は、黒長方形でマークされる。ファウンダー番号23における396bp欠失の位置は、イントロン6およびエクソン7の上に標示される。RT−FおよびRT−Rは、それぞれエクソン5および9に位置する、RT−PCRに使用されるプライマーである。RT反応において、40ngの総RNAをテンプレートとして使用した。インプットRNAの正規化は、RTを用いてまたは用いずに、GAPDH増幅によって裏付けられる。Mdr1a−/−試料における野生型サイズでの種の単離および精製、次いでネスト化PCRにおけるテンプレートとしての使用に続く、バンド単離の結果を提示する。2つの動物における、編集されたBDNF遺伝子座のDNA配列を示す。上部の配列(配列番号211)は、エクソン2の標的配列における14bp欠失を有し、下部の配列(配列番号212)は、エクソン2の標的配列における7bp欠失を有する。エクソンは、緑色で示され、標的部位は、黄色で提示され、欠失は、紺色で示される。編集されたDISC1遺伝子座のDNA配列を提示する。中にエクソン5の標的配列における20bp欠失が存在する、ラットDISC1(配列番号225)の領域が提示される。エクソンは、緑色で示され、標的部位は、黄色で提示され、欠失は、紺色で示される。ラットにおけるp53遺伝子座の編集を例証する。切断産物の存在がp53遺伝子の編集を示した、Cel−1アッセイが提示される。ラットにおけるp53遺伝子のノックアウトを例証する。野生型(WT731RP)およびp53ノックアウト(KO733RP)動物からの、腎臓(K)および肝臓(L)試料の細胞質および核ライセートのウェスタンブロットが提示される。p53タンパク質およびアクチンタンパク質の相対位置が各画像の右に示される。 本開示は、少なくとも1つの編集された染色体配列を含む、遺伝子改変された動物または動物細胞を作り出すための方法を提供する。編集された染色体配列は、(1)不活性化される、(2)修飾される、または(3)組み込まれた配列を含む可能性がある。不活性化された染色体配列は、機能タンパク質が作製されないか、または制御配列がもはや野生型の制御配列と同様には機能しないように変化させられる。したがって、不活性化された染色体配列を含む遺伝子改変された動物は、「ノックアウト」または「条件付ノックアウト」と称されてもよい。同様に、組み込まれた配列を含む遺伝子改変された動物は、「ノックイン」または「条件付ノックイン」と称されてもよい。下に詳述する通り、ノックイン動物は、ヒト化動物であってもよい。さらに、修飾された染色体配列を含む遺伝子改変された動物は、変化したタンパク質産物が産生されるように、標的点変異(複数可)または他の修飾を含んでもよい。概して、染色体配列は、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ媒介型プロセスを用いて編集される。手短に述べると、プロセスは、細胞中に、標的化亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする少なくとも1つの核酸、および任意に、少なくとも1つの付属ポリヌクレオチドを導入することを含む。方法は、亜鉛フィンガーヌクレアーゼの発現を可能にするために、細胞をインキュベートすることをさらに含み、ここで亜鉛フィンガーヌクレアーゼによって標的染色体配列内に導入された2本鎖切断は、誤りがちな非相同末端連結DNA修復プロセスまたは相同性指向性DNA修復プロセスによって修復される。例示的実施形態では、細胞は、胚である。本明細書に記載される標的化亜鉛フィンガーヌクレアーゼ技術を用いて染色体配列編集する方法は、迅速、正確、かつ非常に効率的である。 追加的に、本発明は、少なくとも1つの編集された染色体配列を含む動物または細胞を包含する。本発明の方法、本発明の動物、本発明の細胞、およびそれらの用途は、下記、より詳細に記載される。I.染色体編集のための方法 本発明の一態様は、染色体編集のための方法を包含する。本明細書で使用されるとき、「染色体編集」は、配列が(1)不活性化される、(2)修飾される、または(3)組み込まれた配列を含むように、染色体配列を編集することを指す。概して言えば、染色体を編集するための方法は、次のものを含む:(a)細胞中に、染色体配列内の標的配列を認識し、染色体配列内の部位を切断することができる亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする、少なくとも1つの核酸、および任意に、(i)組込みのための配列(この配列は、切断部位のいずれかの側と実質的な配列同一性を共有する上流配列および下流配列によって側面を囲まれる)を含む、少なくとも1つのドナーポリヌクレオチド、または(ii)切断部位における染色体配列の一部分と実質的に同一である配列を含み、少なくとも1つのヌクレオチド変化をさらに含む、少なくとも1つの交換ポリヌクレオチドを導入すること、ならびに(b)亜鉛フィンガーヌクレアーゼが2本鎖切断を染色体配列内に導入するように、亜鉛フィンガーヌクレアーゼの発現を可能にするために、細胞を培養すること(ここで2本鎖切断は、(i)変異が染色体配列内に導入されるような、非相同末端連結修復プロセス、または(ii)ドナーポリヌクレオチドの配列が染色体配列内に組み込まれるか、もしくは交換ポリヌクレオチドの配列が染色体配列の一部分と交換されるような、相同性指向性修復プロセスによって修復される)。 染色体配列を編集する、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ媒介型方法の構成要素は、下記、より詳細に記載される。(a)亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする核酸 本方法は、一部には、細胞中に、亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする少なくとも1つの核酸を導入することを含む。典型的には、亜鉛フィンガーヌクレアーゼは、DNA結合ドメイン(すなわち、亜鉛フィンガー)および切断ドメイン(すなわち、ヌクレアーゼ)を含む。DNA結合および切断ドメインは、下記に記載される。亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする核酸は、DNAまたはRNAを含んでもよい。例えば、亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする核酸は、mRNAを含んでもよい。亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする核酸がmRNAを含む場合、mRNA分子は、5’キャッピングされてもよい。同様に、亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする核酸がmRNAを含む場合、mRNA分子は、ポリアデニル化されてもよい。本方法に従った例示的核酸は、亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする、キャッピングおよびポリアデニル化されたmRNA分子である。mRNAをキャッピングおよびポリアデニル化するための方法は、当該技術分野で既知である。 概して言えば、本発明の亜鉛フィンガーヌクレアーゼは、一旦、細胞中に導入されると、染色体配列内で2本鎖切断を作り出す。2本鎖切断は、ある種の実施形態では、変異が染色体配列内に導入されるように、細胞の非相同末端連結修復プロセスによって修復されてもよい。他の実施形態では、下記の通り、相同性指向性修復プロセスが、染色体配列を編集するために使用される。(i)亜鉛フィンガー結合ドメイン 亜鉛フィンガー結合ドメインは、選択される任意の核酸配列を認識し、それに結合するように操作されてもよい。例えば、Beerli et al.(2002)Nat.Biotechnol.20:135−141、Pabo et al.(2001)Ann.Rev.Biochem.70:313−340、Isalan et al.(2001)Nat.Biotechnol.19:656−660、Segal et al.(2001)Curr.Opin.Biotechnol.12:632−637、Choo et al.(2000)Curr.Opin.Struct.Biol.10:411−416、Zhang et al.(2000)J.Biol.Chem.275(43):33850−33860、Doyon et al.(2008)Nat.Biotechnol.26:702−708、およびSantiago et al.(2008)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 105:5809−5814を参照されたい。操作された亜鉛フィンガー結合ドメインは、天然産亜鉛フィンガータンパク質と比較して、新規結合特異性を有し得る。操作方法は、合理的設計および種々のタイプの選択を含むが、それらに限定されない。合理的設計は、例えば、ダブレット、トリプレット、および/またはカドラプレットヌクレオチド配列、ならびに個々の亜鉛フィンガーアミノ酸配列を含むデータベースを用いることを含み、ここでダブレット、トリプレット、またはカドラプレットヌクレオチド配列は、特定のトリプレットまたはカドラプレット配列に結合する亜鉛フィンガーの1つ以上のアミノ酸配列に関連する。例えば、米国特許第6,453,242号および第6,534,261号を参照されたく、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。例として、米国特許第6,453,242号に記載されるアルゴリズムを使用して、事前選択された配列を標的とするための亜鉛フィンガー結合ドメインを設計してもよい。また、非縮退認識コード表を用いる合理的設計等の代替的方法を使用して、特定の配列を標的とするための亜鉛フィンガー結合ドメインを設計してもよい(Sera et al.(2002)Biochemistry 41:7074−7081)。DNA配列内の潜在的標的部位を同定し、亜鉛フィンガー結合ドメインを設計するための公的に入手可能なウェブベースのツールは、それぞれwww.zincfingertools.orgおよびbindr.gdcb.iastate.edu/ZiFiT/に見出すことができる(Mandell et al.(2006)Nuc.Acid Res.34:W516−W523、Sander et al.(2007)Nuc.Acid Res.35:W599−W605)。 亜鉛フィンガーDNA結合ドメインは、約3ヌクレオチド〜約21ヌクレオチド長、または約8〜約19ヌクレオチド長のDNA配列範囲を認識するように設計されてもよい。概して、本明細書に開示される亜鉛フィンガーヌクレアーゼの亜鉛フィンガー結合ドメインは、少なくとも3つの亜鉛フィンガー認識領域(すなわち、亜鉛フィンガー)を含む。一実施形態では、亜鉛フィンガー結合ドメインは、4つの亜鉛フィンガー認識領域を含んでもよい。別の実施形態では、亜鉛フィンガー結合ドメインは、5つの亜鉛フィンガー認識領域を含んでもよい。さらに別の実施形態では、亜鉛フィンガー結合ドメインは、6つの亜鉛フィンガー認識領域を含んでもよい。亜鉛フィンガー結合ドメインは、任意の好適な標的DNA配列に結合するように設計されてもよい。例えば、米国特許第6,607,882号、第6,534,261号、および第6,453,242号を参照されたく、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。 亜鉛フィンガー認識領域を選択する例示的方法は、ファージディスプレイおよびツー・ハイブリッドシステムを含んでもよく、それらは米国特許第5,789,538号、第5,925,523号、第6,007,988号、第6,013,453号、第6,410,248号、第6,140,466号、第6,200,759号、および第6,242,568号、ならびにWO特許第98/37186号、WO特許第98/53057号、WO特許第00/27878号、WO特許第01/88197号、および英国特許第2,338,237号に開示され、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。加えて、亜鉛フィンガー結合ドメインに対する結合特異性の増強は、例えば、WO特許第02/077227号に記載されている。 亜鉛フィンガー結合ドメイン、ならびに融合タンパク質(およびそれをコードするポリヌクレオチド)の設計および構築のための方法は、当業者に既知であり、米国特許出願公開第20050064474号および第20060188987号に詳述され、各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。亜鉛フィンガー認識領域および/またはマルチフィンガー亜鉛フィンガータンパク質は、例えば、5つ以上のアミノ酸長のリンカーを含む、好適なリンカー配列を用いてともに結合されてもよい。6つ以上のアミノ酸長のリンカー配列の非限定的例については、米国特許第6,479,626号、第6,903,185号、および第7,153,949号を参照されたく、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される亜鉛フィンガー結合ドメインは、タンパク質の個々の亜鉛フィンガーの間の好適なリンカーの組み合わせを含んでもよい。 幾つかの実施形態では、亜鉛フィンガーヌクレアーゼは、核局在シグナルまたは配列(NLS)をさらに含んでもよい。NLSは、染色体の標的配列における2本鎖切断を導入するために、核内への亜鉛フィンガーヌクレアーゼタンパク質の標的化を促進するアミノ酸配列である。核局在シグナルは、当該技術分野で既知である。例えば、Makkerh et al.(1996)Current Biology 6:1025−1027を参照されたい。(ii)切断ドメイン 亜鉛フィンガーヌクレアーゼはまた、切断ドメインも含む。本明細書に開示される亜鉛フィンガーヌクレアーゼの切断ドメイン部分は、任意のエンドヌクレアーゼまたはエキソヌクレアーゼから得ることができる。切断ドメインが由来し得るエンドヌクレアーゼの非限定的例としては、制限エンドヌクレアーゼおよびホーミングエンドヌクレアーゼが含まれるが、それらに限定されない。例えば、2002−2003 Catalog,New England Biolabs,Beverly,Mass.、およびBelfort et al.(1997)Nucleic Acids Res.25:3379−3388またはwww.neb.comを参照されたい。DNAを切断する追加的酵素は既知である(例えば、S1ヌクレアーゼ;マングビーンヌクレアーゼ;膵臓DNase I;ミクロコッカルヌクレアーゼ;酵母HOエンドヌクレアーゼ)。また、Linn et al.(eds.) Nucleases,Cold Spring Harbor Laboratory Press,1993も参照されたい。これらの酵素のうちの1つ以上(またはそれらの機能断片)は、切断ドメインの源として使用されてもよい。 また、切断ドメインは、上述の通り、切断活性のための二量体化を必要とする酵素またはその部分に由来してもよい。各ヌクレアーゼは、活性酵素二量体の単量体を含むため、2つの亜鉛フィンガーヌクレアーゼが切断に必要とされ得る。代替的に、単一の亜鉛フィンガーヌクレアーゼは、活性酵素二量体を作り出すために両方の単量体を含んでもよい。本明細書で使用されるとき、「活性酵素二量体」は、核酸分子を切断することができる酵素二量体である。2つの切断単量体は、同じエンドヌクレアーゼ(またはそれらの機能断片)に由来してもよく、または各単量体は、異なるエンドヌクレアーゼ(またはそれらの機能断片)に由来してもよい。 2つの切断単量体を使用して活性酵素二量体が形成される場合、2つの亜鉛フィンガーヌクレアーゼのための認識部位は、好ましくは、それぞれの認識部位への2つの亜鉛フィンガーヌクレアーゼの結合が、例えば、二量体化によって、切断単量体が活性酵素二量体を形成することを可能にする相互の空間的配向で切断単量体を配置するように、配置される。結果として、認識部位の近端は、約5〜約18ヌクレオチド分、隔てられてもよい。例えば、近端は、約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18ヌクレオチド分、隔てられてもよい。しかしながら、ヌクレオチドまたはヌクレオチド対の任意の整数が、2つの認識部位(例えば、約2〜約50ヌクレオチド対以上)の間に介入してもよいことは理解されよう。例えば、本明細書に詳述される近端等の、亜鉛フィンガーヌクレアーゼの認識部位の近端は、6ヌクレオチド分、隔てられてもよい。概して、切断の部位は、認識部位の間にある。 制限エンドヌクレアーゼ(制限酵素)は、多くの種において存在し、DNA(認識部位における)に配列特異的に結合し、結合の部位における、またはその近くのDNAを切断することができる。ある種の制限酵素(例えば、IIS型)は、認識部位から除去された部位におけるDNAを切断し、分離可能な結合および切断ドメインを有する。例えば、IIS型酵素Fok Iは、1つの鎖上のその認識部位から9ヌクレオチド、およびもう1つの鎖上のその認識部位から13ヌクレオチドにおいて、DNAの2本鎖切断を触媒する。例えば、米国特許第5,356,802号、第5,436,150号、および第5,487,994号、ならびにLi et al.(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:4275−4279、Li et al.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2764−2768、Kim et al.(1994a)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:883−887、Kim et al.(1994b)J.Biol.Chem.269:31,978−31,982を参照されたい。したがって、亜鉛フィンガーヌクレアーゼは、少なくとも1つのIIS型制限酵素からの切断ドメインおよび1つ以上の亜鉛フィンガー結合ドメインを含んでもよく、それらは操作されても、されなくてもよい。例示的IIS型制限酵素は、例えば、WO特許第07/014,275号に記載され、この公開の開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。追加の制限酵素もまた、分離可能な結合および切断ドメインを含有し、これらもまた、本開示によって企図される。例えば、Roberts et al.(2003)Nucleic Acids Res.31:418−420を参照されたい。 その切断ドメインが結合ドメインから分離可能な、例示的IIS型制限酵素には、Fok Iがある。この特定の酵素は、二量体として活性である(Bitinaite et al.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:10、570−10、575)。したがって、本開示の目的のために、亜鉛フィンガーヌクレアーゼに使用されるFok I酵素の部分は、切断単量体と見なされる。したがって、Fok I切断ドメインを用いる標的2本鎖切断のために、各々がFokI切断単量体を含む、2つの亜鉛フィンガーヌクレアーゼを使用して、活性酵素二量体を再構成することができる。代替的に、亜鉛フィンガー結合ドメインおよび2つのFok I切断単量体を含有する単一のポリペプチド分子を使用することもできる。 ある種の実施形態では、切断ドメインは、例えば、米国特許公開第20050064474号、第20060188987号、および第20080131962号に記載される通り、ホモ二量体化を最小化または防止する、1つ以上の操作された切断単量体を含んでもよく、 これらの文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。非限定的な例として、Fok Iの446、447、479、483、484、486、487、490、491、496、498、499、500、531、534、537、および538位におけるアミノ酸残基は全て、Fok I切断側ドメインの二量体化に影響を及ぼすための標的である。絶対的ヘテロ二量体を形成するFok Iの、例示的な操作された切断単量体としては、第1の切断単量体がFok Iのアミノ酸残基490および538位における変異を含み、第2の切断単量体がアミノ酸残基486および499位における変異を含む、対が挙げられる。 したがって、一実施形態では、アミノ酸490位における変異は、Glu(E)をLys(K)で置換し、アミノ酸538位における変異は、Iso(I)をLys(K)で置換し、アミノ酸486位における変異は、Gln(Q)をGlu(E)で置換し、499位における変異は、Iso(I)をLys(K)で置換する。具体的には、操作され切断単量体は、1つの切断単量体におけるE〜Kの490位およびI〜Kの538位を変異させて、「E490K:I538K」と命名される操作された切断単量体を産生することによって、ならびに別の切断単量体におけるQ〜Eの486位およびI〜Lの499位を変異させて、「Q486E:I499L」と命名される操作された切断単量体を産生することによって、調製されてもよい。上述の操作された切断単量体は、異常な切断が最小化されるか、または無効にされる、絶対的ヘテロ二量体変異体である。操作された切断単量体は、好適な方法を用いて、例えば、米国特許公開第20050064474号に記載される野生型切断単量体(Fok I)の部位特異的変異によって、調製されてもよい(実施例5を参照されたい)。 上述の亜鉛フィンガーヌクレアーゼは、組込みの標的部位における2本鎖切断を導入するように操作されてもよい。2本鎖切断は、組込みの標的部位にあってもよく、またはそれは、組込みの部位から最大1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、または1000ヌクレオチド離れていてもよい。幾つかの実施形態では、2本鎖切断は、組込みの部位から最大1、2、3、4、5、10、15、または20ヌクレオチド離れていてもよい。他の実施形態では、2本鎖切断は、組込みの部位から最大10、15、20、25、30、35、40、45、または50ヌクレオチド離れていてもよい。なおも他の実施形態では、2本鎖切断は、組込みの部位から最大50、100、または1000ヌクレオチド離れていてもよい。(iii)例示的亜鉛フィンガーヌクレアーゼ 種々の動物染色体配列に見出される標的配列を認識し、それに結合する、亜鉛フィンガーヌクレアーゼの非限定的例が本明細書に提供される。例えば、本発明の亜鉛フィンガーヌクレアーゼは、53、54、57〜62、69〜76、104〜113、123〜126、147〜156、201〜210、219〜222、223〜224、230〜233、240〜243から選択される配列番号を有する亜鉛フィンガーヌクレアーゼから選択される配列と、少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を有してもよい。他の実施形態では、配列同一性は、約81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100%であってもよい。 さらに、53、54、57〜62、69〜76、104〜113、123〜126、147〜156、201〜210、219〜222、223〜224、230〜233、240〜243から選択される配列番号によってコードされる亜鉛フィンガーヌクレアーゼは、染色体配列番号55、56、63〜68、77〜84、86〜91、94〜103、117〜122、129、130、135、136、137、138、139〜146、164〜173、213〜218、226〜229、234、235、236、237、238、239に対して、少なくとも約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100%の配列同一性を有する染色体配列を認識し、それに結合することができる。(iv)標的切断のための追加的方法 染色体内に標的部位を有する任意のヌクレアーゼを、本明細書に開示される方法に使用することができる。例えば、ホーミングエンドヌクレアーゼおよびメガヌクレアーゼは、非常に長い認識配列を有し、それらのうちの幾つかは、統計ベースでは、ヒトサイズのゲノムにおいて一度存在する可能性が高い。染色体の標的切断のために、亜鉛フィンガーヌクレアーゼの代わりに、またはそれに加えて、ゲノムにおいて固有の標的部位を有する任意のかかるヌクレアーゼが使用されてもよい。 ホーミングエンドヌクレアーゼの非限定的例としては、I−SceI、I−CeuI、PI−PspI、PI−Sce、I−SceIV、I−CsmI、I−PanI、I−Scell、I−PpoI、I−SceIII、I−CreI、I−TevI、I−TevIl、およびI−TevIIIが挙げられる。これらの酵素の認識配列は、当該技術分野で既知である。また、米国特許第5,420,032号、米国特許第6,833,252号、Belfort et al.(1997)Nucleic Acids Res.25:3379−3388、Dujon et al.(1989)Gene 82:115−118、Perler et al.(1994)Nucleic Acids Res.22、1125−1127、Jasin(1996)Trends Genet.12:224−228、Gimble et al.(1996)J.Mol.Biol.263:163−180、Argast et al.(1998)J.Mol.Biol.280:345−353、およびNew England Biolabsカタログも参照されたい。 ほとんどのホーミングエンドヌクレアーゼの切断特異性は、それらの認識部位に対して絶対的ではないが、部位は、その認識部位の単一のコピーを含有する細胞中にホーミングエンドヌクレアーゼを発現させることによって、1つの哺乳動物サイズのゲノム当たり、単一の切断事象を得ることができるように、十分に長い。また、ホーミングエンドヌクレアーゼおよびメガヌクレアーゼの特異性は、非天然標的部位に結合するように操作できることも報告されている。例えば、Chevalier et al.(2002)Molec.Cell 10:895−905;Epinat et al.(2003)Nucleic Acids Res.31:2952−2962、Ashworth et al.(2006)Nature 441:656−659、Paques et al.(2007)Current Gene Therapy 7:49−66を参照されたい。(b)任意の交換ポリヌクレオチド 染色体配列を編集するための方法は、細胞中に、切断の部位における染色体配列と実質的に同一である配列を含み、少なくとも1つの特異的ヌクレオチド変化をさらに含む、少なくとも1つの交換ポリヌクレオチドを導入することをさらに含んでもよい。 典型的には、交換ポリヌクレオチドは、DNAであろう。交換ポリヌクレオチドは、DNAプラスミド、細菌人工染色体(BAC)、酵母人工染色体(YAC)、ウイルスベクター、DNAの線形片、PCR断片、ネイキッド核酸、またはリポソームまたはポロキサマー等の送達ビヒクルと複合化された核酸であってもよい。例示的交換ポリヌクレオチドは、DNAプラスミドであり得る。 交換ポリヌクレオチドの配列は、切断の部位における染色体配列の一部分と実質的に同一である。概して、交換ポリヌクレオチドの配列は、2つの配列が相同組換えによって交換され得るように、染色体配列と十分な配列同一性を共有するであろう。例えば、交換ポリヌクレオチドの配列は、染色体配列の領域と少なくとも約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99%同一である。 重要なことに、交換ポリヌクレオチドの配列は、対応する染色体配列の配列に対して少なくとも1つの特異的ヌクレオチド変化を含む。例えば、特異的コドンにおける1つのヌクレオチドは、コドンが異なるアミノ酸をコードするように、別のヌクレオチドに変化させられてもよい。一実施形態では、交換ポリヌクレオチドの配列は、コードされたタンパク質が1つのアミノ酸変化を含むように、1つの特異的ヌクレオチド変化を含んでもよい。他の実施形態では、交換ポリヌクレオチドの配列は、コードされたタンパク質が1つ、2つ、3つ、4つ、またはそれを超えるアミノ酸変化を含むように、2つ、3つ、4つ、またはそれを超える特異的ヌクレオチド変化を含んでもよい。さらに他の実施形態では、交換ポリヌクレオチドの配列は、コードリーディングのリーディングフレームが変化させられないように(また機能タンパク質が産生され得るように)、3つのヌクレオチド欠失または挿入を含んでもよい。しかしながら、発現されたタンパク質は、単一のアミノ酸欠失または挿入を含むであろう。 切断の部位における染色体配列の一部分と実質的に同一である交換ポリヌクレオチドの配列の長さは、異なり得、また異なるであろう。概して、交換ポリヌクレオチドの配列は、約25bp〜約10,000bp長の範囲に及んでもよい。種々の実施形態では、交換ポリヌクレオチドの配列は、約50、100、200、400、600、800、1000、1200、1400、1600、1800、2000、2200、2400、2600、2800、3000、3200、3400、3600、3800、4000、4200、4400、4600、4800、または5000bp長であってもよい。他の実施形態では、交換ポリヌクレオチドの配列は、約5500、6000、6500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、または10,000bp長であってもよい。 当業者であれば、既知の標準組換え技術を用いて、本明細書に記載される交換ポリヌクレオチドを構築することができるであろう(例えば、Sambrook et al.,2001およびAusubel et al.,1996を参照されたい)。 染色体配列を修飾するための上述の方法において、亜鉛フィンガーヌクレアーゼによって染色体配列内に導入される2本鎖切断は、交換ポリヌクレオチドの配列が染色体配列の一部分と交換され得るように、交換ポリヌクレオチドによる相同組換えを介して修復される。2本鎖切断の存在は、相同組換えおよび切断の修復を促進する。交換ポリヌクレオチドは、物理的に組み込まれてもよく、または代替的に、交換ポリヌクレオチドは、交換ポリヌクレオチドの配列情報と、染色体配列のその部分の配列情報との交換をもたらす、切断の修復のためのテンプレートとして使用されてもよい。したがって、内在性染色体配列の一部分は、交換ポリヌクレオチドの配列に変換されてもよい。変化したヌクレオチド(複数可)切断の部位に、またはその近くにあってもよい。代替的に、変化したヌクレオチド(複数可)は、交換された配列内の任意の場所にあってもよい。しかしながら、交換の結果として、染色体配列が修飾される。(c)任意のドナーポリヌクレオチド 染色体配列を編集するための方法は、代替的に、細胞中への組込みのための配列を含む、少なくとも1つのドナーポリヌクレオチドを導入することを含んでもよい。ドナーポリヌクレオチドは、少なくとも次の3つの構成要素を含む:上流および下流配列が、染色体内の組込みの部位のいずれかの側と配列類似性を共有する、上流配列および下流配列によって側面を囲まれた、組込み対象の配列。 典型的には、ドナーポリヌクレオチドは、DNAであろう。ドナーポリヌクレオチドは、DNAプラスミド、細菌人工染色体(BAC)、酵母人工染色体(YAC)、ウイルスベクター、DNAの線形片、PCR断片、ネイキッド核酸、またはリポソームまたはポロキサマー等の送達ビヒクルと複合化された核酸であってもよい。例示的ドナーポリヌクレオチドは、DNAプラスミドであり得る。 ドナーポリヌクレオチドは、組込みのための配列を含む。組込みのための配列は、動物または細胞に内在性の配列であってもよく、またはそれは、外来性配列であってもよい。組込みのための配列は、タンパク質または非コーディングRNA(例えば、マイクロRNA)をコードすることができる。したがって、組込みのための配列は、適切な制御配列または配列に、操作可能に結合することができる。代替的に、組込みのための配列は、制御機能を提供することができる。したがって、組込みのための配列のサイズは、異なる可能性があり、また異なるであろう。概して、組込みのための配列は、約1ヌクレオチド〜数百万ヌクレオチドの範囲に及んでもよい。 ドナーポリヌクレオチドはまた、組込み対象の配列の側面に位置する上流および下流配列を含む。ドナーポリヌクレオチドの上流および下流配列は、目的の染色体配列およびドナーポリヌクレオチドの間の組換えを促進するように選択される。本明細書で使用されるとき、上流配列は、組込みの標的部位の染色体配列上流と配列類似性を共有する核酸配列を指す。同様に、下流配列は、組込みの標的部位の染色体配列下流と配列類似性を共有する核酸配列を指す。ドナーポリヌクレオチドの上流および下流配列は、標的染色体配列と、約75%、80%、85%、90%、95%、または100%の配列同一性を共有し得る。他の実施形態では、ドナーポリヌクレオチドの上流および下流配列は、標的染色体配列と、約95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を共有し得る。例示的実施形態では、ドナーポリヌクレオチドの上流および下流配列は、標的染色体配列と、約99%または100%の配列同一性を共有し得る。 上流または下流配列は、約20bp〜約2500bpを含んでもよい。種々の実施形態では、上流または下流配列は、約50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、または2500bpを含んでもよい。例示的上流または下流配列は、約200bp〜約2000bp、約600bp〜約1000bp、またはより具体的には約700bp〜約1000bpを含んでもよい。 幾つかの実施形態では、ドナーポリヌクレオチドは、マーカーをさらに含んでもよい。かかるマーカーは、標的組込みのためのスクリーニングを容易にし得る。好適なマーカーの非限定的例としては、制限部位、蛍光タンパク質、または選択可能なマーカーが挙げられる。 当業者であれば、既知の標準組換え技術を用いて、本明細書に記載されるドナーポリヌクレオチドを構築することができるであろう(例えば、Sambrook et al.,2001およびAusubel et al.,1996を参照されたい)。 配列を組み込むことによって、染色体配列を編集するための上述の方法において、亜鉛フィンガーヌクレアーゼによって染色体配列内に導入される2本鎖切断は、配列が染色体内に組み込まれるように、ドナーポリヌクレオチドによる相同組換えを介して修復される。2本鎖切断の存在は、配列の組込みを促進する。ドナーポリヌクレオチドは、物理的に組込まれてもよく、または代替的に、ドナーポリヌクレオチドは、ドナーポリヌクレオチドの配列、ならびにドナーポリヌクレオチドの上流および下流配列の全てまたは一部の、染色体内への導入をもたらす、切断の修復のためのテンプレートとして使用されてもよい。したがって、内在性染色体配列は、ドナーポリヌクレオチドの配列に変換されてもよい。(d)核酸を細胞中に導入する 亜鉛フィンガーヌクレアーゼゲノム編集を媒介するために、亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする少なくとも1つの核酸分子、および任意に、少なくとも1つの交換ポリヌクレオチドまたは少なくとも1つのドナーポリヌクレオチドが、細胞中に導入される。本明細書で使用されるとき、「細胞」という用語は、染色体配列を含む任意の動物細胞を包含する。幾つかの実施形態では、「細胞」という用語は、胚を指してもよい。ある種の例示的実施形態では、胚は、受精した1細胞期胚である。他の例示的実施形態では、胚は、任意の期の胚であってもよい。 核酸を胚または細胞に導入する好適な方法には、微量注入、エレクトロポレーション、ソノポレーション、遺伝子銃、リン酸カルシウム媒介型トランスフェクション、陽イオン性トランスフェクション、リポソームトランスフェクション、デンドリマートランスフェクション、熱ショックトランスフェクション、ヌクレオフェクショントランスフェクション、マグネトフェクション、リポフェクション、インペールフェクション、光学トランスフェクション、専有の薬剤増強型の核酸取り込み、およびリポソーム、免疫リポソーム、ビロソーム、または人工ビリオンを介する送達が含まれ得る。一実施形態では、核酸は、微量注入によって胚中に導入されてもよい。核酸は、胚の核または細胞質中に微量注入されてもよい。別の実施形態では、核酸は、ヌクレオフェクションによって細胞中に導入されてもよい。 亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする核酸および交換(またはドナー)ポリヌクレオチドの両方が胚または細胞中に導入される実施形態では、交換(またはドナー)ポリヌクレオチドの、亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする核酸に対する比率は、約1:10〜約10:1の範囲に及んでもよい。種々の実施形態では、交換(またはドナー)ポリヌクレオチドの、亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする核酸に対する比率は、約1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、または10:1であってもよい。一実施形態では、比率は、約1:1であってもよい。 亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする2つ以上の核酸、および任意に、2つ以上の交換(またはドナー)ポリヌクレオチドが胚または細胞中に導入される実施形態では、核酸は、同時にまたは順次導入されてもよい。例えば、各々に特有の認識配列に対して特異的な、亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする核酸、ならびに任意の交換(またはドナー)ポリヌクレオチドは、同時に導入されてもよい。代替的に、亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする各核酸、ならびに任意の交換(またはドナー)ポリヌクレオチドは、順次導入されてもよい。 一実施形態では、亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする少なくとも1つの核酸分子が、細胞中に導入される。別の実施形態では、亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする、少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、または5つを超える核酸分子が細胞中に導入される。上記の実施形態の各々において、1つ以上の対応するドナーまたは交換ポリヌクレオチドもまた、上述の通り、約1:10〜約10:1の、ドナーまたは交換ポリヌクレオチドの、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ核酸に対する比率で、細胞中に導入することができる。(e)細胞を培養する 本明細書に記載される亜鉛フィンガーヌクレアーゼ媒介型プロセスを用いて、染色体を編集するための方法は、少なくとも1つの亜鉛フィンガーヌクレアーゼの発現を可能にするために、導入された核酸(複数可)を含む細胞を培養することをさらに含む。 導入された核酸を含む細胞は、亜鉛フィンガーヌクレアーゼの発現を可能にする標準的手順を用いて培養されてもよい。標準的細胞培養技術は、例えば、Santiago et al.(2008)PNAS 105:5809−5814、Moehle et al.(2007)PNAS 104:3055−3060、Urnov et al.(2005)Nature 435:646−651、およびLombardo et al(2007)Nat.Biotechnology 25:1298−1306に記載される。当業者は、細胞を培養するための方法が、当該技術分野で既知であり、細胞型または細胞種に応じて異なり得、また異なるであろうことを理解する。全ての場合において、日常的な最適化を使用して、特定の細胞型に最適な技術を決定することができる。 細胞が胚である一実施形態では、胚は、体外で(例えば、細胞培養物中で)培養されてもよい。典型的には、胚は、適切な温度および適切な培地中で、亜鉛フィンガーヌクレアーゼの発現を可能にするために必要なO2/CO2比により、短期間培養される。当業者であれば、培養条件が胚種に応じて異なる可能性があり、また異なるであろうことを理解するであろう。全ての場合において、日常的な最適化を使用して、胚の特定の種に最適な培養条件を決定することができる。場合によっては、細胞株は、体外培養された胚(例えば、胚性幹細胞株)に由来してもよい。 好ましくは、胚は、胚をメス宿主の子宮中に移すことによって、体内で培養されるであろう。概して言えば、メス宿主は、その胚と同じ種または類似した種に由来する。好ましくは、メス宿主は、偽妊娠している。偽妊娠したメス宿主を調製する方法は、当該技術分野で既知である。追加的に、胚をメス宿主中に移す方法が既知である。胚を体内で培養することは、胚の発達を可能にし、その胚に由来する動物の出生をもたらし得る。かかる動物は、概して、その身体の全ての細胞中に、撹乱された染色体配列(複数可)を含むであろう。 細胞中の少なくとも1つの亜鉛フィンガーヌクレアーゼが発現すると、細胞の染色体配列を編集することができる。細胞が、発現された亜鉛フィンガーヌクレアーゼを含むが、交換(またはドナー)ポリヌクレオチドを含まない場合、亜鉛フィンガーヌクレアーゼは、目的の染色体配列内の標的配列を認識し、それに結合し、それを切断する。亜鉛フィンガーヌクレアーゼによって導入された2本鎖切断は、誤りがちな非相同末端連結DNA修復プロセスによって修復される。結果として、配列が不活性化されるように、ミスセンスまたはナンセンス変異をもたらす欠失または挿入が染色体配列中に導入され得る。 胚または細胞が、発現された亜鉛フィンガーヌクレアーゼ、ならびに交換(またはドナー)ポリヌクレオチドを含む場合、亜鉛フィンガーヌクレアーゼは、染色体配列内の標的配列を認識し、それに結合し、それを切断する。亜鉛フィンガーヌクレアーゼによって導入された2本鎖切断は、染色体配列の一部分が交換ポリヌクレオチドの配列に変換されるように、またはドナーポリヌクレオチドの配列が染色体配列内に組み込まれるように、交換(またはドナー)ポリヌクレオチドによる相同組換えを介して修復される。結果として、染色体配列が編集される。 本明細書に開示される遺伝子改変された動物を異種交配させて、2つ以上の編集された染色体配列を含む動物を作り出すか、または1つ以上の編集された染色体配列がホモ接合型である動物を作り出してもよい。当業者であれば、多くの組み合わせが可能であることを理解するであろう。さらに、本明細書に開示される遺伝子改変された動物を他の動物と交配させて、編集された染色体配列を他の遺伝的背景と組み合わせることができる。非限定的な例として、好適な遺伝的背景には、野生型、既知の表現型を生じさせる自然変異、標的染色体組込み、非標的組込み等が含まれる。(f)染色体編集のタイプ 上述の通り、本発明の方法を使用して、(1)染色体配列を不活性化する、(2)染色体配列を修飾する、または(3)配列を染色体内に組み込むことができる。これらの各々は、下記により詳細に説明される。i.配列を不活性化する 一実施形態では、編集された染色体配列は、配列が転写されないか、コードされたタンパク質が産生されないか、または配列が野生型配列と同様に機能しないように、不活性化することができる。例えば、タンパク質コード配列は、タンパク質が産生されないように、不活性化することができる。代替的に、マイクロRNAコード配列は、マイクロRNAが産生されないように、不活性化することができる。さらに、制御配列は、それが制御配列としてもはや機能しないように、不活性化することができる。本明細書で使用されるとき、「制御配列」は、転写、翻訳、または核酸配列の接近容易性をもたらす任意の核酸配列を指す。非限定的な例として、プロモーター、転写ターミネーター、およびエンハンサーは、制御配列である。不活性化された染色体配列は、欠失変異(すなわち、1つ以上のヌクレオチドの欠失)、挿入変異(すなわち、1つ以上のヌクレオチドの挿入)、またはナンセンス変異(すなわち、終止コドンが導入されるような、別のヌクレオチドに代わる単一のヌクレオチドの置換)を含んでもよい。幾つかの実施形態では、不活性化される染色体配列は、「ノックアウト」と称され得る。本発明の反復において、本発明の方法によって作り出される「ノックアウト」動物は、いかなる外来性配列も含まない。ii.配列を修飾する 別の実施形態では、編集された染色体配列は、それが変化した遺伝子産物をコードするか、配列の機能が変化させられるように修飾することができる。タンパク質をコードする染色体配列は、変化したヌクレオチドを含むコドンが異なるアミノ酸をコードするように、少なくとも1つの変化したヌクレオチドを含むように修飾することができる。したがって、得られたタンパク質は、少なくとも1つのアミノ酸変化を含む。さらに、タンパク質コード配列は、配列のリーディングフレームが変化させられず、かつ修飾されたタンパク質が産生されるように、挿入または欠失によって修飾することができる。かかる実施形態では、修飾され配列は、表現型の変化をもたらす可能性がある。 代替的に、制御配列として機能する染色体配列が修飾されてもよい。例えば、プロモーターは、それが常に活性であるか、または外来性シグナルによって制御されるように、修飾することができる。 なおも別の実施形態では、目的のタンパク質をコードする少なくとも1つの染色体配列は、タンパク質の発現パターンが変化させられるように、編集することができる。例えば、プロモーターまたは転写因子結合部位等の、タンパク質の発現を調節する制御領域は、目的のタンパク質が過剰産生されるか、またはタンパク質の組織特異的もしくは時間的発現が変化させられるか、またはそれらの組み合わせが生じるように、変化させることができる。iii.配列を組み込む なおも別の実施形態では、編集された染色体配列は、組み込まれた配列を含んでもよい。かかる配列は、内在性タンパク質、外来性または非相同なタンパク質、野生型タンパク質、修飾されたタンパク質、融合タンパク質、マイクロRNA等をコードすることができる。組み込まれたタンパク質コード配列は、レポーター配列に結合されてもよい(レポーター配列は、タンパク質コード配列への5’または3’結合であってもよい)。また、組み込まれたタンパク質コード配列は、内在性プロモーターの調節下に配置されてもよく、外来性プロモーターに操作可能に結合されてもよく、または内在性タンパク質コード配列にインフレームで融合されてもよい。さらに、組み込まれた配列は、調節要素として機能することができる。したがって、組み込まれた配列は、細胞に対して内在性または外来性であり得る。かかる組み込まれた配列を含む動物または細胞は、「ノックイン」と称され得る。上記の実施形態の1つの反復では、選択可能なマーカーが存在しないことを理解されたい。 ある種の実施形態では、配列は、目的のタンパク質の発現パターンを変化させるように組み込むことができる。例えば、条件付ノックアウトシステムを作り出すことができる。A.条件付変異 ある種の実施形態では、配列は、目的のタンパク質の発現パターンを変化させるように編集することができる。例えば、条件付ノックアウトシステムを作り出すことができる。 本明細書で使用されるとき、「条件付ノックアウト」システムは、動物全体ではなく、および/または時間的に調節された様態で、核酸分子の発現が特定の臓器、組織、または細胞型において撹乱されるモデルである。条件付ノックアウトは、例えば、遺伝子の全体的な撹乱が致死的な場合であっても、遺伝子機能の研究を可能にする。 条件付ノックアウトシステムの非限定的例としては、Cre−lox組換えシステムが挙げられる。Cre−lox組換えシステムは、Creリコンビナーゼ酵素、すなわち核酸分子内の特定の部位(lox部位)の間の核酸配列の組換えを触媒する部位特異的DNAリコンビナーゼを含む。この系を用いて、時間的および組織特異的発現を産生する方法は、当該技術分野で既知である。概して、遺伝子改変された細胞は、目的の染色体配列の両側面に位置するlox部位とともに生成される。次いで、loxが両側面に位置する目的の染色体配列を有する細胞を含む遺伝子改変された動物は、1つ以上の細胞中でCreリコンビナーゼを発現する別の遺伝子改変された動物と交配させられてもよい。次いで、loxが両側面に位置する染色体配列を含む1つ以上の細胞およびCreリコンビナーゼを含む1つ以上の細胞を含む、子孫動物が産生される。loxが両側面に位置する染色体配列、およびCreリコンビナーゼの両方を含む細胞中で、目的のタンパク質をコードするloxが両側面に位置する染色体配列が、組み換えられ、目的のタンパク質をコードする染色体配列の欠失または逆位に至る。Creリコンビナーゼの発現は、目的のタンパク質をコードする染色体配列の時間的におよび条件的に制御された組換えをもたらすように、時間的におよび条件的に制御されてもよい。A.内在性遺伝子座を撹乱する組込み 別の実施形態では、本発明の方法を使用して、内在性遺伝子座を撹乱する変異を組み込むことができる。例えば、染色体配列は、外来性配列が内在性プロモーターの調節下となるように、内在性配列を外来性配列で置換することによって撹乱することができる。これらの実施形態では、撹乱された内在性配列が発現されず、組み込まれた外来性配列が発現されるであろう。外来性配列は、内在性配列の相同体であってもよい。例えば、内在性配列が非ヒトである場合、外来性配列は、ヒト配列であり得る。幾つかの実施形態では、外来性配列は、それが置換している内在性配列に関連していなくてもよい。例えば、内在性配列は、内在性プロモーターが活性であるときに、マーカーが検出可能となるように、外来性マーカーの代わりに置換されてもよい。幾つかの実施形態では、マーカーは、マーカーの検出可能なシグナルを増幅することができる酵素的マーカーであってもよい。 代替的に、幾つかの実施形態では、本発明の方法を使用して、内在性プロモーターまたは他の制御配列を、外来性プロモーターまたは制御配列で置換することができる。これらの実施形態では、遺伝子座の発現パターンは、内在性プロモーターまたは制御配列と対照的に、外来性プロモーターまたは制御配列によって決定付けられるであろう。かかる外来性プロモーターまたは制御配列は、内在性プロモーターまたは制御配列の相同体であってもよい。例えば、内在性配列が非ヒトであるときに、外来性配列は、ヒト配列であってもよい。幾つかの実施形態では、外来性配列は、それが置換している内在性配列に関連していなくてもよい。C.外来性核酸配列の組込み 代替的に、遺伝子座を撹乱する代わりに、本発明の方法を使用して、外来性配列を、プロモーターを用いてまたは用いずに、内在性遺伝子座の発現を撹乱することなく、染色体配列内に組み込むことができる。幾つかの実施形態では、かかる組込みは、ラットのRosa26遺伝子座(または別の動物の等価物)またはラットのX染色体上のHPRT遺伝子座(または別の動物の等価物)等の「セーフハーバー」遺伝子座内であり得る。 一実施形態では、外来性核酸配列に操作可能に結合された外来性プロモーターを含むカセットは、セーフハーバー遺伝子座内に組み込まれてもよい。ある種の実施形態では、外来性プロモーターは、条件付きであってもよい。例えば、条件付プロモーターは、組織特異的プロモーター、臓器特異的プロモーター、もしくは細胞型特異的プロモーター(等の幹細胞プロモーター、B細胞プロモーター、有毛細胞プロモーター等)、または誘導性プロモーターであってもよい。本明細書で使用されるとき、誘導性プロモーターは、抗生物質、薬物、または他の外来性化合物等の特定の物質の存在下でのみ活性なプロモーターである。幾つかの実施形態では、条件付プロモーターを含むカセットの組込みを使用して、細胞系統を追跡することができる。 別の実施形態では、外来性核酸配列は、特定の核酸配列に対する検出可能なマーカーとしての機能を果たすように組み込むことができる。D.ヒト化 さらなる実施形態では、遺伝子改変された動物は、機能性ヒトタンパク質をコードする少なくとも1つの染色体中に組み込まれた配列を含む「ヒト化」動物であってもよい。機能性ヒトタンパク質は、遺伝子改変された動物において、対応するオルソログを有さない可能性がある。代替的に、遺伝子改変された動物がそれに由来する野生型動物は、機能性ヒトタンパク質に相当するオルソログを含んでもよい。この場合、「ヒト化」動物におけるオルソロガスな配列は、内在性機能タンパク質が作製されず、「ヒト化」動物が、ヒトタンパク質をコードする少なくとも1つの染色体中に組み込まれた配列を含むように、不活性化される。当業者は、「ヒト化」動物が、ノックアウト動物を、染色体中に組み込まれた配列を含むノックイン動物と交配させることによって生成されてもよいことを理解する。(g)複合染色体編集 上記の発明のさらなる実施形態は、細胞が2つ以上の染色体編集により発達させられるように、本発明の方法を連続的に行うことを含む。例えば、第1の編集による胚を培養して、第1のゲノム編集を含む動物を産生することができる。次いでこの動物に由来する胚を本発明の方法で使用して、第2のゲノム編集を作り出すことができる。同じプロセスを反復して、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、または10個を超えるゲノム編集を有する胚を作り出すことができる。 代替的に、複合ゲノム編集を有する細胞は、各々が特有の編集部位に特異的な、2つ以上の亜鉛フィンガーヌクレアーゼを同時に導入することによって開発することができる。同様に、対応する数のドナーおよび/または交換ポリヌクレオチドが任意に導入されてもよい。細胞中に導入される亜鉛フィンガーヌクレアーゼ、および任意の対応するドナーまたは交換ポリヌクレオチドの数は、2つ、3つ、4つ、5つ、または5つを超えてもよい。II.本発明の方法からもたらされる用途 本発明の方法を使用して、編集された染色体配列を含む動物または細胞を作り出すことができる。かかる動物または細胞は、例えば、研究用途、家畜用途、伴侶動物用途、または生体分子産生用途を含む、複数の異なる用途に使用することができる。かかる用途の非限定的例が、下記の(a)〜(d)節に詳述される。(a)研究用途 ある種の実施形態では、本発明の方法を使用して、研究用途に使用され得る動物または細胞を作り出すことができる。かかる用途は、疾患モデル、薬理学的モデル、発達モデル、細胞機能モデル、およびヒト化モデルを含んでもよく、これらの各々は、下記に詳述される。i.疾患モデル 本発明の方法を使用して、疾患モデルとして使用され得る動物または細胞を作り出すことができる。本明細書で使用されるとき、「疾患」は、対象における疾患、障害、または適応症を指す。例えば、一実施形態では、本発明の方法を使用して、疾患に関連する1つ以上の核酸配列における染色体編集を含む、動物または細胞を作り出すことができる。かかる核酸配列は、疾患関連タンパク質配列をコードすることができるか、またはそれは疾患関連の制御配列であり得る。 一実施形態では、本発明の方法によって作り出された動物または細胞を使用して、疾患の研究において一般に使用される測定を用いて、動物または細胞、ならびに疾患の発症および/または進行に及ぼす変異の影響を研究することができる。代替的に、かかる動物または細胞を使用して、疾患に及ぼす薬学的に活性な化合物の効果を研究することができる。 別の実施形態では、本発明の方法によって作り出された動物または細胞を使用して、可能性のある遺伝子療法戦略の有効性を査定することができる。つまり、疾患に関連するタンパク質をコードする染色体配列は、疾患発症および/または進行が阻害または低減されるように修飾することができる。特に、本方法は、変化したタンパク質が産生され、結果として、動物または細胞が変化した反応を有するように、疾患に関連するタンパク質をコードする染色体配列を編集することを含む。したがって、幾つかの実施形態では、遺伝子改変された動物は、遺伝子療法事象の効果が査定され得るように、疾患の発症の素因がある動物と比較されてもよい。 ある種の実施形態では、本発明の方法を使用して、表Aに列挙される疾患に対する疾患モデルとして使用され得る、動物または細胞を作り出すことができる。かかる動物または細胞は、表Aに列挙される遺伝子における染色体編集を含んでもよい。別の実施形態では、本発明の方法を使用して、表Bに列挙される疾患に対する疾患モデルとして使用され得る、動物または細胞を作り出すことができる。かかる動物または細胞は、表Bに列挙される遺伝子における染色体編集を含んでもよい。表Bにおいて、疾患/障害/適応症列の項目に続く6桁の番号は、OMIM番号である(Online Mendelian Inheritance in Man、OMIM(商標)。McKusick−Nathans Institute of Genetic Medicine、Johns Hopkins University(Baltimore、MD)およびNational Center for Biotechnology Information、National Library of Medicine(Bethesda、MD)、World Wide Web上で閲覧可能。各障害の名称の後の括弧内の番号は、変異が、野生型遺伝子をマッピングすることによって(1)、疾患表現型自体をマッピングすることによって(2)、または両方のアプローチによって(3)、位置付けられたのかを示す。例えば、「(3)」は、障害との関連でその遺伝子における変異の実証と組み合わされた野生型遺伝子のマッピングを含む。 本発明の方法によって作り出された疾患モデルのさらなる非限定的例としては、パーキンソン病モデル、中毒症モデル、炎症モデル、心血管疾患モデル、アルツハイマー病モデル、自閉症スペクトラム障害モデル、黄斑変性モデル、統合失調症モデル、腫瘍抑制モデル、トリヌクレオチドリピート障害モデル、神経伝達障害モデル、セクレターゼ関連障害モデル、ALSモデル、プリオン疾患モデル、ABC輸送体タンパク質関連障害モデル、および免疫不全モデルが挙げられる。各々は、下記により詳細に説明される。A.パーキンソン病 一実施形態では、本発明の方法を使用して、パーキンソン病(PD)に関連する少なくとも1つの染色体配列が編集されている、動物または細胞を作り出すことができる。好適な染色体編集は、上のI(f)節に詳述される種類の編集を含んでもよいが、それらに限定されない。 幾つかの実施形態では、PDに関連する、タンパク質をコードする1つ以上の染色体配列または制御配列が編集されてもよい。PD関連タンパク質または制御配列は、典型的に、PD関連タンパク質または制御配列の、PDとの実験による関連付けに基づいて選択され得る。非限定的な例として、PD関連タンパク質の産生率または循環濃度は、PDを有する集団において、PDを有さない集団と比べて亢進または抑制され得る。タンパク質レベルの差異は、当該技術分野で既知のプロテオーム解析またはゲノム解析技術を用いて査定することができる。非限定的な例として、パーキンソン病に関連するタンパク質には、α−シヌクレイン、DJ−1、LRRK2、PINK1、パーキン、UCHL1、シンフィリン−1、およびNURR1が含まれるが、それらに限定されない。 ある種の実施形態では、本発明の方法によって作り出される動物を使用して、PDの研究において一般に使用される測定を用いて、動物ならびにPDの発症および/または進行に及ぼす変異の影響を研究することができる。動物におけるPDの進行を測定および研究する方法は、当該技術分野で既知である。PDの研究において一般的に使用される測定には、限定なしに、アミロイド生成またはタンパク質凝集、ドーパミン応答、神経変性、ミトコンドリア関連機能不全表現型の発達、ならびに機能的、病理学的、または生化学的アッセイが含まれ得る。PDの発症または進行に関する他の関連性のある指標には、共調運動、平衡、歩行、運動障害、振戦およびれん縮、硬直、運動低下、ならびに認知機能障害が含まれる。かかるアッセイは、野生型同腹子と比較して行われてもよい。B.中毒症 本明細書で使用されるとき、中毒症は、脳内報酬、動機、記憶、および種々の脳構造内に含まれる関連する神経回路の慢性疾患として定義される。中毒症障害に関連する機能不全を経験し得る脳構造の具体的例としては、側坐核、腹側淡蒼球、背側視床、前頭前野皮質、線条体、黒質、橋網様体、扁桃体、および腹側被蓋野が挙げられる。これらの神経回路における機能不全は、種々の生物学的、心理学的、社会学的、および行動的な中毒症状に至る可能性がある。 中毒症の生物学的症状には、1つ以上の中毒症関連タンパク質の過剰産生または産生不足;脳内の1つ以上の中毒症関連タンパク質の再分配;耐性、逆耐性の発達、または中毒性物質もしくは脳内の神経伝達物質の影響に対する感受性における他の変化;高血圧;ならびに不眠、不穏状態、食欲の喪失、鬱、脱力、被刺激性、怒り、疼痛、および渇望等の離脱症状が含まれ得る。 中毒症の心理学的症状は、特定の中毒性物質および中毒症の持続期間に応じて異なり得る。中毒症の心理学的症状の非限定的例としては、気分変動、偏執症、不眠、精神病、統合失調症、頻脈パニック発作、認知機能障害、ならびに攻撃的、強迫的、犯罪的、および/または迷走的行動に至る可能性のある人格の一変が挙げられる。 中毒症の社会学的症状には、低い自尊心、言語的攻撃、対人手段の無視、人混みの恐怖等の限局的不安、堅苦しい対人行動、非常に奇異な行動、反抗、ならびに個人の行動および対人関係についての有意な問題の認識低下が含まれ得る。 中毒症の行動的症状の非限定的例としては、行動調節における障害、中毒性物質の使用を一貫して控える能力の低下、再発および寛解の周期、リスク受入れ行動、快楽追求行動、新奇性追求行動、安心追及行動、ならびに報酬追及行動が挙げられる。 中毒症は、典型的に中毒性物質の摂取に関連する物質中毒であり得る。中毒性物質には、血液脳関門を通過し、脳の化学的環境を一次的に変化させることができる精神活性物質が含まれる場合がある。中毒性物質の非限定的例としては、アルコール;あへんおよびヘロイン等のオピオイド化合物;鎮静剤、催眠剤、またはベンゾジアゼピン等の抗不安剤化合物、および精神安定剤化合物;コカインおよび関連する化合物;大麻および関連する化合物;アンフエタミンおよびアンフエタミン様化合物;幻覚剤化合物;グルーまたはエアロゾル噴霧剤等の吸入剤;フェンシクリジンまたはフエンシクリジン様化合物;ならびにニコチンが挙げられる。加えて、中毒症は、ギャンブル問題およびコンピュータ中毒等の、物質関連でない衝動に関連する行動的中毒であり得る。 一実施形態では、本発明の方法を使用して、少なくとも1つの中毒症関連染色体配列が編集されている、動物または細胞を作り出すことができる。好適な編集は、上のI(f)節に詳述される種類の編集を含んでもよいが、それらに限定されない。 中毒症関連核酸配列は、中毒症を発症する感受性、中毒症の存在、中毒症の重症度、またはそれらの任意の組み合わせに関連する、多様な一連の配列である。中毒症関連核酸配列は、典型的に、中毒症関連核酸配列の、中毒症障害との実験による関連付けに基づいて選択され得る。中毒症関連核酸配列は、中毒症関連タンパク質をコードし得るか、または中毒症関連制御配列であり得る。非限定的な例として、中毒症関連タンパク質の産生率または循環濃度が、中毒症障害を有する集団において、中毒症障害を欠く集団と比べて亢進または抑制され得る。タンパク質レベルの差異は、当該技術分野で既知のプロテオーム解析またはゲノム解析技術を用いて査定され得る。 中毒症関連タンパク質の非限定的例としては、ABAT(4−アミノ酪酸アミノトランスフェラーゼ)、ACN9(ACN9相同体(出芽酵母))、ADCYAP1(アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド1)、ADH1B(アルコールデヒドロゲナーゼIB(クラスI)、ベータポリペプチド)、ADH1C(アルコールデヒドロゲナーゼ1C(クラスI)、ガンマポリペプチド)、ADH4(アルコールデヒドロゲナーゼ4)、ADH7(アルコールデヒドロゲナーゼ7(クラスIV)、ミューまたはシグマポリペプチド)、ADORA1(アデノシンA1受容体)、ADRA1A(アドレナリン性、アルファ−1A−、受容体)、ALDH2(アルデヒドデヒドロゲナーゼ2ファミリー)、ANKK1(アンキリンリピート、TaqI A1対立遺伝子)、ARC(活性制御細胞骨格関連タンパク質)、ATF2(副腎皮質刺激ホルモン放出因子)、AVPR1A(アルギニンバソプレッシン受容体1A)、BDNF(脳由来神経栄養性因子)、BMAL1(アリール炭化水素受容体核輸送体様)、CDK5(サイクリン依存性キナーゼ5)、CHRM2(コリン性受容体、ムスカリン性2)、CHRNA3(コリン性受容体、ニコチン性、アルファ3)、CHRNA4(コリン性受容体、ニコチン性、アルファ4)、CHRNA5(コリン性受容体、ニコチン性、アルファ5)、CHRNA7(コリン性受容体、ニコチン性、アルファ7)、CHRNB2(コリン性受容体、ニコチン性、ベータ2)、CLOCK(クロック相同体(マウス))、CNR1(カンナビノイド受容体1)、CNR2(カンナビノイド受容体2型)、COMT(カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ)、CREB1(cAMP応答性要素結合タンパク質1)、CREB2(活性化転写因子2)、CRHR1(副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容体1)、CRY1(クリプトクロム1)、CSNK1E(カゼンキナーゼ1、イプシロン)、CSPG5(コンドロイチン硫酸プロテオグリカン5)、CTNNB1(カテニン(カドヘリン関連タンパク質)、ベータ1、88kDa)、DBI(ジアゼパム結合阻害因子)、DDN(デンドリン)、DRD1(ドーパミン受容体D1)、DRD2(ドーパミン受容体D2)、DRD3(ドーパミン受容体D3)、DRD4(ドーパミン受容体D4)、EGR1(初期増殖応答1)、ELTD1(EGF、ラトロフィリンおよび7回膜貫通ドメイン含有1)、FAAH(脂肪酸アミドヒドロラーゼ)、FOSB(FBJマウス骨肉腫ウイルス癌遺伝子相同体)、FOSB(FBJマウス骨肉腫ウイルス癌遺伝子相同体B)、GABBR2(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)B受容体、2)、GABRA2(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、アルファ2)、GABRA4(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、アルファ4)、GABRA6(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、アルファ6)、GABRB3(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、アルファ3)、GABRE(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、イプシロン)、GABRG1(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、ガンマ1)、GAD1(グルタミン酸デカルボキシラーゼ1)、GAD2(グルタミン酸デカルボキシラーゼ2)、GAL(ガラニンプレプロペプチド)、GDNF(グリア細胞由来神経栄養性因子)、GRIA1(グルタミン酸受容体、向イオン性、AMPA1)、GRIA2(グルタミン酸受容体、向イオン性、AMPA2)、GRIN1(グルタミン酸受容体、向イオン性、N−メチルD−アスパラギン酸1)、GRIN2A(グルタミン酸受容体、向イオン性、N−メチルD−アスパラギン酸2A)、GRM2(グルタミン酸受容体、向代謝性2、mGluR2)、GRM5(向代謝性グルタミン酸受容体5)、GRM6(グルタミン酸受容体、向代謝性6)、GRM8(グルタミン酸受容体、向代謝性8)、HTR1B(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体1B)、HTR3A(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体3A)、IL1(インターロイキン1)、IL15(インターロイキン15)、IL1A(インターロイキン1アルファ)、IL1B(インターロイキン1ベータ)、KCNMA1(カリウム大コンダクタンスカルシウム活性化チャネル、サブファミリーM、アルファメンバー1)、LGALS1(レクチガラクトシド結合可溶性1)、MAOA(モノアミンオキシダーゼA)、MAOB(モノアミンオキシダーゼB)、MAPK1(マイトゼン活性化タンパク質キナーゼ1)、MAPK3(マイトゼン活性化タンパク質キナーゼ3)、MBP(ミエリン塩基性タンパク質)、MC2R(メラノコルチン受容体2型)、MGLL(モノグリセリドリパーゼ)、MOBP(ミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質)、NPY(神経ペプチドY)、NR4A1(核受容体サブファミリー4、A群、メンバー1)、NR4A2(核受容体サブファミリー4、A群、メンバー2)、NRXN1(ニューレキシン1)、NRXN3(ニューレキシン3)、NTRK2(神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、2型)、NTRK2(チロシンキナーゼBニューロトロフィン受容体)、OPRD1(デルタ−オピオイド受容体)、OPRK1(カッパ−オピオイド受容体)、OPRM1(ミュー−オピオイド受容体)、PDYN(ダイノルフィン)、PENK(エンケファリン)、PER2(ピリオド相同体2(ショウジョウバエ))、PKNOX2(PBX/ノッテット(knotted)1ホメオボックス2)、PLP1(プロテオリピドタンパク質1)、POMC(プロオピオメラノコルチン)、PRKCE(タンパク質キナーゼC、イプシロン)、PROKR2(プロキネチシン受容体2)、RGS9(G−タンパク質シグナル伝達のレギュレータ9)、RIMS2(制御シナプス膜エキソサイトーシス2)、SCN9A(ナトリウムチャネル電位開口型IXアルファサブユニット)、SLC17A6(溶質担体ファミリー17(ナトリウム依存性無機リン酸共輸送体)、メンバー6)、SLC17A7(溶質担体ファミリー17(ナトリウム依存性無機リン酸共輸送体)、メンバー7)、SLC1A2(溶質担体ファミリー1(グリア細胞高親和性グルタミン酸輸送体)、メンバー2)、SLC1A3(溶質担体ファミリー1(グリア細胞高親和性グルタミン酸輸送体)、メンバー3)、SLC29A1(溶質担体ファミリー29(ヌクレオシド輸送体)、メンバー1)、SLC4A7(溶質担体ファミリー4、炭酸水素ナトリウム共輸送体、メンバー7)、SLC6A3(溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体、ドーパミン)、メンバー3)、SLC6A4(溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体、セロトニン)、メンバー4)、SNCA(シヌクレイン、アルファ(アミロイド前駆体の非A4構成成分))、TFAP2B(転写因子AP−2ベータ)、およびTRPV1(一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーV、メンバー1)が挙げられる。 好ましい中毒症関連タンパク質には、ABAT(4−アミノ酪酸アミノトランスフェラーゼ)、DRD2(ドーパミン受容体D2)、DRD3(ドーパミン受容体D3)、DRD4(ドーパミン受容体D4)、GRIA1(グルタミン酸受容体、向イオン性、AMPA1)、GRIA2(グルタミン酸受容体、向イオン性、AMPA2)、GRIN1(グルタミン酸受容体、向イオン性、N−メチルD−アスパラギン酸1)、GRIN2A(グルタミン酸受容体、向イオン性、N−メチルD−アスパラギン酸2A)、GRM5(向代謝性グルタミン酸受容体5)、HTR1B(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体1B)、PDYN(ダイノルフィン)、PRKCE(タンパク質キナーゼC、イプシロン)、LGALS1(レクチガラクトシド結合可溶性1)、TRPV1(一過性受容器電位陽イオンチャネルサブファミリーVメンバー1)、SCN9A(ナトリウムチャネル電位開口型IXアルファサブユニット)、OPRD1(オピオイド受容体デルタ1)、OPRK1(オピオイド受容体カッパ1)、OPRM1(オピオイド受容体ミュー1)、およびそれらの任意の組み合わせが含まれ得る。 ある種の実施形態では、本発明の方法によって作り出される動物は、中毒症関連タンパク質をコードする少なくとも1つの編集された染色体配列を含む遺伝子改変された動物から得られたアッセイ測定値を、野生型動物を用いたアッセイの測定値と比較することによって、中毒症障害の適応のためのモデルとして使用され得る。中毒性障害の適応を査定するために使用されるアッセイの非限定的例としては、行動アッセイ、生理学的アッセイ、全動物アッセイ、組織アッセイ、細胞アッセイ、バイオマーカアッセイ、およびそれらの組み合わせが挙げられる。中毒症障害の適応は、自発的に生じ得るか、または中毒性物質もしくは中毒症関連タンパク質等の外来性薬剤への曝露によって促進され得る。代替的に、中毒症障害の適応は、外来的に投与された中毒症関連タンパク質等の、中毒性物質または他の化合物の離脱によって誘発され得る。 本開示のさらなる態様は、中毒症に関連する少なくとも1つの編集された染色体配列を含む遺伝子改変された動物の中毒性行動を阻害するおよび/または離脱症状を低減するための、治療の有効性を査定する方法を包含する。査定することができる中毒症のための治療は、1つ以上の新規の候補治療化合物、確立された治療化合物の新規の組み合わせ、新規の治療方法、およびそれらの任意の組み合わせの投与を含む。新規の治療方法には、種々の薬物送達機構、薬物療法におけるナノテクノロジー用途、外科手術、およびそれらの組み合わせが含まれてもよい。 少なくとも1つの編集された中毒症関連タンパク質を含む遺伝子改変された動物、および/または野生型動物の行動試験を使用して、治療化合物または治療剤の組み合わせの副作用を査定することができる。遺伝子改変された動物および任意に野生型動物は、治療化合物または治療剤の組み合わせで治療され、行動試験に供すことができる。行動試験は、学習、記憶、不安、鬱、中毒症、および感覚−運動機能を含むが、それらに限定されない行動を査定することができる。 さらなる態様は、中毒症関連タンパク質をコードする少なくとも1つの編集された染色体配列を含む遺伝子改変された動物に接触すること、および選択されたパラメータの結果を、同一の薬剤と接触していない野生型動物から得られた結果と比較することを含み得る、動物における薬剤の治療的可能性を査定するための方法を提供する。選択されたパラメータは、a)自発的行動、b)行動試験中の成績、c)生理学的異形、d)組織または細胞における異常、e)生化学的機能、およびf)分子構造を含むが、それらに限定されない。C.炎症 一実施形態では、本発明の方法を使用して、炎症に関連する少なくとも1つの染色体配列が編集されている、動物または細胞を作り出すことができる。好適な染色体編集は、上のI(f)節に詳述される種類の編集を含んでもよいが、それらに限定されない。 上記の実施形態の各々において、炎症に関連する1つ以上の染色体配列が編集されてもよい。炎症関連染色体配列は、典型的に、炎症関連配列の、炎症障害との実験による関連付けに基づいて選択され得る。炎症関連配列は、炎症関連タンパク質をコードし得るか、または炎症関連制御配列であり得る。例えば、炎症関連タンパク質の産生率または循環濃度は、炎症障害を有する集団において、炎症障害を欠く集団と比べて亢進または抑制され得る。タンパク質レベルの差異は、当該技術分野で既知のプロテオーム解析またはゲノム解析技術を用いて査定することができる。 その染色体配列が編集され得る炎症関連タンパク質の非限定的例としては、Ccr2遺伝子によってコードされる単球走化性タンパク質−1(MCP1)、Ccr5遺伝子によってコードされるC−Cケモカイン受容体5型(CCR5)、Fcgr2b遺伝子によってコードされるIgG受容体IIB(FCGR2b、CD32とも称される)、Fcer1g遺伝子によってコードされるFcイプシロンR1g(FCER1g)タンパク質、FOXN1遺伝子によってコードされるフォークヘッドボックスN1転写因子(FOXN1)、IFNg遺伝子によってコードされるインターフェロン−ガンマ(IFN−γ)、IL−4遺伝子によってコードされるインターロイキン4(IL−4)、PRF−1遺伝子によってコードされるパーフォリン−1、COX1遺伝子によってコードされるシクロオキシゲナーゼ1タンパク質(COX1)、COX2遺伝子によってコードされるシクロオキシゲナーゼ2タンパク質(COX2)、TBX21遺伝子によってコードされるTボックス転写因子(TBX21)タンパク質、SH2B1遺伝子によってコードされるシグナル伝達メディエータ1タンパク質(SH2BPSM1)を含有するSH2−B PHドメイン(SH2BPSM1とも称される)、FGFR2遺伝子によってコードされる線維芽細胞成長因子受容体2(FGFR2)タンパク質、OCT1遺伝子によってコードされる溶質担体ファミリー22メンバー1(SLC22A1)タンパク質(SLC22A1とも称される)、PPARA遺伝子によってコードされるペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体アルファタンパク質(PPAR−アルファ、核受容体サブファミリー1、C群、メンバー1とも称される;NR1C1)、PTEN遺伝子によってコードされるホスファターゼおよびテンシン相同体タンパク質(PTEN)、IL−1A遺伝子によってコードされるインターロイキン1アルファ(IL−1α)、IL−1B遺伝子によってコードされるインターロイキン1ベータ(IL−1β)、IL−6遺伝子によってコードされるインターロイキン6(IL−6)、IL−10遺伝子によってコードされるインターロイキン10(IL−10)、IL−12A遺伝子によってコードされるインターロイキン12アルファ(IL−12α)、IL−12B遺伝子によってコードされるインターロイキン12ベータ(IL−12β)、IL−13遺伝子によってコードされるインターロイキン13(IL−13)、IL−17A遺伝子によってコードされるインターロイキン17A(IL−17A、CTLA8とも称される)、IL−17B遺伝子によってコードされるインターロイキン17B(IL−17B)、IL−17C遺伝子によってコードされるインターロイキン17C(IL−17C)IL−17D遺伝子によってコードされるインターロイキン17D(IL−17D)IL−17F遺伝子によってコードされるインターロイキン17F(IL−17F)、IL−23遺伝子によってコードされるインターロイキン23(IL−23)、ケモカイン(C−X3−Cモチーフ)CX3CR1遺伝子によってコードされる受容体1タンパク質(CX3CR1)、CX3CL1遺伝子によってコードされるケモカイン(C−X3−Cモチーフ)リガンド1タンパク質(CX3CL1)、RAG1遺伝子によってコードされる組換え活性化遺伝子1タンパク質(RAG1)、RAG2遺伝子によってコードされる組換え活性化遺伝子2タンパク質(RAG2)、タンパク質キナーゼ、DNA活性化、PRKDC(DNAPK)遺伝子によってコードされる触媒ポリペプチド1(PRKDC)、PTPN22遺伝子によってコードされるタンパク質チロシンホスファターゼ非受容体22型タンパク質(PTPN22)、TNFA遺伝子によってコードされる腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)、NOD2遺伝子によってコードされる2タンパク質(NOD2)を含有するヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン(CARD15とも称される)、またはCTLA4遺伝子によってコードされる細胞傷害性T−リンパ球抗原4タンパク質(CTLA4、CD152とも称される)が挙げられる。 ある種の実施形態では、本発明の方法によって作り出される動物を使用して、炎症の研究において一般に使用される測定を用いて、動物ならびに炎症の発症および/または進行に及ぼす変異の影響を研究することができる。代替的に、本発明の方法によって作り出される動物を使用して、該病状または障害の研究において一般に使用される測定を用いて、炎症関連タンパク質に関連する病状または障害の進行に及ぼす変異の影響を研究することができる。使用され得る測定の非限定的例としては、遺伝子改変された動物の自発的行動、行動試験中の成績、生理学的異形、化合物に対する反応差、組織または細胞における異常、ならびに遺伝子改変された動物および野生型動物の間の生化学的または分子差異が挙げられる。D.心血管疾患 心血管疾患は、概して高血圧、心臓発作、心不全、ならびに脳卒中およびTIAを含む。一実施形態では、本発明の方法を使用して、心血管疾患に関連する少なくとも1つの染色体配列が編集されている、動物または細胞を作り出すことができる。好適な染色体編集は、上のI(f)節に詳述される種類の編集を含んでもよいが、それらに限定されない。 心血管疾患に関与する任意の染色体配列または心血管疾患に関与する任意の染色体配列によってコードされるタンパク質が本発明の方法に利用されてもよい。心血管関連配列は、典型的に、心血管関連配列の、心血管疾患の発症との実験による関連付けに基づいて選択され得る。心血管関連核酸配列は、心血管関連タンパク質をコードし得るか、または心血管関連制御配列であり得る。例えば、心血管関連タンパク質の産生率または循環濃度は、心血管障害を有する集団において、心血管障害を欠く集団と比べて亢進または抑制され得る。タンパク質レベルの差異は、当該技術分野で既知のプロテオーム解析またはゲノム解析技術を用いて査定され得る。 例として、染色体配列には、IL1B(インターロイキン1、ベータ)、XDH(キサンチンデヒドロゲナーゼ)、TP53(腫瘍タンパク質p53)、PTGIS(プロスタグランジンI2(プロスタサイクリン)シンターゼ)、MB(ミオグロビン)、IL4(インターロイキン4)、ANGPT1(アンジオポエチン1)、ABCG8(ATP結合カセット、サブファミリーG(WHITE)、メンバー8)、CTSK(カテプシンK)、PTGIR(プロスタグランジンI2(プロスタサイクリン)受容体(IP))、KCNJ11(カリウム内向き整流性チャネル、サブファミリーJ、メンバー11)、INS(インスリン)、CRP(C反応性タンパク、ペントラキシン関連)、PDGFRB(血小板由来成長因子受容体、ベータポリペプチド)、CCNA2(サイクリンA2)、PDGFB(血小板由来成長因子ベータポリペプチド(シミアン肉腫ウイルス(v−sis)発癌遺伝子相同体))、KCNJ5(カリウム内向き整流性チャネル、サブファミリーJ、メンバー5)、KCNN3(カリウム中間体/小コンダクタンスカルシウム活性化チャネル、サブファミリーN、メンバー3)、CAPN10(カルパイン10)、PTGES(プロスタグランジンEシンターゼ)、ADRA2B(アドレナリン性、アルファ−2B−、受容体)、ABCG5(ATP結合カセット、サブファミリーG(WHITE)、メンバー5)、PRDX2(ペルオキシレドキシン2)、CAPN5(カルパイン5)、PARP14(ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼファミリー、メンバー14)、MEX3C(mex−3相同体C(カエノラブディティス・エレガンス))、ACEアンジオテンシンI変換酵素(ペプチジル−ジペプチダーゼA)1)、TNF(腫瘍壊死因子(TNFスーパーファミリー、メンバー2))、IL6(インターロイキン6(インターフェロン、ベータ2))、STN(スタチン)、SERPINE1(セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードE(ネキシン、プラスミノゲン活性化因子阻害因子1型)、メンバー1)、ALB(アルブミン)、ADIPOQ(アディポネクチン、C1Qおよびコラーゲンドメイン含有)、APOB(アポリポタンパク質B(Ag(x)抗原を含む))、APOE(アポリポタンパク質E)、LEP(レプチン)、MTHFR(5,10−メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(NADPH))、APOA1(アポリポタンパク質A−I)、EDN1(エンドセリン1)、NPPB(ナトリウム利尿ペプチド前駆体B)、NOS3(一酸化窒素シンターゼ3(内皮細胞))、PPARG(ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体ガンマ)、PLAT(プラスミノゲン活性因子、組織)、PTGS2(プロスタグランジン−エンドペルオキシドシンターゼ2(プロスタグランジンG/Hシンターゼおよびシクロオキシゲナーゼ))、CETP(コレステロールエステル輸送タンパク質、血漿)、AGTR1(アンジオテンシンII受容体、1型)、HMGCR(3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−補酵素Aレダクターゼ)、IGF1(インスリン様成長因子1(ソマトメジンC))、SELE(セレクチンE)、REN(レニン)、PPARA(ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体アルファ)、PON1(パラオキソナーゼ1)、KNG1(キニノーゲン1)、CCL2(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド2)、LPL(リポタンパク質リパーゼ)、VWF(フォンヴィレブランド因子)、F2(凝固第II因子(トロンビン))、ICAM1(細胞間接着分子1)、TGFB1(トランスフォーミング成長因子、ベータ1)、NPPA(ナトリウム利尿ペプチド前駆体A)、IL10(インターロイキン10)、EPO(エリスロポエチン)、SOD1(スーパーオキシドディスムターゼ1、可溶性)、VCAM1(血管細胞接着分子1)、IFNG(インターフェロン、ガンマ)、LPA(リポタンパク質、Lp(a))、MPO(ミエロペルオキシダーゼ)、ESR1(エストロゲン受容体1)、MAPK1(マイトゼン活性化タンパク質キナーゼ1)、HP(ハプトグロビン)、F3(凝固第III因子(トロンボプラスチン、組織因子))、CST3(シスタチンC)、COG2(オリゴマー化ゴルジ複合体2の構成成分)、MMP9(マトリックスメタロプロテイナーゼ9(ゼラチナーゼB、92kDaゼラチナーゼ、92kDaIV型コラゲナーゼ))、セルピンC1(セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードC(抗トロンビン)、メンバー1)、F8(凝固第VIII因子、プロコアグラント構成成分)、HMOX1(ヘムオキシゲナーゼ(デサイクリング)1)、APOC3(アポリポタンパク質C−III)、IL8(インターロイキン8)、PROK1(プロキネチシン1)、CBS(シスタチオニン−ベータ−シンターゼ)、NOS2(一酸化窒素シンターゼ2、誘導性)、TLR4(トール様受容体4)、SELP(セレクチンP(顆粒膜タンパク質140kDa、抗原CD62))、ABCA1(ATP結合カセット、サブファミリーA(ABC1)、メンバー1)、AGT(アンジオテンシノーゲン(セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードA、メンバー8))、LDLR(低密度リポタンパク質受容体)、GPT(グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ(アラニンアミノトランスフェラーゼ))、VEGFA(血管内皮成長因子A)、NR3C2(核受容体サブファミリー3、C群、メンバー2)、IL18(インターロイキン18(インターフェロン−ガンマ誘導因子))、NOS1(一酸化窒素シンターゼ1(神経性))、NR3C1(核受容体サブファミリー3、C群、メンバー1(糖質コルチコイド受容体))、FGB(フィブリノゲンベータ鎖)、HGF(肝細胞成長因子(ヘパポエチン(hepapoietin)A;散乱因子))、IL1A(インターロイキン1、アルファ)、RETN(レジスチン)、AKT1(v−aktマウス胸腺腫ウイルス発癌遺伝子相同体1)、LIPC(リパーゼ、肝性)、HSPD1(熱ショック60kDタンパク質1(シャペロニン))、MAPK14(マイトゼン活性化タンパク質キナーゼ14)、SPP1(分泌性リンタンパク質1)、ITGB3(インテグリン、ベータ3(血小板糖タンパク質IIIa、抗原CD61))、CAT(カタラーゼ)、UTS2(ウロテンシン2)、THBD(トロンボモジュリン)、F10(凝固第X因子)、CP(セルロプラスミン(フェロキシダーゼ))、TNFRSF11B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー11b)、EDNRA(エンドセリン受容体A型)、EGFR(表皮成長因子受容体(赤芽球性白血病ウイルス(v−erb−b)発癌遺伝子相同体、トリ))、MMP2(マトリックスメタロプロテイナーゼ2(ゼラチナーゼA、72kDaゼラチナーゼ、72kDaIV型コラゲナーゼ))、PLG(プラスミノゲン)、NPY(神経ペプチドY)、RHOD(ラス相同体遺伝子ファミリー、メンバーD)、MAPK8(マイトゼン活性化タンパク質キナーゼ8)、MYC(v−myc骨髄細胞腫症ウイルス発癌遺伝子相同体(トリ))、FN1(フィブロネクチン1)、CMA1(キマーゼ1、マスト細胞)、PLAU(プラスミノゲン活性因子、ウロキナーゼ)、GNB3(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、ベータポリペプチド3)、ADRB2(アドレナリン性、ベータ−2−、受容体、表面)、APOA5(アポリポタンパク質A−V)、SOD2(スーパーオキシドディスムターゼ2、ミトコンドリア)、F5(凝固第V因子(プロアクセレリン、不安定因子))、VDR(ビタミンD(1,25−ジヒドロキシビタミンD3)受容体)、ALOX5(アラキドン酸5−リポキシゲナーゼ)、HLA−DRB1(主要組織適合性複合体、クラスII、DRベータ1)、PARP1(ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ1)、CD40LG(CD40リガンド)、PON2(パラオキソナーゼ2)、AGER(糖化最終産物特異的受容体)、IRS1(インスリン受容体基質1)、PTGS1(プロスタグランジン−エンドペルオキシドシンターゼ1(プロスタグランジンG/Hシンターゼおよびシクロオキシゲナーゼ))、ECE1(エンドセリン変換酵素1)、F7(凝固第VII因子(血清プロトロンビン転化促進因子))、IL1RN(インターロイキン1受容体アンタゴニスト)、EPHX2(エポキシドヒドロラーゼ2、細胞質)、IGFBP1(インスリン様成長因子結合タンパク質1)、MAPK10(マイトゼン活性化タンパク質キナーゼ10)、FAS(Fas(TNF受容体スーパーファミリー、メンバー6))、ABCB1(ATP結合カセット、サブファミリーB(MDR/TAP)、メンバー1)、JUN(jun発癌遺伝子)、IGFBP3(インスリン様成長因子結合タンパク質3)、CD14(CD14分子)、PDE5A(ホスホジエステラーゼ5A、cGMP特異的)、AGTR2(アンジオテンシンII受容体、2型)、CD40(CD40分子、TNF受容体スーパーファミリーメンバー5)、LCAT(レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ)、CCR5(ケモカイン(C−Cモチーフ)受容体5)、MMP1(マトリックスメタロプロテイナーゼ1(間質性コラゲナーゼ))、TIMP1(TIMPメタロペプチダーゼ阻害因子1)、ADM(アドレノメデュリン)、DYT10(ジストニア10)、STAT3(シグナル伝達性転写活性化因子3(急性相反応因子))、MMP3(マトリックスメタロプロテイナーゼ3(ストロメリシン1、プロゼラチナーゼ))、ELN(エラスチン)、USF1(上流転写因子1)、CFH(補体因子H)、HSPA4(熱ショック70kDタンパク質4)、MMP12(マトリックスメタロプロテイナーゼ12(マクロファーゼラスターゼ))、MME(膜メタロ−エンドペプチダーゼ)、F2R(凝固第II因子(トロンビン)受容体)、SELL(セレクチンL)、CTSB(カテプシンB)、ANXA5(アネキシンA5)、ADRB1(アドレナリン性、ベータ−1−、受容体)、CYBA(シトクロムb−245、アルファポリペプチド)、FGA(フィブリノゲンアルファ鎖)、GGT1(ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ1)、LIPG(リパーゼ、内皮性)、HIF1A(低酸素誘導性因子1、アルファサブユニット(塩基性ヘリックス−ループ−ヘリックス転写因子))、CXCR4(ケモカイン(C−X−Cモチーフ)受容体4)、PROC(タンパク質C(凝固第Vaおよび第VIIIa因子の不活性化因子))、SCARB1(スカベンジャー受容体クラスB、メンバー1)、CD79A(CD79a分子、免疫グロブリン関連アルファ)、PLTP(リン脂質輸送タンパク質)、ADD1(アデュシン1(アルファ))、FGG(フィブリノゲンガンマ鎖)、SAA1(血清アミロイドA1)、KCNH2(カリウム電位開口型チャネル、サブファミリーH(eag関連)、メンバー2)、DPP4(ジペプチジル−ペプチダーゼ4)、G6PD(グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ)、NPR1(ナトリウム利尿ペプチド受容体A/グアニル酸シクラーゼA(心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体A))、VTN(ビトロネクチン)、KIAA0101(KIAA0101)、FOS(FBJマウス骨肉腫ウイルス癌遺伝子相同体)、TLR2(トール様受容体2)、PPIG(ペプチジルプロリルイソメラーゼG(シクロフィリンG))、IL1R1(インターロイキン1受容体、I型)、AR(アンドロゲン受容体)、CYP1A1(シトクロムP450、ファミリー1、サブファミリーA、ポリペプチド1)、セルピンA1(セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードA(アルファ−1抗プロテイナーゼ、アンチトリプシン)、メンバー1)、MTR(5−メチルテトラヒドロ葉酸塩−ホモシステインメチルトランスフェラーゼ)、RBP4(レチノール結合タンパク質4、血漿)、APOA4(アポリポタンパク質A−IV)、CDKN2A(サイクリン依存性キナーゼ阻害因子2A(悪性黒色腫、p16、CDK4を阻害する))、FGF2(線維芽細胞成長因子2(塩基性))、EDNRB(エンドセリン受容体B型)、ITGA2(インテグリン、アルファ2(CD49B、VLA−2受容体のアルファ2サブユニット))、CABIN1(カルシニューリン結合タンパク質1)、SHBG(性ホルモン結合グロブリン)、HMGB1(高移動群ボックス1)、HSP90B2P(熱ショックタンパク質90kDaベータ(Grp94)、メンバー2(偽遺伝子))、CYP3A4(シトクロムP450、ファミリー3、サブファミリーA、ポリペプチド4)、GJA1(ギャップ結合タンパク質、アルファ1、43kDa)、CAV1(カベオリン1、カベオラタンパク質、22kDa)、ESR2(エストロゲン受容体2(ERベータ))、LTA(リンフォトキシンアルファ(TNFスーパーファミリー、メンバー1))、GDF15(増殖分化因子15)、BDNF(脳由来神経栄養性因子)、CYP2D6(シトクロムP450、ファミリー2、サブファミリーD、ポリペプチド6)、NGF(神経成長因子(ベータポリペプチド))、SP1(Sp1転写因子)、TGIF1(TGFB誘導性因子ホメオボックス1)、SRC(v−src肉腫(シュミット−ルピンA−2)ウイルス発癌遺伝子相同体(トリ))、EGF(表皮成長因子(ベータ−ウロガストロン))、PIK3CG(ホスホイノシチド−3−キナーゼ、触媒、ガンマポリペプチド)、HLA−A(主要組織適合性複合体、クラスI、A)、KCNQ1(カリウム電位開口型チャネル、KQT様サブファミリー、メンバー1)、CNR1(カンナビノイド受容体1(脳))、FBN1(フィブリリン1)、CHKA(コリンキナーゼアルファ)、BEST1(ベストロフィン1)、APP(アミロイドベータ(A4)前駆体タンパク質)、CTNNB1(カテニン(カドヘリン関連タンパク質)、ベータ1、88kDa)、IL2(インターロイキン2)、CD36(CD36分子(トロンボスポンジン受容体))、PRKAB1(タンパク質キナーゼ、AMP活性化、ベータ1非触媒サブユニット)、TPO(甲状腺ペルオキシダーゼ)、ALDH7A1(アルデヒドデヒドロゲナーゼ7ファミリー、メンバーA1)、CX3CR1(ケモカイン(C−X3−Cモチーフ)受容体1)、TH(チロシンヒドロキシラーゼ)、F9(凝固第IX因子)、GH1(成長ホルモン1)、TF(トランスフェリン)、HFE(ヘモクロマトーシス)、IL17A(インターロイキン17A)、PTEN(ホスファターゼおよびテンシン相同体)、GSTM1(グルタチオンS−トランスフェラーゼミュー1)、DMD(ジストロフィン)、GATA4(GATA結合タンパク質4)、F13A1(凝固第XIII因子、A1ポリペプチド)、TTR(トランスチレチン)、FABP4(脂肪酸結合タンパク質4、脂肪細胞)、PON3(パラオキソナーゼ3)、APOC1(アポリポタンパク質C−I)、INSR(インスリン受容体)、TNFRSF1B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー1B)、HTR2A(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体2A)、CSF3(コロニー刺激因子3(顆粒球))、CYP2C9(シトクロムP450、ファミリー2、サブファミリーC、ポリペプチド9)、TXN(チオレドキシン)、CYP11B2(シトクロムP450、ファミリー11、サブファミリーB、ポリペプチド2)、PTH(副甲状腺ホルモン)、CSF2(コロニー刺激因子2(顆粒球−マクロファージ))、KDR(キナーゼ挿入ドメイン受容体(III型受容体チロシンキナーゼ))、PLA2G2A(ホスホリパーゼA2、IIA群(血小板、シンフィリン液体))、B2M(ベータ−2−ミクログロブリン)、THBS1(トロンボスポンジン1)、GCG(グルカゴン)、RHOA(ラス相同体遺伝子ファミリー、メンバーA)、ALDH2(アルデヒドデヒドロゲナーゼ2ファミリー(ミトコンドリア))、TCF7L2(転写因子7様2(T細胞特異的、HMGボックス))、BDKRB2(ブラジキニン受容体B2)、NFE2L2(核因子(赤血球由来2)様2)、NOTCH1(ノッチ相同体1、転位関連(ショウジョウバエ))、UGT1A1(UDPグルクロノシルトランスフェラーゼ1ファミリー、ポリペプチドA1)、IFNA1(インターフェロン、アルファ1)、PPARD(ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体デルタ)、SIRT1(サーチュイン(サイレント交配型情報制御2相同体)1(出芽酵母))、GNRH1(ゴナドトロピン放出ホルモン1(黄体形成放出ホルモン))、PAPPA(妊娠関連血漿タンパク質A、パパリシン1)、ARR3(アレスチン3、網膜(X−アレスチン))、NPPC(ナトリウム利尿ペプチド前駆体C)、AHSP(アルファヘモグロビン安定化タンパク質)、PTK2(PTK2タンパク質チロシンキナーゼ2)、IL13(インターロイキン13)、MTOR(ラパマイシンの機構的標的(セリン/トレオニンキナーゼ))、ITGB2(インテグリン、ベータ2(補体構成成分3受容体3および4サブユニット))、GSTT1(グルタチオンS−トランスフェラーゼシータ1)、IL6ST(インターロイキン6シグナル伝達(gp130、オンコスタチンM受容体))、CPB2(カルボキシペプチダーゼB2(血漿))、CYP1A2(シトクロムP450、ファミリー1、サブファミリーA、ポリペプチド2)、HNF4A(肝細胞核因子4、アルファ)、SLC6A4(溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体、セロトニン)、メンバー4)、PLA2G6(ホスホリパーゼA2、VI群(細胞質ゾル、カルシウム非依存性))、TNFSF11(腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー11)、SLC8A1(溶質担体ファミリー8(ナトリウム/カルシウム交換体)、メンバー1)、F2RL1(凝固第II因子(トロンビン)受容体様1)、AKR1A1(アルド−ケトレダクターゼファミリー1、メンバーA1(アルデヒドレダクターゼ))、ALDH9A1(アルデヒドデヒドロゲナーゼ9ファミリー、メンバーA1)、BGLAP(骨ガンマ−カルボキシグルタミン酸(gla)タンパク質)、MTTP(ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質)、MTRR(5−メチルテトラヒドロ葉酸塩−ホモシステインメチルトランスフェラーゼレダクターゼ)、SULT1A3(スルホトランスフェラーゼファミリー、細胞質ゾル、1A、フェノール選択、メンバー3)、RAGE(腎腫瘍抗原)、C4B(補体構成成分4B(シド血液型)、P2RY12(プリン作動性受容体P2Y、G−タンパク質結合、12)、RNLS(リナラーゼ、FAD依存性アミンオキシダーゼ)、CREB1(cAMP応答性要素結合タンパク質1)、POMC(プロオピオメラノコルチン)、RAC1(ラス関連C3ボツリヌストキシン基質1(Rhoファミリー、小GTP結合タンパク質Rac1))、LMNA(ラミンA/C)、CD59(CD59分子、補体制御タンパク質)、SCN5A(ナトリウムチャネル、電位開口型、V型、アルファサブユニット)、CYP1B1(シトクロムP450、ファミリー1、サブファミリーB、ポリペプチド1)、MIF(マクロファージ遊走阻害性因子(グリコシル化阻害因子))、MMP13(マトリックスメタロプロテイナーゼ13(コラゲナーゼ3))、TIMP2(TIMPメタロペプチダーゼ阻害因子2)、CYP19A1(シトクロムP450、ファミリー19、サブファミリーA、ポリペプチド1)、CYP21A2(シトクロムP450、ファミリー21、サブファミリーA、ポリペプチド2)、PTPN22(タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体22型(リンパ球))、MYH14(ミオシン、重鎖14、非筋肉)、MBL2(マンノース結合レクチン(タンパク質C)2、可溶性(オプソニン欠陥))、SELPLG(セレクチンPリガンド)、AOC3(アミンオキシダーゼ、銅含有3(血管接着タンパク質1))、CTSL1(カテプシンL1)、PCNA(増殖細胞核抗原)、IGF2(インスリン様成長因子2(ソマトメジンA))、ITGB1(インテグリン、ベータ1(フィブロネクチン受容体、ベータポリペプチド、抗原CD29は、MDF2、MSK12を含む))、CAST(カルパスタチン)、CXCL12(ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド12(間質細胞由来因子1))、IGHE(免疫グロブリン重定常イプシロン)、KCNE1(カリウム電位開口型チャネル、Isk関連ファミリー、メンバー1)、TFRC(トランスフェリン受容体(p90、CD71))、COL1A1(コラーゲン、I型、アルファ1)、COL1A2(コラーゲン、I型、アルファ2)、IL2RB(インターロイキン2受容体、ベータ)、PLA2G10(ホスホリパーゼA2、X群)、ANGPT2(アンジオポエチン2)、PROCR(タンパク質C受容体、内皮性(EPCR))、NOX4(NADPHオキシダーゼ4)、HAMP(ヘプシジン抗菌ペプチド)、PTPN11(タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体1型1)、SLC2A1(溶質担体ファミリー2(促進されたグルコース輸送体)、メンバー1)、IL2RA(インターロイキン2受容体、アルファ)、CCL5(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド5)、IRF1(インターフェロン制御因子1)、CFLAR(CASP8およびFADD様アポトーシスレギュレータ)、CALCA(カルシトニン関連ポリペプチドアルファ)、EIF4E(真核生物翻訳開始因子4E)、GSTP1(グルタチオンS−トランスフェラーゼパイ1)、JAK2(ヤヌスキナーゼ2)、CYP3A5(シトクロムP450、ファミリー3、サブファミリーA、ポリペプチド5)、HSPG2(ヘパラン硫酸プロテオグリカン2)、CCL3(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド3)、MYD88(骨髄細胞分化一次反応遺伝子(88))、VIP(血管活性腸管ペプチド)、SOAT1(ステロールO−アシルトランスフェラーゼ1)、ADRBK1(アドレナリン性、ベータ、受容体キナーゼ1)、NR4A2(核受容体サブファミリー4、A群、メンバー2)、MMP8(マトリックスメタロプロテイナーゼ8(好中球コラゲナーゼ))、NPR2(ナトリウム利尿ペプチド受容体B/グアニル酸シクラーゼB(心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体B))、GCH1(GTPシクロヒドラーゼ1)、EPRS(グルタミル−プロリル−tRNAシンテターゼ)、PPARGC1A(ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体ガンマ、共活性化因子1アルファ)、F12(凝固第XII因子(ハーゲマン因子))、PECAM1(血小板/内皮細胞接着分子)、CCL4(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド4)、セルピンA3(セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードA(アルファ−1抗プロテイナーゼ、アンチトリプシン)、メンバー3)、CASR(カルシウム感知受容体)、GJA5(ギャップ結合タンパク質、アルファ5、40kDa)、FABP2(脂肪酸結合タンパク質2、腸性)、TTF2(転写終結因子、RNAポリメラーゼII)、PROS1(タンパク質(アルファ))、CTF1(カルジオトロフィン1)、SGCB(サルコグリカン、ベータ(43kDaジストロフィン関連糖タンパク質))、YME1L1(YME1様1(出芽酵母))、CAMP(カテリシジン抗菌ペプチド)、ZC3H12A(亜鉛フィンガーCCCH型を含有する12A)、AKR1B1(アルド−ケトレダクターゼファミリー1、メンバーB1(アルドースレダクターゼ))、DES(デスミン)、MMP7(マトリックスメタロプロテイナーゼ7(マトリリジン、子宮性))、AHR(アリール炭化水素受容体)、CSF1(コロニー刺激因子1(マクロファージ))、HDAC9(ヒストンデアセチラーゼ9)、CTGF(結合組織成長因子)、KCNMA1(カリウム大コンダクタンスカルシウム活性化チャネル、サブファミリーM、アルファメンバー1)、UGT1A(UDPグルクロノシルトランスフェラーゼ1ファミリー、ポリペプチドA複合遺伝子座)、PRKCA(タンパク質キナーゼC、アルファ)、COMT(カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ)、S100B(S100カルシウム結合タンパク質B)、EGR1(初期増殖応答1)、PRL(プロラクチン)、IL15(インターロイキン15)、DRD4(ドーパミン受容体D4)、CAMK2G(カルシウム/カモジュリン依存性タンパク質キナーゼIIガンマ)、SLC22A2(溶質担体ファミリー22(有機陽イオン輸送体)、メンバー2)、CCL11(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド11)、PGF(B321胎盤成長因子)、THPO(トロンボポエチン)、GP6(糖タンパク質VI(血小板))、TACR1(タキキニン受容体1)、NTS(ニューロテンシン)、HNF1A(HNF1ホメオボックスA)、SST(ソマトスタチン)、KCND1(カリウム電位開口型チャネル、シャル(Shal)関連サブファミリー、メンバー1)、LOC646627(ホスホリパーゼ阻害因子)、TBXAS1(トロンボキサンAシンターゼ1(血小板))、CYP2J2(シトクロムP450、ファミリー2、サブファミリーJ、ポリペプチド2)、TBXA2R(トロンボキサンA2受容体)、ADH1C(アルコールデヒドロゲナーゼ1C(クラスI)、ガンマポリペプチド)、ALOX12(アラキドン酸12−リポキシゲナーゼ)、AHSG(アルファ−2−HS−糖タンパク質)、BHMT(ベタイン−ホモシステインメチルトランスフェラーゼ)、GJA4(ギャップ結合タンパク質、アルファ4、37kDa)、SLC25A4(溶質担体ファミリー25(ミトコンドリア担体;アデニンヌクレオチド輸送体)、メンバー4)、ACLY(ATPクエン酸リアーゼ)、ALOX5AP(アラキドン酸5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)、NUMA1(核分裂装置タンパク質1)、CYP27B1(シトクロムP450、ファミリー27、サブファミリーB、ポリペプチド1)、CYSLTR2(システイニルロイコトリエン受容体2)、SOD3(スーパーオキシドディスムターゼ3、細胞外)、LTC4S(ロイコトリエンC4シンターゼ)、UCN(ウロコルチン)、GHRL(グレリン/オブスタチンプレプロペプチド)、APOC2(アポリポタンパク質C−II)、CLEC4A(C型レクチンドメインファミリー4、メンバーA)、KBTBD10(ケルチリピートおよびBTB(POZ)ドメイン含有10)、TNC(テナシンC)、TYMS(チミジレートシンテターゼ)、SHC1(SHC(Src相同性2ドメイン含有)形質転換タンパク質1)、LRP1(低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1)、SOCS3(サイトカインシグナル伝達3の抑制因子)、ADH1B(アルコールデヒドロゲナーゼ1B(クラスI)、ベータポリペプチド)、KLK3(カリクレイン関連ペプチダーゼ3)、HSD11B1(ヒドロキシステロイド(11−ベータ)デヒドロゲナーゼ1)、VKORC1(ビタミンKエポキシドレダクターゼ複合体、サブユニット1)、セルピンB2(セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードB(卵白アルブミン)、メンバー2)、TNS1(テンシン1)、RNF19A(リングフィンガータンパク質19A)、EPOR(エリスロポエチン受容体)、ITGAM(インテグリン、アルファM(補体構成成分3受容体3サブユニット))、PITX2(対様ホメオドメイン2)、MAPK7(マイトゼン活性化タンパク質キナーゼ7)、FCGR3A(IgGのFc断片、低親和性IIIa、受容体(CD16a))、LEPR(レプチン受容体)、ENG(エンドグリン)、GPX1(グルタチオンペルオキシダーゼ1)、GOT2(グルタミン酸−オキザロ酢酸トランスアミナーゼ2、ミトコンドリア(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ2))、HRH1(ヒスタミン受容体H1)、NR1I2(核受容体サブファミリー1、I群、メンバー2)、CRH(副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン)、HTR1A(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体1A)、VDAC1(電位依存性陰イオンチャネル1)、HPSE(ヘパラナーゼ)、SFTPD(サーファクタントタンパク質D)、TAP2(輸送体2、ATP結合カセット、サブファミリーB(MDR/TAP))、RNF123(リングフィンガータンパク質123)、PTK2B(PTK2Bタンパク質チロシンキナーゼ2ベータ)、NTRK2(神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、2型)、IL6R(インターロイキン6受容体)、ACHE(アセチルコリンエステラーゼ(Yt血液型))、GLP1R(グルカゴン様ペプチド1受容体)、GHR(成長ホルモン受容体)、GSR(グルタチオンレダクターゼ)、NQO1(NAD(P)Hデヒドロゲナーゼ、キノン1)、NR5A1(核受容体サブファミリー5、A群、メンバー1)、GJB2(ギャップ結合タンパク質、ベータ2、26kDa)、SLC9A1(溶質担体ファミリー9(ナトリウム/水素交換体)、メンバー1)、MAOA(モノアミンオキシダーゼA)、PCSK9(プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型)、FCGR2A(IgGのFc断片、低親和性IIa、受容体(CD32))、セルピンF1(セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードF(アルファ−2抗プラスミン、色素上皮由来因子)、メンバー1)、EDN3(エンドセリン3)、DHFR(ジヒドロ葉酸レダクターゼ)、GAS6(成長停止特異的6)、SMPD1(スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ1、酸リゾリーマル)、UCP2(脱共役タンパク質2(ミトコンドリア、プロトン担体))、TFAP2A(転写因子AP−2アルファ(活性化エンハンサー結合タンパク質2アルファ))、C4BPA(補体構成成分4結合タンパク質、アルファ)、セルピンF2(セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードF(アルファ−2抗プラスミン、色素上皮由来因子)、メンバー2)、TYMP(チミジンホスホリラーゼ)、ALPP(アルカリホスファターゼ、胎盤(リーガンアイソザイム))、CXCR2(ケモカイン(C−X−Cモチーフ)受容体2)、SLC39A3(溶質担体ファミリー39(亜鉛輸送体)、メンバー3)、ABCG2(ATP結合カセット、サブファミリーG(WHITE)、メンバー2)、ADA(アデノシンデアミナーゼ)、JAK3(ヤヌスキナーゼ3)、HSPA1A(熱ショック70kDタンパク質1A)、FASN(脂肪酸シンターゼ)、FGF1(線維芽細胞成長因子1(酸性))、F11(凝固第XI因子)、ATP7A(ATPase、Cu++輸送、アルファポリペプチド)、CR1(補体構成成分(3b/4b)受容体1(ノップ血液型))、GFAP(神経膠線維酸性タンパク質)、ROCK1(Rho関連、コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ1)、MECP2(メチルCpG結合タンパク質2(レット症候群))、MYLK(ミオシン軽鎖キナーゼ)、BCHE(ブチリルコリンエステラーゼ)、LIPE(リパーゼ、ホルモン感受性)、PRDX5(ペルオキシレドキシン5)、ADORA1(アデノシンA1受容体)、WRN(ワーナー症候群、RecQヘリカゼ様)、CXCR3(ケモカイン(C−X−Cモチーフ)受容体3)、CD81(CD81分子)、SMAD7(SMADファミリーメンバー7)、LAMC2(ラミニン、ガンマ2)、MAP3K5(マイトゼン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ5)、CHGA(クロモグラニンA(副甲状腺分泌タンパク質1))、IAPP(膵島アミロイドポリペプチド)、RHO(ロドプシン)、ENPP1(エクトヌクレオチピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ1)、PTHLH(副甲状腺ホルモン様ホルモン)、NRG1(ニューレグリン1)、VEGFC(血管内皮成長因子C)、ENPEP(グルタミルアミノペプチダーゼ(アミノペプチダーゼA))、CEBPB(CCAAT/エンハンサー結合タンパク質(C/EBP)、ベータ)、NAGLU(N−アセチルグルコサミニダーゼ、アルファ−)、F2RL3(凝固第II因子(トロンビン)受容体様3)、CX3CL1(ケモカイン(C−X3−Cモチーフ)リガンド1)、BDKRB1(ブラジキニン受容体B1)、ADAMTS13(トロンボスポンジン1型モチーフ13を有するADAMメタロペプチダーゼ)、ELANE(エラスターゼ、好中球発現)、ENPP2(エクトヌクレオチピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ2)、CISH(サイトカイン誘導性SH2含有タンパク質)、GAST(ガストリン)、MYOC(ミオシリン、線維柱網誘導性糖質コルチコイド反応)、ATP1A2(ATPase、Na+/K+輸送、アルファ2ポリペプチド)、NF1(ニューロフィブロミン1)、GJB1(ギャップ結合タンパク質、ベータ1、32kDa)、MEF2A(ミオサイトエンハンサー因子2A)、VCL(ビンキュリン)、BMPR2(骨形態形成タンパク質受容体、II型(セリン/トレオニンキナーゼ))、TUBB(チューブリン、ベータ)、CDC42(細胞分裂周期42(GTP結合タンパク質、25kDa))、KRT18(ケラチン18)、HSF1(熱ショック転写因子1)、MYB(v−myb骨髄芽球症ウイルス発癌遺伝子相同体(トリ))、PRKAA2(タンパク質キナーゼ、AMP活性化、アルファ2触媒サブユニット)、ROCK2(Rho関連、コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ2)、TFPI(組織因子経路阻害因子(リポタンパク質関連凝固阻害因子))、PRKG1(タンパク質キナーゼ、cGMP依存性、I型)、BMP2(骨形態形成タンパク質2)、CTNND1(カテニン(カドヘリン関連タンパク質)、デルタ1)、CTH(シスタチオナーゼ(シスタチオニンガンマ−リアーゼ))、CTSS(カテプシンS)、VAV2(vav2グアニンヌクレオチド交換体)、NPY2R(神経ペプチドY受容体Y2)、IGFBP2(インスリン様成長因子結合タンパク質2、36kDa)、CD28(CD28分子)、GSTA1(グルタチオンS−トランスフェラーゼアルファ1)、PPIA(ペプチジルプロリルイソメラーゼA(シクロフィリンA))、APOH(アポリポタンパク質H(ベータ−2−糖タンパク質I))、S100A8(S100カルシウム結合タンパク質A8)、IL11(インターロイキン11)、ALOX15(アラキドン酸15−リポキシゲナーゼ)、FBLN1(フィビュリン1)、NR1H3(核受容体サブファミリー1、H群、メンバー3)、SCD(ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(デルタ−9−デサチュラーゼ))、GIP(胃阻害性ポリペプチド)、CHGB(クロモグラニンB(セクレトグラニン1))、PRKCB(タンパク質キナーゼC、ベータ)、SRD5A1(ステロイド−5−アルファ−レダクターゼ、アルファポリペプチド1(3−オキソ−5アルファ−ステロイドデルタ4−デヒドロゲナーゼアルファ1))、HSD11B2(ヒドロキシステロイド(11−ベータ)デヒドロゲナーゼ2)、CALCRL(カルシトニン受容体様)、GALNT2(UDP−N−アセチル−アルファ−D−ガラクトサミン:ポリペプチドN−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ2(GalNAc−T2))、ANGPTL4(アンジオポエチン様4)、KCNN4(カリウム中間体/小コンダクタンスカルシウム活性化チャネル、サブファミリーN、メンバー4)、PIK3C2A(ホスホイノシチド−3−キナーゼ、クラス2、アルファポリペプチド)、HBEGF(ヘパリン結合EGF様成長因子)、CYP7A1(シトクロムP450、ファミリー7、サブファミリーA、ポリペプチド1)、HLA−DRB5(主要組織適合性複合体、クラスII、DRベータ5)、BNIP3(BCL2/アデノウイルスE1B 19kDa相互作用タンパク質3)、GCKR(グルコキナーゼ(ヘキソキナーゼ4)レギュレータ)、S100A12(S100カルシウム結合タンパク質A12)、PADI4(ペプチジルアルギニンデイミナーゼ、I型V)、HSPA14(熱ショック70kDタンパク質14)、CXCR1(ケモカイン(C−X−Cモチーフ)受容体1)、H19(H19、母親性刷り込み発現転写(非タンパク質コーディング))、KRTAP19−3(ケラチン関連タンパク質19−3)、IDDM2(インスリン依存性糖尿病2)、RAC2(ras関連C3ボツリヌストキシン基質2(Rhoファミリー、小型GTP結合タンパク質Rac2))、RYR1(リアノジン受容体1(骨格))、クロック(クロック相同体(マウス))、NGFR(神経成長因子受容体(TNFRスーパーファミリー、メンバー16))、DBH(ドーパミンベータ−ヒドロキシラーゼ(ドーパミンベータ−モノオキシゲナーゼ))、CHRNA4(コリン性受容体、ニコチン性、アルファ4)、CACNA1C(カルシウムチャネル、電位依存性、L型、アルファ1Cサブユニット)、PRKAG2(タンパク質キナーゼ、AMP活性化、ガンマ2非触媒サブユニット)、CHAT(コリンアセチルトランスフェラーゼ)、PTGDS(プロスタグランジンD2シンターゼ21kDa(脳))、NR1H2(核受容体サブファミリー1、H群、メンバー2)、TEK(TEKチロシンキナーゼ、内皮性)、VEGFB(血管内皮成長因子B)、MEF2C(ミオサイトエンハンサー因子2C)、MAPKAPK2(マイトゼン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ2)、TNFRSF11A(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー11a、NFKB活性因子)、HSPA9(熱ショック70kDタンパク質9(モルタリン))、CYSLTR1(システイニルロイコトリエン受容体1)、MAT1A(メチオニンアデノシルトランスフェラーゼI、アルファ)、OPRL1(モルヒネ受容体様1)、IMPA1(イノシトール(ミオ)−1(もしくは4)−モノホスファターゼ1)、CLCN2(クロライドチャネル2)、DLD(ジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼ)、PSMA6(プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、アルファ型、6)、PSMB8(プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、ベータ型、8(大型多機能ペプチダーゼ7))、CHI3L1(キチナーゼ3様1(軟骨糖タンパク質−39))、ALDH1B1(アルデヒドデヒドロゲナーゼ1ファミリー、メンバーB1)、PARP2(ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ2)、STAR(ステロイド産生急性制御タンパク質)、LBP(リポ多糖結合タンパク質)、ABCC6(ATP結合カセット、サブファミリーC(CFTR/MRP)、メンバー6)、RGS2(G−タンパク質シグナル伝達2のレギュレータ、24kDa)、EFNB2(エフリン−B2)、GJB6(ギャップ結合タンパク質、ベータ6、30kDa)、APOA2(アポリポタンパク質A−II)、AMPD1(アデノシンモノリン酸デアミナーゼ1)、DYSF(ジスフエリン、肢体型筋ジストロフィー2B(常染色体劣性))、FDFT1(ファルネシル−二リン酸ファルネシルトランスフェラーゼ1)、EDN2(エンドセリン2)、CCR6(ケモカイン(C−Cモチーフ)受容体6)、GJB3(ギャップ結合タンパク質、ベータ3、31kDa)、IL1RL1(インターロイキン1受容体様1)、ENTPD1(エクトヌクレオシドトリリン酸ジホスホヒドロラーゼ1)、BBS4(バルデー−ビードル症候群4)、CELSR2(カドヘリン、EGF LAG7回膜貫通型G型受容体2(フラミンゴ相同体、ショウジョウバエ))、F11R(F11受容体)、RAPGEF3(Rapグアニンヌクレオチド交換体(GEF)3)、HYAL1(ヒアルロノグルコサミニダーゼ1)、ZNF259(亜鉛フィンガータンパク質259)、ATOX1(ATX1抗酸化タンパク質1相同体(酵母))、ATF6(活性化転写因子6)、KHK(ケトヘキソキナーゼ(フルクトキナーゼ))、SAT1(スペルミジン/スペルミンN1−アセチルトランスフェラーゼ1)、GGH(ガンマ−グルタミルヒドロラーゼ(コンジュガーゼ、ホリルポリガンマグルタミルヒドロラーゼ))、TIMP4(TIMPメタロペプチダーゼ阻害因子4)、SLC4A4(溶質担体ファミリー4、炭酸水素ナトリウム共輸送体、メンバー4)、PDE2A(ホスホジエステラーゼ2A、cGMP刺激性)、PDE3B(ホスホジエステラーゼ3B、cGMP阻害性)、FADS1(脂肪酸デサチュラーゼ1)、FADS2(脂肪酸デサチュラーゼ2)、TMSB4X(チモシンベータ4、X連鎖)、TXNIP(チオレドキシン相互作用タンパク質)、LIMS1(LIMおよび老化細胞抗原様ドメイン1)、RHOB(ラス相同体遺伝子ファミリー、メンバーB)、LY96(リンパ球抗原96)、FOXO1(フォークヘッドボックスO1)、PNPLA2(パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有2)、TRH(チロトロピン放出ホルモン)、GJC1(ギャップ結合タンパク質、ガンマ1、45kDa)、SLC17A5(溶質担体ファミリー17(陰イオン/糖輸送体)、メンバー5)、FTO(脂肪量および肥満関連)、GJD2(ギャップ結合タンパク質、デルタ2、36kDa)、PSRC1(プロリン/セリンリッチコイルドコイル1)、CASP12(カスパーゼ12(遺伝子/偽遺伝子))、GPBAR1(Gタンパク質結合胆汁酸受容体1)、PXK(PXドメイン含有セリン/トレオニンキナーゼ)、IL33(インターロイキン33)、TRIB1(トリブル相同体1(ショウジョウバエ))、PBX4(プレB細胞白血病ホメオボックス4)、NUPR1(核タンパク質、転写レギュレータ、1)、15−Sep(15kDaセレンタンパク質)、CILP2(軟骨中間体層タンパク質2)、TERC(テロメラーゼRNA構成成分)、GGT2(ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ2)、MT−CO1(ミトコンドリアによりコードされたシトクロムcオキシダーゼI)、およびUOX(尿酸塩オキシダーゼ、偽遺伝子)が含まれてもよいが、それらに限定されない。 さらなる実施形態では、染色体配列は、Pon1(パラオキソナーゼ1)、LDLR(LDL受容体)、ApoE(アポリポタンパク質E)、Apo B−100(アポリポタンパク質B−100)、ApoA(アポリポタンパク質(a))、ApoA1(アポリポタンパク質A1)、CBS(シスタチオンB−シンターゼ)、糖タンパク質IIb/IIb、MTHRF(5,10−メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(NADPH)、およびそれらの組み合わせからさらに選択されてもよい。1つの反復では、心血管疾患に関与する染色体配列および染色体配列によってコードされるタンパク質は、Cacna1C、Sod1、Pten、Ppar(アルファ)、Apo E、レプチン、およびそれらの組み合わせから選択されてもよい。 ある種の実施形態では、本発明の方法によって作り出される動物を使用して、心血管疾患の研究において一般に使用される測定を用いて、動物ならびに心血管疾患の発症および/または進行に及ぼす変異の影響を研究することができる。例えば、好適な疾患測定は、幾つかの周知の診断試験またはアッセイのいずれかを用いて評価することができる行動的、電気生理学的、神経化学的、生化学的、または細胞機能不全を含んでもよい。E.アルツハイマー病 一実施形態では、本発明の方法を使用して、アルツハイマー病(AD)に関連する少なくとも1つの染色体配列が編集されている、動物または細胞を作り出すことができる。好適な染色体編集は、上のI(f)節に詳述される種類の編集を含んでもよいが、それらに限定されない。 幾つかの実施形態では、ADに関連する1つ以上の染色体配列が編集されてもよい。AD関連核酸配列は、典型的に、AD関連核酸配列の、AD障害との実験による関連付けに基づいて選択され得る。AD関連核酸配列は、AD関連タンパク質をコードし得るか、またはAD関連制御配列であり得る。例えば、AD関連タンパク質の産生率または循環濃度は、AD障害を有する集団において、AD障害を欠く集団と比べて亢進または抑制され得る。タンパク質レベルの差異は、当該技術分野で既知のプロテオーム解析またはゲノム解析技術を用いて査定することができる。 非限定的な例として、ADに関連するタンパク質には、VLDLR遺伝子によってコードされる超低密度リポタンパク質受容体タンパク質(VLDLR)、UBA1遺伝子によってコードされるユビキチン様修飾因子活性化酵素1(UBA1)、UBA3遺伝子によってコードされるNEDD8−活性化酵素E1触媒サブユニットタンパク質(UBE1C)、AQP1遺伝子によってコードされるアクアポリン1タンパク質(AQP1)、UCHL1遺伝子によってコードされるビキチンカルボキシル末端エステラーゼL1タンパク質(UCHL1)、UCHL3遺伝子によってコードされるユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼアイソザイムL3タンパク質(UCHL3)、UBB遺伝子によってコードされるユビキチンBタンパク質(UBB)、MAPT遺伝子によってコードされる微小管関連タンパク質タウ(MAPT)、PTPRA遺伝子によってコードされるタンパク質チロシンホスファターゼ受容体型タンパク質(PTPRA)、PICALM遺伝子によってコードされるホスファチジルイノシトール結合クラスリン会合タンパク質(PICALM)、CLU遺伝子によってコードされるクラステリンタンパク質(アポリポタンパク質Jとしても知られる)、PSEN1遺伝子によってコードされるプレセニリン1タンパク質、PSEN2遺伝子によってコードされるプレセニリン2タンパク質、SORL1遺伝子によってコードされるソルチリン関連受容体L(DLRクラス)Aリピート含有タンパク質(SORL1)タンパク質、APP遺伝子によってコードされるアミロイド前駆体タンパク質(APP)、APOE遺伝子によってコードされるアポリポタンパク質E前駆体(APOE)、もしくはBDNF遺伝子によってコードされる脳由来神経栄養性因子(BDNF)、またはそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。 ある種の実施形態では、本発明の方法によって作り出される動物を使用して、ADの研究において一般に使用される測定を用いて、動物ならびにADの発症および/または進行に及ぼす変異の影響を研究することができる。ADの研究において一般的に使用される測定には、限定なしに、学習および記憶、不安、鬱、中毒症、および感覚−運動機能、ならびに機能的、病理学的、代謝的、または生化学的アッセイが含まれる。当業者は、ADの他の好適な測定または指標に精通している。概して、かかる測定は、野生型同腹子と比較して行われてもよい。 行動の他の測定には、自発的行動の査定が含まれてもよい。自発的行動は、当該技術分野で既知の自発的行動的観察の任意の1つ以上の方法を用いて査定することができる。概して、運動、姿勢、社会的相互関係、育成、睡眠、まばたき、食べる、飲む、排尿、排便、交配、および攻撃を含む、動物の既知の行動的レパートリー内の任意の自発的行動が観察され得る。マウスおよびラットの自発的行動を定量化するための観察の詳細なバッテリーは、当該技術分野で周知であり、体位、呼吸、強直性不随意運動、歩調合せもしくは揺れ等の異常な運動行動、緊張病性行動、発生、眼瞼閉鎖、交配頻度、ホイール走行行動、造巣、および攻撃的相互関係の頻度等のホームケージ観察を含むが、それらに限定されない。 別の実施形態では、本発明の動物を使用して、該病状または障害の研究において一般に使用される測定を用いて、AD以外であるが、AD関連タンパク質にも関連する、病状または障害の進行に及ぼす変異の影響を研究することができる。AD関連タンパク質に関連するAD以外の病状または障害の非限定的例としては、痴呆症、先天性小脳性運動失調症、学習および記憶欠陥等の精神遅滞、滑脳症、タウオパチーまたは線維化、アミロイド症、神経変性、パーキンソニズム、進行性核上麻痺、ピック病、男性不妊症、前立腺および乳癌、扁平上皮癌、リンパ腫、白血病、ならびにアテローム性動脈硬化症が挙げられる。 なおも別の態様は、可能性のある遺伝子療法戦略の有効性を査定するための方法を包含する。つまり、ADに関連するタンパク質をコードする染色体配列は、遺伝子改変された動物が、非処置動物と比較して、ADの発症および/または進行に対して変化した反応を有し得るように修飾することができる。言い換えると、動物にADの素因を与える変異遺伝子を、遺伝子療法を通じて「補正」することができる。F.自閉症スペクトラム障害 一実施形態では、本発明の方法を使用して、自閉症スペクトラム障害(ASD)に関連する少なくとも1つの染色体配列が編集されている、動物または細胞を作り出すことができる。好適な染色体編集は、上のI(f)節に詳述される種類の編集を含んでもよいが、それらに限定されない。 上記の実施形態の各々において、ASDに関連する1つ以上の染色体配列が編集されてもよい。ASD関連タンパク質または制御配列は、典型的に、タンパク質または制御配列の、ASDの発生または適応との実験による関連付けに基づいて選択され得る。例えば、ASDに関連するタンパク質の産生率または循環濃度は、ASDを有する集団において、ASDを欠く集団と比べて亢進または抑制され得る。タンパク質レベルの差異は、当該技術分野で既知のプロテオーム解析またはゲノム解析技術を用いて査定することができる。 その染色体配列が編集されるASDに関連するタンパク質が何であるかは、異なる可能性があり、また異なるであろう。好ましい実施形態では、その染色体配列が編集されるASDに関連するタンパク質は、BZRAP1遺伝子によってコードされるベンゾジアザピン受容体(末梢)関連タンパク質1(BZRAP1)、AFF2遺伝子によってコードされるAF4/FMR2ファミリーメンバー2タンパク質(AFF2)(MFR2とも称される)、FXR1遺伝子によってコードされる脆弱X精神遅滞常染色体相同体1タンパク質(FXR1)、FXR2遺伝子によってコードされる脆弱X精神遅滞常染色体相同体2タンパク質(FXR2)、MDGA2遺伝子によってコードされるMAMドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー2タンパク質(MDGA2)、MECP2遺伝子によってコードされるメチルCpG結合タンパク質2(MECP2)、MGLUR5−1遺伝子によってコードされる向代謝性グルタミン酸受容体5(MGLUR5)(GRM5とも称される)、NRXN1遺伝子によってコードされるニューレキシン1タンパク質、またはSEMA5A遺伝子によってコードされるセマホリン−5タンパク質(SEMA5A)であり得る。 編集または組み込まれた染色体配列は、ASDに関連する変化したタンパク質をコードするように修飾されてもよい。ASDに関連するタンパク質における変異の非限定的例としては、18位におけるロイシンがグルタミンで置換されるニューレキシン1におけるL18Q変異、451位におけるアルギニンがシステインで置換されるニューロリジン3におけるR451C変異、87位におけるアルギニンがトリプトファンで置換されるニューロリジン4におけるR87W変異、および425位におけるロイシンがバリンで置換されるセロトニン輸送体におけるI425V変異が挙げられる。 ASD関連染色体配列における幾つかの他の変異および染色体転位が、ASDに関連づけられており、当該技術分野で既知である。例えば、Freitag et al.(2010)Eur.Child.Adolesc.Psychiatry 19:169−178、およびBucan et al.(2009)PLoS Genetics 5:e1000536を参照されたく、これらの開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。 ある種の実施形態では、本発明の方法によって作り出される動物を使用して、ASDの研究において一般に使用される測定を用いて、動物ならびにASDの発症および/または進行に及ぼす変異の影響を研究することができる。G.黄斑変性 一実施形態では、本発明の方法を使用して、黄斑変性(MD)に関連する少なくとも1つの染色体配列が編集されている、動物または細胞を作り出すことができる。好適な染色体編集は、上のI(f)節に詳述される種類の編集を含んでもよいが、それらに限定されない。 上記の実施形態の各々において、MDに関連する1つ以上の染色体配列が編集されてもよい。MD関連タンパク質または制御配列は、典型的に、MDに関連するタンパク質の、MD障害との実験による関連付けに基づいて選択され得る。例えば、MDに関連するタンパク質の産生率または循環濃度は、MD障害を有する集団において、MD障害を欠く集団と比べて亢進または抑制され得る。タンパク質レベルの差異は、当該技術分野で既知のプロテオーム解析またはゲノム解析技術を用いて査定することができる。 その染色体配列が編集されるMDに関連するタンパク質が何であるかは、異なる可能性があり、また異なるであろう。好ましい実施形態では、その染色体配列が編集されるMDに関連するタンパク質は、ATP結合カセット、ABCR遺伝子によってコードされるサブファミリーA(ABC1)メンバー4タンパク質(ABCA4)、APOE遺伝子によってコードされるアポリポタンパク質Eタンパク質(APOE)、CCL2遺伝子によってコードされるケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド2タンパク質(CCL2)、CCR2遺伝子によってコードされるケモカイン(C−Cモチーフ)受容体2タンパク質(CCR2)、CP遺伝子によってコードされるセルロプラスミンタンパク質(CP)、CTSD遺伝子によってコードされるカテプシンDタンパク質(CTSD)、またはTIMP3遺伝子によってコードされるメタロプロテイナーゼ阻害因子3タンパク質(TIMP3)であり得る。 ある種の実施形態では、本発明の方法によって作り出される遺伝子改変された動物を使用して、MDの研究において一般に使用される測定を用いて、MDの進行に及ぼす、変異の影響を研究することができる。代替的に、本発明の遺伝子改変された動物を使用して、該病状または障害の研究において一般に使用される測定を用いて、MDに関連するタンパク質に関連する病状または障害の進行に及ぼす変異の影響を研究することができる。使用され得る測定の非限定的例としては、ドルーゼン蓄積、リポフスチン蓄積、ブルーフ膜の肥厚、網膜変性、脈絡膜新生血管、化合物に対する反応差、組織または細胞における異常、遺伝子改変された動物および野生型動物の間の生化学的または分子差異、またはそれらの組み合わせが挙げられる。H.統合失調症 一実施形態では、本発明の方法を使用して、統合失調症に関連する少なくとも1つの染色体配列が編集されている、動物または細胞を作り出すことができる。好適な染色体編集は、上のI(f)節に詳述される種類の編集を含んでもよいが、それらに限定されない。 上記の実施形態の各々において、統合失調症に関連する1つ以上の染色体配列が編集されてもよい。統合失調症関連タンパク質または制御配列は、典型的に、統合失調症に関連するタンパク質の、統合失調症の発症または進行との実験による関連付けに基づいて選択され得る。例えば、統合失調症に関連するタンパク質の産生率または循環濃度は、統合失調症を有する集団において、統合失調症を有さない集団と比べて亢進または抑制され得る。タンパク質レベルの差異は、当該技術分野で既知のプロテオーム解析またはゲノム解析技術を用いて査定することができる。統合失調症に関連する染色体配列の例示的な非限定的例としては、NRG1、ErbB4、CPLX1、TPH1、TPH2、NRXN1、GSK3A、BDNF、DISC1、GSK3B、およびそれらの組み合わせが挙げられ、それらの各々は下でより詳細に記載される。 ある種の実施形態では、本発明の方法によって作り出される動物を使用して、MDの研究において一般に使用される測定を用いて、動物ならびにMDの発症および/または進行に及ぼす変異の影響を研究することができる。 統合失調症または関連する障害の発生または徴候は、遺伝子改変された動物において自発的に生じる可能性がある。代替的に、統合失調症または関連する障害の発生または適応は、撹乱因子への曝露によって促進されてもよい。撹乱因子の非限定的例としては、上述の薬剤のうちのいずれか等の統合失調症に関連するタンパク質、薬物、毒物、化学物質、活性化レトロウイルス、および環境ストレスが挙げられる。環境ストレスの非限定的例としては、強制水泳、寒中水泳、プラットフォーム振動刺激、大きな雑音、および固定化ストレスが挙げられる。I.腫瘍抑制 腫瘍抑制遺伝子は、そのタンパク質産物が、癌に至る一つのステップから細胞を保護する遺伝子である。腫瘍抑制遺伝子における変異は、通常は他の遺伝的変化と組み合わせて、そのタンパク質産物の保護機能の喪失または低減を引き起こし得、それによって腫瘍が形成され、癌に至る可能性を増加させる。腫瘍抑制遺伝子によってコードされるタンパク質は、細胞周期の制御に対して鈍化または抑制効果を有すか、またはアポトーシスを促進し、時にはその両方の機能を果たす。腫瘍制御タンパク質は、継続的な細胞周期に必須である遺伝子の抑制、すなわち、細胞周期が継続し得るように、細胞周期をDNA損傷と連結させること、その損傷が修復不可能である場合、細胞におけるアポトーシスを開始すること、および腫瘍が分散するのを防ぐための細胞接着により、接触阻害の喪失を遮断し、転移を阻害することに関与する。 一実施形態では、本発明の方法を使用して、腫瘍抑制に関連する少なくとも1つの染色体配列が編集されている、動物または細胞を作り出すことができる。好適な染色体編集は、上のI(f)節に詳述される種類の編集を含んでもよいが、それらに限定されない。 上記の実施形態の各々において、腫瘍抑制に関連する1つ以上の染色体配列が編集されてもよい。腫瘍抑制関連タンパク質または制御配列は、典型的に、目的のタンパク質の、癌との実験による関連付けに基づいて選択され得る。例えば、腫瘍抑制に関連するタンパク質の産生率または循環濃度は、癌を有する集団において、癌を有さない集団と比べて亢進または抑制され得る。タンパク質レベルの差異は、当該技術分野で既知のプロテオーム解析またはゲノム解析技術を用いて査定することができる。 例として、腫瘍抑制に関与するタンパク質には、TNF(腫瘍壊死因子(TNFスーパーファミリー、メンバー2))、TP53(腫瘍タンパク質p53)、ERBB2(v−erb−b2赤芽球性白血病ウイルス発癌遺伝子相同体2、神経/膠芽腫由来発癌遺伝子相同体(トリ))、FN1(フィブロネクチン1)、TSC1(結節性硬化症1)、PTGS2(プロスタグランジン−エンドペルオキシドシンターゼ2(プロスタグランジンG/Hシンターゼおよびシクロオキシゲナーゼ))、PTEN(ホスファターゼおよびテンシン相同体)、PCNA(増殖細胞核抗原)、COL18A1(コラーゲン、XVIII型、アルファ1)、TSSC4(腫瘍抑制サブトランスファー可能(subtransferable)候補4)、JUN(jun発癌遺伝子)、MAPK8(マイトゼン活性化タンパク質キナーゼ8)、TGFB1(トランスフォーミング成長因子、ベータ1)、IL6(インターロイキン6(インターフェロン、ベータ2))、IFNG(インターフェロン、ガンマ)、BRCA1(乳癌1、早発性)、TSPAN32(テトラスパニン32)、BCL2(B細胞CLL/リンパ腫2)、NF2(ニューロフィブロミン2(マーリン))、GJB1(ギャップ結合タンパク質、ベータ1、32kDa)、MAPK1(マイトゼン活性化タンパク質キナーゼ1)、CD44(CD44分子(インド血液型))、PGR(プロゲステロン受容体)、TNS1(テンシン1)、PROK1(プロキネチシン1)、SIAH1(アブサンスのセブン(seven in absentia)相同体1(ショウジョウバエ))、ENG(エンドグリン)、TP73(腫瘍タンパク質p73)、APC(大腸腺腫症)、BAX(BCL2関連Xタンパク質)、SRC(v−src肉腫(シュミット−ルピンA−2)ウイルス発癌遺伝子相同体(トリ))、VHL(フォンヒッペル−リンドウ腫瘍制御)、FHIT(脆弱ヒスチジン三連残基遺伝子)、NFKB1(B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子1)、IFNA1(インターフェロン、アルファ1)、TGFBR1(トランスフォーミング成長因子、ベータ受容体1)、PRKCD(タンパク質キナーゼC、デルタ)、TGIF1(TGFB誘導性因子ホメオボックス1)、DLC1(肝臓癌における欠失1)、SLC22A18(溶質担体ファミリー22、メンバー18)、VEGFA(血管内皮成長因子A)、MME(膜メタロ−エンドペプチダーゼ)、IL3(インターロイキン3(コロニー刺激因子、多発性))、MKI67(モノクローナル抗体Ki−67によって同定される抗原)、HSPD1(熱ショック60kDタンパク質1(シャペロニン))、HSPB1(熱ショック27kDタンパク質1)、HSP90B2P(熱ショックタンパク質90kDaベータ(Grp94)、メンバー2(偽遺伝子))、MBL2(マンノース結合レクチン(タンパク質C)2、可溶性(オプソニン欠陥))、ZFYVE9(亜鉛フィンガー、FYVEドメイン含有9)、TERT(テロメラーゼ逆転写)、PML(前骨髄球性白血病)、SKP2(S相キナーゼ関連タンパク質2(p45))、CYCS(シトクロムc、体細胞性)、MAPK10(マイトゼン活性化タンパク質キナーゼ10)、PAX7(ペアードボックス7)、YAP1(Yes関連タンパク質1)、PARP1(ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ1)、MIR34A(マイクロRNA34a)、PRKCA(タンパク質キナーゼC、アルファ)、FAS(Fas(TNF受容体スーパーファミリー、メンバー6))、SYK(脾臓チロシンキナーゼ)、GSK3B(グリコーゲンシンターゼキナーゼ3ベータ)、PRKCE(タンパク質キナーゼC、イプシロン)、CYP19A1(シトクロムP450、ファミリー19、サブファミリーA、ポリペプチド1)、ABCB1(ATP結合カセット、サブファミリーB(MDR/TAP)、メンバー1)、NFKBIA(B細胞阻害因子におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子、アルファ)、RUNX1(runt関連転写因子1)、PRKCG(タンパク質キナーゼC、ガンマ)、RELA(v−rel細網内皮症ウイルス発癌遺伝子相同体A(トリ))、PLAU(プラスミノゲン活性因子、ウロキナーゼ)、BTK(ブルトン無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ)、PRKCB(タンパク質キナーゼC、ベータ)、CSF1(コロニー刺激因子1(マクロファージ))、POMC(プロオピオメラノコルチン)、CEBPB(CCAAT/エンハンサー結合タンパク質(C/EBP)、ベータ)、ROCK1(Rho関連、コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ1)、KDR(キナーゼ挿入ドメイン受容体(III型受容体チロシンキナーゼ))、NPM1(ヌクレオホスミン(核小体リン酸タンパク質B23、ヌマトリン))、ROCK2(Rho関連、コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ2)、PRKAB1(タンパク質キナーゼ、AMP活性化、ベータ1非触媒サブユニット)、BAK1(BCL2−アンタゴニスト/キラー1)、AURKA(オーロラキナーゼA)、NTN1(ネトリン1)、FLT1(fms関連チロシンキナーゼ1(血管内皮成長因子/血管透過性因子受容体))、NBN(ニブリン)、DNM3(ダイナミン3)、PRDM10(PRドメイン含有10)、PAX5(ペアードボックス5)、EIF4G1(真核細胞翻訳開始因子4ガンマ、1)、KAT2B(K(リジン)アセチルトランスフェラーゼ2B)、TIMP3(TIMPメタロペプチダーゼ阻害因子3)、CCL22(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド22)、GRIN2B(グルタミン酸受容体、向イオン性、N−メチルD−アスパラギン酸2B)、CD81(CD81分子)、CCL27(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド27)、MAPK11(マイトゼン活性化タンパク質キナーゼ11)、DKK1(ディックコプフ相同体1(アフリカツメガエル))、HYAL1(ヒアルロノグルコサミニダーゼ1)、CTSL1(カテプシンL1)、PKD1(ポリ多嚢胞腎疾患1(常染色体優性))、BUB1B(ベンズイミダゾールによって阻害されない出芽1相同体ベータ(酵母))、MPP1(膜タンパク質、パルミトイル化1、55kDa)、SIAH2(アブサンスの7相同体2(ショウジョウバエ))、DUSP13(二重特異性ホスファターゼ13)、CCL21(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド21)、RTN4(レチキュロン4)、SMO(スムーズンド相同体(ショウジョウバエ))、CCL19(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド19)、CSTF2(切断刺激因子、3¥’プレRNA、サブユニット2、64kDa)、RSF1(リモデリングおよびスペーシング因子1)、EZH2(ゼスト(zeste)相同体2のエンハンサー(ショウジョウバエ))、AK1(アデニル酸キナーゼ1)、CKM(クレアチンキナーゼ、筋肉)、HYAL3(ヒアルロノグルコサミニダーゼ3)、ALOX15B(アラキドン酸15−リポキシゲナーゼ、B型)、PAG1(リン酸関連タンパク質スフィンゴ糖脂質マイクロドメイン1)、MIR21(マイクロRNA21)、S100A2(S100カルシウム結合タンパク質A2)、HYAL2(ヒアルロノグルコサミニダーゼ2)、CSTF1(切断刺激因子、3¥’プレRNA、サブユニット1、50kDa)、PCGF2(ポリコーム群リングフィンガー2)、THSD1(トロンボスポンジン、I型、ドメイン含有1)、HOPX(HOPホメオボックス)、SLC5A8(溶質担体ファミリー5(ヨウ化輸送体)、メンバー8)、EMB(エンビジン相同体(マウス))、PAX9(ペアードボックス9)、ARMCX3(アルマジロリピート含有、X連鎖3)、ARMCX2(アルマジロリピート含有、X連鎖2)、ARMCX1(アルマジロリピート含有、X連鎖1)、RASSF4(Ras会合(RalGDS/AF−6)ドメインファミリーメンバー4)、MIR34B(マイクロRNA34b)、MIR205(マイクロRNA205)、RB1(網膜芽細胞腫1)、DYT10(ジストニア10)、CDKN2A(サイクリン依存性キナーゼ阻害因子2A(悪性黒色腫、p16、CDK4を阻害))、CDKN1A(サイクリン依存性キナーゼ阻害因子1A(p21、Cip1))、CCND1(サイクリンD1)、AKT1(v−aktマウス胸腺腫ウイルス発癌遺伝子相同体1)、MYC(v−myc骨髄球腫症ウイルス発癌遺伝子相同体(トリ))、CTNNB1(カテニン(カドヘリン関連タンパク質)、ベータ1、88kDa)、MDM2(Mdm2 p53結合タンパク質相同体(マウス))、セルピンB5(セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードB(卵白アルブミン)、メンバー5)、EGF(上皮成長因子(ベータ−ウロガストロン))、FOS(FBJマウス骨肉腫ウイルス癌遺伝子相同体)、NOS2(一酸化窒素シンターゼ2、誘導性)、CDK4(サイクリン依存性キナーゼ4)、SOD2(スーパーオキシドディスムターゼ2、ミトコンドリア)、SMAD3(SMADファミリーメンバー3)、CDKN1B(サイクリン依存性キナーゼ阻害因子1B(p27、Kip1))、SOD1(スーパーオキシドディスムターゼ1、可溶性)、CCNA2(サイクリンA2)、LOX(リジルオキシダーゼ)、SMAD4(SMADファミリーメンバー4)、HGF(肝細胞成長因子(ヘパポエチンA;散乱因子))、THBS1(トロンボスポンジン1)、CDK6(サイクリン依存性キナーゼ6)、ATM(血管拡張性失調症変異)、STAT3(シグナル伝達性転写活性化因子3(急性相反応因子))、HIF1A(低酸素誘導性因子1、アルファサブユニット(塩基性ヘリックス−ループ−ヘリックス転写因子))、IGF1R(インスリン様成長因子1受容体)、MTOR(ラパマイシンの機構的標的(セリン/トレオニンキナーゼ))、TSC2(結節性硬化症2)、CDC42(細胞分裂周期42(GTP結合タンパク質、25kDa))、ODC1(オルニチンデカルボキシラーゼ1)、SPARC(分泌タンパク質、酸性、システインリッチ(オステオネクチン))、HDAC1(ヒストンデアセチラーゼ1)、CDK2(サイクリン依存性キナーゼ2)、BARD1(BRCA1関連RINGドメイン1)、CDH1(カドヘリン1、1型、E−カドヘリン(上皮))、EGR1(初期増殖応答1)、INSR(インスリン受容体)、IRF1(インターフェロン制御因子1)、PHB(プロヒビチン)、PXN(パキシリン)、HSPA4(熱ショック70kDタンパク質4)、TYR(チロシナーゼ(皮膚白皮症IA))、CAV1(カベオリン1、カベオラタンパク質、22kDa)、CDKN2B(サイクリン依存性キナーゼ阻害因子2B(p15、CDK4を阻害))、FOXO3(フォークヘッドボックスO3)、HDAC9(ヒストンデアセチラーゼ9)、FBXW7(FボックスおよびWDリピートドメイン含有7)、FOXO1(フォークヘッドボックスO1)、E2F1(E2F転写因子1)、STK11(セリン/トレオニンキナーゼ11)、BMP2(骨形態形成遺伝的タンパク質2)、HSP90AA1(熱ショックタンパク質90kDaアルファ(サイトゾル)、クラスAメンバー1)、HNF4A(肝細胞核因子4、アルファ)、CAMK2G(カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIIガンマ)、TP53BP1(腫瘍タンパク質p53結合タンパク質1)、CRYAB(クリスタリン、アルファB)、HMGCR(3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−補酵素Aレダクターゼ)、PLAUR(プラスミノゲン活性因子、ウロキナーゼ受容体)、MCL1(骨髄細胞白血病配列1(BCL2関連))、NOTCH1(ノッチ相同体1、転位関連(ショウジョウバエ))、RASSF1(Ras会合(RalGDS/AF−6)ドメインファミリーメンバー1)、GSN(ゲルゾリン)、CADM1(細胞接着分子1)、ATF2(活性化転写因子2)、IFNB1(インターフェロン、ベータ1、線維芽細胞)、DAPK1(細胞死関連タンパク質キナーゼ1)、CHFR(フォークヘッドおよびリングフィンガードメインを有するチエックポイント)、KITLG(KITリガンド)、NDUFA13(NADHデヒドロゲナーゼ(ユビキノン)1アルファサブコンプレックス、13)、DPP4(ジペプチジル−ペプチダーゼ4)、GLB1(ガラクトシダーゼ、ベータ1)、IKZF1(イカロスファミリー亜鉛フィンガー1(イカロス))、ST5(腫瘍形成能の抑制5)、TGFA(トランスフォーミング成長因子、アルファ)、EIF4EBP1(真核細胞翻訳開始因子4E結合タンパク質1)、TGFBR2(トランスフォーミング成長因子、ベータ受容体II(70/80kDa))、EIF2AK2(真核細胞翻訳開始因子2−アルファキナーゼ2)、GJA1(ギャップ結合タンパク質、アルファ1、43kDa)、MYD88(骨髄細胞分化一次反応遺伝子(88))、IFI27(インターフェロン、アルファ誘導性タンパク質27)、RBMX(RNA結合モチーフタンパク質、X連鎖)、EPHA1(EPH受容体A1)、TWSG1(捻れた原腸胚形成相同体1(ショウジョウバエ))、H2AFX(H2Aヒストンファミリー、メンバーX)、LGALS3(レクチン、ガラクトシド結合、可溶性、3)、MUC3A(ムチン3A、細胞表面結合型)、ILK(インテグリン連鎖キナーゼ)、APAF1(アポトーシス性ペプチダーゼ活性化因子1)、MAOA(モノアミンオキシダーゼA)、ERBB3(v−erb−b2赤芽球性白血病ウイルス発癌遺伝子相同体3(トリ))、EIF2S1(真核細胞翻訳開始因子2、サブユニット1アルファ、35kDa)、PER2(ピリオド相同体2(ショウジョウバエ))、IGFBP7(インスリン様成長因子結合タンパク質7)、KDM5B(リジン(K)特異的デメチラーゼ5B)、SMARCA4(SWI/SNF関連、マトリックス結合型、クロマチンのアクチン依存性レギュレータ、サブファミリーa、メンバー4)、NME1(非転移細胞1、それにおいて発現されるタンパク質(NM23A))、F2RL1(凝固第II因子(トロンビン)受容体様1)、ZFP36(亜鉛フィンガータンパク質36、C3H型、相同体(マウス))、HSPA8(熱ショック70kDタンパク質8)、WNT5A(ウイングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー5A)、ITGB4(インテグリン、ベータ4)、RARB(レチノイン酸受容体、ベータ)、VEGFC(血管内皮成長因子C)、CCL20(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド20)、EPHB2(EPH受容体B2)、CSNK2A1(カゼンキナーゼ2、アルファ1ポリペプチド)、PSMD9(プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)26Sサブユニット、非ATPase、9)、セルピンB2(セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードB(卵白アルブミン)、メンバー2)、RHOB(ras相同体遺伝子ファミリー、メンバーB)、DUSP6(二重特異性ホスファターゼ6)、CDKN1C(サイクリン依存性キナーゼ阻害因子1C(p57、Kip2))、SLIT2(スリット相同体2(ショウジョウバエ))、CEACAM1(癌胎児性抗原関連細胞接着分子1(胆汁糖タンパク質))、UBC(ユビキチンC)、STS(ステロイドスルファターゼ(ミクロソーム)、アイソザイムS)、FST(フォリスタチン)、KRT1(ケラチン1)、EIF6(真核細胞翻訳開始因子6)、JUP(ジャンクションプラコグロビン)、HDAC4(ヒストンデアセチラーゼ4)、NEDD4(神経前駆体細胞発現、発生的に下方制御4)、KRT14(ケラチン14)、GLI2(GLIファミリー亜鉛フィンガー2)、MYH11(ミオシン、重鎖11、平滑筋)、MAPKAPK5(マイトゼン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ5)、MAD1L1(MAD1有糸分裂停止欠損様1(酵母))、TNFAIP3(腫瘍壊死因子、アルファ誘導性タンパク質3)、WEE1(WEE1相同体(分裂酵母))、BTRC(ベータ−トランスデューシンリピート含有)、NKX3−1(NK3ホメオボックス1)、GPC3(グリピカン3)、CREB3(cAMP応答性要素結合タンパク質3)、PLCB3(ホスホリパーゼC、ベータ3(ホスファチジルイノシトール特異的))、DMPK(筋強直性ジストロフィー−タンパク質キナーゼ)、BLNK(B細胞リンカー)、PPIA(ペプチジルプロリルイソメラーゼA(シクロフィリンA))、DAB2(ディスエイブルド(disabled)相同体2、マイトゼン応答性リン酸タンパク質(ショウジョウバエ))、KLF4(クルッペル様因子4(腸))、RUNX3(runt関連転写因子3)、FLG(フィラグリン)、IVL(インボルクリン)、CCT5(TCP1、サブユニット5(イプシロン)を含有するシャペロニン)、LRPAP1(低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質関連タンパク質1)、IGF2R(インスリン様成長因子2受容体)、PER1(ピリオド相同体1(ショウジョウバエ))、BIK(BCL2相互作用キラー(アポトーシス誘導))、PSMC4(プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)26Sサブユニット、ATPase、4)、USF2(上流転写因子2、c−fos相互作用)、GAS1(成長停止特異的1)、LAMP2(リソソーム関連膜タンパク質2)、PSMD10(プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)26Sサブユニット、非ATPase、10)、IL24(インターロイキン24)、GADD45G(成長停止およびDNA損傷誘導性、ガンマ)、ARHGAP1(Rho GTPase活性化タンパク質1)、CLDN1(クローディン1)、ANXA7(アネキシンA7)、CHN1(キメリン(カイメリン)1)、TXNIP(チオレドキシン相互作用タンパク質)、PEG3(父性発現3)、EIF3A(真核細胞翻訳開始因子3、サブユニットA)、CASC5(癌感受性候補5)、TCF4(転写因子4)、CSNK2A2(カゼンキナーゼ2、アルファプライムポリペプチド)、CSNK2B(カゼンキナーゼ2、ベータポリペプチド)、CRY1(クリプトクロム1(フォトリアーゼ様))、CRY2(クリプトクロム2(フォトリアーゼ様))、EIF4G2(真核細胞翻訳開始因子4ガンマ、2)、LOXL2(リジルオキシダーゼ様2)、PSMD13(プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)26Sサブユニット、非ATPase、13)、ANP32A(酸性(ロイシンリッチ)核リン酸タンパク質32ファミリー、メンバーA)、COL4A3(コラーゲン、IV型、アルファ3(グッドパスチャー抗原))、SCGB1A1(セクレトグロビン、ファミリー1A、メンバー1(ウテログロビン))、BNIP3L(BCL2/アデノウイルスE1B 19kDa相互作用タンパク質3様)、MCC(結腸直腸癌における変異)、EFNB3(エフリン−B3)、RBBP8(網膜芽細胞腫結合タンパク質8)、PALB2(BRCA2のパートナーおよびローカライザー)、HBP1(HMGボックス転写因子1)、MRPL28(ミトコンドリアリボソームタンパク質L28)、KDM5A(リジン(K)特異的デメチラーゼ5A)、QSOX1(クエシンQ6スルフヒドリルオキシダーゼ1)、ZFR(亜鉛フィンガーRNA結合タンパク質)、MN1(髄膜腫(平衡転位において破壊された)1)、SMYD4(SETおよびMYNDドメイン含有4)、USP7(ユビキチン特異的ペプチダーゼ7(ヘルペスウイルス関連))、STK4(セリン/トレオニンキナーゼ4)、THY1(Thy−1細胞表面抗原)、PTPRG(タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、G)、E2F6(E2F転写因子6)、STX11(シンタキシン11)、CDC42BPA(CDC42結合タンパク質キナーゼアルファ(DMPK様))、MYOCD(ミオカルディン)、DAP(細胞死関連タンパク質)、LOXL1(リジルオキシダーゼ様1)、RNF139(リングフィンガータンパク質139)、HTATIP2(HIV−1 Tat相互作用タンパク質2、30kDa)、AIM1(悪性黒色腫において非存在1)、BCCIP(BRCA2およびCDKN1A相互作用タンパク質)、LOXL4(リジルオキシダーゼ様4)、WWC1(WWおよびC2ドメイン含有1)、LOXL3(リジルオキシダーゼ様3)、CENPN(セントロメアタンパク質N)、TNS4(テンシン4)、SIK1(塩誘導性キナーゼ1)、PCGF6(ポリコーム群リングフィンガー6)、PHLDA3(プレクストリン相同性様ドメイン、ファミリーA、メンバー3)、IL32(インターロイキン32)、LATS1(LATS、大型腫瘍制御因子、相同体1(ショウジョウバエ))、COMMD7(COMMドメイン含有7)、CDHR2(カドヘリン関連ファミリーメンバー2)、LELP1(後期角化膜様プロリンリッチ1)、NCRNA00188(非タンパク質コードRNA 188)、およびENSG00000131023が含まれてもよいが、それらに限定されない。 例示的な腫瘍抑制タンパク質の非限定的例としては、ATM(血管拡張性失調症変異)、ATR(血管拡張性失調症およびRad3関連)、EGFR(上皮成長因子受容体)、ERBB2(v−erb−b2赤芽球性白血病ウイルス発癌遺伝子相同体2)、ERBB3(v−erb−b2赤芽球性白血病ウイルス発癌遺伝子相同体3)、ERBB4(v−erb−b2赤芽球性白血病ウイルス発癌遺伝子相同体4)、ノッチ1、ノッチ2、ノッチ3、ノッチ4、ATK1(v−aktマウス胸腺腫ウイルス発癌遺伝子相同体1)、ATK2(v−aktマウス胸腺腫ウイルス発癌遺伝子相同体2)、ATK3(v−aktマウス胸腺腫ウイルス発癌遺伝子相同体3)、HIF1a(低酸素誘導性因子1a)、HIF3a(低酸素誘導性因子1a)、Met(metプロント−発癌遺伝子)、HRG(ヒスチジンリッチ糖タンパク質)、Bc12、PPAR(アルファ)(ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体アルファ)、Ppar(ガンマ)(ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体ガンマ)、WT1(ウィルムス腫瘍1)、FGF1R(線維芽細胞成長因子1受容体)、FGF2R(線維芽細胞成長因子1受容体)、FGF3R(線維芽細胞成長因子3受容体)、FGF4R(線維芽細胞成長因子4受容体)、FGF5R(線維芽細胞成長因子5受容体)、CDKN2a(サイクリン依存性キナーゼ阻害因子2A)、APC(大腸腺腫症)、Rb1(網膜芽細胞腫1)、MEN1(多内分泌腺腫瘍1)、VHL(フォン−ヒッペル−リンドウ腫瘍制御)、BRCA1(乳癌1)、BRCA2(乳癌2)、AR(アンドロゲン受容体)、TSG101(腫瘍感受性遺伝子101)、Igf1(インスリン様成長因子1)、Igf2(インスリン様成長因子2)、Igf 1R(インスリン様成長因子1受容体)、Igf 2R(インスリン様成長因子2受容体)Bax(BCL−2結合Xタンパク質)、CASP 1(カスパーゼ1)、CASP 2(カスパーゼ2)、CASP 3(カスパーゼ3)、CASP 4(カスパーゼ4)、CASP 6(カスパーゼ6)、CASP 7(カスパーゼ7)、CASP 8(カスパーゼ8)、CASP 9(カスパーゼ9)、CASP 12(カスパーゼ12)、Kras(v−Ki−ras2カステン・ラット(Kirsten rate)肉腫ウイルス発癌遺伝子相同体)、PTEN(リン酸塩およびテンシン相同体)、BCRP(乳癌受容体タンパク質)、p53、およびそれらの組み合わせが挙げられる。 ある種の実施形態では、本発明の方法によって作り出される動物を使用して、腫瘍抑制の研究において一般に使用される測定を用いて、動物および腫瘍抑制に及ぼす変異の影響を研究することができる。一実施形態では、腫瘍抑制に関与する不活性化された染色体配列を含む遺伝子改変された動物を使用して、腫瘍発生に対する感受性を決定することができる。本方法は、不活性化された腫瘍制御配列を含む遺伝子改変された動物および野生型動物を、発癌物質に曝露し、次いで腫瘍の発生を監視することを含む。不活性化された腫瘍制御配列を含む動物は、腫瘍形成の増加したリスクを有する可能性がある。さらに、不活性化された腫瘍制御配列がホモ接合型である動物は、同一の不活性化された配列がヘテロ接合型である動物と比べて、増加したリスクを有する可能性があり、それは同様に野生型動物と比べて増加したリスクを有する可能性がある。類似した方法を使用して、上述の動物が発癌物質に曝露されない場合の、自発的腫瘍をスクリーニングすることができる。 別の実施形態では、腫瘍抑制に関連する不活性化された染色体配列を含む動物を使用して、試験薬剤の発癌可能性を評価することができる。本方法は、不活性化された腫瘍制御配列を含む遺伝子改変された動物および野生型動物を、試験薬剤と接触させ、次いで腫瘍の発生を監視することを含む。不活性化された腫瘍制御配列を含む動物が、野生型動物と比べて増加した腫瘍の発生を有する場合、試験薬剤は、発癌性である可能性がある。J.セクレターゼ関連障害 セクレターゼは、多数の障害に対する感受性、障害の存在、障害の重症度、またはそれらの任意の組み合わせに影響を及ぼす、多様な一連のタンパク質の一群を構成する。セクレターゼは、別の膜貫通タンパク質のより小さい片を切断する酵素である。セクレターゼは、例えば、アルツハイマー病を含む、多くの障害に関与する。一実施形態では、本発明の方法を使用して、セクレターゼ関連障害に関連する少なくとも1つの染色体配列が編集されている、動物または細胞を作り出すことができる。好適な染色体編集は、上のI(f)節に詳述される種類の編集を含んでもよいが、それらに限定されない。 上記の実施形態の各々において、セクレターゼ関連障害に関連する1つ以上の染色体配列が編集されてもよい。セクレターゼ関連障害関連タンパク質または制御配列は、典型的に、セクレターゼ関連タンパク質の、セクレターゼ障害の発症との実験による関連付けに基づいて選択され得る。例えば、セクレターゼ障害に関連するタンパク質の産生率または循環濃度は、セクレターゼ障害を有する集団において、セクレターゼ障害を有さない集団と比べて亢進または抑制され得る。タンパク質レベルの差異は、当該技術分野で既知のプロテオーム解析またはゲノム解析技術を用いて査定することができる。 非限定的な例として、セクレターゼ障害に関連するタンパク質には、PSENEN(プレセニリンエンハンサー2相同体(カエノラブディティス・エレガンス))、CTSB(カテプシンB)、PSEN1(プレセニリン1)、APP(アミロイドベータ(A4)前駆体タンパク質)、APH1B(前部咽頭欠損1相同体B(カエノラブディティス・エレガンス))、PSEN2(プレセニリン2(アルツハイマー病4))、BACE1(ベータ部位APP切断酵素1)、ITM2B(統合膜タンパク質2B)、CTSD(カテプシンD)、NOTCH1(ノッチ相同体1、転位関連(ショウジョウバエ))、TNF(腫瘍壊死因子(TNFスーパーファミリー、メンバー2))、INS(インスリン)、DYT10(ジストニア10)、ADAM17(ADAMメタロペプチダーゼドメイン17)、APOE(アポリポタンパク質E)、ACE(アンギオテンシンI変換酵素(ペプチジル−ジペプチダーゼA)1)、STN(スタチン)、TP53(腫瘍タンパク質p53)、IL6(インターロイキン6(インターフェロン、ベータ2))、NGFR(神経成長因子受容体(TNFRスーパーファミリー、メンバー16))、IL1B(インターロイキン1、ベータ)、ACHE(アセチルコリンエステラーゼ(Yt血液型))、CTNNB1(カテニン(カドヘリン関連タンパク質)、ベータ1、88kDa)、IGF1(インスリン様成長因子1(ソマトメジンC))、IFNG(インターフェロン、ガンマ)、NRG1(ニューレグリン1)、CASP3(カスパーゼ3、アポトーシス関連システインペプチダーゼ)、MAPK1(マイトゼン活性化タンパク質キナーゼ1)、CDH1(カドヘリン1、1型、E−カドヘリン(上皮))、APBB1(アミロイドベータ(A4)前駆体タンパク質結合、ファミリーB、メンバー1(Fe65))、HMGCR(3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−補酵素Aレダクターゼ)、CREB1(cAMP応答性要素結合タンパク質1)、PTGS2(プロスタグランジン−エンドペルオキシドシンターゼ2(プロスタグランジンG/Hシンターゼおよびシクロオキシゲナーゼ))、HES1(スプリットの毛様およびエンハンサー1、(ショウジョウバエ))、CAT(カタラーゼ)、TGFB1(トランスフォーミング成長因子、ベータ1)、ENO2(エノラーゼ2(ガンマ、神経型))、ERBB4(v−erb−a赤芽球性白血病ウイルス発癌遺伝子相同体4(トリ))、TRAPPC10(輸送タンパク質粒子複合体10)、MAOB(モノアミンオキシダーゼB)、NGF(神経成長因子(ベータポリペプチド))、MMP12(マトリックスメタロペプチダーゼ12(マクロファーゼラスターゼ))、JAG1(ジャギド1(アラジール症候群))、CD40LG(CD40リガンド)、PPARG(ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体ガンマ)、FGF2(線維芽細胞成長因子2(塩基性))、IL3(インターロイキン3(コロニー刺激因子、多発性))、LRP1(低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1)、NOTCH4(ノッチ相同体4(ショウジョウバエ))、MAPK8(マイトゼン活性化タンパク質キナーゼ8)、PREP(プロリルエンドペプチダーゼ)、NOTCH3(ノッチ相同体3(ショウジョウバエ))、PRNP(プリオンタンパク質)、CTSG(カテプシンG)、EGF(上皮成長因子(ベータ−ウロガストロン))、REN(レニン)、CD44(CD44分子(インド血液型))、SELP(セレクチンP(顆粒膜タンパク質140kDa、抗原CD62))、GHR(成長ホルモン受容体)、ADCYAP1(アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド1(脳下垂体))、INSR(インスリン受容体)、GFAP(神経膠線維酸性タンパク質)、MMP3(マトリックスメタロペプチダーゼ3(ストロメリシン1、プロゼラチナーゼ))、MAPK10(マイトゼン活性化タンパク質キナーゼ10)、SP1(Sp1転写因子)、MYC(v−myc骨髄球腫症ウイルス発癌遺伝子相同体(トリ))、CTSE(カテプシンE)、PPARA(ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体アルファ)、JUN(jun発癌遺伝子)、TIMP1(TIMPメタロペプチダーゼ阻害因子1)、IL5(インターロイキン5(コロニー刺激因子、好酸球))、IL1A(インターロイキン1、アルファ)、MMP9(マトリックスメタロペプチダーゼ9(ゼラチナーゼB、92kDaゼラチナーゼ、92kDa IV型コラゲナーゼ))、HTR4(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体4)、HSPG2(ヘパラン硫酸プロテオグリカン2)、KRAS(v−Ki−ras2カステンラット肉腫ウイルス発癌遺伝子相同体)、CYCS(シトクロムc、体細胞性)、SMG1(SMG1相同体、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ関連キナーゼ(カエノラブディティス・エレガンス))、IL1R1(インターロイキン1受容体、I型)、PROK1(プロキネチシン1)、MAPK3(マイトゼン活性化タンパク質キナーゼ3)、NTRK1(神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、1型)、IL13(インターロイキン13)、MME(膜メタロ−エンドペプチダーゼ)、TKT(トランスケトラーゼ)、CXCR2(ケモカイン(C−X−Cモチーフ)受容体2)、IGF1R(インスリン様成長因子1受容体)、RARA(レチノイン酸受容体、アルファ)、CREBBP(CREB結合タンパク質)、PTGS1(プロスタグランジン−エンドペルオキシドシンターゼ1(プロスタグランジンG/Hシンターゼおよびシクロオキシゲナーゼ))、GALT(ガラクトース−1−リン酸塩ウリジルトランスフェラーゼ)、CHRM1(コリン性受容体、ムスカリン性1)、ATXN1(アタキシン1)、PAWR(PRKC、アポトーシス、WT1、レギュレータ)、NOTCH2(ノッチ相同体2(ショウジョウバエ))、M6PR(マンノース−6−リン酸受容体(陰イオン依存性))、CYP46A1(シトクロムP450、ファミリー46、サブファミリーA、ポリペプチド1)、CSNK1D(カゼンキナーゼ1、デルタ)、MAPK14(マイトゼン活性化タンパク質キナーゼ14)、PRG2(プロテオグリカン2、骨髄(ナチュラルキラー細胞活性因子、好酸球顆粒主要塩基性タンパク質))、PRKCA(タンパク質キナーゼC、アルファ)、L1CAM(L1細胞接着分子)、CD40(CD40分子、TNF受容体スーパーファミリーメンバー5)、NR1I2(核受容体サブファミリー1、I群、メンバー2)、JAG2(ジャギド2)、CTNND1(カテニン(カドヘリン関連タンパク質)、デルタ1)、CDH2(カドヘリン2、1型、N−カドヘリン(神経型))、CMA1(キマーゼ1、マスト細胞)、SORT1(ソルチリン1)、DLK1(デルタ様1相同体(ショウジョウバエ))、THEM4(チオエステラーゼスーパーファミリーメンバー4)、JUP(ジャンクションプラコグロビン)、CD46(CD46分子、補体制御タンパク質)、CCL11(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド11)、CAV3(カベオリン3)、RNASE3(リボヌクレアーゼ、RNase Aファミリー、3(好酸球陰イオン性タンパク質))、HSPA8(熱ショック70kDタンパク質8)、CASP9(カスパーゼ9、アポトーシス関連システインペプチダーゼ)、CYP3A4(シトクロムP450、ファミリー3、サブファミリーA、ポリペプチド4)、CCR3(ケモカイン(C−Cモチーフ)受容体3)、TFAP2A(転写因子AP−2アルファ(活性化エンハンサー結合タンパク質2アルファ))、SCP2(ステロール担体タンパク質2)、CDK4(サイクリン依存性キナーゼ4)、HIF1A(低酸素誘導性因子1、アルファサブユニット(塩基性ヘリックスーループーヘリックス転写因子))、TCF7L2(転写因子7様2(T細胞特異的、HMGボックス))、IL1R2(インターロイキン1受容体、II型)、B3GALTL(ベータ1,3−ガラクトシルトランスフェラーゼ様)、MDM2(Mdm2 p53結合タンパク質相同体(マウス))、RELA(v−rel細網内皮症ウイルス発癌遺伝子相同体A(トリ))、CASP7(カスパーゼ7、アポトーシス関連システインペプチダーゼ)、IDE(インスリン分解酵素)、FABP4(脂肪酸結合タンパク質4、脂肪細胞)、CASK(カルシウム/カルモジュリン依存性セリンタンパク質キナーゼ(MAGUKファミリー))、ADCYAP1R1(アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド1(脳下垂体)受容体I型)、ATF4(活性化転写因子4(tax応答性エンハンサー要素B67))、PDGFA(血小板由来成長因子アルファポリペプチド)、C21orf33(染色体21オープンリーディングフレーム33)、SCG5(セクレトグラニンV(7B2タンパク質))、RNF123(リングフィンガータンパク質123)、NFKB1(B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子1)、ERBB2(v−erb−b2赤芽球性白血病ウイルス発癌遺伝子相同体2、神経/膠芽腫由来発癌遺伝子相同体(トリ))、CAV1(カベオリン1、カベオラタンパク質、22kDa)、MMP7(マトリックスメタロペプチダーゼ7(マトリリジン、子宮性))、TGFA(トランスフォーミング成長因子、アルファ)、RXRA(レチノイドX受容体、アルファ)、STX1A(シンタキシン1A(脳))、PSMC4(プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)26Sサブユニット、ATPase、4)、P2RY2(プリン作動性受容体P2Y、G−タンパク質結合、2)、TNFRSF21(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー21)、DLG1(ディスク、大相同体1(ショウジョウバエ))、NUMBL(ナム(numb)相同体(ショウジョウバエ)様)、SPN(シアロホリン)、PLSCR1(リン脂質スクランブラーゼ1)、UBQLN2(ユビキリン2)、UBQLN1(ユビキリン1)、PCSK7(プロタンパク質コンバターゼスブチリシン/ケキシン7型)、SPON1(スポンジン1、細胞外マトリックスタンパク質)、SILV(シルバー相同体(マウス))、QPCT(グルタミニル−ペプチドシクロトランスフェラーゼ)、HES5(スプリットの毛様およびエンハンサー5(ショウジョウバエ))、GCC1(GRIPおよびコイルドコイルドメイン含有1)、およびそれらの任意の組み合わせが含まれる。 セクレターゼ障害に関連する好ましいタンパク質には、APH−1A(前部咽頭欠損1、アルファ)、APH−1B(前部咽頭欠損1、ベータ)、PSEN−1(プレセニリン−1)、NCSTN(ニカストリン)、PEN−2(プレセニリンエンハンサー2)、およびそれらの任意の組み合わせが含まれる。 ある種の実施形態では、本発明の方法によって作り出される動物を使用して、セクレターゼ障害の研究において一般に使用される測定を用いて、動物ならびにセクレターゼ関連障害の発症および/または進行に及ぼす変異の影響を研究することができる。 セクレターゼ障害の発生または徴候は、遺伝子改変された動物において自発的に生じる場合がある。代替的に、セクレターゼ障害の発生または適応は、破壊剤への曝露によって促進されてもよい。破壊剤の非限定的例としては、上述の薬剤のうちのいずれか等のセクレターゼ障害に関連するタンパク質、薬物、毒物、化学物質、活性化レトロウイルス、および環境ストレスが挙げられる。環境ストレスの非限定的例としては、強制水泳、寒中水泳、プラットフォーム振動刺激、大きな雑音、および固定化ストレスが挙げられる。K.筋萎縮性側索硬化症 ある種の核酸配列、およびそれらによってコードされるタンパク質は、運動ニューロン障害に関連する。これらの配列は、運動ニューロン障害に対する感受性、運動ニューロン障害の存在、運動ニューロン障害の重症度、またはそれらの任意の組み合わせに影響を及ぼす、多様な一連の配列を構成する。一実施形態では、本発明の方法を使用して、特異的運動ニューロン障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)に関連する少なくとも1つの染色体配列が編集されている、動物または細胞を作り出すことができる。好適な染色体編集は、上のI(f)節に詳述される種類の編集を含んでもよいが、それらに限定されない。 上記の実施形態の各々において、ALSに関連する1つ以上の染色体配列が編集されてもよい。ALSに関連する染色体配列は、典型的に、ALS関連配列の、ALSとの実験による関連付けに基づいて選択され得る。ALS関連核酸配列は、ALS関連タンパク質をコードし得るか、またはALS関連制御配列であり得る。例えば、ALSに関連するタンパク質の産生率または循環濃度は、ALSを有する集団において、ALSを有さない集団と比べて亢進または抑制され得る。タンパク質レベルの差異は、当該技術分野で既知のプロテオーム解析またはゲノム解析技術を用いて査定することができる。 非限定的な例として、ALSに関連するタンパク質には、SOD1(スーパーオキシドディスムターゼ1)、ALS2(筋萎縮性側索硬化症2)、FUS(肉腫に融合される)、TARDBP(TAR DNA結合タンパク質)、VAGFA(血管内皮成長因子A)、VAGFB(血管内皮成長因子B)、およびVAGFC(血管内皮成長因子C)、ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。 ある種の実施形態では、本発明の方法によって作り出される動物を使用して、ALSの研究において一般に使用される測定を用いて、動物ならびにALSの発症および/または進行に及ぼす変異の影響を研究することができる。L.プリオン病 プリオン障害は、異常タンパク質凝集をもたらす、タンパク質立体配座の疾患であると思われる。一実施形態では、本発明の方法を使用して、プリオン病に関連する少なくとも1つの染色体配列が編集されている、動物または細胞を作り出すことができる。好適な染色体編集は、上のI(f)節に詳述される種類の編集を含んでもよいが、それらに限定されない。 上記の実施形態の各々において、プリオン障害に関連する、タンパク質をコードする1つ以上の染色体配列または制御配列が編集されてもよい。プリオン障害関連核酸配列は、典型的に、プリオン障害関連核酸配列の、プリオン障害との実験による関連付けに基づいて選択され得る。プリオン障害関連核酸配列は、プリオン障害関連タンパク質もしくはそれらのアイソフォームをコードし得るか、またはプリオン障害関連制御配列であり得る。例えば、プリオン障害関連タンパク質またはアイソフォームの産生率または循環濃度は、プリオン障害を有する集団において、プリオン障害を欠く集団と比べて亢進または抑制され得る。タンパク質またはある種のアイソフォームレベルの差異は、ウェスタンブロット、免疫組織化学的染色、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、および質量分析を含むが、それらに限定されないプロテオミクス技術を用いて査定することができる。代替的に、プリオン障害関連タンパク質は、DNAマイクロアレイ分析、遺伝子発現の連続分析(SAGE)、および定量リアルタイムポリメラーゼ鎖反応(Q−PCR)を含むが、それらに限定されないゲノム技術を用いて、タンパク質をコードする遺伝子の遺伝子発現プロフィールを得ることによって同定され得る。 プリオン障害関連タンパク質の非限定的例としては、PrPCおよびそのアイソフォーム、PrPScおよびそのアイソフォーム、HECTD2(e3−ユビキチンリガーゼタンパク質)、STI1(ストレス誘導性タンパク質1)、DPL(残基ドッペルタンパク質、Prndによってコードされる)、APOA1(アポリポタンパク質A1)、BCL−2(B細胞リンパ腫2)、HSP60(熱ショック60kDタンパク質)、BAX阻害ペプチド(Bcl−2関連Xタンパク質阻害因子)、NRF2(核呼吸因子2)、NCAM(神経細胞接着分子)、ヘパリン、ラミニンおよびラミニン受容体が挙げられる。 さらに、プリオン障害の神経変性病態に関連し得る遺伝子の非限定的例としては、A2M(アルファ−2−マクログロブリン)、AATF(アポトーシス拮抗性転写因子)、ACPP(前立腺酸性ホスファターゼ)、ACTA2(アクチンアルファ2大動脈平滑筋)、ADAM22(ADAMメタロペプチダーゼドメイン)、ADORA3(アデノシンA3受容体)、ADRA1D(アルファ−1Dアドレノ受容体に対するアルファ−1Dアドレナリン性受容体)、AHSG(アルファ−2−HS−糖タンパク質)、AIF1(同種移植炎症性因子1)、ALAS2(デルタ−アミノレブリン酸シンターゼ2)、AMBP(アルファ−1−ミクログロブリン/ビクニン前駆体)、ANK3(アンキリン3)、ANXA3(アネキシンA3)、APCS(アミロイドP成分血清)、APOA1(アポリポタンパク質A1)、APOA12(アポリポタンパク質A2)、APOB(アポリポタンパク質B)、APOC1(アポリポタンパク質C1)、APOE(アポリポタンパク質E)、APOH(アポリポタンパク質H)、APP(アミロイド前駆体タンパク質)、ARC(活性制御細胞骨格関連タンパク質)、ARF6(ADP−リボシル化因子6)、ARHGAP5(Rho GTPase活性化タンパク質5)、ASCL1(アカエテ−スクート(Achaete−scute)相同体1)、B2M(ベータ−2ミクログロブリン)、B4GALNT1(ベータ−1,4−N−アセチル−ガラクトサミニルトランスフェラーゼ1)、BAX(Bcl−2関連Xタンパク質)、BCAT(分岐鎖アミノ酸トランスアミナーゼ1サイトゾル)、BCKDHA(分岐鎖ケト酸デヒドロゲナーゼE1アルファ)、BCKDK(分岐鎖アルファ−ケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ)、BCL2(B細胞リンパ腫2)、BCL2L1(BCL2様1)、BDNF(脳由来神経栄養性因子)、BHLHE40(クラスE塩基性ヘリックス−ループ−ヘリックスタンパク質40)、BHLHE41(クラスE塩基性ヘリックス−ループ−ヘリックスタンパク質41)、BMP2(骨形態形成遺伝的タンパク質2A)、BMP3(骨形態形成遺伝的タンパク質3)、BMP5(骨形態形成遺伝的タンパク質5)、BRD1(ブロモドメイン含有1)、BTC(ベータセルリン)、BTNL8(ブチロフィリン様タンパク質8)、CALB1(カルビンディン1)、CALM1(カルモジュリン1)、CAMK1(カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI型)、CAMK4(カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV型)、CAMKIIB(カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIIB型)、CAMKIIG(カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIIG型)、CASP11(カスパーゼ10)、CASP8(カスパーゼ8アポトーシス関連システインペプチダーゼ)、CBLN1(セレベリン1前駆体)、CCL2(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド2)、CCL22(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド22)、CCL3(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド3)、CCL8(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド8)、CCNG1(サイクリン−G1)、CCNT2(サイクリンT2)、CCR4(C−Cケモカイン受容体4型(CD194))、CD58(CD58)、CD59(プロテクチン)、CD5L(CD5抗原様)、CD93(CD93)、CDKN2AIP(CDKN2A相互作用タンパク質)、CDKN2B(サイクリン依存性キナーゼ阻害因子2B)、CDX1(ホメオボックスタンパク質CDX−1)、CEA(癌胎児性抗原)、CEBPA(CCAAT/エンハンサー結合タンパク質アルファ)、CEBPB(CCAAT/エンハンサー結合タンパク質C/EBPベータ)、CEBPB(CCAAT/エンハンサー結合タンパク質ベータ)、CEBPD(CCAAT/エンハンサー結合タンパク質デルタ)、CEBPG(CCAAT/エンハンサー結合タンパク質ガンマ)、CENPB(セントロメアタンパク質B)、CGA(糖タンパク質ホルモンアルファ鎖)、CGGBP1(CGGトリプレットリピート結合タンパク質1)、CHGA(クロモグラニンA)、CHGB(セクレトニューリン)、CHN2(ベータ−カイメリン)、CHRD(コーディン)、CHRM1(コリン性受容体ムスカリン性1)、CITED2(Cbp/p300−相互作用トランス活性化因子2)、CLEC4E(C型レクチンドメインファミリー4メンバーE)、CMTM2(CKLF様MARVEL膜貫通ドメイン含有タンパク質2)、CNTN1(コンタクチン1)、CNTNAP1(コンタクチン関連タンパク質様1)、CR1(赤血球補体受容体1)、CREM(cAMP応答性要素モジュレーター)、CRH(副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン)、CRHR1(副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容体1)、CRKRS(細胞分裂周期2関連タンパク質キナーゼ7)、CSDA(DNA結合タンパク質A)、CSF3(顆粒球コロニー刺激因子3)、CSF3R(顆粒球コロニー刺激因子3受容体)、CSP(化学感受性タンパク質)、CSPG4(コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4)、CTCF(CCCTC結合因子亜鉛フィンガータンパク質)、CTGF(結合組織成長因子)、CXCL12(ケモカインC−X−Cモチーフリガンド12)、DAD1(細胞死に対する防御因子1)、DAXX(細胞死関連タンパク質6)、DBN1(ドレブリン1)、DBP(アルブミンプロモーターのD部位−アルブミンDボックス結合タンパク質)、DDR1(ジスコイジンドメイン受容体ファミリーメンバー1)、DDX14(DEAD/DEAHボックスヘリカゼ)、DEFA3(デフエンシンアルファ3好中球特異的)、DVL3(ディシェベルド(Dishevelled)dsh相同体3)、EDN1(エンドセリン1)、EDNRA(エンドセリン受容体A型)、EGF(上皮成長因子)、EGFR(上皮成長因子受容体)、EGR1(初期増殖応答タンパク質1)、EGR2(初期増殖応答タンパク質2)、EGR3(初期増殖応答タンパク質3)、EIF2AK2(真核性翻訳開始因子2−アルファキナーゼ2)、ELANE(エラスターゼ好中球発現)、ELK1(ETS発癌遺伝子ファミリーのELK1メンバー)、ELK3(ELK3 ETSドメインタンパク質(SRFアクセサリータンパク質2))、EML2(棘皮動物微小管関連タンパク質様2)、EPHA4(EPH受容体A4)、ERBB2(V−erb−b2赤芽球性白血病ウイルス発癌遺伝子相同体2)、ERBB3(受容体チロシン−タンパク質キナーゼerbB−3)、ESR2(エストロゲン受容体2)、ESR2(エストロゲン受容体2)、ETS1(V−ets赤芽球症ウイルスE26発癌遺伝子相同体1)、ETV6(Ets変異体6)、FASLG(FasリガンドTNFスーパーファミリーメンバー6)、FCAR(IgA受容体のFc断片)、FCER1G(ガンマポリペプチドに対するIgE高親和性I受容体のFc断片)、FCGR2A(IgG低親和性IIa受容体−CD32のFc断片)、FCGR3B(IgG低親和性IIIb受容体−CD16bのFc断片)、FCGRT(IgG受容体輸送体アルファのFc断片)、FGA(塩基性フィブリノーゲン)、FGF1(酸性線維芽細胞成長因子1)、FGF14(線維芽細胞成長因子14)、FGF16(線維芽細胞成長因子16)、FGF18(線維芽細胞成長因子18)、FGF2(塩基性線維芽細胞成長因子2)、FIBP(酸性線維芽細胞成長因子細胞内結合タンパク質)、FIGF(C−fos誘導性成長因子)、FMR1(脆弱X精神遅滞1)、FOSB(FBJマウス骨肉腫ウイルス癌遺伝子相同体B)、FOXO1(フォークヘッドボックスO1)、FSHB(濾胞刺激ホルモンベータポリペプチド)、FTH1(フェリチン重ポリペプチド1)、FTL(フェリチン軽ポリペプチド)、G1P3(インターフェロンアルファ誘導性タンパク質6)、G6S(N−アセチルグルコサミン−6−スルファターゼ)、GABRA2(ガンマ−アミノ酪酸A受容体アルファ2)、GABRA3(ガンマ−アミノ酪酸A受容体アルファ3)、GABRA4(ガンマ−アミノ酪酸A受容体アルファ4)、GABRB1(ガンマ−アミノ酪酸A受容体ベータ1)、GABRG1(ガンマ−アミノ酪酸A受容体ガンマ1)、GADD45A(成長停止およびDNA損傷誘導性アルファ)、GCLC(グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット)、GDF15(成長分化因子15)、GDF9(成長分化因子9)、GFRA1(GDNFファミリー受容体アルファ1)、GIT1(Gタンパク質結合受容体キナーゼ相互作用物質1)、GNA13(グアニンヌクレオチド結合タンパク質/Gタンパク質アルファ13)、GNAQ(グアニンヌクレオチド結合タンパク質/Gタンパク質qポリペプチド)、GPR12(Gタンパク質結合受容体12)、GPR18(Gタンパク質結合受容体18)、GPR22(Gタンパク質結合受容体22)、GPR26(Gタンパク質結合受容体26)、GPR27(Gタンパク質結合受容体27)、GPR77(Gタンパク質結合受容体77)、GPR85(Gタンパク質結合受容体85)、GRB2(成長因子受容体結合タンパク質2)、GRLF1(糖質コルチコイド受容体DNA結合因子1)、GST(グルタチオンS−トランスフェラーゼ)、GTF2B(基本転写第II因子B)、GZMB(グランザイムB)、HAND1(心臓および神経堤誘導体発現1)、HAVCR1(A型肝炎ウイルス細胞受容体1)、HES1(スプリットの毛様およびエンハンサー1)、HES5(スプリットの毛様およびエンハンサー5)、HLA−DQA1(主要組織適合性複合体クラスII DQアルファ)、HOXA2(ホメオボックスA2)、HOXA4(ホメオボックスA4)、HP(ハプトグロビン)、HPGDS(プロスタグランジン−Dシンターゼ)、HSPA8(熱ショック70kDタンパク質8)、HTR1A(5−ヒドロキシトリプタミン受容体1A)、HTR2A(5−ヒドロキシトリプタミン受容体2A)、HTR3A(5−ヒドロキシトリプタミン受容体3A)、ICAM1(細胞内接着分子1(CD54))、IFIT2(テトラトリコペプチドリピートを有するインターフェロン誘導性タンパク質2)、IFNAR2(インターフェロンアルファ/ベータ/オメガ受容体2)、IGF1(インスリン様成長因子1)、IGF2(インスリン様成長因子2)、IGFBP2(インスリン様成長因子結合タンパク質2、36kDa)、IGFBP7(インスリン様成長因子結合タンパク質7)、IL10(インターロイキン10)、IL10RA(インターロイキン10受容体アルファ)、IL11(インターロイキン11)、IL11RA(インターロイキン11受容体アルファ)、IL11RB(インターロイキン11受容体ベータ)、IL13(インターロイキン13)、IL15(インターロイキン15)、IL17A(インターロイキン17A)、IL17RB(インターロイキン17受容体B)、IL18(インターロイキン18)、IL18RAP(インターロイキン18受容体アクセサリータンパク質)、IL1R2(インターロイキン1受容体II型)、IL1RN(インターロイキン1受容体アンタゴニスト)、IL2RA(インターロイキン2受容体アルファ)、IL4R(インターロイキン4受容体)、IL6(インターロイキン6)、IL6R(インターロイキン6受容体)、IL7(インターロイキン7)、IL8(インターロイキン8)、IL8RA(インターロイキン8受容体アルファ)、IL8RB(インターロイキン8受容体ベータ)、ILK(インテグリン結合キナーゼ)、INPP4A(イノシトールポリリン酸−4−ホスファターゼI型、107kDa)、INPP4B(イノシトールポリリン酸−4−ホスファターゼI型ベータ)、INS(インスリン)、IRF2(インターフェロン制御因子2)、IRF3(インターフェロン制御因子3)、IRF9(インターフェロン制御因子9)、IRS1(インスリン受容体基質1)、ITGA4(インテグリンアルファ4)、ITGA6(インテグリンアルファ−6)、ITGAE(インテグリンアルファE)、ITGAV(インテグリンアルファ−V)、JAG1(ジャギド1)、JAK1(ヤヌスキナーゼ1)、JDP2(Jun二量体化タンパク質2)、JUN(Jun発癌遺伝子)、JUNB(Jun Bプロト−発癌遺伝子)、KCNJ15(カリウム内向き整流性チャネルサブファミリーJメンバー15)、KIF5B(キネシンファミリーメンバー5B)、KLRC4(キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーCメンバー4)、KRT8(ケラチン8)、LAMP2(リソソーム関連膜タンパク質2)、LEP(レプチン)、LHB(黄体形成ホルモンベータポリペプチド)、LRRN3(ロイシンリッチリピート神経3型)、MAL(Mal T細胞分化タンパク質)、MAN1A1(マンノシダーゼアルファクラス1Aメンバー1)、MAOB(モノアミンオキシダーゼB)、MAP3K1(マイトゼン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ1)、MAPK1(マイトゼン活性化タンパク質キナーゼ1)、MAPK3(マイトゼン活性化タンパク質キナーゼ3)、MAPRE2(微小管関連タンパク質RP/EBファミリーメンバー2)、MARCKS(ミリストイル化アラニンリッチタンパク質キナーゼC基質)、MAS1(MAS1発癌遺伝子)、MASL1(MAS1発癌遺伝子様)、MBP(ミエリン塩基性タンパク質)、MCL1(骨髄細胞白血病配列1)、MDMX(MDM2様p53結合タンパク質)、MECP2(メチルCpG結合タンパク質2)、MFGE8(乳脂肪球−EGF因子8タンパク質)、MIF(マクロファージ遊走阻止因子)、MMP2(マトリックスメタロペプチダーゼ2)、MOBP(ミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質)、MUC16(癌抗原125)、MX2(ミクソウイルス(インフルエンザウイルス)耐性2)、MYBBP1A(MYB結合タンパク質1a)、NBN(ニブリン)、NCAM1(神経細胞接着分子1)、NCF4(好中球サイトゾル因子4 40kDa)、NCOA1(核受容体共活性化因子1)、NCOA2(核受容体共活性化因子2)、NEDD9(神経前駆体細胞発現発生的に下方制御9)、NEUR(ノイラミニダーゼ)、NFATC1(活性化T細胞の核因子細胞質カルシニューリン依存性1)、NFE2L2(核因子赤血球由来2様2)、NFIC(核因子I/C)、NFKBIA(B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子阻害因子アルファ)、NGFR(神経成長因子受容体)、NIACR2(ナイアシン受容体2)、NLGN3(ニューロリジン3)、NPFFR2(神経ペプチドFF受容体2)、NPY(神経ペプチドY)、NR3C2(核受容体サブファミリー3 C群メンバー2)、NRAS(神経芽腫RASウイルス(v−ras)発癌遺伝子相同体)、NRCAM(神経型細胞接着分子)、NRG1(ニューレグリン1)、NRTN(ニュールツリン)、NRXN1(ニューレキシン1)、NSMAF(中性スフィンゴミエリナーゼ活性化関連因子)、NTF3(ニューロトロフィン3)、NTF5(ニューロトロフィン4/5)、ODC1(オルニチンデカルボキシラーゼ1)、または10A1(嗅覚受容体10A1)、または1A1(嗅覚受容体ファミリー1サブファミリーAメンバー1)、または1N1(嗅覚受容体ファミリー1サブファミリーNメンバー1)、または3A2(嗅覚受容体ファミリー3サブファミリーAメンバー2)、または7A17(嗅覚受容体ファミリー7サブファミリーAメンバー17)、またはM1(オロソムコイド1)、OXTR(オキシトシン受容体)、P2RY13(プリン作動性受容体P2Y G−タンパク質結合13)、P2Y12(プリン作動性受容体P2Y G−タンパク質結合12)、P70S6K(P70S6キナーゼ)、PAK1(P21/Cdc42/Rac1活性化キナーゼ1)、PAR1(プラダー−ウィリー/アンゼルマン領域−1)、PBEF1(プレB細胞コロニー亢進因子1)、PCAF(P300/CBP関連因子)、PDE4A(cAMP特異的3’,5’−サイクリックホスホジエステラーゼ4A)、PDE4B(ホスホジエステラーゼ4B cAMP特異的)、PDE4B(ホスホジエステラーゼ4B cAMP特異的)、PDE4D(ホスホジエステラーゼ4D cAMP特異的)、PDGFA(血小板由来成長因子アルファポリペプチド)、PDGFB(血小板由来成長因子ベータポリペプチド)、PDGFC(血小板由来成長因子C)、PDGFRB(ベータ型血小板由来成長因子受容体)、PDPN(ポドプラニン)、PENK(エンケファリン)、PER1(ピリオド相同体1)、PLA2(ホスホリパーゼA2)、PLAU(プラスミノゲン活性化因子ウロキナーゼ)、PLXNC1(プレキシンC1)、PMVK(ホスホメバロン酸キナーゼ)、PNOC(プレプロノシセプチン)、POLH(ポリメラーゼ(DNA指向性)イータ)、POMC(プロオピオメラノコルチン(アドレノ副腎皮質刺激ホルモン/ベータ−リポトロピン/アルファ−メラニン細胞刺激ホルモン/ベータ−メラニン細胞刺激ホルモン/ベータ−エンドルフィン))、POU2AF1(POUドメインクラス2関連因子1)、PRKAA1(5’−AMP活性化タンパク質キナーゼ触媒サブユニットアルファ−1)、PRL(プロラクチン)、PSCDBP(サイトヘシン1相互作用タンパク質)、PSPN(パーセフィン)、PTAFR(血小板活性化因子受容体)、PTGS2(プロスタグランジン−エンドペルオキシドシンターゼ2)、PTN(プレイオトロフィン)、PTPN11(タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体11型)、PYY(ペプチドYY)、RAB11B(RAB11BメンバーRAS発癌遺伝子ファミリー)、RAB6A(RAB6AメンバーRAS発癌遺伝子ファミリー)、RAD17(RAD17相同体)、RAF1(RAFプロト−発癌遺伝子セリン/トレオニン−タンパク質キナーゼ)、RANBP2(RAN結合タンパク質2)、RAP1A(RAS発癌遺伝子ファミリーのRAP1Aメンバー)、RB1(網膜芽細胞腫1)、RBL2(網膜芽細胞腫様2(p130))、RCVRN(レコベリン)、REM2(RAS/RAD/GEM様GTP結合2)、RFRP(RFアミド関連ペプチド)、RPS6KA3(リボソームタンパク質6キナーゼ90kDaポリペプチド3)、RTN4(レチキュロン4)、RUNX1(Runt関連転写因子1)、S100A4(S100カルシウム結合タンパク質A4)、S1PR1(スフィンゴシン−1−リン酸受容体1)、SCG2(セクレトグラニンII)、SCYE1(小誘導性サイトカインサブファミリーEメンバー1)、SELENBP1(セレン結合タンパク質1)、SGK(血清/糖質コルチコイド制御キナーゼ)、SKD1(K+トランスポート成長欠陥の抑制因子1)、SLC14A1(溶質担体ファミリー14(尿素輸送体)メンバー1(キッド血液型))、SLC25A37(溶質担体ファミリー25メンバー37)、SMAD2(SMADファミリーメンバー2)、SMAD5(SMADファミリーメンバー5)、SNAP23(シナプトソーム関連タンパク質23kDa)、SNCB(シヌクレインベータ)、SNF1LK(SNF1様キナーゼ)、SORT1(ソルチリン1)、SSB(シェーグレン症候群抗原B)、STAT1(シグナル伝達性転写活性化因子1、91kDa)、STAT5A(シグナル伝達性転写活性化因子5A)、STAT5B(シグナル伝達性転写活性化因子5B)、STX16(シンタキシン16)、TAC1(タキキニン前駆体1)、TBX1(Tボックス1)、TEF(向甲状腺胚性因子)、TF(トランスフェリン)、TGFA(トランスフォーミング成長因子アルファ)、TGFB1(トランスフォーミング成長因子ベータ1)、TGFB2(トランスフォーミング成長因子ベータ2)、TGFB3(トランスフォーミング成長因子ベータ3)、TGFBR1(トランスフォーミング成長因子ベータ受容体I)、TGM2(トランスグルタミナーゼ2)、THPO(トロンボポエチン)、TIMP1(TIMPメタロペプチダーゼ阻害因子1)、TIMP3(TIMPメタロペプチダーゼ阻害因子3)、TMEM129(膜貫通タンパク質129)、TNFRC6(TNFR/NGFRシステインリッチ領域)、TNFRSF10A(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10a)、TNFRSF10C(細胞内ドメインを有さない腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10cデコイ)、TNFRSF1A(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー1A)、TOB2(ERBB2の伝達物質2)、TOP1(トポイソメラーゼ(DNA)I)、TOPOII(トポイソメラーゼ2)、TRAK2(輸送タンパク質キネシン結合2)、TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)、TSH(甲状腺刺激ホルモンアルファ)、TUBA1A(チューブリンアルファ1a)、TXK(TXKチロシンキナーゼ)、TYK2(チロシンキナーゼ2)、UCP1(脱共役タンパク質1)、UCP2(脱共役タンパク質2)、ULIP(Unc−33様リン酸タンパク質)、UTRN(ウトロフィン)、VEGF(血管内皮成長因子)、VGF(VGF神経成長因子誘導性)、VIP(血管作用性腸ペプチド)、VNN1(バニン1)、VTN(ビトロネクチン)、WNT2(ウイングレス型MMTV組込み部位ファミリーメンバー2)、XRCC6(X線修復クロス補足6)、ZEB2(亜鉛フィンガーEボックス結合ホメオボックス2)、およびZNF461(亜鉛フィンガータンパク質461)が挙げられる。 例示的なプリオン障害関連タンパク質には、PrPCおよびそのアイソフォーム、PrPScおよびそのアイソフォーム、HECTD2(e3−ユビキチンリガーゼタンパク質)、STI1(ストレス誘導性タンパク質1)、DPL(残基ドッペルタンパク質、によってコードされるPrnd)、APOA1(アポリポタンパク質A1)、BCL−2(B細胞リンパ腫2)、HSP60(熱ショック60kDタンパク質)、BAX阻害ペプチド(Bcl−2関連Xタンパク質阻害因子)、NRF2(核呼吸因子2)、NCAMs(神経細胞接着分子)、ヘパリン、ラミニンおよびラミニン受容体、ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれる。 ある種の実施形態では、本発明の方法によって作り出される動物を使用して、プリオン障害の研究において一般に使用される測定を用いて、動物ならびにプリオン障害の発症および/または進行に及ぼす変異の影響を研究することができる。M.免疫不全 一実施形態では、本発明の方法を使用して、免疫不全に関連する少なくとも1つの染色体配列が編集されている、動物または細胞を作り出すことができる。好適な染色体編集は、上のI(f)節に詳述される種類の編集を含んでもよいが、それらに限定されない。 上記の実施形態の各々において、免疫不全に関連する1つ以上の染色体配列が編集されてもよい。免疫不全タンパク質または制御配列は、それに対する活性の変化が免疫不全に関連付けられるタンパク質または制御配列であり、それは動物疾患または病態、好ましくは哺乳動物、例えば、ヒト疾患または病態の原発性または続発性症状であり得る。免疫不全配列は、典型的に、免疫不全配列の、免疫不全疾患または病態、特に哺乳動物、例えば、ヒト疾患または病態との実験による関連付けに基づいて選択され得る。例えば、特定の組織における免疫不全タンパク質の発現は、免疫不全疾患または病態を有する集団において、疾患または病態を欠く集団と比べて亢進または抑制され得る。タンパク質レベルの差異は、当該技術分野で既知のプロテオーム解析またはゲノム解析技術を用いて査定することができる。ヒト免疫不全遺伝子の非限定的例としては、A2M[アルファ−2−マクログロブリン]、AANAT[アリールアルキルアミンN−アセチルトランスフェラーゼ]、ABCA1[ATP結合カセット、サブファミリーA(ABC1)、メンバー1]、ABCA2[ATP結合カセット、サブファミリーA(ABC1)、メンバー2]、ABCA3[ATP結合カセット、サブファミリーA(ABC1)、メンバー3]、ABCA4[ATP結合カセット、サブファミリーA(ABC1)、メンバー4]、ABCB1[ATP結合カセット、サブファミリーB(MDR/TAP)、メンバー1]、ABCC1[ATP結合カセット、サブファミリーC(CFTR/MRP)、メンバー1]、ABCC2[ATP結合カセット、サブファミリーC(CFTR/MRP)、メンバー2]、ABCC3[ATP結合カセット、サブファミリーC(CFTR/MRP)、メンバー3]、ABCC4[ATP結合カセット、サブファミリーC(CFTR/MRP)、メンバー4]、ABCC8[ATP結合カセット、サブファミリーC(CFTR/MRP)、メンバー8]、ABCD2[ATP結合カセット、サブファミリーD(ALD)、メンバー2]、ABCD3[ATP結合カセット、サブファミリーD(ALD)、メンバー3]、ABCG1[ATP結合カセット、サブファミリーG(WHITE)、メンバー1]、ABCG2[ATP結合カセット、サブファミリーG(WHITE)、メンバー2]、ABCG5[ATP結合カセット、サブファミリーG(WHITE)、メンバー5]、ABCG8[ATP結合カセット、サブファミリーG(WHITE)、メンバー8]、ABHD2[abヒドロラーゼドメイン含有2]、ABL1[c−abl発癌遺伝子1、受容体チロシンキナーゼ]、ABO[ABO血液型(トランスフェラーゼA、アルファ1−3−N−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ、トランスフェラーゼB、アルファ1−3−ガラクトシルトランスフェラーゼ)]、ABP1[アミロライド結合タンパク質1(アミンオキシダーゼ(銅含有))]、ACAA1[アセチル−補酵素Aアシルトランスフェラーゼ1]、ACACA[アセチル−補酵素Aカルボキシラーゼアルファ]、ACAN[アグリカン]、ACAT1[アセチル−補酵素Aアセチルトランスフェラーゼ1]、ACAT2[アセチル−補酵素Aアセチルトランスフェラーゼ2]、ACCN5[アミロライド感受性陽イオンチャネル5、腸]、ACE[アンギオテンシンI変換酵素(ペプチジル−ジペプチダーゼA)1]、ACE2[アンギオテンシンI変換酵素(ペプチジル−ジペプチダーゼA)2]、ACHE[アセチルコリンエステラーゼ(Yt血液型)]、ACLY[ATPクエン酸リアーゼ]、ACOT9[アシル−CoAチオエステラーゼ9]、ACOX1[アシル−補酵素Aオキシダーゼ1、パルミトイル]、ACP1[酸ホスファターゼ1、可溶性]、ACP2[酸ホスファターゼ2、リソソーム]、ACP5[酸ホスファターゼ5、酒石酸耐性]、ACPP[酸ホスファターゼ、前立腺]、ACSL3[アシル−CoAシンテターゼ長鎖ファミリーメンバー3]、ACSM3[アシル−CoAシンテターゼ中鎖ファミリーメンバー3]、ACTA1[アクチン、アルファ1、骨格筋]、ACTA2[アクチン、アルファ2、平滑筋、大動脈]、ACTB[アクチン、ベータ]、ACTC1[アクチン、アルファ、心筋1]、ACTG1[アクチン、ガンマ1]、ACTN1[アクチニン、アルファ1]、ACTN2[アクチニン、アルファ2]、ACTN4[アクチニン、アルファ4]、ACTR2[ARP2アクチン関連タンパク質2相同体(酵母)]、ACVR1[アクチビンA受容体、I型]、ACVR1B[アクチビンA受容体、型IB]、ACVRL1[アクチビンA受容体I型I様1]、ACY1[アミノアシラーゼ1]、ADA[アデノシンデアミナーゼ]、ADAM10[ADAMメタロペプチダーゼドメイン10]、ADAM12[ADAMメタロペプチダーゼドメイン12]、ADAM17[ADAMメタロペプチダーゼドメイン17]、ADAM23[ADAMメタロペプチダーゼドメイン23]、ADAM33[ADAMメタロペプチダーゼドメイン33]、ADAM8[ADAMメタロペプチダーゼドメイン8]、ADAM9[ADAMメタロペプチダーゼドメイン9(メルトリンガンマ)]、ADAMTS1[トロンボスポンジン1型モチーフを有するADAMメタロペプチダーゼ、1]、ADAMTS12[トロンボスポンジン1型モチーフを有するADAMメタロペプチダーゼ、12]、ADAMTS13[トロンボスポンジン1型モチーフを有するADAMメタロペプチダーゼ、13]、ADAMTS15[トロンボスポンジン1型モチーフを有するADAMメタロペプチダーゼ、15]、ADAMTSL1[ADAMTS様1]、ADAMTSL4[ADAMTS様4]、ADAR[アデノシンデアミナーゼ、RNA特異的]、ADCY1[アデニレートシクラーゼ1(脳)]、ADCY10[アデニレートシクラーゼ10(可溶性)]、ADCY3[アデニレートシクラーゼ3]、ADCY9[アデニレートシクラーゼ9]、ADCYAP1[アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド1(脳下垂体)]、ADCYAP1R1[アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド1(脳下垂体)受容体I型]、ADD1[アデュシン1(アルファ)]、ADH5[アルコールデヒドロゲナーゼ5(クラスIII)、キポリペプチド(chipolypeptide)]、ADIPOQ[アディポネクチン、C1Qおよびコラーゲンドメイン含有]、ADIPOR1[アディポネクチン受容体1]、ADK[アデノシンキナーゼ]、ADM[アドレノメデュリン]、ADORA1[アデノシンA1受容体]、ADORA2A[アデノシンA2a受容体]、ADORA2B[アデノシンA2b受容体]、ADORA3[アデノシンA3受容体]、ADRA1B[アドレナリン性、アルファ−1B−、受容体]、ADRA2A[アドレナリン性、アルファ−2A−、受容体]、ADRA2B[アドレナリン性、アルファ−2B−、受容体]、ADRB1[アドレナリン性、ベータ−1−、受容体]、ADRB2[アドレナリン性、ベータ−2−、受容体、表面]、ADSL[アデニロコハク酸リアーゼ]、ADSS[アデニロコハク酸シンターゼ]、AEBP1[AE結合タンパク質1]、AFP[アルファ−胎児タンパク質]、AGER[最終糖化産物特異的受容体]、AGMAT[アグマチンウレオヒドロラーゼ(アグマチナーゼ)]、AGPS[アルキルグリセロンリン酸シンターゼ]、AGRN[アグリン]、AGRP[アグーチ関連タンパク質相同体(マウス)]、AGT[アンギオテンシノーゲン(セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードA、メンバー8)]、AGTR1[アンギオテンシンII受容体、1型]、AGTR2[アンギオテンシンII受容体、2型]、AHCY[アデノシルホモシステイナーゼ]、AHI1[アベルソンヘルパー組込み部位1]、AHR[アリール炭化水素受容体]、AHSP[アルファヘモグロビン安定化タンパク質]、AICDA[活性化誘導性シチジンデアミナーゼ]、AIDA[アキシン相互作用因子、背方化関連]、AIMP1[アミノアシルtRNAシンテターゼ複合体相互作用 多機能タンパク質1]、AIRE[自己免疫レギュレータ]、AK1[アデニル酸キナーゼ1]、AK2[アデニル酸キナーゼ2]、AKR1A1[アルド−ケトレダクターゼファミリー1、メンバーA1(アルデヒドレダクターゼ)]、AKR1B1[アルド−ケトレダクターゼファミリー1、メンバーB1(アルドースレダクターゼ)]、AKR1C3[アルド−ケトレダクターゼファミリー1、メンバーC3(3−アルファヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、II型)]、AKT1[v−aktマウス胸腺腫ウイルス発癌遺伝子相同体1]、AKT2[v−aktマウス胸腺腫ウイルス発癌遺伝子相同体2]、AKT3[v−aktマウス胸腺腫ウイルス発癌遺伝子相同体3(タンパク質キナーゼB、ガンマ)]、ALB[アルブミン]、ALCAM[活性化白血球細胞接着分子]、ALDH1A1[アルデヒドデヒドロゲナーゼ1ファミリー、メンバーA1]、ALDH2[アルデヒドデヒドロゲナーゼ2ファミリー(ミトコンドリア)]、ALDH3A1[アルデヒドデヒドロゲナーゼ3ファミリー、メンバーA1]、ALDH7A1[アルデヒドデヒドロゲナーゼ7ファミリー、メンバーA1]、ALDH9A1[アルデヒドデヒドロゲナーゼ9ファミリー、メンバーA1]、ALG1[アスパラギン結合グリコシル化1、ベータ−1,4−マンノシルトランスフェラーゼ相同体(出芽酵母)]、ALG12[アスパラギン結合グリコシル化12、アルファ−1,6−マンノシルトランスフェラーゼ相同体(出芽酵母)]、ALK[退形成リンパ腫受容体チロシンキナーゼ]、ALOX12[アラキドン酸12−リポキシゲナーゼ]、ALOX15[アラキドン酸15−リポキシゲナーゼ]、ALOX15B[アラキドン酸15−リポキシゲナーゼ、B型]、ALOX5[アラキドン酸5−リポキシゲナーゼ]、ALOX5AP[アラキドン酸5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質]、ALPI[アルカリホスファターゼ、腸]、ALPL[アルカリホスファターゼ、肝臓/骨/腎臓]、ALPP[アルカリホスファターゼ、胎盤(リーガンアイソザイム)]、AMACR[アルファ−メチルアシル−CoAラセマーゼ]、AMBP[アルファ−1−ミクログロブリン/ビクニン前駆体]、AMPD3[アデノシンモノリン酸塩デアミナーゼ3]、ANG[アンジオゼニン、リボヌクレアーゼ、RNase Aファミリー、5]、ANGPT1[アンジオポエチン1]、ANGPT2[アンジオポエチン2]、ANK1[アンキリン1、赤血球]、ANKH[アンキローシス、進行性相同体(マウス)]、ANKRD1[アンキリンリピートドメイン1(心筋)]、ANPEP[アラニル(膜)アミノペプチダーゼ]、ANTXR2[炭疽菌毒素受容体2]、ANXA1[アネキシンA1]、ANXA2[アネキシンA2]、ANXA5[アネキシンA5]、ANXA6[アネキシンA6]、AOAH[アシルオキシアシルヒドロラーゼ(好中球)]、AOC2[アミンオキシダーゼ、銅含有2(網膜特異的)]、AP2B1[アダプター関連タンパク質複合体2、ベータ1サブユニット]、AP3B1[アダプター関連タンパク質複合体3、ベータ1サブユニット]、APC[大腸腺腫症]、APCS[アミロイドP成分、血清]、APEX1[APEXヌクレアーゼ(多機能DNA修復酵素)1]、APLNR[アペリン受容体]、APOA1[アポリポタンパク質A−I]、APOA2[アポリポタンパク質A−II]、APOA4[アポリポタンパク質A−IV]、APOB[アポリポタンパク質B(Ag(x)抗原を含む)]、APOBEC1[アポリポタンパク質B mRNA編集酵素、触媒ポリペプチド1]、APOBEC3G[アポリポタンパク質B mRNA編集酵素、触媒ポリペプチド様3G]、APOC3[アポリポタンパク質C−III]、APOD[アポリポタンパク質D]、APOE[アポリポタンパク質E]、APOH[アポリポタンパク質H(ベータ−2−糖タンパク質I)]、APP[アミロイドベータ(A4)前駆体タンパク質]、APRT[アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ]、APTX[アプラタキシン]、AQP1[アクアポリン1(コルトン血液型)]、AQP2[アクアポリン2(集合管)]、AQP3[アクアポリン3(ギル血液型)]、AQP4[アクアポリン4]、AQP5[アクアポリン5]、AQP7[アクアポリン7]、AQP8[アクアポリン8]、AR[アンドロゲン受容体]、AREG[アンフィレグリン]、ARF6[ADP−リボシル化因子6]、ARG1[アルギナーゼ、肝臓]、ARG2[アルギナーゼ、II型]、ARHGAP6[Rho GTPase活性化タンパク質6]、ARHGEF2[Rho/Racグアニンヌクレオチド交換体(GEF)2]、ARHGEF6[Rac/Cdc42グアニンヌクレオチド交換体(GEF)6]、ARL13B[ADP−リボシル化因子様13B]、ARNT[アリール炭化水素受容体核輸送体]、ARNTL[アリール炭化水素受容体核輸送体様]、ARRB1[アレスチン、ベータ1]、ARRB2[アレスチン、ベータ2]、ARSA[アリールスルファターゼA]、ARSB[アリールスルファターゼB]、ARSH[アリールスルファターゼファミリー、メンバーH]、ART1[ADP−リボシルトランスフェラーゼ1]、ASAH1[N−アシルスフィンゴシンアミドヒドロラーゼ(酸性セラミダーゼ)1]、ASAP1[SH3ドメイン、アンキリンリピート、およびPHドメインを有するArfGAP1]、ASGR2[アシアロ糖タンパク質受容体2]、ASL[アルギニノコハク酸リアーゼ]、ASNS[アスパラギンシンテターゼ]、ASPA[アスパルトアシラーゼ(カナバン病)]、ASPG[アスパラギナーゼ相同体(出芽酵母)]、ASPH[アスパラギン酸ベータ−ヒドロキシラーゼ]、ASRGL1[アスパラギナーゼ様1]、ASS1[アルギニノコハク酸シンターゼ1]、ATF1[活性化転写因子1]、ATF2[活性化転写因子2]、ATF3[活性化転写因子3]、ATF4[活性化転写因子4(tax応答性エンハンサー要素B67)]、ATG16L1[ATG16オートファジー関連16様1(出芽酵母)]、ATM[血管拡張性失調症変異]、ATMIN[ATM相互作用因子]、ATN1[アトロフィン1]、ATOH1[アトーナル相同体1(ショウジョウバエ)]、ATP2A2[ATPase、Ca++輸送、心筋、遅筋2]、ATP2A3[ATPase、Ca++輸送、偏在]、ATP2C1[ATPase、Ca++輸送、2C型、メンバー1]、ATP5E[ATPシンターゼ、H+輸送、ミトコンドリアF1複合体、イプシロンサブユニット]、ATP7B[ATPase、Cu++輸送、ベータポリペプチド]、ATP8B1[ATPase、クラスI、8B型、メンバー1]、ATPAF2[ATPシンターゼミトコンドリアF1複合体会合因子2]、ATR[血管拡張性失調症およびRad3関連]、ATRIP[ATR相互作用タンパク質]、ATRN[アトラクチン]、AURKA[オーロラキナーゼA]、AURKB[オーロラキナーゼB]、AURKC[オーロラキナーゼC]、AVP[アルギニンバソプレッシン]、AVPR2[アルギニンバソプレッシン受容体2]、AXL[AXL受容体チロシンキナーゼ]、AZGP1[アルファ−2−糖タンパク質1、亜鉛結合]、B2M[ベータ−2−ミクログロブリン]、B3GALTL[ベータ1,3−ガラクトシルトランスフェラーゼ様]、B3GAT1[ベータ−1,3−グルクロニルトランスフェラーゼ1(グルクロノシルトランスフェラーゼP)]、B4GALNT1[ベータ−1,4−N−アセチル−ガラクトサミニルトランスフェラーゼ1]、B4GALT1[UDP−Gal:ベータGlcNAcベータ1,4−ガラクトシルトランスフェラーゼ、ポリペプチド1]、BACE1[ベータ部位APP切断酵素1]、BACE2[ベータ部位APP切断酵素2]、BACH1[BTBおよびCNC相同性1、塩基性ロイシンジッパー転写因子1]、BAD[細胞死のBCL2関連アゴニスト]、BAIAP2[BAI1関連タンパク質2]、BAK1[BCL2−アンタゴニスト/キラー1]、BARX2[BARXホメオボックス2]、BAT1[HLA−B関連転写1]、BAT2[HLA−B関連転写2]、BAX[BCL2関連Xタンパク質]、BBC3[BCL2結合構成成分3]、BCAR1[乳癌抗エストロゲン耐性1]、BCAT1[分岐鎖アミノトランスフェラーゼ1、サイトゾル]、BCAT2[分岐鎖アミノトランスフェラーゼ2、ミトコンドリア]、BCHE[ブチリルコリンエステラーゼ]、BCL10[B細胞CLL/リンパ腫10]、BCL11B[B細胞CLL/リンパ腫11B(亜鉛フィンガータンパク質)]、BCL2[B細胞CLL/リンパ腫2]、BCL2A1[BCL2関連タンパク質A1]、BCL2L1[BCL2様1]、BCL2L11[BCL2様11(アポトーシス促進因子)]、BCL3[B細胞CLL/リンパ腫3]、BCL6[B細胞CLL/リンパ腫6]、BCR[ブレークポイントクラスター領域]、BDKRB1[ブラジキニン受容体B1]、BDKRB2[ブラジキニン受容体B2]、BDNF[脳由来神経栄養性因子]、BECN1[ベクリン1、オートファジー関連]、BEST1[ベストロフィン1]、BFAR[二機能的アポトーシスレギュレータ]、BGLAP[骨ガンマ−カルボキシグルタミン酸(gla)タンパク質]、BHMT[ベタイン−ホモシステインメチルトランスフェラーゼ]、BID[BH3相互作用ドメイン細胞死アゴニスト]、BIK[BCL2−相互作用キラー(アポトーシス誘導)]、BIRC2[バキュロウイルスIAPリピート含有2]、BIRC3[バキュロウイルスIAPリピート含有3]、BIRC5[バキュロウイルスIAPリピート含有5]、BLK[Bリンパ球チロシンキナーゼ]、BLM[ブルーム症候群、RecQヘリカゼ様]、BLNK[B細胞リンカー]、BLVRB[ビリベルジンレダクターゼB(フラビンレダクターゼ(NADPH))]、BMI1[BMI1ポリコームリングフィンガー発癌遺伝子]、BMP1[骨形態形成遺伝的タンパク質1]、BMP2[骨形態形成遺伝的タンパク質2]、BMP4[骨形態形成遺伝的タンパク質4]、BMP6[骨形態形成遺伝的タンパク質6]、BMP7[骨形態形成遺伝的タンパク質7]、BMPR1A[骨形態形成遺伝的タンパク質受容体、IA型]、BMPR1B[骨形態形成遺伝的タンパク質受容体、IB型]、BMPR2[骨形態形成遺伝的タンパク質受容体、II型(セリン/トレオニンキナーゼ)]、BPI[殺菌性/透過性増強タンパク質]、BRCA1[乳癌1、早発性]、BRCA2[乳癌2、早発性]、BRCC3[BRCA1/BRCA2含有複合体、サブユニット3]、BRD8[ブロモドメイン含有8]、BRIP1[BRCA1相互作用タンパク質C末端ヘリカーゼ1]、BSG[バシジン(Ok血液型)]、BSN[バスーン(プレシナプス細胞マトリックスタンパク質)]、BSX[脳特異的ホメオボックス]、BTD[ビオチニダーゼ]、BTK[ブルトン無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ]、BTLA[BおよびTリンパ球関連]、BTNL2[ブチロフィリン様2(MHCクラスII関連)]、BTRC[ベータ−トランスデューシンリピート含有]、C10orf67[染色体10オープンリーディングフレーム67]、C11orf30[染色体11オープンリーディングフレーム30]、C11orf58[染色体11オープンリーディングフレーム58]、C13orf23[染色体13オープンリーディングフレーム23]、C13orf31[染色体13オープンリーディングフレーム31]、C15orf2[染色体15オープンリーディングフレーム2]、C16orf75[染色体16オープンリーディングフレーム75]、C19orf10[染色体19オープンリーディングフレーム10]、C1QA[補体構成成分1、q下位構成成分、A鎖]、C1QB[補体構成成分1、q下位構成成分、B鎖]、C1QC[補体構成成分1、q下位構成成分、C鎖]、C1QTNF5[C1qおよび腫瘍壊死因子関連タンパク質5]、C1R[補体構成成分1、r下位構成成分]、C1S[補体構成成分1、s下位構成成分]、C2[補体構成成分2]、C20orf29[染色体20オープンリーディングフレーム29]、C21orf33[染色体21オープンリーディングフレーム33]、C3[補体構成成分3]、C3AR1[補体構成成分3a受容体1]、C3orf27[染色体3オープンリーディングフレーム27]、C4A[補体構成成分4A(ロジャーズ血液型)]、C4B[補体構成成分4B(シド血液型)]、C4BPA[補体構成成分4結合タンパク質、アルファ]、C4BPB[補体構成成分4結合タンパク質、ベータ]、C5[補体構成成分5]、C5AR1[補体構成成分5a受容体1]、C5orf56[染色体5オープンリーディングフレーム56]、C5orf62[染色体5オープンリーディングフレーム62]、C6[補体構成成分6]、C6orf142[染色体6オープンリーディングフレーム142]、C6orf25[染色体6オープンリーディングフレーム25]、C7[補体構成成分7]、C7orf72[染色体7オープンリーディングフレーム72]、C8A[補体構成成分8、アルファポリペプチド]、C8B[補体構成成分8、ベータポリペプチド]、C8G[補体構成成分8、ガンマポリペプチド]、C8orf38[染色体8オープンリーディングフレーム38]、C9[補体構成成分9]、CA2[炭酸脱水酵素II]、CA6[炭酸脱水酵素VI]、CA8[炭酸脱水酵素VIII]、CA9[炭酸脱水酵素IX]、CABIN1[カルシニューリン結合タンパク質1]、CACNA1C[カルシウムチャネル、電位依存性、L型、アルファ1Cサブユニット]、CACNA1S[カルシウムチャネル、電位依存性、L型、アルファ1Sサブユニット]、CAD[カルバモイル−リン酸塩シンテターゼ2、アスパラギン酸トランスカルバミラーゼ、およびジヒドロオロターゼ]、CALB1[カルビンディン1、28kDa]、CALB2[カルビンディン2]、CALCA[カルシトニン関連ポリペプチドアルファ]、CALCRL[カルシトニン受容体様]、CALD1[カルデスモン1]、CALM1[カルモジュリン1(ホスホリラーゼキナーゼ、デルタ)]、CALM2[カルモジュリン2(ホスホリラーゼキナーゼ、デルタ)]、CALM3[カルモジュリン3(ホスホリラーゼキナーゼ、デルタ)]、CALR[カルレチクリン]、CAMK2G[カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIIガンマ]、CAMP[カテリシジン抗微生物ペプチド]、CANT1[カルシウム活性化ヌクレオチダーゼ1]、CANX[カルネキシン]、CAPN1[カルパイン1、(ミュー/I)大型サブユニット]、CARD10[カスパーゼ動員ドメインファミリー、メンバー10]、CARD16[カスパーゼ動員ドメインファミリー、メンバー16]、CARD8[カスパーゼ動員ドメインファミリー、メンバー8]、CARD9[カスパーゼ動員ドメインファミリー、メンバー9]、CASP1[カスパーゼ1、アポトーシス関連システインペプチダーゼ(インターロイキン1、ベータ、コンベルターゼ)]、CASP10[カスパーゼ10、アポトーシス関連システインペプチダーゼ]、CASP2[カスパーゼ2、アポトーシス関連システインペプチダーゼ]、CASP3[カスパーゼ3、アポトーシス関連システインペプチダーゼ]、CASP5[カスパーゼ5、アポトーシス関連システインペプチダーゼ]、CASP6[カスパーゼ6、アポトーシス関連システインペプチダーゼ]、CASP7[カスパーゼ7、アポトーシス関連システインペプチダーゼ]、CASP8[カスパーゼ8、アポトーシス関連システインペプチダーゼ]、CASP8AP2[カスパーゼ8関連タンパク質2]、CASP9[カスパーゼ9、アポトーシス関連システインペプチダーゼ]、CASR[カルシウム感知受容体]、CAST[カルパスタチン]、CAT[カタラーゼ]、CAV1[カベオリン1、カベオラタンパク質、22kDa]、CAV2[カベオリン2]、CBL[Cas−Br−M(マウス)同種志向性レトロウイルストランスフォーミング配列]、CBS[シスタチオニン−ベー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absent)相同体1(ショウジョウバエ)]、EZH2[ゼスト(zeste)相同体のエンハンサー2(ショウジョウバエ)]、EZR[エズリン]、F10[凝固第X因子]、F11[凝固第XI因子]、F12[凝固第XII因子(ハーゲマン因子)]、F13A1[凝固第XIII因子、A1ポリペプチド]、F13B[凝固第XIII因子、Bポリペプチド]、F2[凝固第II因子(トロンビン)]、F2R[凝固第II因子(トロンビン)受容体]、F2RL1[凝固第II因子(トロンビン)受容体様1]、F2RL3[凝固第II因子(トロンビン)受容体様3]、F3[凝固第III因子(トロンボプラスチン、組織因子)]、F5[凝固第V因子(プロアクセレリン、不安定因子)]、F7[凝固第VII因子(血清プロトロンビン転換促進因子)]、F8[凝固第VIII因子、プロコアグラント構成成分]、F9[凝固第IX因子]、FABP1[脂肪酸結合タンパク質1、肝臓]、FABP2[脂肪酸結合タンパク質2、腸]、FABP4[脂肪酸結合タンパク質4、脂肪細胞]、FADD[Fas(TNFRSF6)関連細胞死媒介ドメイン]、FADS1[脂肪酸デサチュラーゼ1]、FADS2[脂肪酸デサチュラーゼ2]、FAF1[Fas(TNFRSF6)関連因子1]、FAH[フマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ(フマリルアセト酢酸)]、FAM189B[配列類似性を有するファミリー189、メンバーB]、FAM92B[配列類似性を有するファミリー92、メンバーB]、FANCA[ファンコニ貧血、A相補群]、FANCB[ファンコニ貧血、B相補群]、FANCC[ファンコニ貧血、C相補群]、FANCD2[ファンコニ貧血、D相補群2]、FANCE[ファンコニ貧血、E相補群]、FANCF[ファンコニ貧血、F相補群]、FANCG[ファンコニ貧血、G相補群]、FANCI[ファンコニ貧血、I相補群]、FANCL[ファンコニ貧血、L相補群]、FANCM[ファンコニ貧血、M相補群]、FANK1[フィブロネクチンIII型およびアンキリンリピートドメイン1]、FAS[Fas(TNF受容体スーパーファミリー、メンバー6)]、FASLG[Fasリガンド(TNFスーパーファミリー、メンバー6)]、FASN[脂肪酸シンターゼ]、FASTK[Fas活性化セリン/トレオニンキナーゼ]、FBLN5[フィブリン5]、FBN1[フィブリン1]、FBP1[フラクトース−1,6−ビスホスファターゼ1]、FBXO32[Fボックスタンパク質32]、FBXW7[FボックスおよびWDリピートドメイン含有7]、FCAR[IgAのFc断片、それに対する受容体]、FCER1A[IgEのFc断片、高親和性I、それに対する受容体、アルファポリペプチド]、FCER1G[IgEのFc断片、高親和性I、それに対する受容体、ガンマポリペプチド]、FCER2[IgEのFc断片、低親和性II、それに対する受容体(CD23)]、FCGR1A[IgGのFc断片、高親和性Ia、受容体(CD64)]、FCGR2A[IgGのFc断片、低親和性IIa、受容体(CD32)]、FCGR2B[IgGのFc断片、低親和性IIb、受容体(CD32)]、FCGR3A[IgGのFc断片、低親和性IIIa、受容体(CD16a)]、FCGR3B[IgGのFc断片、低親和性IIIb、受容体(CD16b)]、FCN2[フィコリン(コラーゲン/フィブリノーゲンドメイン含有レクチン)2(フコリン)]、FCN3[フィコリン(コラーゲン/フィブリノーゲンドメイン含有)3(ハカタ抗原)]、FCRL3[Fc受容体様3]、FCRL6[Fc受容体様6]、FDFT1[ファルネシル−二リン酸塩ファルネシルトランスフェラーゼ1]、FDPS[ファルネシル二リン酸シンターゼ(ファルネシルピロリン酸塩シンテターゼ、ジメチルアリルトランストランスフェラーゼ、ゲラニルトランストランスフェラーゼ)]、FDX1[フエレドキシン1]、FEN1[フラップ構造特異的エンドヌクレアーゼ1]、FERMT1[フエルミチン(fermitin)ファミリー相同体1(ショウジョウバエ)]、FERMT3[フエルミチン(fermitin)ファミリー相同体3(ショウジョウバエ)]、FES[ネコ肉腫発癌遺伝子]、FFAR2[遊離脂肪酸受容体2]、FGA[フィブリノーゲンアルファ鎖]、FGB[フィブリノーゲンベータ鎖]、FGF1[線維芽細胞成長因子1(酸性)]、FGF2[線維芽細胞成長因子2(塩基性)]、FGF5[線維芽細胞成長因子5]、FGF7[線維芽細胞成長因子7(ケラチノサイト成長因子)]、FGF8[線維芽細胞成長因子8(アンドロゲン誘導性)]、FGFBP2[線維芽細胞成長因子結合タンパク質2]、FGFR1[線維芽細胞成長因子受容体1]、FGFR1OP[FGFR1発癌遺伝子パートナー]、FGFR2[線維芽細胞成長因子受容体2]、FGFR3[線維芽細胞成長因子受容体3]、FGFR4[線維芽細胞成長因子受容体4]、FGG[フィブリノーゲンガンマ鎖]、FGR[ガードナー−ラシード(Gardner−Rasheed)ネコ肉腫ウイルス(v−fgr)発癌遺伝子相同体]、FHIT[脆弱ヒスチジン三連遺伝子]、FHL1[4個半LIMドメイン1]、FHL2[4個半LIMドメイン2]、FIBP[線維芽細胞成長因子(酸性)細胞内結合タンパク質]、図F[c−fos誘導性成長因子(血管内皮成長因子D)]、FKBP1A[FK506結合タンパク質1A、12kDa]、FKBP4[FK506結合タンパク質4、59kDa]、FKBP5[FK506結合タンパク質5]、FLCN[卵胞ホルモン]、FLG[フィラグリン]、FLG2[フィラグリンファミリーメンバー2]、FLNA[フィラミンA、アルファ]、FLNB[フィラミンB、ベータ]、FLT1[fms関連チロシンキナーゼ1(血管内皮成長因子/血管透過性因子受容体)]、FLT3[fms関連チロシンキナーゼ3]、FLT3LG[fms関連チロシンキナーゼ3リガンド]、FLT4[fms関連チロシンキナーゼ4]、FMN1[ホルミン1]、FMOD[フィブロモジュリン]、FMR1[脆弱X精神遅滞1]、FN1[フィブロネクチン1]、FOLH1[葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1]、FOLR1[葉酸受容体1(成人)]、FOS[FBJマウス骨肉腫ウイルス癌遺伝子相同体]、FOXL2[フォークヘッドボックスL2]、FOXN1[フォークヘッドボックスN1]、FOXN2[フォークヘッドボックスN2]、FOXO3[フォークヘッドボックスO3]、FOXP3[フォークヘッドボックスP3]、FPGS[フォリルポリグルタミン酸シンターゼ]、FPR1[ホルミルペプチド受容体1]、FPR2[ホルミルペプチド受容体2]、FRAS1[フレーザー症候群1]、FREM2[FRAS1関連細胞外マトリックスタンパク質2]、FSCN1[ファシン相同体1、アクチン束化タンパク質(アメリカムラサキウニ)]、FSHB[濾胞刺激ホルモン、ベータポリペプチド]、FSHR[濾胞刺激ホルモン受容体]、FST[フォリスタチン]、FTCD[ホルムイミノトランスフェラーゼシクロデアミナーゼ]、FTH1[フエリチン、重ポリペプチド1]、FTL[フェリチン、軽ポリペプチド]、FURIN[フューリン(対形成塩基性アミノ酸切断酵素)]、FUT1[フコシルトランスフェラーゼ1(ガラクトシド2−アルファ−L−フコシルトランスフェラーゼ、H血液型)]、FUT2[フコシルトランスフェラーゼ2(分泌型状態を含む)]、FUT3[フコシルトランスフェラーゼ3(ガラクトシド3(4)−L−フコシルトランスフェラーゼ、ルイス血液型)]、FUT4[フコシルトランスフェラーゼ4(アルファ(1,3)フコシルトランスフェラーゼ、骨髄特異的)]、FUT7[フコシルトランスフェラーゼ7(アルファ(1,3)フコシルトランスフェラーゼ)]、FUT8[フコシルトランスフェラーゼ8(アルファ(1,6)フコシルトランスフェラーゼ)]、FXN[フラタキシン]、FYN[SRC、FGR、YESに関連するFYN発癌遺伝子]、FZD4[フリズルド(frizzled)相同体4(ショウジョウバエ)]、G6PC3[グルコース6ホスファターゼ、触媒、3]、G6PD[グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ]、GAA[グルコシダーゼ、アルファ、酸]、GAB2[GRB2関連結合タンパク質2]、GABBR1[ガンマ−アミノ酪酸(GABA)B受容体、1]、GABRB3[ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、ベータ3]、GABRE[ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、イプシロン]、GAD1[グルタミン酸デカルボキシラーゼ1(脳、67kDa)]、GAD2[グルタミン酸デカルボキシラーゼ2(膵島および脳、65kDa)]、GADD45A[成長停止およびDNA損傷誘導性、アルファ]、GAL[ガラニンプレプロペプチド]、GALC[ガラクトシルセラミダーゼ]、GALK1[ガラクトキナーゼ1]、GALR1[ガラニン受容体1]、GAP43[成長関連タンパク質43]、GAPDH[グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ]、GART[ホスホリボシルグリシンアミドホルミルトランスフェラーゼ、ホスホリボシルグリシンアミドシンテターゼ、ホスホリボシルアミノイミダゾールシンテターゼ]、GAST[ガストリン]、GATA1[GATA結合タンパク質1(グロビン転写因子1)]、GATA2[GATA結合タンパク質2]、GATA3[GATA結合タンパク質3]、GATA4[GATA結合タンパク質4]、GATA6[GATA結合タンパク質6]、GBA[グルコシダーゼ、ベータ、酸]、GBA3[グルコシダーゼ、ベータ、酸3(サイトゾル)]、GBE1[グルカン(1[4−アルファ−)、分岐酵素1]、GC[分岐特異的構成成分(ビタミンD結合タンパク質)]、GCG[グルカゴン]、GCH1[GTPシクロヒドロラーゼ1]、GCKR[グルコキナーゼ(ヘキソキナーゼ4)レギュレータ]、GCLC[グルタミン酸−システインリガーゼ、触媒サブユニット]、GCLM[グルタミン酸−システインリガーゼ、修飾因子サブユニット]、GCNT2[グルコサミニル(N−アセチル)トランスフェラーゼ2、I−分岐酵素(I血液型)]、GDAP1[ガングリオシド誘導性分化関連タンパク質1]、GDF15[成長分化因子15]、GDNF[グリア細胞由来神経栄養性因子]、GFAP[神経膠線維酸性タンパク質]、GGH[ガンマ−グルタミルヒドロラーゼ(コンジュガーゼ、フォリルポリガンマグルタミルヒドロラーゼ)]、GGT1[ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ1]、GGT2[ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ2]、GH1[成長ホルモン1]、GHR[成長ホルモン受容体]、GHRH[成長ホルモン放出ホルモン]、GHRL[グレリン/オブスタチンプレプロペプチド]、GHSR[成長ホルモン分泌促進物質受容体]、GIF[胃性内因子(ビタミンB合成)]、GIP[胃阻害性ポリペプチド]、GJA1[ギャップ結合タンパク質、アルファ1、43kDa]、GJA4[ギャップ結合タンパク質、アルファ4、37kDa]、GJB2[ギャップ結合タンパク質、ベータ2、26kDa]、GLA[ガラクトシダーゼ、アルファ]、GLB1[ガラクトシダーゼ、ベータ1]、GLI2[GLIファミリー亜鉛フィンガー2]、GLMN[グロムリン、FKBP関連タンパク質]、GLRX[グルタレドキシン(チオールトランスフェラーゼ)]、GLS[グルタミナーゼ]、GLT25D1[グリコシルトランスフェラーゼ25ドメイン含有1]、GLUL[グルタミン酸−アンモニアリガーゼ(グルタミンシンテターゼ)]、GLYAT[グリシン−N−アシルトランスフェラーゼ]、GM2A[GM2ガングリオシド活性因子]、GMDS[GDP−マンノース4[6−デヒドラターゼ]、GNA12[グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)アルファ12]、GNA13[グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、アルファ13]、GNAI1[グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、アルファを阻害する活性ポリペプチド1]、GNAO1[グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、アルファ活性化活性ポリペプチドO]、GNAQ[グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、qポリペプチド]、GNAS[GNAS複合体遺伝子座]、GNAZ[グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、アルファzポリペプチド]、GNB1[グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、ベータポリペプチド1]、GNB1L[グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、ベータポリペプチド1様]、GNB2L1[グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、ベータポリペプチド2様1]、GNB3[グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、ベータポリペプチド3]、GNE[グルコサミン(UDP−N−アセチル)−2−エピメラーゼ/N−アセチルマンノサミンキナーゼ]、GNG2[グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、ガンマ2]、GNLY[グラニュリシン]、GNPAT[グリセロンリン酸塩O−アシルトランスフェラーゼ]、GNPDA2[グルコサミン−6−リン酸塩デアミナーゼ2]、GNRH1[ゴナドトロピン放出ホルモン1(黄体形成放出ホルモン)]、GNRHR[ゴナドトロピン放出ホルモン受容体]、GOLGA8B[ゴルジンA8ファミリー、メンバーB]、GOLGB1[ゴルジンB1]、GOT1[グルタミン酸−オキザロ酢酸トランスアミナーゼ1、可溶性(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ1)]、GOT2[グルタミン酸−オキザロ酢酸トランスアミナーゼ2、ミトコンドリア(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ2)]、GP1BA[糖タンパク質Ib(血小板)、アルファポリペプチド]、GP2[糖タンパク質2(チモーゲン顆粒膜)]、GP6[糖タンパク質VI(血小板)]、GPBAR1[Gタンパク質結合胆汁酸受容体1]、GPC5[グリピカン5]、GPI[グルコースリン酸塩イソメラーゼ]、GPLD1[グリコシルホスファチジルイノシトール特異的ホスホリパーゼD1]、GPN1[GPNループGTPase 1]、GPR1[Gタンパク質結合受容体1]、GPR12[Gタンパク質結合受容体12]、GPR123[Gタンパク質結合受容体123]、GPR143[Gタンパク質結合受容体143]、GPR15[Gタンパク質結合受容体15]、GPR182[Gタンパク質結合受容体182]、GPR44[Gタンパク質結合受容体44]、GPR77[Gタンパク質結合受容体77]、GPRASP1[Gタンパク質結合受容体関連選別タンパク質1]、GPRC6A[Gタンパク質結合受容体、ファミリーC、6群、メンバーA]、GPT[グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ(アラニンアミノトランスフェラーゼ)]、GPX1[グルタチオンペルオキシダーゼ1]、GPX2[グルタチオンペルオキシダーゼ2(胃腸)]、GPX3[グルタチオンペルオキシダーゼ3(血漿)]、GRAP2[GRB2関連アダプタータンパク質2]、GRB2[成長因子受容体結合タンパク質2]、GRIA2[グルタミン酸受容体、向イオン性、AMPA2]、GRIN1[グルタミン酸受容体、向イオン性、N−メチルD−アスパラギン酸1]、GRIN2A[グルタミン酸受容体、向イオン性、N−メチルD−アスパラギン酸2A]、GRIN2B[グルタミン酸受容体、向イオン性、N−メチルD−アスパラギン酸2B]、GRIN2C[グルタミン酸受容体、向イオン性、N−メチルD−アスパラギン酸2C]、GRIN2D[グルタミン酸受容体、向イオン性、N−メチルD−アスパラギン酸2D]、GRIN3A[グルタミン酸受容体、向イオン性、N−メチル−D−アスパラギン酸3A]、GRIN3B[グルタミン酸受容体、向イオン性、N−メチル−D−アスパラギン酸3B]、GRK5[Gタンパク質結合受容体キナーゼ5]、GRLF1[糖質コルチコイド受容体DNA結合因子1]、GRM1[グルタミン酸受容体、向代謝性1]、GRP[ガストリン放出ペプチド]、GRPR[ガストリン放出ペプチド受容体]、GSC[グースコイドホメオボックス]、GSC2[グースコイドホメオボックス2]、GSDMB[ガスダーミンB]、GSK3B[グリコーゲンシンターゼキナーゼ3ベータ]、GSN[ゲルゾリン]、GSR[グルタチオンレダクターゼ]、GSS[グルタチオンシンテターゼ]、GSTA1[グルタチオンS−トランスフェラーゼアルファ1]、GSTA2[グルタチオンS−トランスフェラーゼアルファ2]、GSTM1[グルタチオンS−トランスフェラーゼミュー1]、GSTM3[グルタチオンS−トランスフェラーゼミュー3(脳)]、GSTO2[グルタチオンS−トランスフェラーゼオメガ2]、GSTP1[グルタチオンS−トランスフェラーゼパイ1]、GSTT1[グルタチオンS−トランスフェラーゼシータ1]、GTF2A1[基本転写第II因子A、1、19/37kDa]、GTF2F1[基本転写第II因子F、ポリペプチド1、74kDa]、GTF2H2[基本転写第II因子H、ポリペプチド2、44kDa]、GTF2H4[基本転写第II因子H、ポリペプチド4、52kDa]、GTF2H5[基本転写第II因子H、ポリペプチド5]、GTF2I[基本転写第II因子i]、GTF3A[基本転写第III因子A]、GUCA2A[グアニル酸シクラーゼ活性化因子2A(グアニリン)]、GUCA2B[グアニル酸シクラーゼ活性化因子2B(ウログアニリン)]、GUCY2C[グアニル酸シクラーゼ2C(熱安定性エンテロトキシン受容体)]、GUK1[グアニル酸キナーゼ1]、GULP1[GULP、貪食アダプターPTBドメイン含有1]、GUSB[グルクロニダーゼ、ベータ]、GYPA[グリコホリンA(MNS血液型)]、GYPB[グリコホリンB(MNS血液型)]、GYPC[グリコホリンC(ゼルビッチ血液型)]、GYPE[グリコホリンE(MNS血液型)]、GYS1[グリコーゲンシンターゼ1(筋肉)]、GZMA[グランザイムA(グランザイム1、細胞傷害性Tリンパ球関連セリンエステラーゼ3)]、GZMB[グランザイムB(グランザイム2、細胞傷害性Tリンパ球関連セリンエステラーゼ1)]、GZMK[グランザイムK(グランザイム3、トリプターゼII)]、H1F0[H1ヒストンファミリー、メンバー0]、H2AFX[H2Aヒストンファミリー、メンバーX]、HABP2[ヒアルロナン結合タンパク質2]、HACL1[2−ヒドロキシアシル−CoAリアーゼ1]、HADHA[ヒドロキシアシル−補酵素Aデヒドロゲナーゼ/3−ケトアシル−補酵素Aチオラーゼ/エノイル−補酵素Aヒドラターゼ(三機能的タンパク質)、アルファサブユニット]、HAL[ヒスチジンアンモニア−リアーゼ]、HAMP[ヘプシジン抗微生物ペプチド]、HAPLN1[ヒアルロナンおよびプロテオグリカン結合タンパク質1]、HAVCR1[A型肝炎ウイルス細胞受容体1]、HAVCR2[A型肝炎ウイルス細胞受容体2]、HAX1[HCLS1関連タンパク質X−1]、HBA1[ヘモグロビン、アルファ1]、HBA2[ヘモグロビン、アルファ2]、HBB[ヘモグロビン、ベータ]、HBE1[ヘモグロビン、イプシロン1]、HBEGF[ヘパリン結合EGF様成長因子]、HBG2[ヘモグロビン、ガンマG]、HCCS[ホロシトクロームcシンターゼ(シトクロムcヘム」−リアーゼ)]、HCK[造血細胞キナーゼ]、HCRT[ヒポクレチン(オレキシン)神経ペプチド前駆体]、HCRTR1[ヒポクレチン(オレキシン)受容体1]、HCRTR2[ヒポクレチン(オレキシン)受容体2]、HCST[造血細胞シグナル伝達因子]、HDAC1[ヒストンデアセチラーゼ1]、HDAC2[ヒストンデアセチラーゼ2]、HDAC6[ヒストンデアセチラーゼ6]、HDAC9[ヒストンデアセチラーゼ9]、HDC[ヒスチジンデカルボキシラーゼ]、HERC2[ヘクト(hect)ドメインおよびRLD 2]、HES1[スプリットの毛様およびエンハンサー1,(ショウジョウバエ)]、HES6[スプリットの毛様およびエンハンサー6(ショウジョウバエ)]、HESX1[HESXホメオボックス1]、HEXA[ヘキソサミニダーゼA(アルファポリペプチド)]、HEXB[ヘキソサミニダーゼB(ベータポリペプチド)]、HFE[ヘモクロマトーシス]、HGF[肝細胞成長因子(ヘパトポエチンA、分散因子)]、HGS[肝細胞成長因子制御性チロシンキナーゼ基質]、HGSNAT[ヘパラン−アルファ−グルコサミニドN−アセチルトランスフェラーゼ]、HIF1A[低酸素誘導性因子1、アルファサブユニット(塩基性ヘリックスーループーヘリックス転写因子)]、HINFP[ヒストンH4転写因子]、HINT1[ヒスチジン三連ヌクレオチド結合タンパク質1]、HIPK2[ホメオドメイン相互作用タンパク質キナーゼ2]、HIRA[HIRヒストン細胞周期制御欠損相同体A(出芽酵母)]、HIST1H1B[ヒストンクラスター1、H1b]、HIST1H3E[ヒストンクラスター1、H3e]、HIST2H2AC[ヒストンクラスター2、H2ac]、HIST2H3C[ヒストンクラスター2、H3c]、HIST4H4[ヒストンクラスター4、H4]、HJURP[ホリデイ連結認識タンパク質]、HK2[ヘキソキナーゼ2]、HLA−A[主要組織適合性複合体、クラスI、A]、HLA−B[主要組織適合性複合体、クラスI、B]、HLA−C[主要組織適合性複合体、クラスI、C]、HLA−DMA[主要組織適合性複合体、クラスII、DMアルファ]、HLA−DMB[主要組織適合性複合体、クラスII、DMベータ]、HLA−DOA[主要組織適合性複合体、クラスII、DOアルファ]、HLA−DOB[主要組織適合性複合体、クラスII、DOベータ]、HLA−DPA1[主要組織適合性複合体、クラスII、DPアルファ1]、HLA−DPB1[主要組織適合性複合体、クラスII、DPベータ1]、HLA−DQA1[主要組織適合性複合体、クラスII、DQアルファ1]、HLA−DQA2[主要組織適合性複合体、クラスII、DQアルファ2]、HLA−DQB1[主要組織適合性複合体、クラスII、DQベータ1]、HLA−DRA[主要組織適合性複合体、クラスII、DRアルファ]、HLA−DRB1[主要組織適合性複合体、クラスII、DRベータ1]、HLA−DRB3[主要組織適合性複合体、クラスII、DRベータ3]、HLA−DRB4[主要組織適合性複合体、クラスII、DRベータ4]、HLA−DRB5[主要組織適合性複合体、クラスII、DRベータ5]、HLA−E[主要組織適合性複合体、クラスI、E]、HLA−F[主要組織適合性複合体、クラスI、F]、HLA−G[主要組織適合性複合体、クラスI、G]、HLCS[ホロカルボキシラーゼシンテターゼ(ビオチン−(プロプリオニル−補酵素A−カルボキシラーゼ(ATP−加水分解))リガーゼ)]、HLTF[ヘリカーゼ様転写因子]、HLX[H2.0様ホメオボックス]、HMBS[ヒドロキシメチルビランシンターゼ]、HMGA1[高移動度A群Tホック1]、HMGB1[高移動度分岐ボックス1]、HMGCR[3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−補酵素Aレダクターゼ]、HMOX1[ヘムオキシゲナーゼ(デサイクリング)1]、HMOX2[ヘムオキシゲナーゼ(デサイクリング)2]、HNF1A[HNF1ホメオボックスA]、HNF4A[肝細胞核因子4、アルファ]、HNMT[ヒスタミンN−メチルトランスフェラーゼ]、HNRNPA1[ヘテロ核リボヌクレオタンパク質A1]、HNRNPA2B1[ヘテロ核リボヌクレオタンパク質A2/B1]、HNRNPH2[ヘテロ核リボヌクレオタンパク質H2(H’)]、HNRNPUL1[ヘテロ核リボヌクレオタンパク質U様1]、HOXA13[ホメオボックスA13]、HOXA4[ホメオボックスA4]、HOXA9[ホメオボックスA9]、HOXB4[ホメオボックスB4]、HP[ハプトグロビン]、HPGDS[造血プロスタグランジンDシンターゼ]、HPR[ハプトグロビン関連タンパク質]、HPRT1[ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ1]、HPS1[ヘルマンスキー−パドラック症候群1]、HPS3[ヘルマンスキー−パドラック症候群3]、HPS4[ヘルマンスキー−パドラック症候群4]、HPSE[ヘパラナーゼ]、HPX[ヘモペキシン]、HRAS[v−Ha−rasハーヴェイラット肉腫ウイルス発癌遺伝子相同体]、HRG[ヒスチジンリッチ糖タンパク質]、HRH1[ヒスタミン受容体H1]、HRH2[ヒスタミン受容体H2]、HRH3[ヒスタミン受容体H3]、HRH4[ヒスタミン受容体H4]、HSD11B1[ヒドロキシステロイド(11−ベータ)デヒドロゲナーゼ1]、HSD11B2[ヒドロキシステロイド(11−ベータ)デヒドロゲナーゼ2]、HSD17B1[ヒドロキシステロイド(17−ベータ)デヒドロゲナーゼ1]、HSD17B4[ヒドロキシステロイド(17−ベータ)デヒドロゲナーゼ4]、HSF1[熱ショック転写因子1]、HSP90AA1[熱ショックタンパク質90kDaアルファ(サイトゾル)、クラスAメンバー1]、HSP90AB1[熱ショックタンパク質90kDaアルファ(サイトゾル)、クラスBメンバー1]、HSP90B1[熱ショックタンパク質90kDaベータ(Grp94)、メンバー1]、HSPA14[熱ショック70kDタンパク質14]、HSPA1A[熱ショック70kDタンパク質1A]、HSPA1B[熱ショック70kDタンパク質1B]、HSPA2[熱ショック70kDタンパク質2]、HSPA4[熱ショック70kDタンパク質4]、HSPA5[熱ショック70kDタンパク質5(グルコース制御性タンパク質、78kDa)]、HSPA8[熱ショック70kDタンパク質8]、HSPB1[熱ショック27kDタンパク質1]、HSPB2[熱ショック27kDタンパク質2]、HSPD1[熱ショック60kDタンパク質1(シャペロニン)]、HSPE1[熱ショック10kDタンパク質1(シャペロニン10)]、HSPG2[ヘパラン硫酸プロテオグリカン2]、HTN3[ヒスタチン3]、HTR1A[5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体1A]、HTR2A[5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体2A]、HTR3A[5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体3A]、HTRA1[HtrAセリンペプチダーゼ1]、HTT[ハンチンチン]、HUS1[HUS1チェックポイント相同体(分裂酵母)]、HUWE1[HECT、UBAおよびWWEドメイン含有1]、HYAL1[ヒアルロノグルコサミニダーゼ1]、HYLS1ヒドロリーサラス(hydrolethalus)症候群1]、IAPP[島アミロイドポリペプチド]、IBSP[インテグリン結合シアロタンパク質]、ICAM1[細胞内接着分子1]、ICAM2[細胞内接着分子2]、ICAM3[細胞内接着分子3]、ICAM4[細胞内接着分子4(ランドシュタイナー‐ウィーナー血液型)]、ICOS[誘導性T細胞共刺激因子]、ICOSLG[誘導性T細胞共刺激因子リガンド]、ID1[DNA結合の阻害因子1、優性阻害ヘリックスーループーヘリックスタンパク質]、ID2[DNA結合の阻害因子2、優性阻害ヘリックスーループーヘリックスタンパク質]、IDO1[インドールアミン2[3−ジオキシゲナーゼ1]、IDS[イズロネート2−スルファターゼ]、IDUA[イズロニダーゼ、アルファ−L−]、IFI27[インターフェロン、アルファ誘導性タンパク質27]、IFI30[インターフェロン、ガンマ誘導性タンパク質30]、IFITM1[インターフェロン誘導性膜貫通タンパク質1(9−27)]、IFNA1[インターフェロン、アルファ1]、IFNA2[インターフェロン、アルファ2]、IFNAR1[インターフェロン(アルファ、ベータ、およびオメガ)受容体1]、IFNAR2[インターフェロン(アルファ、ベータ、およびオメガ)受容体2]、IFNB1[インターフェロン、ベータ1、線維芽細胞]、IFNG[インターフェロン、ガンマ]、IFNGR1[インターフェロンガンマ受容体1]、IFNGR2[インターフェロンガンマ受容体2(インターフェロンガンマ伝達因子1)]、IGF1[インスリン様成長因子1(ソマトメジンC)]、IGF1R[インスリン様成長因子1受容体]、IGF2[インスリン様成長因子2(ソマトメジンA)]、IGF2R[インスリン様成長因子2受容体]、IGFBP1[インスリン様成長因子結合タンパク質1]、IGFBP2[インスリン様成長因子結合タンパク質2、36kDa]、IGFBP3[インスリン様成長因子結合タンパク質3]、IGFBP4[インスリン様成長因子結合タンパク質4]、IGFBP5[インスリン様成長因子結合タンパク質5]、IGHA1[免疫グロブリン重定常アルファ1]、IGHE[免疫グロブリン重定常イプシロン]、IGHG1[免疫グロブリン重定常ガンマ1(G1mマーカ)]、IGHG3[免疫グロブリン重定常ガンマ3(G3mマーカ)]、IGHG4[免疫グロブリン重定常ガンマ4(G4mマーカ)]、IGHM[免疫グロブリン重定常ミュー]、IGHMBP2[免疫グロブリンミュー結合タンパク質2]、IGKC[免疫グロブリンカッパ定常]、IGKV2D−29[免疫グロブリンカッパ可変2D−29]、IGLL1[免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド1]、IGSF1[免疫グロブリンスーパーファミリー、メンバー1]、IKBKAP[B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの阻害因子、キナーゼ複合体関連タンパク質]、IKBKB[B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの阻害因子、キナーゼベータ]、IKBKE[B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの阻害因子、キナーゼプシロン]、IKBKG[B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの阻害因子、キナーゼガンマ]、IKZF1[イカロスファミリー亜鉛フィンガー1(イカロス)]、IKZF2[イカロスファミリー亜鉛フィンガー2(ヘリオス)]、IL10[インターロイキン10]、IL10RA[インターロイキン10受容体、アルファ]、IL10RB[インターロイキン10受容体、ベータ]、IL11[インターロイキン11]、IL12A[インターロイキン12A(ナチュラルキラー細胞刺激性因子1、細胞傷害性リンパ球成熟因子1、p35)]、IL12B[インターロイキン12B(ナチュラルキラー細胞刺激性因子2、細胞傷害性リンパ球成熟因子2、p40)]、IL12RB1[インターロイキン12受容体、ベータ1]、IL12RB2[インターロイキン12受容体、ベータ2]、IL13[インターロイキン13]、IL13RA1[インターロイキン13受容体、アルファ1]、IL13RA2[インターロイキン13受容体、アルファ2]、IL15[インターロイキン15]、IL15RA[インターロイキン15受容体、アルファ]、IL16[インターロイキン16(リンパ球化学誘引物質因子)]、IL17A[インターロイキン17A]、IL17F[インターロイキン17F]、IL17RA[インターロイキン17受容体A]、IL17RB[インターロイキン17受容体B]、IL17RC[インターロイキン17受容体C]、IL18[インターロイキン18(インターフェロン−ガンマ誘導因子)]、IL18BP[インターロイキン18結合タンパク質]、IL18R1[インターロイキン18受容体1]、IL18RAP[インターロイキン18受容体アクセサリータンパク質]、IL19[インターロイキン19]、IL1A[インターロイキン1、アルファ]、IL1B[インターロイキン1、ベータ]、IL1F9[インターロイキン1ファミリー、メンバー9]、IL1R1[インターロイキン1受容体、I型]、IL1RAP[インターロイキン1受容体アクセサリータンパク質]、IL1RL1[インターロイキン1受容体様1]、IL1RN[インターロイキン1受容体アンタゴニスト]、IL2[インターロイキン2]、IL20[インターロイキン20]、IL21[インターロイキン21]、IL21R[インターロイキン21受容体]、IL22[インターロイキン22]、IL23A[インターロイキン23、アルファサブユニットp19]、IL23R[インターロイキン23受容体]、IL24[インターロイキン24]、IL25[インターロイキン25]、IL26[インターロイキン26]、IL27[インターロイキン27]、IL27RA[インターロイキン27受容体、アルファ]、IL29[インターロイキン29(インターフェロン、ラムダ1)]、IL2RA[インターロイキン2受容体、アルファ]、IL2RB[インターロイキン2受容体、ベータ]、IL2RG[インターロイキン2受容体、ガンマ(重症複合免疫不全)]、IL3[インターロイキン3(コロニー刺激因子、多発性)]、IL31[インターロイキン31]、IL32[インターロイキン32]、IL33[インターロイキン33]、IL3RA[インターロイキン3受容体、アルファ(低親和性)]、IL4[インターロイキン4]、IL4R[インターロイキン4受容体]、IL5[インターロイキン5(コロニー刺激因子、好酸球)]、IL5RA[インターロイキン5受容体、アルファ]、IL6[インターロイキン6(インターフェロン、ベータ2)]、IL6R[インターロイキン6受容体]、IL6ST[インターロイキン6シグナル伝達因子(gp130、オンコスタチンM受容体)]、IL7[インターロイキン7]、IL7R[インターロイキン7受容体]、IL8[インターロイキン8]、IL9[インターロイキン9]、IL9R[インターロイキン9受容体]、ILK[インテグリン結合キナーゼ]、IMP5[膜内プロテアーゼ5]、INCENP[インナーセントロメアタンパク質抗原135/155kDa]、ING1[成長ファミリーの阻害因子、メンバー1]、INHA[インヒビン、アルファ]、INHBA[インヒビン、ベータA]、INPP4A[イノシトールポリリン酸−4−ホスファターゼ、I型、107kDa]、INPP5D[イノシトールポリリン酸−5−ホスファターゼ、145kDa]、INPP5E[イノシトールポリリン酸−5−ホスファターゼ、72kDa]、INPPL1[イノシトールポリリン酸塩ホスファターゼ様1]、INS[インスリン]、INSL3[インスリン様3(ライディッヒ細胞)]、INSR[インスリン受容体]、IPO13[インポーチン13]、IPO7[インポーチン7]、IQGAP1[IQモチーフ含有GTPase活性化タンパク質1]、IRAK1[インターロイキン−1受容体関連キナーゼ1]、IRAK3[インターロイキン−1受容体関連キナーゼ3]、IRAK4[インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4]、IRF1[インターフェロン制御因子1]、IRF2[インターフェロン制御因子2]、IRF3[インターフェロン制御因子3]、IRF4[インターフェロン制御因子4]、IRF5[インターフェロン制御因子5]、IRF7[インターフェロン制御因子7]、IRF8[インターフェロン制御因子8]、IRGM[免疫性関連GTPaseファミリー、M]、IRS1[インスリン受容体基質1]、IRS2[インスリン受容体基質2]、IRS4[インスリン受容体基質4]、ISG15[ISG15ユビキチン様修飾因子]、ITCH[イッチー(itchy)E3ユビキチンタンパク質リガーゼ相同体(マウス)]、ITFG1[インテグリンアルファFG−GAPリピート含有1]、ITGA1[インテグリン、アルファ1]、ITGA2[インテグリン、アルファ2(CD49B、VLA−2受容体のアルファ2サブユニット)]、ITGA2B[インテグリン、アルファ2b(IIb/IIIa複合体の血小板糖タンパク質IIb、抗原CD41)]、ITGA3[インテグリン、アルファ3(抗原CD49C、VLA−3受容体のアルファ3サブユニット)]、ITGA4[インテグリン、アルファ4(抗原CD49D、VLA−4受容体のアルファ4サブユニット)]、ITGA5[インテグリン、アルファ5(フィブロネクチン受容体、アルファポリペプチド)]、ITGA6[インテグリン、アルファ6]、ITGA8[インテグリン、アルファ8]、ITGAE[インテグリン、アルファE(抗原CD103、ヒト粘膜リンパ球抗原1、アルファポリペプチド)]、ITGAL[インテグリン、アルファL(抗原CD11A(p180)、リンパ球機能関連抗原1、アルファポリペプチド)]、ITGAM[インテグリン、アルファM(補体構成成分3受容体3サブユニット)]、ITGAV[インテグリン、アルファV(ビトロネクチン受容体、アルファポリペプチド、抗原CD51)]、ITGAX[インテグリン、アルファX(補体構成成分3受容体4サブユニット)]、ITGB1[インテグリン、ベータ1(フィブロネクチン受容体、ベータポリペプチド、抗原CD29はMDF2、MSK12を含む)]、ITGB2[インテグリン、ベータ2(補体構成成分3受容体3および4サブユニット)]、ITGB3[インテグリン、ベータ3(血小板糖タンパク質IIIa、抗原CD61)]、ITGB3BP[インテグリンベータ3結合タンパク質(ベータ3−エンドネキシン)]、ITGB4[インテグリン、ベータ4]、ITGB6[インテグリン、ベータ6]、ITGB7[インテグリン、ベータ7]、ITIH4[インター−アルファ(グロブリン)阻害因子H4(血漿カリクレイン感受性糖タンパク質)]、ITK[IL2誘導性T細胞キナーゼ]、ITLN1[インテレクチン1(ガラクトフラノース結合)]、ITLN2[インテレクチン2]、ITPA[イノシントリホスファターゼ(ヌクレオシド三リン酸ピロホスファターゼ)]、ITPR1[イノシトール1,4,5−三リン酸受容体、1型]、ITPR3[イノシトール1,4,5−三リン酸受容体、3型]、IVD[イソバレリル補酵素Aデヒドロゲナーゼ]、IVL[インボルクリン]、IVNS1ABP[インフルエンザウイルスNS1A結合タンパク質]、JAG1[ジャギド1(アラジール症候群)]、JAK1[ヤヌスキナーゼ1]、JAK2[ヤヌスキナーゼ2]、JAK3[ヤヌスキナーゼ3]、JAKMIP1[ヤヌスキナーゼおよび微小管相互作用タンパク質1]、JMJD6[十文字ドメイン含有6]、JPH4[ジャンクトフィリン4]、JRKL[ジャーキー相同体様(マウス)]、JUN[jun発癌遺伝子]、JUND[junDプロト−発癌遺伝子]、JUP[ジャンクションプラコグロビン]、KARS[リシル−tRNAシンテターゼ]、KAT5[K(リジン)アセチルトランスフェラーゼ5]、KCNA2[カリウム電位開口型チャネル、シェーカー関連サブファミリー、メンバー2]、KCNA5[カリウム電位開口型チャネル、シェーカー関連サブファミリー、メンバー5]、KCND1[カリウム電位開口型チャネル、シャル(Shal)関連サブファミリー、メンバー1]、KCNH2[カリウム電位開口型チャネル、サブファミリーH(eag関連)、メンバー2]、KCNIP4[Kvチャネル相互作用タンパク質4]、KCNMA1[カリウム大コンダクタンスカルシウム活性化チャネル、サブファミリーM、アルファメンバー1]、KCNMB1[カリウム大コンダクタンスカルシウム活性化チャネル、サブファミリーM、ベータメンバー1]、KCNN3[カリウム中間体/小コンダクタンスカルシウム活性化チャネル、サブファミリーN、メンバー3]、KCNS3[カリウム電位開口型チャネル、遅延整流型、サブファミリーS、メンバー3]、KDR[キナーゼ挿入ドメイン受容体(III型受容体チロシンキナーゼ)]、KHDRBS1[KHドメイン含有、RNA結合、シグナル伝達性関連1]、KHDRBS3[KHドメイン含有、RNA結合、シグナル伝達性関連3]、KIAA0101[KIAA0101]、KIF16B[キネシンファミリーメンバー16B]、KIF20B[キネシンファミリーメンバー20B]、KIF21B[キネシンファミリーメンバー21B]、KIF22[キネシンファミリーメンバー22]、KIF2B[キネシンファミリーメンバー2B]、KIF2C[キネシンファミリーメンバー2C]、KIR2DL1[キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのドメイン、細胞質長尾、1]、KIR2DL2[キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのドメイン、細胞質長尾、2]、KIR2DL3[キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのドメイン、細胞質長尾、3]、KIR2DL5A[キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのドメイン、細胞質長尾、5A]、KIR2DS1[キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのドメイン、細胞質短尾、1]、KIR2DS2[キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのドメイン、細胞質短尾、2]、KIR2DS5[キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのドメイン、細胞質短尾、5]、KIR3DL1[キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのドメイン、細胞質長尾、1]、KIR3DS1[キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのドメイン、細胞質短尾、1]、KISS1[KiSS−1転移抑制]、KISS1R[KISS1受容体]、KIT[v−kitハーディ−ズッカーマン4ネコ肉腫ウイルス発癌遺伝子相同体]、KITLG[KITリガンド]、KLF2[クルッペル様因子2(肺)]、KLF4[クルッペル様因子4(腸)]、KLK1[カリクレイン1]、KLK11[カリクレイン関連ペプチダーゼ11]、KLK3[カリクレイン関連ペプチダーゼ3]、KLKB1[カリクレインB、血漿(フレッチャー因子)1]、KLRB1[キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーB、メンバー1]、KLRC1[キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーC、メンバー1]、KLRD1[キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーD、メンバー1]、KLRK1[キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーK、メンバー1]、KNG1[キニノーゲン1]、KPNA1[カリオフェリンアルファ1(インポーチンアルファ5)]、KPNA2[カリオフェリンアルファ2(RAGコホート1、インポーチンアルファ1)]、KPNB1[カリオフェリン(インポーチン)ベータ1]、KRAS[v−Ki−ras2カステンラット肉腫ウイルス発癌遺伝子相同体]、KRT1[ケラチン1]、KRT10[ケラチン10]、KRT13[ケラチン13]、KRT14[ケラチン14]、KRT16[ケラチン16]、KRT18[ケラチン18]、KRT19[ケラチン19]、KRT20[ケラチン20]、KRT5[ケラチン5]、KRT7[ケラチン7]、KRT8[ケラチン8]、KRT9[ケラチン9]、KRTAP19−3[ケラチン関連タンパク質19−3]、KRTAP2−1,ケラチン関連タンパク質2−1]、L1CAM[L1細胞接着分子]、LACTB[ラクタマーゼ、ベータ]、LAG3[リンパ球−活性化遺伝子3]、LALBA[ラクトアルブミン、アルファ−]、LAMA1[ラミニン、アルファ1]、LAMA2[ラミニン、アルファ2]、LAMA3[ラミニン、アルファ3]、LAMA4[ラミニン、アルファ4]、LAMB1[ラミニン、ベータ1]、LAMB2[ラミニン、ベータ2(ラミニンS)]、LAMB3[ラミニン、ベータ3]、LAMC1[ラミニン、ガンマ1(元LAMB2)]、LAMC2[ラミニン、ガンマ2]、LAMP1[リソソーム関連膜タンパク質1]、LAMP2[リソソーム関連膜タンパク質2]、LAMP3[リソソーム関連膜タンパク質3]、LAP3[ロイシンアミノペプチダーゼ3]、LAPTM4A[リソソームタンパク質膜貫通4アルファ]、LAT[T細胞の活性化のためのリンカー]、LBP[リポ多糖結合タンパク質]、LBR[ラミンB受容体]、LBXCOR1[Lbxcor1相同体(マウス)]、LCAT[レシチン−コレステロールアシルトランスフェラーゼ]、LCK[リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ]、LCN1[リポカリン1(涙プレアルブミン)]、LCN2[リポカリン2]、LCP1[リンパ球サイトゾルタンパク質1(L−プラスチン)]、LCT[ラクターゼ]、LDLR[低密度リポタンパク質受容体]、LDLRAP1[低密度リポタンパク質受容体アダプタータンパク質1]、LECT2[白血球細胞由来ケモタキシン2]、LELP1[後期角化膜様プロリンリッチ1]、LEMD3[LEMドメイン含有3]、LEP[レプチン]、LEPR[レプチン受容体]、LGALS1[レクチン、ガラクトシド結合、可溶性、1]、LGALS3[レクチン、ガラクトシド結合、可溶性、3]、LGALS3BP[レクチン、ガラクトシド結合、可溶性、3結合タンパク質]、LGALS4[レクチン、ガラクトシド結合、可溶性、4]、LGALS9[レクチン、ガラクトシド結合、可溶性、9]、LGALS9B[レクチン、ガラクトシド結合、可溶性、9B]、LGR4[ロイシンリッチリピート含有Gタンパク質結合受容体4]、LHCGR[黄体形成ホルモン/コリオゴナドトロピン受容体]、LIF[白血病阻害性因子(コリン性分化因子)]、LIFR[白血病阻害性因子受容体アルファ]、LIG1[リガーゼI、DNA、ATP依存性]、LIG3[リガーゼIII、DNA、ATP依存性]、LIG4[リガーゼIV、DNA、ATP依存性]、LILRA3[白血球 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p53結合タンパク質相同体(マウス)]、ME2[リンゴ酸酵素2、NAD(+)依存性、ミトコンドリア]、MECOM[MDS1およびEVI1複合体遺伝子座]、MED1[メディエータ複合体サブユニット1]、MED12[メディエータ複合体サブユニット12]、MED15[メディエータ複合体サブユニット15]、MED28[メディエータ複合体サブユニット28]、MEFV[地中海熱]、MEN1[多内分泌腺腫瘍I]、MEPE[マトリックス細胞外リン糖タンパク質]、MERTK[c−merプロト−発癌遺伝子チロシンキナーゼ]、MESP2[後部中胚葉2相同体(マウス)]、MET[metプロト−発癌遺伝子(肝細胞成長因子受容体)]、MGAM[マルターゼ−グルコアミラーゼ(アルファ−グルコシダーゼ)]、MGAT1[マンノシル(アルファ−1,3−)−糖タンパク質ベータ−1,2−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ]、MGAT2[マンノシル(アルファ−1,6−)−糖タンパク質ベータ−1,2−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ]、MGLL[モノグリセリドリパーゼ]、MGMT[O−6−メチルグアニン−DNAメチルトランスフェラーゼ]、MGST2[ミクロソームグルタチオンS−トランスフェラーゼ2]、MICA[MHCクラスIポリペプチド関連配列A]、MICB[MHCクラスIポリペプチド関連配列B]、MIF[マクロファージ遊走阻止因子(グリコシル化阻害性因子)]、MKI67[モノクローナル抗体によって同定される抗原Ki−67]、MKS1[メッケル症候群、1型]、MLH1[mutL相同体1、結腸癌、非ポリープ性2型(大腸菌)]、MLL[骨髄性/リンパ性または混合型白血病(トライソラクス相同体、ショウジョウバエ)]、MLLT4[骨髄性/リンパ性または混合型白血病(トライソラクス相同体、ショウジョウバエ)、それに転座される、4]、MLN[モチリン]、MLXIPL[MLX相互作用タンパク質様]、MMAA[メチルマロン酸尿症(コバラミン欠損)cblA型]、MMAB[メチルマロン酸尿症(コバラミン欠損)cblB型]、MMACHC[メチルマロン酸尿症(コバラミン欠損)cblC型、ホモシステイン尿症を伴う]、MME[膜メタロ−エンドペプチダーゼ]、MMP1[マトリックスメタロペプチダーゼ1(間質性コラゲナーゼ)]、MMP10[マトリックスメタロペプチダーゼ10(ストロメリシン2)]、MMP12[マトリックスメタロペプチダーゼ12(マクロファーゼラスターゼ)]、MMP13[マトリックスメタロペプチダーゼ13(コラゲナーゼ3)]、MMP14[マトリックスメタロペプチダーゼ14(膜挿入型)]、MMP15[マトリックスメタロペプチダーゼ15(膜挿入型)]、MMP17[マトリックスメタロペプチダーゼ17(膜挿入型)]、MMP2[マトリックスメタロペプチダーゼ2(ゼラチナーゼA、72kDaゼラチナーゼ、72kDaIV型コラゲナーゼ)]、MMP20[マトリックスメタロペプチダーゼ20]、MMP21[マトリックスメタロペプチダーゼ21]、MMP28[マトリックスメタロペプチダーゼ28]、MMP3[マトリックスメタロペプチダーゼ3(ストロメリシン1、プロゼラチナーゼ)]、MMP7[マトリックスメタロペプチダーゼ7(マトリリジン、子宮性)]、MMP8[マトリックスメタロペプチダーゼ8(好中球コラゲナーゼ)]、MMP9[マトリックスメタロペプチダーゼ9(ゼラチナーゼB、92kDaゼラチナーゼ、92kDaIV型コラゲナーゼ)]、MMRN1[マルチメリン(multimerin)1]、MNAT1[三人婚(menage a trois)相同体1、サイクリンH会合因子(アフリカツメガエル)]、MOG[ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質]、MOGS[マンノシル−オリゴ糖グルコシダーゼ]、MPG[N−メチルプリン−DNAグリコシラーゼ]、MPL[骨髄増殖性白血病ウイルス発癌遺伝子]、MPO[ミエロペルオキシダーゼ]、MPZ[ミエリンタンパク質ゼロ]、MR1[主要組織適合性複合体、クラスI関連]、MRC1[マンノース受容体、C1型]、MRC2[マンノース受容体、C2型]、MRE11A[MRE11減数分裂組換え11相同体A(出芽酵母)]、MRGPRX1[MAS関連GPR、メンバーX1]、MRPL28[ミトコンドリアリボソームタンパク質L28]、MRPL40[ミトコンドリアリボソームタンパク質L40]、MRPS16[ミトコンドリアリボソームタンパク質16]、MRPS22[ミトコンドリアリボソームタンパク質22]、MS4A1[膜スパニング4−ドメイン、サブファミリーA、メンバー1]、MS4A2[膜スパニング4−ドメイン、サブファミリーA、メンバー2(IgEのFc断片、高親和性I、それに対する受容体、ベータポリペプチド)]、MS4A3[膜スパニング4−ドメイン、サブファミリーA、メンバー3(造血細胞特異的)]、MSH2[mutS相同体2、結腸癌、非ポリープ性1型(大腸菌)]、MSH5[mutS相同体5(大腸菌)]、MSH6[mutS相同体6(大腸菌)]、MSLN[メソテリン]、MSN[モエシン]、MSR1[マクロファージスカベンジャー受容体1]、MST1[マクロファージ刺激1(肝細胞成長因子様)]、MST1R[マクロファージ刺激1受容体(c−met関連チロシンキナーゼ)]、MSTN[ミオスタチン]、MSX2[mshホメオボックス2]、MT2A[メタロチオネイン2A]、MTCH2[ミトコンドリア担体相同体2(カエノラブディティス・エレガンス)]、MT−CO2[ミトコンドリアによりコードされるシトクロムcオキシダーゼII]、MTCP1[成熟T細胞増殖1]、MT−CYB[ミトコンドリアによりコードされるシトクロムb]、MTHFD1[メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ(NADP+依存性)1、メテニルテトラヒドロ葉酸シクロヒドロラーゼ、ホルミルテトラヒドロ葉酸シンテターゼ]、MTHFR[5[10−メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(NADPH)]、MTMR14[ミオチューブラリン関連タンパク質14]、MTMR2[ミオチューブラリン関連タンパク質2]、MT−ND1[ミトコンドリアによりコードされるNADHデヒドロゲナーゼ1]、MT−ND2[ミトコンドリアによりコードされるNADHデヒドロゲナーゼ2]、MTOR[ラパマイシンの機構的標的(セリン/トレオニンキナーゼ)]、MTR[5−メチルテトラヒドロ葉酸−ホモシステインメチルトランスフェラーゼ]、MTRR[5−メチルテトラヒドロ葉酸−ホモシステインメチルトランスフェラーゼレダクターゼ]、MTTP[ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質]、MTX1[メタキシン1]、MUC1[ムチン1、細胞表面結合型]、MUC12[ムチン12、細胞表面結合型]、MUC16[ムチン16、細胞表面結合型]、MUC19[ムチン19、オリゴマー]、MUC2[ムチン2、オリゴマー粘液/ゲル形成]、MUC3A[ムチン3A、細胞表面結合型]、MUC3B[ムチン3B、細胞表面結合型]、MUC4[ムチン4、細胞表面結合型]、MUC5AC[ムチン5AC、オリゴマー粘液/ゲル形成]、MUC5B[ムチン5B、オリゴマー粘液/ゲル形成]、MUC6[ムチン6、オリゴマー粘液/ゲル形成]、MUC7[ムチン7、分泌]、MUS81[MUS81エンドヌクレアーゼ相同体(出芽酵母)]、MUSK[筋肉、骨格、受容体チロシンキナーゼ]、MUT[メチルマロニル補酵素Aムターゼ]、MVK[メバロン酸キナーゼ]、MVP[主要ヴォールトタンパク質]、MX1[ミクソウイルス(インフルエンザウイルス)耐性1、インターフェロン誘導性タンパク質p78(マウス)]、MYB[v−myb骨髄芽球症ウイルス発癌遺伝子相同体(トリ)]、MYBPH[ミオシン結合タンパク質H]、MYC[v−myc骨髄球腫症ウイルス発癌遺伝子相同体(トリ)]、MYCN[v−myc骨髄球腫症ウイルス関連オンコ遺伝子、神経芽腫由来(トリ)]、MYD88[骨髄細胞分化一次反応遺伝子(88)]、MYH1[ミオシン、重鎖1、骨格筋、成人]、MYH10[ミオシン、重鎖10、非筋肉]、MYH11[ミオシン、重鎖11、平滑筋]、MYH14[ミオシン、重鎖14、非筋肉]、MYH2[ミオシン、重鎖2、骨格筋、成人]、MYH3[ミオシン、重鎖3、骨格筋、胚性]、MYH6[ミオシン、重鎖6、心筋、アルファ]、MYH7[ミオシン、重鎖7、心筋、ベータ]、MYH8[ミオシン、重鎖8、骨格筋、周生期]、MYH9[ミオシン、重鎖9、非筋肉]、MYL2[ミオシン、軽鎖2、制御、心臓、遅筋型]、MYL3[ミオシン、軽鎖3、アルカリ、心室性、骨格、遅筋型]、MYL7[ミオシン、軽鎖7、制御]、MYL9[ミオシン、軽鎖9、制御]、MYLK[ミオシン軽鎖キナーゼ]、MYO15A[ミオシンXVA]、MYO1A[ミオシンIA]、MYO1F[ミオシンIF]、MYO3A[ミオシンIIIA]、MYO5A[ミオシンVA(重鎖12、ミオキシン(myoxin))]、MYO6[ミオシンVI]、MYO7A[ミオシンVIIA]、MYO9B[ミオシンIXB]、MYOC[ミオシリン、線維柱網誘導性糖質コルチコイド反応]、MYOD1[筋原性分化1]、MYOM2[ミオメシン(M−タンパク質)2、165kDa]、MYST1[MYSTヒストンアセチルトランスフェラーゼ1]、MYST2[MYSTヒストンアセチルトランスフェラーゼ2]、MYST3[MYSTヒストンアセチルトランスフェラーゼ(単核球性白血病)3]、MYST4[MYSTヒストンアセチルトランスフェラーゼ(単核球性白血病)4]、NAGA[N−アセチルガラクトサミニダーゼ、アルファ−]、NAGLU[N−アセチルグルコサミニダーゼ、アルファ−]、NAMPT[ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ]、ナノグ(NANOG)[ナノグ(Nanog)ホメオボックス]、ナノス1[ナノス相同体1(ショウジョウバエ)]、NAPA[N−エチルマレイミド感受性因子結合タンパク質、アルファ]、NAT1[N−アセチルトランスフェラーゼ1(アリールアミンN−アセチルトランスフェラーゼ)]、NAT2[N−アセチルトランスフェラーゼ2(アリールアミンN−アセチルトランスフェラーゼ)]、NAT9[N−アセチルトランスフェラーゼ9(GCN5関連、推定)]、NBEA[ニューロビーチン]、NBN[ニブリン]、NCAM1[神経細胞接着分子1]、NCF1[好中球サイトゾル因子1]、NCF2[好中球サイトゾル因子2]、NCF4[好中球サイトゾル因子4、40kDa]、NCK1[NCKアダプタータンパク質1]、NCL[ヌクレオリン]、NCOA1[核受容体共活性化因子1]、NCOA2[核受容体共活性化因子2]、NCOR1[核受容体共抑制因子1]、NCR3[自然細胞傷害誘導受容体3]、NDUFA13[NADHデヒドロゲナーゼ(ユビキノン)1アルファサブコンプレックス、13]、NDUFAB1[NADHデヒドロゲナーゼ(ユビキノン)1、アルファ/ベータサブコンプレックス、1、8kDa]、NDUFAF2[NADHデヒドロゲナーゼ(ユビキノン)1アルファサブコンプレックス、会合因子2]、NEDD4[神経前駆体細胞発現、発生的に下方制御4]、NEFL[ニューロフィラメント、軽ポリペプチド]、NEFM[ニューロフィラメント、中(medium)ポリペプチド]、NEGR1[神経型成長レギュレータ1]、NEK6[NIMA(有糸分裂で決して発現しない(never in mitosis)遺伝子a)関連キナーゼ6]、NELF[鼻胚性LHRH因子]、NELL1[NEL様1(ニワトリ)]、NES[ネスチン]、NEU1[シアリダーゼ1(リソソームシアリダーゼ)]、ニューロD1[神経原性分化1]、NF1[ニューロフィブロミン1]、NF2[ニューロフィブロミン2(マーリン)]、NFAT5[活性化T細胞の核因子5、張力応答性]、NFATC1[活性化T細胞の核因子、細胞質、カルシニューリン依存性1]、NFATC2[活性化T細胞の核因子、細胞質、カルシニューリン依存性2]、NFATC4[活性化T細胞の核因子、細胞質、カルシニューリン依存性4]、NFE2L2[核因子(赤血球由来2)様2]、NFKB1[B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子1]、NFKB2[B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子2(p49/p100)]、NFKBIA[B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子阻害因子、アルファ]、NFKBIB[B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子阻害因子、ベータ]、NFKBIL1[B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子阻害因子様1]、NFU1[NFU1鉄−硫黄クラスター足場相同体(出芽酵母)]、NGF[神経成長因子(ベータポリペプチド)]、NGFR[神経成長因子受容体(TNFRスーパーファミリー、メンバー16)]、NHEJ1[非相同末端連結因子1]、NID1[窒素1]、NKAP[NFkB活性化タンパク質]、NKX2−1,NK2ホメオボックス1]、NKX2−3[NK2転写因子関連、遺伝子座3(ショウジョウバエ)]、NLRP3[NLRファミリー、パイリンドメイン含有3]、NMB[ニューロメジンB]、NME1[非転移細胞1、それにおけるタンパク質(NM23A)発現]、NME2[非転移細胞2、それにおけるタンパク質(NM23B)発現]、NMU[ニューロメジンU]、NNAT[ニューロナチン]、NOD1[ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有1]、NOD2[ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有2]、NONO[非POUドメイン含有、オクタマー結合]、NOS1[一酸化窒素シンターゼ1(神経型)]、NOS2[一酸化窒素シンターゼ2、誘導性]、NOS3[一酸化窒素シンターゼ3(内皮細胞)]、NOTCH1[ノッチ相同体1、転位関連(ショウジョウバエ)]、NOTCH2[ノッチ相同体2(ショウジョウバエ)]、NOTCH3[ノッチ相同体3(ショウジョウバエ)]、NOTCH4[ノッチ相同体4(ショウジョウバエ)]、NOX1[NADPHオキシダーゼ1]、NOX3[NADPHオキシダーゼ3]、NOX4[NADPHオキシダーゼ4]、NOX5[NADPHオキシダーゼ、EFハンドカルシウム結合ドメイン5]、NPAT[核タンパク質、血管拡張性運動失調症遺伝子座]、NPC1[ニーマン−ピック病、C1型]、NPC1L1[NPC1(ニーマン−ピック病、C1型、遺伝子)様1]、NPC2[ニーマン−ピック病、C2型]、NPHP1[髄質性嚢胞腎1(若年性)]、NPHS1[腎症1、先天性、フィンランド型(ネフリン)]、NPHS2[腎症2、特発性、ステロイド耐性(ポドシン)]、NPLOC4[核タンパク質局在化4相同体(出芽酵母)]、NPM1[ヌクレオホスミン(核小体リン酸タンパク質B23、ヌマトリン)]、NPPA[ナトリウム利尿ペプチド前駆体A]、NPPB[ナトリウム利尿ペプチド前駆体B]、NPPC[ナトリウム利尿ペプチド前駆体C]、NPR1[ナトリウム利尿ペプチド受容体A/グアニル酸シクラーゼA(心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体A)]、NPR3[ナトリウム利尿ペプチド受容体C/グアニル酸シクラーゼC(心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体C)]、NPS[神経ペプチドS]、NPSR1[神経ペプチドS受容体1]、NPY[神経ペプチドY]、NPY2R[神経ペプチドY受容体Y2]、NQO1[NAD(P)Hデヒドロゲナーゼ、キノン1]、NR0B1[核受容体サブファミリー0、B群、メンバー1]、NR1H2[核受容体サブファミリー1、H群、メンバー2]、NR1H3[核受容体サブファミリー1、H群、メンバー3]、NR1H4[核受容体サブファミリー1、H群、メンバー4]、NR1I2[核受容体サブファミリー1、I群、メンバー2]、NR1I3[核受容体サブファミリー1、I群、メンバー3]、NR2F2[核受容体サブファミリー2、F群、メンバー2]、NR3C1[核受容体サブファミリー3、C群、メンバー1(糖質コルチコイド受容体)]、NR3C2[核受容体サブファミリー3、C群、メンバー2]、NR4A1[核受容体サブファミリー4、A群、メンバー1]、NR4A3[核受容体サブファミリー4、A群、メンバー3]、NR5A1[核受容体サブファミリー5、A群、メンバー1]、NRF1[核呼吸因子1]、NRG1[ニューレグリン1]、NRIP1[核受容体相互作用タンパク質1]、NRIP2[核受容体相互作用タンパク質2]、NRP1[ニューロピリン1]、NSD1[核受容体結合SETドメインタンパク質1]、NSDHL[NAD(P)依存性ステロイドデヒドロゲナーゼ様]、NSF[N−エチルマレイミド感受性因子]、NT5E[5’−ヌクレオチダーゼ、エクト(CD73)]、NTAN1[N末端アスパラギンアミダーゼ]、NTF3[ニューロトロフィン3]、NTF4[ニューロトロフィン4]、NTN1[ネトリン1]、NTRK1[神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、1型]、NTRK2[神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、2型]、NTRK3[神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、3型]、NTS[ニューロテンシン]、NUCB2[ヌクレオバインディン2]、NUDT1[ヌーディックス(ヌクレオシド二リン酸塩結合部分X)型モチーフ1]、NUDT2[ヌーディックス(ヌクレオシド二リン酸塩結合部分X)型モチーフ2]、NUDT6[ヌーディックス(ヌクレオシド二リン酸塩結合部分X)型モチーフ6]、NUFIP2[核脆弱X精神遅滞タンパク質相互作用タンパク質2]、NUP98[ヌクレオポリン98kDa]、NXF1[核RNAエクスポート因子1]、OCA2[眼皮膚白子症II]、OCLN[オクルジン]、ODC1[オルニチンデカルボキシラーゼ1]、OFD1[口−顔−指症候群1]、OGDH[オキソグルタル酸(アルファ−ケトグルタル酸)デヒドロゲナーゼ(リポアミド)]、OGG1[8−オキソグアニンDNAグリコシラーゼ]、OGT[O結合N−アセチルグルコサミン(GlcNAc)トランスフェラーゼ(UDP−N−アセチルグルコサミン:ポリペプチド−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ)]、OLR1[酸化低密度リポタンパク質(レクチン様)受容体1]、OMP[嗅覚マーカタンパク質]、ONECUT2[ワンカットホメオボックス2]、OPN3[オプシン3]、OPRK1[オピオイド受容体、カッパ1]、OPRM1[オピオイド受容体、ミュー1]、OPTN[オプチニューリン]、OR2B11[嗅覚受容体、ファミリー2、サブファミリーB、メンバー11]、ORMDL3[ORM1様3(出芽酵母)]、OSBP[オキシステロール結合タンパク質]、OSGIN2[酸化ストレス誘導性成長阻害因子ファミリーメンバー2]、OSM[オンコスタチンM]、OTC[オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ]、OTOP2[オトペトリン2]、OTOP3[オトペトリン3]、OTUD1[OTUドメイン含有1]、OXA1L[オキシダーゼ(シトクロムc)会合1様]、OXER1[オキソエイコサノイド(OXE)受容体1]、OXT[オキシトシン、プレプロペプチド]、OXTR[オキシトシン受容体]、P2RX7[プリン作動性受容体P2X、リガンド感受性イオンチャネル、7]、P2RY1[プリン作動性受容体P2Y、G−タンパク質結合、1]、P2RY12[プリン作動性受容体P2Y、G−タンパク質結合、12]、P2RY14[プリン作動性受容体P2Y、G−タンパク質結合、14]、P2RY2[プリン作動性受容体P2Y、G−タンパク質結合、2]、P4HA2[プロリル4−ヒドロキシラーゼ、アルファポリペプチドII]、P4HB[プロリル4−ヒドロキシラーゼ、ベータポリペプチド]、P4HTM[プロリル4−ヒドロキシラーゼ、膜貫通(小胞体)]、PABPC1[ポリ(A)結合タンパク質、細胞質1]、PACSIN3[ニューロンにおけるタンパク質キナーゼCおよびカゼンキナーゼ基質3]、PAEP[プロゲスターゲン関連子宮内膜タンパク質]、PAFAH1B1[血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ1b、制御サブユニット1(45kDa)]、PAH[フェニルアラニンヒドロキシラーゼ]、PAK1[p21タンパク質(Cdc42/Rac)活性化キナーゼ1]、PAK2[p21タンパク質(Cdc42/Rac)活性化キナーゼ2]、PAK3[p21タンパク質(Cdc42/Rac)活性化キナーゼ3]、PAM[ペプチジルグリシンアルファ−アミド化モノオキシゲナーゼ]、PAPPA[妊娠関連血漿タンパク質A、パパリシン1]、PARG[ポリ(ADP−リボース)グリコヒドロラーゼ]、PARK2[パーキンソン病(常染色体劣性、若年性)2、パーキン]、PARP1[ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ1]、PAWR[PRKC、アポトーシス、WT1、レギュレータ]、PAX2[対形成ボックス2]、PAX3[対形成ボックス3]、PAX5[対形成ボックス5]、PAX6[対形成ボックス6]、PAXIP1[PAX相互作用(転写活性化ドメインを有する)タンパク質1]、PC[ピルビン酸カルボキシラーゼ]、PCCA[プロピオニル補酵素Aカルボキシラーゼ、アルファポリペプチド]、PCCB[プロピオニル補酵素Aカルボキシラーゼ、ベータポリペプチド]、PCDH1[プロトカドヘリン1]、PCK1[ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1(可溶性)]、PCM1[中心子周辺物質1]、PCNA[増殖細胞核抗原]、PCNT[ペリセントリン]、PCSK1[プロタンパク質コンバターゼスブチリシン/ケキシン1型]、PCSK6[プロタンパク質コンバターゼスブチリシン/ケキシン6型]、PCSK7[プロタンパク質コンバターゼスブチリシン/ケキシン7型]、PCYT1A[リン酸塩シチジリルトランスフェラーゼ1、コリン、アルファ]、PCYT2[リン酸塩シチジリルトランスフェラーゼ2、エタノールアミン]、PDCD1[プログラム細胞死1]、PDCD1LG2[プログラム細胞死1リガンド2]、PDCD6[プログラム細胞死6]、PDE3B[ホスホジエステラーゼ3B、cGMP阻害]、PDE4A[ホスホジエステラーゼ4A、cAMP特異的(ホスホジエステラーゼE2ダンス(dunce)相同体、ショウジョウバエ)]、PDE4B[ホスホジエステラーゼ4B、cAMP特異的(ホスホジエステラーゼE4ダンス(dunce)相同体、ショウジョウバエ)]、PDE4D[ホスホジエステラーゼ4D、cAMP特異的(ホスホジエステラーゼE3ダンス(dunce)相同体、ショウジョウバエ)]、PDE7A[ホスホジエステラーゼ7A]、PDGFA[血小板由来成長因子アルファポリペプチド]、PDGFB[血小板由来成長因子ベータポリペプチド(シミアン肉腫ウイルス(v−sis)発癌遺伝子相同体)]、PDGFRA[血小板由来成長因子受容体、アルファポリペプチド]、PDGFRB[血小板由来成長因子受容体、ベータポリペプチド]、PDIA2[タンパク質ジスルフィドイソメラーゼファミリーA、メンバー2]、PDIA3[タンパク質ジスルフィドイソメラーゼファミリーA、メンバー3]、PDK1[ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、アイソザイム1]、PDLIM1[PDZおよびLIMドメイン1]、PDLIM5[PDZおよびLIMドメイン5]、PDLIM7[PDZおよびLIMドメイン7(エニグマ)]、PDP1[ピルビン酸デヒドロゲナーゼホスファターゼ触媒サブユニット1]、PDX1[膵臓および十二指腸ホメオボックス1]、PDXK[ピリドキサール(ピリドキシン、ビタミンB6)キナーゼ]、PDYN[プロダイノルフィン]、PECAM1[血小板/内皮細胞接着分子]、PEMT[ホスファチジルエタノールアミンN−メチルトランスフェラーゼ]、PENK[プロエンケファリン]、PEPD[ペプチダーゼD]、PER1[ピリオド相同体1(ショウジョウバエ)]、PEX1[ペルオキシソーム生合成因子1]、PEX10[ペルオキシソーム生合成因子10]、PEX12[ペルオキシソーム生合成因子12]、PEX13[ペルオキシソーム生合成因子13]、PEX14[ペルオキシソーム生合成因子14]、PEX16[ペルオキシソーム生合成因子16]、PEX19[ペルオキシソーム生合成因子19]、PEX2[ペルオキシソーム生合成因子2]、PEX26[ペルオキシソーム生合成因子26]、PEX3[ペルオキシソーム生合成因子3]、PEX5[ペルオキシソーム生合成因子5]、PEX6[ペルオキシソーム生合成因子6]、PEX7[ペルオキシソーム生合成因子7]、PF4[血小板因子4]、PFAS[ホスホリボシルホルミルグリシンアミジンシンターゼ]、PFDN4[プレフォルディンサブユニット4]、PFN1[プロフィリン1]、PGC[プロガストリクシン(ペプシノゲンC)]、PGD[ホスホグルコン酸デヒドロゲナーゼ]、PGF[胎盤成長因子]、PGK1[ホスホグリセル酸キナーゼ1]、PGM1[ホスホグルコムターゼ1]、PGR[プロゲステロン受容体]、PHB[プロヒビチン]、PHEX[リン酸塩制御エンドペプチダーゼ相同体、X連鎖]、PHF11[PHDフィンガータンパク質11]、PHOX2B[対形成様ホメオボックス2b]、PHTF1[推定ホメオドメイン転写因子1]、PHYH[フィタノイル−CoA2−ヒドロキシラーゼ]、PHYHIP[フィタノイル−CoA2−ヒドロキシラーゼ相互作用タンパク質]、PI3[ペプチダーゼ阻害因子3、皮膚由来]、PIGA[ホスファチジルイノシトールグリカンアンカー生合成、クラスA]、PIGR[ポリマー免疫グロブリン受容体]、PIK3C2A[ホスホイノシチド−3−キナーゼ、クラス2、アルファポリペプチド]、PIK3C2B[ホスホイノシチド−3−キナーゼ、クラス2、ベータポリペプチド]、PIK3C2G[ホスホイノシチド−3−キナーゼ、クラス2、ガンマポリペプチド]、PIK3C3[ホスホイノシチド−3−キナーゼ、クラス3]、PIK3CA[ホスホイノシチド−3−キナーゼ、触媒、アルファポリペプチド]、PIK3CB[ホスホイノシチド−3−キナーゼ、触媒、ベータポリペプチド]、PIK3CD[ホスホイノシチド−3−キナーゼ、触媒、デルタポリペプチド]、PIK3CG[ホスホイノシチド−3−キナーゼ、触媒、ガンマポリペプチド]、PIK3R1[ホスホイノシチド−3−キナーゼ、制御サブユニット1(アルファ)]、PIK3R2[ホスホイノシチド−3−キナーゼ、制御サブユニット2(ベータ)]、PIK3R3[ホスホイノシチド−3−キナーゼ、制御サブユニット3(ガンマ)]、PIKFYVE[ホスホイノシチドキナーゼ、FYVEフィンガー含有]、PIN1[ペプチジルプロリルシス/トランスイソメラーゼ、NIMA−相互作用1]、PINK1[PTEN誘導性推定キナーゼ1]、PIP[プロラクチン誘導性タンパク質]、PIP5KL1[ホスファチジルイノシトール−4−リン酸塩5−キナーゼ様1]、PITPNM1[ホスファチジルイノシトール転送タンパク質、膜関連1]、PITRM1[ピトリリシンメタロペプチダーゼ1]、PITX2[対形成様ホメオドメイン2]、PKD2[多嚢胞腎臓疾患2(常染色体優性)]、PKLR[ピルビン酸キナーゼ、肝臓およびRBC]、PKM2[ピルビン酸キナーゼ、筋肉]、PKN1[タンパク質キナーゼN1]、PL−5283[PL−5283タンパク質]、PLA2G1B[ホスホリパーゼA2、IB群(膵臓)]、PLA2G2A[ホスホリパーゼA2、IIA群(血小板、シンフィリン液)]、PLA2G2D[ホスホリパーゼA2、IID群]、PLA2G4A[ホスホリパーゼA2、IVA群(サイトゾル、カルシウム依存性)]、PLA2G6[ホスホリパーゼA2、VI群(サイトゾル、カルシウム−非依存性)]、PLA2G7[ホスホリパーゼA2、VII群(血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ、血漿)]、PLA2R1[ホスホリパーゼA2受容体1、180kDa]、PLAT[プラスミノゲン活性因子、組織]、PLAU[プラスミノゲン活性因子、ウロキナーゼ]、PLAUR[プラスミノゲン活性因子、ウロキナーゼ受容体]、PLCB1[ホスホリパーゼC、ベータ1(ホスホイノシチド特異的)]、PLCB2[ホスホリパーゼC、ベータ2]、PLCB4[ホスホリパーゼC、ベータ4]、PLCD1[ホスホリパーゼC、デルタ1]、PLCG1[ホスホリパーゼC、ガンマ1]、PLCG2[ホスホリパーゼC、ガンマ2(ホスファチジルイノシトール特異的)]、PLD1[ホスホリパーゼD1、ホスファチジルコリン特異的]、PLEC[pレクチン]、PLEK[プレクストリン]、PLG[プラスミノゲン]、PLIN1[ペリリピン1]、PLK1[ポロ様キナーゼ1(ショウジョウバエ)]、PLK2[ポロ様キナーゼ2(ショウジョウバエ)]、PLK3[ポロ様キナーゼ3(ショウジョウバエ)]、PLP1[プロテオリピドタンパク質1]、PLTP[リン脂質転送タンパク質]、PMAIP1[ホルボール−12−ミリステート−13−酢酸誘導性タンパク質1]、PMCH[プロ−メラニン濃縮ホルモン]、PML[前骨髄球性白血病]、PMP22[末梢ミエリンタンパク質22]、PMS2[PMS2減数分裂後分離増加2(出芽酵母)]、PNLIP[膵臓リパーゼ]、PNMA3[腫瘍随伴症抗原MA3]、PNMT[フェニルエタノールアミンN−メチルトランスフェラーゼ]、PNP[プリンヌクレオシドホスホリラーゼ]、POLB[ポリメラーゼ(DNA指向性)、ベータ]、POLD3[ポリメラーゼ(DNA指向性)、デルタ3、アクセサリーサブユニット]、POLD4[ポリメラーゼ(DNA指向性)、デルタ4]、POLH[ポリメラーゼ(DNA指向性)、イータ]、POLL[ポリメラーゼ(DNA指向性)、ラムダ]、POLR2A[ポリメラーゼ(RNA)II(DNA指向性)ポリペプチドA、220kDa]、POLR2B[ポリメラーゼ(RNA)II(DNA指向性)ポリペプチドB、140kDa]、POLR2C[ポリメラーゼ(RNA)II(DNA指向性)ポリペプチドC、33kDa]、POLR2D[ポリメラーゼ(RNA)II(DNA指向性)ポリペプチドD]、POLR2E[ポリメラーゼ(RNA)II(DNA指向性)ポリペプチドE、25kDa]、POLR2F[ポリメラーゼ(RNA)II(DNA指向性)ポリペプチドF]、POLR2G[ポリメラーゼ(RNA)II(DNA指向性)ポリペプチドG]、POLR2H[ポリメラーゼ(RNA)II(DNA指向性)ポリペプチドH]、POLR2I[ポリメラーゼ(RNA)II(DNA指向性)ポリペプチドI、14.5kDa]、POLR2J[ポリメラーゼ(RNA)II(DNA指向性)ポリペプチドJ、13.3kDa]、POLR2K[ポリメラーゼ(RNA)II(DNA指向性)ポリペプチドK、7.0kDa]、POLR2L[ポリメラーゼ(RNA)II(DNA指向性)ポリペプチドL、7.6kDa]、POMC[プロオピオメラノコルチン]、POMT1[タンパク質−O−マンノシルトランスフェラーゼ1]、PON1[パラオキソナーゼ1]、PON2[パラオキソナーゼ2]、PON3[パラオキソナーゼ3]、POSTN[ペリオスチン、骨芽細胞特異的因子]、POT1[テロメア1相同体のPOT1保護(分裂酵母)]、POU2AF1[POUクラス2関連因子1]、POU2F1[POUクラス2ホメオボックス1]、POU2F2[POUクラス2ホメオボックス2]、POU5F1[POUクラス5ホメオボックス1]、PPA1[ピロホスファターゼ(無機)1]、PPARA[ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体アルファ]、PPARD[ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体デルタ]、PPARG[ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体ガンマ]、PPARGC1A[ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体ガンマ、共活性化因子1アルファ]、PPAT[ホスホリボシルピロリン酸塩アミドトランスフェラーゼ]、PPBP[プロ−血小板塩基性タンパク質(ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド7)]、PPFIA1[タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、fポリペプチド(PTPRF)、相互作用タンパク質(リプリン)、アルファ1]、PPIA[ペプチジルプロリルイソメラーゼA(シクロフィリンA)]、PPIB[ペプチジルプロリルイソメラーゼB(シクロフィリンB)]、PPIG[ペプチジルプロリルイソメラーゼG(シクロフィリンG)]、PPOX[プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ]、PPP1CB[タンパク質ホスファターゼ1、触媒サブユニット、ベータアイソザイム]、PPP1R12A[タンパク質ホスファターゼ1、制御(阻害因子)サブユニット12A]、PPP1R2[タンパク質ホスファターゼ1、制御(阻害因子)サブユニット2]、PPP2R1B[タンパク質ホスファターゼ2、制御サブユニットA、ベータ]、PPP2R2B[タンパク質ホスファターゼ2、制御サブユニットB、ベータ]、PPP2R4[タンパク質ホスファターゼ2A活性因子、制御サブユニット4]、PPP6C[タンパク質ホスファターゼ6、触媒サブユニット]、PPT1[パルミトイル−タンパク質チオエステラーゼ1]、PPY[膵臓ポリペプチド]、PRDM1[PRドメイン含有1、ZNFドメインを有する]、PRDM2[PRドメイン含有2、ZNFドメインを有する]、PRDX2[ペルオキシレドキシン2]、PRDX3[ペルオキシレドキシン3]、PRDX5[ペルオキシレドキシン5]、PRF1[パーフォリン1(膜孔形成タンパク質)]、PRG2[プロテオグリカン2、骨髄(ナチュラルキラー細胞活性因子、好酸球顆粒主要塩基性タンパク質)]、PRG4[プロテオグリカン4]、PRIM1[プライマーゼ、DNA、ポリペプチド1(49kDa)]、PRKAA1[タンパク質キナーゼ、AMP活性化、アルファ1触媒サブユニット]、PRKAA2[タンパク質キナーゼ、AMP活性化、アルファ2触媒サブユニット]、PRKAB1[タンパク質キナーゼ、AMP活性化、ベータ1非触媒サブユニット]、PRKACA[タンパク質キナーゼ、cAMP依存性、触媒、アルファ]、PRKACB[タンパク質キナーゼ、cAMP依存性、触媒、ベータ]、PRKACG[タンパク質キナーゼ、cAMP依存性、触媒、ガンマ]、PRKAR1A[タンパク質キナーゼ、cAMP依存性、制御、I型、アルファ(組織特異的消失因子(extinguisher)1)]、PRKAR2A[タンパク質キナーゼ、cAMP依存性、制御、II型、アルファ]、PRKAR2B[タンパク質キナーゼ、cAMP依存性、制御、II型、ベータ]、PRKCA[タンパク質キナーゼC、アルファ]、PRKCB[タンパク質キナーゼC、ベータ]、PRKCD[タンパク質キナーゼC、デルタ]、PRKCE[タンパク質キナーゼC、イプシロン]、PRKCG[タンパク質キナーゼC、ガンマ]、PRKCH[タンパク質キナーゼC、イータ]、PRKCI[タンパク質キナーゼC、イオタ]、PRKCQ[タンパク質キナーゼC、シータ]、PRKCZ[タンパク質キナーゼC、ゼータ]、PRKD1[タンパク質キナーゼD1]、PRKD3[タンパク質キナーゼD3]、PRKDC[タンパク質キナーゼ、DNA活性化、触媒ポリペプチド、DNAPKとしても知られる]、PRKG1[タンパク質キナーゼ、cGMP依存性、I型]、PRKRIR[タンパク質−キナーゼ、インターフェロン誘導性2本鎖RNA依存性阻害因子、その抑制因子(P58抑制因子)]、PRL[プロラクチン]、PRLR[プロラクチン受容体]、PRNP[プリオンタンパク質]、PROC[タンパク質C(凝固第Vaおよび第VIIIa因子の不活性化因子)]、PRODH[プロリンデヒドロゲナーゼ(オキシダーゼ)1]、PROK1[プロキネチシン1]、PROK2[プロキネチシン2]、PROM1[プロミニン1]、PROS1[タンパク質(アルファ)]、PRPH[ペリフェリン]、PRSS1[プロテアーゼ、セリン、1(トリプシン1)]、PRSS2[プロテアーゼ、セリン、2(トリプシン2)]、PRSS21[プロテアーゼ、セリン、21(テスティシン)]、PRSS3[プロテアーゼ、セリン、3]、PRTN3[プロテイナーゼ3]、PSAP[プロサポシン]、PSEN1[プレセニリン1]、PSEN2[プレセニリン2(アルツハイマー病4)]、PSMA1[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、アルファ型、1]、PSMA2[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、アルファ型、2]、PSMA3[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、アルファ型、3]、PSMA5[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、アルファ型、5]、PSMA6[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、アルファ型、6]、PSMA7[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、アルファ型、7]、PSMB10[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、ベータ型、10]、PSMB2[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、ベータ型、2]、PSMB4[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、ベータ型、4]、PSMB5[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、ベータ型、5]、PSMB6[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、ベータ型、6]、PSMB8[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、ベータ型、8(大型多機能ペプチダーゼ7)]、PSMB9[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、ベータ型、9(大型多機能ペプチダーゼ2)]、PSMC3[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)26Sサブユニット、ATPase、3]、PSMC4[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)26Sサブユニット、ATPase、4]、PSMC6[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)26Sサブユニット、ATPase、6]、PSMD4[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)26Sサブユニット、非ATPase、4]、PSMD9[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)26Sサブユニット、非ATPase、9]、PSME1[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)活性化因子サブユニット1(PA28アルファ)]、PSME3[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)活性化因子サブユニット3(PA28ガンマ、Ki)]、PSMG2[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)会合シャペロン2]、PSORS1C1[乾癬感受性1候補1]、PSTPIP1[プロリン−セリン−トレオニンホスファターゼ相互作用タンパク質1]、PTAFR[血小板活性化因子受容体]、PTBP1[ポリピリミジントラクト結合タンパク質1]、PTCH1[パッチト(patched)相同体1(ショウジョウバエ)]、PTEN[ホスファターゼおよびテンシン相同体]、PTGDR[プロスタグランジンD2受容体(DP)]、PTGDS[プロスタグランジンD2シンターゼ21kDa(脳)]、PTGER1[プロスタグランジンE受容体1(亜型EP1)、42kDa]、PTGER2[プロスタグランジンE受容体2(亜型EP2)、53kDa]、PTGER3[プロスタグランジンE受容体3(亜型EP3)]、PTGER4[プロスタグランジンE受容体4(亜型EP4)]、PTGES[プロスタグランジンEシンターゼ]、PTGFR[プロスタグランジンF受容体(FP)]、PTGIR[プロスタグランジンI2(プロスタサイクリン)受容体(IP)]、PTGS1[プロスタグランジン−エンドペルオキシドシンターゼ1(プロスタグランジンG/Hシンターゼおよびシクロオキシゲナーゼ)]、PTGS2[プロスタグランジン−エンドペルオキシドシンターゼ2(プロスタグランジンG/Hシンターゼおよびシクロオキシゲナーゼ)]、PTH[副甲状腺ホルモン]、PTHLH[副甲状腺ホルモン様ホルモン]、PTK2[PTK2タンパク質チロシンキナーゼ2]、PTK2B[PTK2Bタンパク質チロシンキナーゼ2ベータ]、PTK7[PTK7タンパク質チロシンキナーゼ7]、PTMS[パラチモシン]、PTN[プレイオトロフィン]、PTPN1[タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体1型]、PTPN11[タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体11型]、PTPN12[タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体型12]、PTPN2[タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体2型]、PTPN22[タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体22型(リンパ球)]、PTPN6[タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体6型]、PTPRC[タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、C]、PTPRD[タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、D]、PTPRE[タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、E]、PTPRJ[タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、J]、PTPRN[タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、N]、PTPRT[タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、T]、PTPRU[タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、U]、PTRF[ポリメラーゼIおよび転写放出因子]、PTS[6−ピルボイルテトラヒドロプテリンシンターゼ]、PTTG1[脳下垂体腫瘍−トランスフォーミング1]、PTX3[ペントラキシン3、長]、PUS10[偽ウリジル酸(pseudouridylate)シンターゼ10]、PXK[PXドメイン含有セリン/トレオニンキナーゼ]、PXN[パキシリン]、PYCR1[ピロリン−5−カルボン酸レダクターゼ1]、PYCR2[ピロリン−5−カルボン酸レダクターゼファミリー、メンバー2]、PYGB[ホスホリラーゼ、グリコーゲン、脳]、PYGM[ホスホリラーゼ、グリコーゲン、筋肉]、PYY[ペプチドYY]、PZP[妊娠性血漿タンパク質]、QDPR[キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ]、RAB11A[RAB11A、メンバーRAS発癌遺伝子ファミリー]、RAB11FIP1[RAB11ファミリー相互作用タンパク質1(クラスI)]、RAB27A[RAB27A、メンバーRAS発癌遺伝子ファミリー]、RAB37[RAB37、メンバーRAS発癌遺伝子ファミリー]、RAB39[RAB39、メンバーRAS発癌遺伝子ファミリー]、RAB7A[RAB7A、メンバーRAS発癌遺伝子ファミリー]、RAB9A[RAB9A、メンバーRAS発癌遺伝子ファミリー]、RAC1[ras関連C3ボツリヌス毒素基質1(rhoファミリー、小GTP結合タンパク質Rac1)]、RAC2[ras関連C3ボツリヌス毒素基質2(rhoファミリー、小GTP結合タンパク質Rac2)]、RAD17[RAD17相同体(分裂酵母)]、RAD50[RAD50相同体(出芽酵母)]、RAD51[RAD51相同体(RecA相同体、大腸菌)(出芽酵母)]、RAD51C[RAD51相同体C(出芽酵母)]、RAD51L1[RAD51様1(出芽酵母)]、RAD51L3[RAD51様3(出芽酵母)]、RAD54L[RAD54様(出芽酵母)]、RAD9A[RAD9相同体A(分裂酵母)]、RAF1[v−raf−1マウス白血病ウイルス発癌遺伝子相同体1]、RAG1[組換え活性化遺伝子1]、RAG2[組換え活性化遺伝子2]、RAN[RAN、メンバーRAS発癌遺伝子ファミリー]、RANBP1[RAN結合タンパク質1]、RAP1A[RAP1A、RAS発癌遺伝子ファミリーのメンバー]、RAPGEF4[Rapグアニンヌクレオチド交換体(GEF)4]、RARA[レチノイン酸受容体、アルファ]、RARB[レチノイン酸受容体、ベータ]、RARG[レチノイン酸受容体、ガンマ]、RARRES2[レチノイン酸受容体レスポンダー(タザロテン誘導性)2]、RARS[アルギニル−tRNAシンテターゼ]、RASA1[RAS 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two)の制御因子3)相同体1(出芽酵母)]、SUMO3[SMT3(mifツー(mif two)の制御因子3)相同体3(出芽酵母)]、SUOX[亜硫酸オキシダーゼ]、SUV39H1[雑色3−9相同体の抑制因子1(ショウジョウバエ)]、SWAP70[SWAPスイッチングB細胞複合体70kDaサブユニット]、SYCP3[シナプトネマ複合体タンパク質3]、SYK[脾臓チロシンキナーゼ]、SYNM[シネミン、中間フィラメントタンパク質]、SYNPO[シナプトポディン]、SYNPO2[シナプトポディン2]、SYP[シナプトフィシン]、SYT3[シナプトタグミンIII]、SYTL1[シナプトタグミン様1]、T[T、短尾奇形相同体(マウス)]、TAC1[タキキニン、前駆体1]、TAC4[タキキニン4(ヘモキニン)]、TACR1[タキキニン受容体1]、TACR2[タキキニン受容体2]、TACR3[タキキニン受容体3]、TAGLN[トランスゲリン]、TAL1[T細胞急性リンパ球白血病1]、TAOK3[TAOキナーゼ3]、TAP1[輸送体1、ATP結合カセット、サブファミリーB(MDR/TAP)]、TAP2[輸送体2、ATP結合カセット、サブファミリーB(MDR/TAP)]、TARDBP[TAR DNA結合タンパク質]、TARP[TCRガンマ代替リーディングフレームタンパク質]、TAT[チロシンアミノトランスフェラーゼ]、TBK1[TANK結合キナーゼ1]、TBP[TATAボックス結合タンパク質]、TBX1[Tボックス1]、TBX2[Tボックス2]、TBX21[Tボックス21]、TBX3[Tボックス3]、TBX5[Tボックス5]、TBXA2R[トロンボキサンA2受容体]、TBXAS1[トロンボキサンAシンターゼ1(血小板)]、TCEA1[転写伸張因子A(SII)、1]、TCEAL1[転写伸張因子A(SII)様1]、TCF4[転写因子4]、TCF7L2[転写因子7様2(T細胞特異的、HMGボックス)]、TCL1A[T細胞白血病/リンパ腫1A]、TCL1B[T細胞白血病/リンパ腫1B]、TCN1[トランスコバラミンI(ビタミンB12結合タンパク質、Rバインダーファミリー)]、TCN2[トランスコバラミンII、大球性貧血]、TDP1[チロシル−DNAホスホジエステラーゼ1]、TEC[tecタンパク質チロシンキナーゼ]、TECTA[テクトリンアルファ]、TEK[TEKチロシンキナーゼ、内皮]、TERF1[テロメアリピート結合因子(NIMA−相互作用)1]、TERF2[テロメアリピート結合因子2]、TERT[テロメラーゼ逆転写酵素]、TES[精巣由来転写(3 LIMドメイン)]、TF[トランスフェリン]、TFAM[転写因子A、ミトコンドリア]、TFAP2A[転写因子AP−2アルファ(活性化エンハンサー結合タンパク質2アルファ)]、TFF2[シャジクソウ因子2]、TFF3[シャジクソウ因子3(腸)]、TFPI[組織因子経路阻害因子(リポタンパク質関連凝固阻害因子)]、TFPT[TCF3(E2A)融合パートナー(小児白血病における)]、TFR2[トランスフェリン受容体2]、TFRC[トランスフェリン受容体(p90、CD71)]、TG[サイログロブリン]、TGFA[トランスフォーミング成長因子、アルファ]、TGFB1[トランスフォーミング成長因子、ベータ1]、TGFB2[トランスフォーミング成長因子、ベータ2]、TGFB3[トランスフォーミング成長因子、ベータ3]、TGFBR1[トランスフォーミング成長因子、ベータ受容体1]、TGFBR2[トランスフォーミング成長因子、ベータ受容体II(70/80kDa)]、TGIF1[TGFB誘導性因子ホメオボックス1]、TGM1[トランスグルタミナーゼ1(Kポリペプチド上皮I型、タンパク質−グルタミン−ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ)]、TGM2[トランスグルタミナーゼ2(Cポリペプチド、タンパク質−グルタミン−ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ)]、TGM3[トランスグルタミナーゼ3(Eポリペプチド、タンパク質−グルタミン−ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ)]、TH[チロシンヒドロキシラーゼ]、THAP1[THAPドメイン含有、アポトーシス関連タンパク質1]、THBD[トロンボモジュリン]、THBS1[トロンボスポンジン1]、THBS3[トロンボスポンジン3]、THPO[トロンボポエチン]、THY1[Thy−1細胞表面抗原]、TIA1[TIA1細胞傷害性顆粒関連RNA結合タンパク質]、TIE1[免疫グロブリン様およびEGF様ドメインを有するチロシンキナーゼ1]、TIMD4[T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有4]、TIMELESS[タイムレス相同体(ショウジョウバエ)]、TIMP1[TIMPメタロペプチダーゼ阻害因子1]、TIMP2[TIMPメタロペプチダーゼ阻害因子2]、TIMP3[TIMPメタロペプチダーゼ阻害因子3]、TIRAP[トール−インターロイキン1受容体(TIR)ドメイン含有アダプタータンパク質]、TJP1[密着結合タンパク質1(閉鎖帯1)]、TK1[チミジンキナーゼ1、可溶性]、TK2[チミジンキナーゼ2、ミトコンドリア]、TKT[トランスケトラーゼ]、TLE4[トランスデューシン様のエンハンサースプリット4(E(sp1)相同体、ショウジョウバエ)]、TLR1[トール様受容体1]、TLR10[トール様受容体10]、TLR2[トール様受容体2]、TLR3[トール様受容体3]、TLR4[トール様受容体4]、TLR5[トール様受容体5]、TLR6[トール様受容体6]、TLR7[トール様受容体7]、TLR8[トール様受容体8]、TLR9[トール様受容体9]、TLX1[T細胞白血病ホメオボックス1]、TM7SF4[膜貫通7スーパーファミリーメンバー4]、TMED3[膜貫通emp24タンパク質輸送ドメイン含有3]、TMEFF2[EGF様および2つのフォリスタチン様ドメインを有する膜貫通タンパク質2]、TMEM132E[膜貫通タンパク質132E]、TMEM18[膜貫通タンパク質18]、TMEM19[膜貫通タンパク質19]、TMEM216[膜貫通タンパク質216]、TMEM27[膜貫通タンパク質27]、TMEM67[膜貫通タンパク質67]、TMPO[チモポエチン]、TMPRSS15[膜貫通プロテアーゼ、セリン15]、TMSB4X[チモシンベータ4、X連鎖]、TNC[テナシンC]、TNF[腫瘍壊死因子(TNFスーパーファミリー、メンバー2)]、TNFAIP1[腫瘍壊死因子、アルファ誘導性タンパク質1(内皮)]、TNFAIP3[腫瘍壊死因子、アルファ誘導性タンパク質3]、TNFAIP6[腫瘍壊死因子、アルファ誘導性タンパク質6]、TNFRSF10A[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー10a]、TNFRSF10B[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー10b]、TNFRSF10C[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー10c、細胞内ドメインを有さないデコイ]、TNFRSF10D[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー10d、切り詰められた細胞死ドメインを有するデコイ]、TNFRSF11A[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー11a、NFKB活性因子]、TNFRSF11B[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー11b]、TNFRSF13B[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー13B]、TNFRSF13C[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー13C]、TNFRSF14[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー14(ヘルペスウイルス侵入メディエータ)]、TNFRSF17[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー17]、TNFRSF18[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー18]、TNFRSF1A[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー1A]、TNFRSF1B[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー1B]、TNFRSF21[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー21]、TNFRSF25[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー25]、TNFRSF4[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー4]、TNFRSF6B[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー6b、デコイ]、TNFRSF8[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー8]、TNFRSF9[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー9]、TNFSF10[腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー10]、TNFSF11[腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー11]、TNFSF12[腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー12]、TNFSF13[腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー13]、TNFSF13B[腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー13b]、TNFSF14[腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー14]、TNFSF15[腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー15]、TNFSF18[腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー18]、TNFSF4[腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー4]、TNFSF8[腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー8]、TNFSF9[腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー9]、TNKS[タンキラーゼ、TRF1−相互作用アンキリン関連ADP−リボースポリメラーゼ]、TNNC1[トロポニンC1型(遅筋型)]、TNNI2[トロポニンI2型(骨格、速)]、TNNI3[トロポニンI3型(心臓)]、TNNT3[トロポニンT3型(骨格、速)]、TNPO1[トランスポーチン1]、TNS1[テンシン1]、TNXB[テナシンXB]、TOM1L2[myb1様の標的2(ニワトリ)]、TOP1[トポイソメラーゼ(DNA)I]、TOP1MT[トポイソメラーゼ(DNA)I、ミトコンドリア]、TOP2A[トポイソメラーゼ(DNA)IIアルファ170kDa]、TOP2B[トポイソメラーゼ(DNA)IIベータ180kDa]、TOP3A[トポイソメラーゼ(DNA)IIIアルファ]、TOPBP1[トポイソメラーゼ(DNA)II結合タンパク質1]、TP53[腫瘍タンパク質p53]、TP53BP1[腫瘍タンパク質p53結合タンパク質1]、TP53RK[TP53制御キナーゼ]、TP63[腫瘍タンパク質p63]、TP73[腫瘍タンパク質p73]、TPD52[腫瘍タンパク質D52]、TPH1[トリプトファンヒドロキシラーゼ1]、TPI1[trioseリン酸塩イソメラーゼ1]、TPM1[トロポミオシン1(アルファ)]、TPM2[トロポミオシン2(ベータ)]、TPMT[チオプリンS−メチルトランスフェラーゼ]、TPO[甲状腺ペルオキシダーゼ]、TPP1[トリペプチジルペプチダーゼI]、TPP2[トリペプチジルペプチダーゼII]、TPPP[チューブリン重合促進タンパク質]、TPPP3[チューブリン重合促進タンパク質ファミリーメンバー3]、TPSAB1[トリプターゼアルファ/ベータ1]、TPSB2[トリプターゼベータ2(遺伝子/偽遺伝子)]、TPSD1[トリプターゼデルタ1]、TPSG1[トリプターゼガンマ1]、TPT1[腫瘍タンパク質、翻訳調節された1]、TRADD[TNFRSF1A関連細胞死媒介ドメイン]、TRAF1[TNF受容体関連因子1]、TRAF2[TNF受容体関連因子2]、TRAF3IP2[TRAF3相互作用タンパク質2]、TRAF6[TNF受容体関連因子6]、TRAIP[TRAF相互作用タンパク質]、TRAPPC10[輸送タンパク質粒子複合体10]、TRDN[トリアジン]、TREX1[3プライム修復エキソヌクレアーゼ1]、TRH[甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン]、TRIB1[トリブル(tribbles)相同体1(ショウジョウバエ)]、TRIM21[三分節モチーフ含有21]、TRIM22[三分節モチーフ含有22]、TRIM26[三分節モチーフ含有26]、TRIM28[三分節モチーフ含有28]、TRIM29[三分節モチーフ含有29]、TRIM68[三分節モチーフ含有68]、TRPA1[一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーA、メンバー1]、TRPC1[一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーC、メンバー1]、TRPC3[一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーC、メンバー3]、TRPC6[一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーC、メンバー6]、TRPM1[一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーM、メンバー1]、TRPM8[一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーM、メンバー8]、TRPS1[毛髪鼻指節骨症候群I]、TRPV1[一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーV、メンバー1]、TRPV4[一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーV、メンバー4]、TRPV5[一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーV、メンバー5]、TRPV6[一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーV、メンバー6]、TRRAP[トランス形成/転写ドメイン関連タンパク質]、TSC1[結節性硬化症1]、TSC2[結節性硬化症2]、TSC22D3[TSC22ドメインファミリー、メンバー3]、TSG101[腫瘍感受性遺伝子101]、TSHR[甲状腺刺激ホルモン受容体]、TSLP[胸腺間質性リンパ球新生因子]、TSPAN7[テトラスパニン7]、TSPO[輸送体タンパク質(18kDa)]、TSSK2[精巣特異的セリンキナーゼ2]、TSTA3[組織特異的移植抗原P35B]、TTF2[転写終結因子、RNAポリメラーゼII]、TTN[チチン]、TTPA[トコフェロール(アルファ)転送タンパク質]、TTR[トランスチレチン]、TUBA1B[チューブリン、アルファ1b]、TUBA4A[チューブリン、アルファ4a]、TUBB[チューブリン、ベータ]、TUBB1[チューブリン、ベータ1]、TUBG1[チューブリン、ガンマ1]、TWIST1[捻れ相同体1(ショウジョウバエ)]、TWSG1[捻れた原腸胚形成相同体1(ショウジョウバエ)]、TXK[TXKチロシンキナーゼ]、TXN[チオレドキシン]、TXN2[チオレドキシン2]、TXNDC5[チオレドキシンドメイン含有5(小胞体)]、TXNDC9[チオレドキシンドメイン含有9]、TXNIP[チオレドキシン相互作用タンパク質]、TXNRD1[チオレドキシンレダクターゼ1]、TXNRD2[チオレドキシンレダクターゼ2]、TYK2[チロシンキナーゼ2]、TYMP[チミジンホスホリラーゼ]、TYMS[チミジル酸シンテターゼ]、TYR[チロシナーゼ(眼皮膚白子症IA)]、TYRO3[TYRO3タンパク質チロシンキナーゼ]、TYROBP[TYROタンパク質チロシンキナーゼ結合タンパク質]、TYRP1[チロシナーゼ関連タンパク質1]、UBB[ユビキチンB]、UBC[ユビキチンC]、UBE2C[ユビキチン結合酵素E2C]、UBE2N[ユビキチン結合酵素E2N(UBC13相同体、酵母)]、UBE2U[ユビキチン結合酵素E2U(推定)]、UBE3A[ユビキチンタンパク質リガーゼE3A]、UBE4A[ユビキチン化因子E4A(UFD2相同体、酵母)]、UCHL1[ユビキチンカルボキシル末端エステラーゼL1(ユビキチンチオールエステラーゼ)]、UCN[ウロコルチン]、UCN2[ウロコルチン2]、UCP1[脱共役タンパク質1(ミトコンドリア、プロトン担体)]、UCP2[脱共役タンパク質2(ミトコンドリア、プロトン担体)]、UCP3[脱共役タンパク質3(ミトコンドリア、プロトン担体)]、UFD1L[ユビキチン融合分解1様(酵母)]、UGCG[UDP−グルコースセラミドグルコシルトランスフェラーゼ]、UGP2[UDP−グルコースピロホスホリラーゼ2]、UGT1A1[UDPグルクロノシルトランスフェラーゼ1ファミリー、ポリペプチドA1]、UGT1A6[UDPグルクロノシルトランスフェラーゼ1ファミリー、ポリペプチドA6]、UGT1A7[UDPグルクロノシルトランスフェラーゼ1ファミリー、ポリペプチドA7]、UGT8[UDPグリコシルトランスフェラーゼ8]、UIMC1[ユビキチン相互作用モチーフ含有1]、ULBP1[UL16結合タンパク質1]、ULK2[unc−51様キナーゼ2(カエノラブディティス・エレガンス)]、UMOD[ウロモジュリン]、UMPS[ウリジンモノリン酸塩シンテターゼ]、UNC13D[unc−13相同体D(カエノラブディティス・エレガンス)]、UNC93B1[unc−93相同体B1(カエノラブディティス・エレガンス)]、UNG[ウラシル−DNAグリコシラーゼ]、UQCRFS1[ユビキノール−シトクロムcレダクターゼ、リスケ(Rieske)鉄−硫黄ポリペプチド1]、UROD[ウロポルフィリノーゲンデカルボキシラーゼ]、USF1[上流転写因子1]、USF2[上流転写因子2、c−fos相互作用]、USP18[ユビキチン特異的ペプチダーゼ18]、USP34[ユビキチン特異的ペプチダーゼ34]、UTRN[ウトロフィン]、UTS2[ウロテンシン2]、VAMP8[小胞関連膜タンパク質8(エンドブレビン)]、VAPA[VAMP(小胞関連膜タンパク質)関連タンパク質A、33kDa]、VASP[血管拡張因子刺激リン酸タンパク質]、VAV1[vav 1グアニンヌクレオチド交換体]、VAV3[vav 3グアニンヌクレオチド交換体]、VCAM1[血管細胞接着分子1]、VCAN[ベルシカン]、VCL[ビンキュリン]、VDAC1[電位依存性陰イオンチャネル1]、VDR[ビタミンD(1[25−ジヒドロキシビタミンD3)受容体]、VEGFA[血管内皮成長因子A]、VEGFC[血管内皮成長因子C]、VHL[フォンヒッペル−リンドウ腫瘍制御]、VIL1[ビリン1]、VIM[ビメンチン]、VIP[血管作用性腸ペプチド]、VIPR1[血管作用性腸ペプチド受容体1]、VIPR2[血管作用性腸ペプチド受容体2]、VLDLR[超低密度リポタンパク質受容体]、VMAC[ビメンチン型中間フィラメント関連コイルドコイルタンパク質]、VPREB1[プレBリンパ球1]、VPS39[空胞タンパク質局在化39相同体(出芽酵母)]、VTN[ビトロネクチン]、VWF[フォンヴィレブランド因子]、WARS[トリプトファニル−tRNAシンテターゼ]、WAS[ウィスコット−アルドリッチ症候群(喘息−血小板減少症)]、WASF1[WASタンパク質ファミリー、メンバー1]、WASF2[WASタンパク質ファミリー、メンバー2]、WASL[ウィスコット−アルドリッチ症候群様]、WDFY3[WDリピートおよびFYVEドメイン含有3]、WDR36[WDリピートドメイン36]、WEE1[WEE1相同体(分裂酵母)]、WIF1[WNT阻害性因子1]、WIPF1[WAS/WASL相互作用タンパク質ファミリー、メンバー1]、WNK1[WNKリジン欠損タンパク質キナーゼ1]、WNT5A[ウイングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー5A]、WRN[ウェルナー症候群、RecQヘリカゼ様]、WT1[ウィルムス腫瘍1]、XBP1[Xボックス結合タンパク質1]、XCL1[ケモカイン(Cモチーフ)リガンド1]、XDH[キサンチンデヒドロゲナーゼ]、XIAP[アポトーシスのX連鎖阻害因子]、XPA[色素性乾皮症、A相補群]、XPC[色素性乾皮症、C相補群]、XPO5[エクスポーチン5]、XRCC1[チャイニーズハムスター細胞におけるX線修復補足欠損修復1]、XRCC2[チャイニーズハムスター細胞におけるX線修復補足欠損修復2]、XRCC3[チャイニーズハムスター細胞におけるX線修復補足欠損修復3]、XRCC4[チャイニーズハムスター細胞におけるX線修復補足欠損修復4]、XRCC5[チャイニーズハムスター細胞におけるX線修復補足欠損修復5(2本鎖切断再連結)]、XRCC6[チャイニーズハムスター細胞におけるX線修復補足欠損修復6]、YAP1[Yes関連タンパク質1]、YARS[チロシル−tRNAシンテターゼ]、YBX1[Yボックス結合タンパク質1]、YES1[v−yes−1山口肉腫ウイルス発癌遺伝子相同体1]、YPEL1[イピー(yippee)様1(ショウジョウバエ)]、YPEL2[イピー(yippee)様2(ショウジョウバエ)]、YWHAB[チロシン3−モノオキシゲナーゼ/トリプトファン5−モノオキシゲナーゼ活性化タンパク質、ベータポリペプチド]、YWHAQ[チロシン3−モノオキシゲナーゼ/トリプトファン5−モノオキシゲナーゼ活性化タンパク質、シータポリペプチド]、YWHAZ[チロシン3−モノオキシゲナーゼ/トリプトファン5−モノオキシゲナーゼ活性化タンパク質、ゼータポリペプチド]、YY1[YY1転写因子]、ZAP70[ゼータ−鎖(TCR)関連タンパク質キナーゼ70kDa]、ZBED1[亜鉛フィンガー、BED型含有1]、ZC3H12A[亜鉛フィンガーCCCH型含有12A]、ZC3H12D[亜鉛フィンガーCCCH型含有12D]、ZFR[亜鉛フィンガーRNA結合タンパク質]、ZNF148[亜鉛フィンガータンパク質148]、ZNF267[亜鉛フィンガータンパク質267]、ZNF287[亜鉛フィンガータンパク質287]、ZNF300[亜鉛フィンガータンパク質300]、ZNF365[亜鉛フィンガータンパク質365]、ZNF521[亜鉛フィンガータンパク質521]、ZNF74[亜鉛フィンガータンパク質74]、およびZPBP2[透明帯結合タンパク質2]が挙げられる。 ある種の実施形態では、本発明の方法によって作り出される動物を使用して、免疫不全症の研究において一般に使用される測定を用いて、動物ならびに免疫不全症の発症および/または進行に及ぼす変異の影響を研究することができる。 本発明の方法によって作り出される遺伝子改変された動物、例えば、ノックアウトおよびトランスジェニック動物は、Rag1、Rag2、FoxN1、およびDNAPKのうちのどれでも1つ以上に対する変化を含む、単独または組み合わせで変化させられた遺伝子を含んでもよいことを理解されたい。したがって、例えば、単一、二重、または三重遺伝子ノックアウトを含む動物が企図される。これらのいずれも、1つ以上の免疫不全遺伝子の変化が有用であり得る種々の方法に使用することができる。例えば、本明細書に記載される遺伝子改変された動物は、リンパ性始原および多能性幹細胞を含む前駆細胞の同定、造血細胞の成長および分化において役割を果たす新たなサイトカインの同定、既知のサイトカインの影響の分析、ならびに造血細胞に及ぼす薬物の影響の分析等の、造血細胞の研究に使用することができる。また、かかる動物は、インフルエンザ、西ナイルウイルス、ヘルペスウイルス、ピコルナウイルス、向神経性コロナウイルス、水痘帯状疱疹(水疱瘡)、呼吸器合抱体ウイルス、牛痘、B型肝炎、狂犬病、およびデング熱ウイルス、ならびにヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトTリンパ好性ウイルス(HTLV−1)、およびエプスタインバールウイルス(EBV)を含むリンパ好性ウイルス、また例えばラット順化インフルエンザウイルス等の、ラット特異的に感染するが、その宿主に及ぼすヒト特異的ウイルスの影響を模倣するウイルス等であるが、それらに限定されないウイルス感染によって引き起こされる疾患発病機構についての研究にも使用することができる(例えば、H.Lebrec and G.R.Burleson(1994)Toxicology.Jul 1;91(2):179−88を参照されたい)。 他の実施形態では、本発明の方法によって作り出される遺伝子改変された動物はまた、免疫低下患者において疾患を引き起こす微生物に対する防御機構の研究においても有用であり得、ここで微生物は、サイトメガロウイルス、ニューモシスティスカリニ、またはカンジダ種であり得る。例えばノックアウトラット等の遺伝子改変された動物は、特異的「遺伝子療法」の前臨床評価のための対象であり得る。例えば、遺伝子は、造血前駆細胞中、好ましくは受け継がれた遺伝的欠陥を有する患者からの自己再生能力を有する多能性幹細胞中、または受け継がれた遺伝的欠陥のあるラットモデルからの自己再生能力を有する多能性幹細胞中に導入することができ、その細胞は、修飾された細胞の治療的有用性を決定する目的のために遺伝子改変されたラットに再導入することができる。また、遺伝子改変された動物は、Rag1、Rag2、FoxN1、またはDNAPK等の免疫不全遺伝子における変異によって引き起こされるか、または変異に関連付けられる、免疫不全疾患および病態の根底にある生物学的機構を研究するためにも有用であり得る。 さらに、本発明の方法によって作り出される遺伝子改変された動物を使用して、白血病を含むが、それらに限定されない免疫不全障害に対する診断アッセイを開発することができ、ここで処置されていないか、または治療剤で以前に処置されているいずれかの動物は、非処置の対照動物と比べた1つ以上のバイオマーカーの存在について査定される。かかる遺伝子改変された動物は、Rag1、Rag2、FoxN1、またはDNAPKを含むが、それらに限定されない1つ以上の免疫不全遺伝子がノックアウトである遺伝子改変された動物を用いて、白血病等の免疫不全障害を治療するための候補治療または治療化合物をスクリーニングする方法において使用することができ、次いで処置されていないか、または薬物、微生物、移植された細胞、もしくは他の薬剤であり得る別の治療剤で以前に処置されているいずれかの動物は、候補治療または候補治療剤で処置され、生物学的試料は動物から得られ、生物学的試料は、侵されていない野生型対照試料からの試料、または候補治療もしくは治療剤に供されていない遺伝子改変された動物からの試料と比べて評価される。 またさらなる実施形態では、自己免疫疾患を模倣するための方法は、自己免疫疾患に対する抗原に反応するB細胞、または自己免疫疾患に対して活性化されたT細胞の養子移入を伴ってもよい。自己免疫疾患の抗原標的を有する適切な非ヒト哺乳動物は、次の通りに免疫付与することができる。 免疫細胞は、免疫付与された動物から調製することができ、次いでRag1、Rag2、FoxN1、もしくはDNAPKノックアウトラット、またはこれらの遺伝子ノックアウトの任意の組み合わせを有するラット等の、本明細書に記載される遺伝子改変された動物に移植することができる。次いでレシピエントノックアウト動物における自己免疫表現型の発症は、上述の通り、移植されていないノックアウト動物と比較して、または自己反応性を欠く非病的免疫細胞を移植されたノックアウト動物と比較して、または免疫細胞を移植された野生型動物と比較して、評価することができる。 幾つかの実施形態では、複合免疫不全症候群モデルを作り出すための方法は、Rag1、Rag2、FoxN1、またはDNAPKが本明細書に記載される通りノックアウトされるラット等の遺伝子改変された動物を提供することを含み得、ノックアウト動物はさらに、複数の可能な方法のうちのいずれか1つによってナチュラルキラー(NK)細胞が欠損させられてもよい。ノックアウト動物にNKを欠損させる方法の非限定的例としては、i)Lyst遺伝子の撹乱、またはii)FoxN1変異体動物の、NSAID(非ステロイド性抗炎症薬)、スタチン、アロステリックLFA−1阻害剤、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、クラドリビン、クロラムブシル、ボルテゾミブ、またはMG−132を含むが、それらに限定されない、NK細胞活性を阻害する化合物での処置が挙げられる。N.トリヌクレオチドリピート障害 トリヌクレオチドリピート伸張障害は、リピートの型によって決定される2つのカテゴリに分類される。最も一般的なリピートは、トリプレットCAGであり、それは遺伝子のコード領域に存在するとき、アミノ酸グルタミン(Q)をコードする。しがたって、これらの障害は、ポリグルタミン(ポリQ)障害と称され、ハンチントン病(HD)、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、脊髄小脳性運動失調症(SCA1、2、3、6、7、および17型)、および歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)を含み得る。他のトリヌクレオチドリピート伸張障害は、CAGトリプレットを伴わないか、またはCAGトリプレットは、遺伝子のコード領域になく、非ポリグルタミン障害と称される。非ポリグルタミン障害は、脆弱X症候群(FRAXA)、脆弱XE精神遅滞(FRAXE)、フリードライヒ運動失調症(FRDA)、筋強直性ジストロフィー(DM)、および脊髄小脳性運動失調症(SCA8および12型)を含み得る。 一実施形態では、本発明の方法を使用して、トリヌクレオチドリピート障害に関連する少なくとも1つの染色体配列が編集されている、遺伝子改変された動物または細胞を作り出すことができる。好適な染色体編集は、上のI(f)節に詳述される種類の編集を含んでもよいが、それらに限定されない。 上記の実施形態の各々において、トリヌクレオチドリピート障害に関連する1つ以上の染色体配列が編集されてもよい。トリヌクレオチドリピート障害関連タンパク質または制御配列は、典型的に、タンパク質または配列の、トリヌクレオチドリピート伸張障害との実験による関連付けに基づいて選択され得る。トリヌクレオチドリピート伸長タンパク質には、トリヌクレオチドリピート伸張障害を発症する感受性、トリヌクレオチドリピート伸張障害の存在、トリヌクレオチドリピート伸張障害の重症度、またはそれらの任意の組み合わせに関連するタンパク質が含まれ得る。例えば、トリヌクレオチドリピート伸張障害に関連するタンパク質の産生率または循環濃度は、トリヌクレオチドリピート伸張障害を有する集団において、トリヌクレオチドリピート伸張障害を欠く集団と比べて亢進または抑制され得る。タンパク質レベルの差異は、当該技術分野で既知のプロテオーム解析またはゲノム解析技術を用いて査定することができる。 トリヌクレオチドリピート伸張障害に関連するタンパク質の非限定的例としては、AR(アンドロゲン受容体)、FMR1(脆弱X精神遅滞1)、HTT(ハンチンチン)、DMPK(筋強直性ジストロフィー−タンパク質キナーゼ)、FXN(フラタキシン)、ATXN2(アタキシン2)、ATN1(アトロフィン1)、FEN1(フラップ構造特異的エンドヌクレアーゼ1)、TNRC6A(トリヌクレオチドリピート含有6A)、PABPN1(ポリ(A)結合タンパク質、核1)、JPH3(ジャンクトフィリン3)、MED15(メディエータ複合体サブユニット15)、ATXN1(アタキシン1)、ATXN3(アタキシン3)、TBP(TATAボックス結合タンパク質)、CACNA1A(カルシウムチャネル、電位依存性、P/Q型、アルファ1Aサブユニット)、ATXN8OS(ATXN8逆ストランド(非タンパク質コーディング))、PPP2R2B(タンパク質ホスファターゼ2、制御サブユニットB、ベータ)、ATXN7(アタキシン7)、TNRC6B(トリヌクレオチドリピート含有6B)、TNRC6C(トリヌクレオチドリピート含有6C)、CELF3(CUGBP、Elav様ファミリーメンバー3)、MAB21L1(mab−21様1(カエノラブディティス・エレガンス))、MSH2(mutS相同体2、結腸癌、非ポリープ性1型(大腸菌))、TMEM185A(膜貫通タンパク質185A)、SIX5(SIXホメオボックス5)、CNPY3(キャノピー3相同体(ゼブラフィッシュ))、FRAXE(脆弱部位、葉酸型、レア、fra(X)(q28)E)、GNB2(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、ベータポリペプチド2)、RPL14(リボソームタンパク質L14)、ATXN8(アタキシン8)、INSR(インスリン受容体)、TTR(トランスチレチン)、EP400(E1A結合タンパク質p400)、GIGYF2(GRB10相互作用GYFタンパク質2)、OGG1(8−オキソグアニンDNAグリコシラーゼ)、STC1(スタニオカルシン1)、CNDP1(カルノシンジペプチダーゼ1(メタロペプチダーゼM20ファミリー))、C10orf2(染色体10オープンリーディングフレーム2)、MAML3マスターマインド様3(ショウジョウバエ)、DKC1(先天性角化不全症1、ジスケリン)、PAXIP1(PAX相互作用(転写活性化ドメインを有する)タンパク質1)、CASK(カルシウム/カルモジュリン依存性セリンタンパク質キナーゼ(MAGUKファミリー))、MAPT(微小管関連タンパク質タウ)、SP1(Sp1転写因子)、POLG(ポリメラーゼ(DNA指向性)、ガンマ)、AFF2(AF4/FMR2ファミリー、メンバー2)、THBS1(トロンボスポンジン1)、TP53(腫瘍タンパク質p53)、ESR1(エストロゲン受容体1)、CGGBP1(CGGトリプレットリピート結合タンパク質1)、ABT1(基底転写の活性化因子1)、KLK3(カリクレイン関連ペプチダーゼ3)、PRNP(プリオンタンパク質)、JUN(jun癌遺伝子)、KCNN3(カリウム中間体/小コンダクタンスカルシウム活性化チャネル、サブファミリーN、メンバー3)、BAX(BCL2関連Xタンパク質)、FRAXA(脆弱部位、葉酸型、レア、fra(X)(q27.3)A(巨精巣症、精神遅滞))、KBTBD10(ケルチリピートおよびBTB(POZ)ドメイン含有10)、MBNL1(筋肉ブラインド様(ショウジョウバエ))、RAD51(RAD51相同体(RecA相同体、大腸菌)(出芽酵母))、NCOA3(核受容体共活性化因子3)、ERDA1(拡張リピートドメイン、CAG/CTG 1)、TSC1(結節性硬化症1)、COMP(軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質)、GCLC(グルタミン酸−システインリガーゼ、触媒サブユニット)、RRAD(糖尿病に関連するRas関連)、MSH3(mutS相同体3(大腸菌))、DRD2(ドーパミン受容体D2)、CD44(CD44分子(インド血液型))、CTCF(CCCTC結合因子(亜鉛フィンガータンパク質))、CCND1(サイクリンD1)、CLSPN(クラスピン相同体(アフリカツメガエル))、MEF2A(ミオサイトエンハンサー因子2A)、PTPRU(タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、U)、GAPDH(グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ)、TRIM22(三分節モチーフ含有22)、WT1(ウィルムス腫瘍1)、AHR(アリール炭化水素受容体)、GPX1(グルタチオンペルオキシダーゼ1)、TPMT(チオプリンS−メチルトランスフェラーゼ)、NDP(ノリエ病(偽膠腫))、ARX(アリスタレス関連ホメオボックス)、MUS81(MUS81エンドヌクレアーゼ相同体(出芽酵母))、TYR(チロシナーゼ(眼皮膚白子症IA))、EGR1(初期増殖応答1)、UNG(ウラシル−DNAグリコシラーゼ)、ナム(NUMB)L(ナム(numb)相同体(ショウジョウバエ)様)、FABP2(脂肪酸結合タンパク質2、腸)、EN2(エングレイルド(engrailed)ホメオボックス2)、CRYGC(クリスタリン、ガンマC)、SRP14(シグナル認識粒子14kDa(相同Alu RNA結合タンパク質))、CRYGB(クリスタリン、ガンマB)、PDCD1(プログラム細胞死1)、HOXA1(ホメオボックスA1)、ATXN2L(アタキシン2様)、PMS2(PMS2減数分裂後分離増加2(出芽酵母))、GLA(ガラクトシダーゼ、アルファ)、CBL(Cas−Br−M(マウス)同種志向性レトロウイルストランスフォーミング配列)、FTH1(フエリチン、重ポリペプチド1)、IL12RB2(インターロイキン12受容体、ベータ2)、OTX2(オルトデンティクルホメオボックス2)、HOXA5(ホメオボックスA5)、POLG2(ポリメラーゼ(DNA指向性)、ガンマ2、アクセサリーサブユニット)、DLX2(遠位欠失ホメオボックス2)、SIRPA(シグナル制御タンパク質アルファ)、OTX1(オルトデンティクルホメオボックス1)、AHRR(アリール−炭化水素受容体抑制因子)、MANF(中脳アストロサイト由来神経栄養性因子)、TMEM158(膜貫通タンパク質158(遺伝子/偽遺伝子))、およびENSG00000078687が挙げられる。 トリヌクレオチドリピート伸張障害に関連する例示的タンパク質には、HTT(ハンチンチン)、AR(アンドロゲン受容体)、FXN(フラタキシン)、Atxn3(アタキシン)、Atxn1(アタキシン)、Atxn2(アタキシン)、Atxn7(アタキシン)、Atxn10(アタキシン)、DMPK(筋強直性ジストロフィー−タンパク質キナーゼ)、Atn1(アトロフィン1)、CBP(クレブ(creb)結合タンパク質)、VLDLR(超低密度リポタンパク質受容体)、およびそれらの任意の組み合わせが含まれる。 ある種の実施形態では、本発明の方法によって作り出される動物を使用して、トリヌクレオチドリピート障害の研究において一般に使用される測定を用いて、動物ならびにトリヌクレオチドリピート障害の発症および/または進行に及ぼす変異の影響を研究することができる。O.神経伝達障害 神経伝達障害の非限定的例としては、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、SCA2を含む脊髄小脳性運動失調症(SCA)、アルツハイマー;自閉症、精神遅滞、レット症候群、脆弱X症候群、鬱病、統合失調症、双極性障害、学習、記憶、または行動の障害、不安、脳損傷、発作性障害、ハンチントン病(舞踏病)、躁病、神経遮断薬悪性症候群、疼痛、パーキンソニズム、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、重症筋無力症、発作性運動失調症、高カリウム血性周期性麻痺、低カリウム性周期性麻痺、ランバート・イートン症候群、先天性パラミオトニア、ラスムッセン脳炎、びっくり病(過剰驚愕症、硬直乳児症候群)、およびボツリヌス、キノコ中毒、有機リン酸塩、アマガサヘビ(タイワンアマガサ)から等の蛇毒等の中毒の影響が挙げられる。一実施形態では、本発明の方法を使用して、神経伝達障害に関連する少なくとも1つの染色体配列が編集されている、動物または細胞を作り出すことができる。好適な染色体編集は、上のI(f)節に詳述される種類の編集を含んでもよいが、それらに限定されない。 上記の実施形態の各々において、神経伝達障害に関連する1つ以上の染色体配列が編集されてもよい。神経伝達障害関連タンパク質または制御配列は、典型的に、タンパク質の、神経伝達障害との実験による関連付けに基づいて選択され得る。神経伝達障害関連タンパク質には、神経伝達障害を発症する感受性、神経伝達障害の存在、神経伝達障害の重症度、またはそれらの任意の組み合わせに関連するタンパク質が含まれる。例えば、神経伝達障害関連タンパク質の産生率または循環濃度は、神経伝達障害を有する集団において、神経伝達障害を欠く集団と比べて亢進または抑制され得る。タンパク質レベルの差異は、当該技術分野で既知のプロテオーム解析またはゲノム解析技術を用いて査定することができる。 神経伝達障害関連タンパク質の非限定的例としては、SST(ソマトスタチン)、NOS1(一酸化窒素シンターゼ1(神経型))、ADRA2A(アドレナリン性、アルファ−2A−、受容体)、ADRA2C(アドレナリン性、アルファ−2C−、受容体)、TACR1(タキキニン受容体1)、HTR2C(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体2C)、SLC1A2(溶質担体ファミリー1(グリア細胞高親和性グルタミン酸輸送体)、メンバー2)、GRM5(グルタミン酸受容体、向代謝性5)、GRM2(グルタミン酸受容体、向代謝性2)、GABRG3(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、ガンマ3)、CACNA1B(カルシウムチャネル、電位依存性、N型、アルファ1Bサブユニット)、NOS2(一酸化窒素シンターゼ2、誘導性)、SLC6A5(溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体、グリシン)、メンバー5)、GABRG1(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、ガンマ1)、NOS3(一酸化窒素シンターゼ3(内皮細胞))、GRM3(グルタミン酸受容体、向代謝性3)、HTR6(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体6)、SLC1A3(溶質担体ファミリー1(グリア細胞高親和性グルタミン酸輸送体)、メンバー3)、GRM7(グルタミン酸受容体、向代謝性7)、HRH1(ヒスタミン受容体H1)、SLC1A1(溶質担体ファミリー1(神経型/上皮高親和性グルタミン酸輸送体、Xag系)、メンバー1)、GRM4(グルタミン酸受容体、向代謝性4)、GLUD2(グルタミン酸デヒドロゲナーゼ2)、ADRA2B(アドレナリン性、アルファ−2B−、受容体)、SLC1A6(溶質担体ファミリー1(高親和性アスパラギン酸/グルタミン酸輸送体)、メンバー6)、GRM6(グルタミン酸受容体、向代謝性6)、SLC1A7(溶質担体ファミリー1(グルタミン酸輸送体)、メンバー7)、SLC6A11(溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体、GABA)、メンバー11)、CACNA1A(カルシウムチャネル、電位依存性、P/Q型、アルファ1Aサブユニット)、CACNA1G(カルシウムチャネル、電位依存性、T型、アルファ1Gサブユニット)、GRM1(グルタミン酸受容体、向代謝性1)、CACNA1H(カルシウムチャネル、電位依存性、T型、アルファ1Hサブユニット)、GRM8(グルタミン酸受容体、向代謝性8)、CHRNA3(コリン性受容体、ニコチン性、アルファ3)、P2RY2(プリン作動性受容体P2Y、G−タンパク質結合、2)、TRPV6(一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーV、メンバー6)、CACNA1E(カルシウムチャネル、電位依存性、R型、アルファ1Eサブユニット)、ACCN1(アミロライド感受性陽イオンチャネル1、神経型)、CACNA1I(カルシウムチャネル、電位依存性、T型、アルファ1Iサブユニット)、GABARAP(GABA(A)受容体関連タンパク質)、P2RY1(プリン作動性受容体P2Y、G−タンパク質結合、1)、P2RY6(ピリミジン作動性受容体P2Y、G−タンパク質結合、6)、RPH3A(ラブフィリン3A相同体(マウス))、HDC(ヒスチジンデカルボキシラーゼ)、P2RY14(プリン作動性受容体P2Y、G−タンパク質結合、14)、P2RY4(ピリミジン作動性受容体P2Y、G−タンパク質結合、4)、P2RY10(プリン作動性受容体P2Y、G−タンパク質結合、10)、SLC28A3(溶質担体ファミリー28(ナトリウム結合ヌクレオシド輸送体)、メンバー3)、NOSTRIN(一酸化窒素シンターゼ輸送体)、P2RY13(プリン作動性受容体P2Y、G−タンパク質結合、13)、P2RY8(プリン作動性受容体P2Y、G−タンパク質結合、8)、P2RY11(プリン作動性受容体P2Y、G−タンパク質結合、11)、SLC6A3(溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体、ドーパミン)、メンバー3)、HTR3A(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体3A)、DRD2(ドーパミン受容体D2)、HTR2A(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体2A)、TH(チロシンヒドロキシラーゼ)、CNR1(カンナビノイド受容体1(脳))、VIP(血管作用性腸ペプチド)、NPY(神経ペプチドY)、GAL(ガラニンプレプロペプチド)、TAC1(タキキニン、前駆体1)、SYP(シナプトフィシン)、SLC6A4(溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体、セロトニン)、メンバー4)、DBH(ドーパミンベータ−ヒドロキシラーゼ(ドーパミンベータ−モノオキシゲナーゼ))、DRD3(ドーパミン受容体D3)、NR3C1(核受容体サブファミリー3、C群、メンバー1(糖質コルチコイド受容体))、HTR1B(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体1B)、GABBR1(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)B受容体、1)、CALCA(カルシトニン関連ポリペプチドアルファ)、CRH(副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン)、HTR1A(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体1A)、TACR2(タキキニン受容体2)、COMT(カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ)、GRIN2B(グルタミン酸受容体、向イオン性、N−メチルD−アスパラギン酸2B)、GRIN2A(グルタミン酸受容体、向イオン性、N−メチルD−アスパラギン酸2A)、PRL(プロラクチン)、ACHE(アセチルコリンエステラーゼ(Yt血液型))、ADRB2(アドレナリン性、ベータ−2−、受容体、表面)、ACE(アンギオテンシンI変換酵素(ペプチジル−ジペプチダーゼA)1)、SNAP25(シナプトソーム関連タンパク質、25kDa)、GABRA5(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、アルファ5)、MECP2(メチルCpG結合タンパク質2(レット症候群))、BCHE(ブチリルコリンエステラーゼ)、ADRB1(アドレナリン性、ベータ−1−、受容体)、GABRA1(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、アルファ1)、GCH1(GTPシクロヒドロラーゼ1)、DDC(ドーパデカルボキシラーゼ(芳香族L−アミノ酸デカルボキシラーゼ))、MAOB(モノアミンオキシダーゼB)、DRD5(ドーパミン受容体D5)、GABRE(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、イプシロン)、SLC6A2(溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体、ノルアドレナリン)、メンバー2)、GABRR2(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)受容体、rho2)、SV2A(シナプス小胞糖タンパク質2A)、GABRR1(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)受容体、RHO(rho)1)、GHRH(成長ホルモン放出ホルモン)、CCK(コレシストキニン)、PDYN(プロダイノルフィン)、SLC6A9(溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体、グリシン)、メンバー9)、KCND1(カリウム電位開口型チャネル、シャル(Shal)関連サブファミリー、メンバー1)、SRR(セリンラセマーゼ)、DYT10(ジストニア10)、MAPT(微小管関連タンパク質タウ)、APP(アミロイドベータ(A4)前駆体タンパク質)、CTSB(カテプシンB)、ADA(アデノシンデアミナーゼ)、AKT1(v−aktマウス胸腺腫ウイルス発癌遺伝子相同体1)、GRIN1(グルタミン酸受容体、向イオン性、N−メチルD−アスパラギン酸1)、BDNF(脳由来神経栄養性因子)、HMOX1(ヘムオキシゲナーゼ(デサイクリング)1)、OPRM1(オピオイド受容体、ミュー1)、GRIN2C(グルタミン酸受容体、向イオン性、N−メチルD−アスパラギン酸2C)、GRIA1(グルタミン酸受容体、向イオン性、AMPA1)、GABRA6(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、アルファ6)、FOS(FBJマウス骨肉腫ウイルス癌遺伝子相同体)、GABRG2(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、ガンマ2)、GABRB3(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、ベータ3)、OPRK1(オピオイド受容体、カッパ1)、GABRB2(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、ベータ2)、GABRD(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、デルタ)、ALDH5A1(アルデヒドデヒドロゲナーゼ5ファミリー、メンバーA1)、GAD1(グルタミン酸デカルボキシラーゼ1(脳、67kDa))、NSF(N−エチルマレイミド感受性因子)、GRIN2D(グルタミン酸受容体、向イオン性、N−メチルD−アスパラギン酸2D)、ADORA1(アデノシンA1受容体)、GABRA2(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、アルファ2)、GLRA1(グリシン受容体、アルファ1)、CHRM3(コリン性受容体、ムスカリン性3)、CHAT(コリンアセチルトランスフェラーゼ)、KNG1(キニノーゲン1)、HMOX2(ヘムオキシゲナーゼ(デサイクリング)2)、DRD4(ドーパミン受容体D4)、MAOA(モノアミンオキシダーゼA)、CHRM2(コリン性受容体、ムスカリン性2)、ADORA2A(アデノシンA2a受容体)、STXBP1(シンタキシン結合タンパク質1)、GABRA3(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、アルファ3)、TPH1(トリプトファンヒドロキシラーゼ1)、HCRTR1(ヒポクレチン(オレキシン)受容体1)、HCRTR2(ヒポクレチン(オレキシン)受容体2)、CHRM1(コリン性受容体、ムスカリン性1)、FOLH1(葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1)、AANAT(アリールアルキルアミンN−アセチルトランスフェラーゼ)、INS(インスリン)、NR3C2(核受容体サブファミリー3、C群、メンバー2)、FAAH(脂肪酸アミドヒドロラーゼ)、GALR2(ガラニン受容体2)、ADCYAP1(アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド1(脳下垂体))、PPP1R1B(タンパク質ホスファターゼ1、制御(阻害因子)サブユニット1B)、HOMER1(ホーマー相同体1(ショウジョウバエ))、ADCY10(アデニレートシクラーゼ10(可溶性))、PSEN2(プレセニリン2(アルツハイマー病4))、UBE3A(ユビキチンタンパク質リガーゼE3A)、SOD1(スーパーオキシドディスムターゼ1、可溶性)、LYN(v−yes−1山口肉腫ウイルス関連発癌遺伝子相同体)、TSC2(結節性硬化症2)、PRKCA(タンパク質キナーゼC、アルファ)、PPARG(ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体ガンマ)、ESR1(エストロゲン受容体1)、NTRK1(神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、1型)、EGFR(上皮成長因子受容体(赤芽球性白血病ウイルス(v−erb−b)発癌遺伝子相同体、トリ))、S100B(S100カルシウム結合タンパク質B)、NTRK3(神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、3型)、PLCG2(ホスホリパーゼC、ガンマ2(ホスファチジルイノシトール特異的))、NTRK2(神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、2型)、DNMT1(DNA(シトシン−5−)−メチルトランスフェラーゼ1)、EGF(上皮成長因子(ベータ−ウロガストロン))、GRIA3(グルタミン酸受容体、向イオン性、AMPA3)、NCAM1(神経細胞接着分子1)、CDKN1A(サイクリン依存性キナーゼ阻害因子1A(p21、Cip1))、BCL2L1(BCL2様1)、TP53(腫瘍タンパク質p53)、CASP9(カスパーゼ9、アポトーシス関連システインペプチダーゼ)、CCKBR(コレシストキニンB受容体)、PARK2(パーキンソン病(常染色体劣性、若年性)2、パーキン)、ADRA1B(アドレナリン性、アルファ−1B−、受容体)、CASP3(カスパーゼ3、アポトーシス関連システインペプチダーゼ)、PRNP(プリオンタンパク質)、CRHR1(副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容体1)、L1CAM(L1細胞接着分子)、NGFR(神経成長因子受容体(TNFRスーパーファミリー、メンバー16))、CREB1(cAMP応答性要素結合タンパク質1)、PLCG1(ホスホリパーゼC、ガンマ1)、CAV1(カベオリン1、カベオラタンパク質、22kDa)、ABCC8(ATP結合カセット、サブファミリーC(CFTR/MRP)、メンバー8)、ACTN2(アクチニン、アルファ2)、GRIA2(グルタミン酸受容体、向イオン性、AMPA2)、HPRT1(ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ1)、SYN1(シナプシンI)、CSNK2A1(カゼンキナーゼ2、アルファ1ポリペプチド)、GRIK1(グルタミン酸受容体、向イオン性、カイニン酸1)、ABCB1(ATP結合カセット、サブファミリーB(MDR/TAP)、メンバー1)、AVPR2(アルギニンバソプレッシン受容体2)、HTR4(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体4)、C3(補体構成成分3)、AGT(アンギオテンシノーゲン(セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードA、メンバー8))、AGTR1(アンギオテンシンII受容体、1型)、CDK5(サイクリン依存性キナーゼ5)、LRP1(低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1)、ARRB2(アレスチン、ベータ2)、PLD2(ホスホリパーゼD2)、OPRD1(オピオイド受容体、デルタ1)、GNB3(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、ベータポリペプチド3)、PIK3CG(ホスホイノシチド−3−キナーゼ、触媒、ガンマポリペプチド)、APAF1(アポトーシス性ペプチダーゼ活性化因子1)、SSTR2(ソマトスタチン受容体2)、IL2(インターロイキン2)、ADORA3(アデノシンA3受容体)、ADRA1A(アドレナリン性、アルファ−1A−、受容体)、HTR7(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体7(アデニル酸シクラーゼ結合))、ADRBK2(アドレナリン性、ベータ、受容体キナーゼ2)、ALOX5(アラキドン酸5−リポキシゲナーゼ)、NPR1(ナトリウム利尿ペプチド受容体A/グアニル酸シクラーゼA(心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体A))、AVPR1A(アルギニンバソプレッシン受容体1A)、CHRNB1(コリン性受容体、ニコチン性、ベータ1(筋肉))、SET(SET核発癌遺伝子)、PAH(フェニルアラニンヒドロキシラーゼ)、POMC(プロオピオメラノコルチン)、LEPR(レプチン受容体)、SDC2(シンデカン2)、VIPR1(血管作用性腸ペプチド受容体1)、DBI(ジアゼパム結合阻害因子(GABA受容体モジュレーター、アシル−補酵素A結合タンパク質))、NPY1R(神経ペプチドY受容体Y1)、NPR2(ナトリウム利尿ペプチド受容体B/グアニル酸シクラーゼB(心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体B))、CNR2(カンナビノイド受容体2(マクロファージ))、LEP(レプチン)、CCKAR(コレシストキニンA受容体)、GLRB(グリシン受容体、ベータ)、KCNQ2(カリウム電位開口型チャネル、KQT様サブファミリー、メンバー2)、CHRNA2(コリン性受容体、ニコチン性、アルファ2(神経型))、BDKRB2(ブラジキニン受容体B2)、CHRNA1(コリン性受容体、ニコチン性、アルファ1(筋肉))、CHRND(コリン性受容体、ニコチン性、デルタ)、CHRNA7(コリン性受容体、ニコチン性、アルファ7)、PLD1(ホスホリパーゼD1、ホスファチジルコリン特異的)、NRXN1(ニューレキシン1)、NRP1(ニューロピリン1)、DLG3(ディスク、大相同体3(ショウジョウバエ))、GNAQ(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、qポリペプチド)、DRD1(ドーパミン受容体D1)、PRKG1(タンパク質キナーゼ、cGMP依存性、I型)、CNTNAP2(コンタクチン関連タンパク質様2)、EDN3(エンドセリン3)、ABAT(4−アミノ酪酸アミノトランスフェラーゼ)、TDO2(トリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼ)、ニューロD1(神経原性分化1)、CHRNE(コリン性受容体、ニコチン性、イプシロン)、CHRNB2(コリン性受容体、ニコチン性、ベータ2(神経型))、CHRNB3(コリン性受容体、ニコチン性、ベータ3)、HTR1D(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体1D)、ADRA1D(アドレナリン性、アルファ−1D−、受容体)、HTR2B(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体2B)、GRIK3(グルタミン酸受容体、向イオン性、カイニン酸3)、NPY2R(神経ペプチドY受容体Y2)、GRIK5(グルタミン酸受容体、向イオン性、カイニン酸5)、GRIA4(グルタミン酸受容体、向イオン性、AMPA4)、EDN1(エンドセリン1)、PRLR(プロラクチン受容体)、GABRB1(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、ベータ1)、GARS(グリシル−tRNAシンテターゼ)、GRIK2(グルタミン酸受容体、向イオン性、カイニン酸2)、ALOX12(アラキドン酸12−リポキシゲナーゼ)、GAD2(グルタミン酸デカルボキシラーゼ2(膵島および脳、65kDa))、LHCGR(黄体形成ホルモン/コリオゴナドトロピン受容体)、SHMT1(セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ1(可溶性))、PDXK(ピリドキサール(ピリドキシン、ビタミンB6)キナーゼ)、LIF(白血病阻害性因子(コリン性分化因子))、PLCD1(ホスホリパーゼC、デルタ1)、NTF3(ニューロトロフィン3)、NFE2L2(核因子(赤血球由来2)様2)、PLCB4(ホスホリパーゼC、ベータ4)、GNRHR(ゴナドトロピン放出ホルモン受容体)、NLGN1(ニューロリジン1)、PPP2R4(タンパク質ホスファターゼ2A活性因子、制御サブユニット4)、SSTR3(ソマトスタチン受容体3)、CRHR2(副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容体2)、NGF(神経成長因子(ベータポリペプチド))、NRCAM(神経型細胞接着分子)、NRXN3(ニューレキシン3)、GNRH1(ゴナドトロピン放出ホルモン1(黄体形成放出ホルモン))、TRHR(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体)、ARRB1(アレスチン、ベータ1)、INPP1(イノシトールポリリン酸−1−ホスファターゼ)、PTN(プレイオトロフィン)、PSMD10(プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)26Sサブユニット、非ATPase、10)、DLG1(ディスク、大相同体1(ショウジョウバエ))、PSMB8(プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、ベータ型、8(大型多機能ペプチダーゼ7))、CYCS(シトクロムc、体細胞性)、ADORA2B(アデノシンA2b受容体)、ADRB3(アドレナリン性、ベータ−3−、受容体)、CHGA(クロモグラニンA(副甲状腺分泌タンパク質1))、ADM(アドレノメデュリン)、GABRP(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、パイ)、GLRA2(グリシン受容体、アルファ2)、PRKG2(タンパク質キナーゼ、cGMP依存性、II型)、GLS(グルタミナーゼ)、TACR3(タキキニン受容体3)、ALDH7A1(アルデヒドデヒドロゲナーゼ7ファミリー、メンバーA1)、GABBR2(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)B受容体、2)、GDNF(グリア細胞由来神経栄養性因子)、CNTFR(毛様体神経栄養性因子受容体)、CNTN2(コンタクチン2(軸索))、TOR1A(トーシンファミリー1、メンバーA(トーシンA))、CNTN1(コンタクチン1)、CAMK1(カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI)、NPPB(ナトリウム利尿ペプチド前駆体B)、OXTR(オキシトシン受容体)、OSM(オンコスタチンM)、VIPR2(血管作用性腸ペプチド受容体2)、CHRNB4(コリン性受容体、ニコチン性、ベータ4)、CHRNA5(コリン性受容体、ニコチン性、アルファ5)、AVP(アルギニンバソプレッシン)、RELN(リーリン)、GRLF1(糖質コルチコイド受容体DNA結合因子1)、NPR3(ナトリウム利尿ペプチド受容体C/グアニル酸シクラーゼC(心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体C))、GRIK4(グルタミン酸受容体、向イオン性、カイニン酸4)、KISS1(KiSS−1転移抑制)、HTR5A(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体5A)、ADCYAP1R1(アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド1(脳下垂体)受容体I型)、GABRA4(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、アルファ4)、GLRA3(グリシン受容体、アルファ3)、INHBA(インヒビン、ベータA)、DLG2(ディスク、大相同体2(ショウジョウバエ))、PPYR1(膵臓ポリペプチド受容体1)、SSTR4(ソマトスタチン受容体4)、NPPA(ナトリウム利尿ペプチド前駆体A)、SNAP23(シナプトソーム関連タンパク質、23kDa)、AKAP9(Aキナーゼ(PRKA)アンカータンパク質(ヨチアオ(yotiao))9)、NRXN2(ニューレキシン2)、FHL2(4個半LIMドメイン2)、TJP1(密着結合タンパク質1(閉鎖帯1))、NRG1(ニューレグリン1)、CAMK4(カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV)、CAV3(カベオリン3)、VAMP2(小胞関連膜タンパク質2(シナプトブレビン2))、GALR1(ガラニン受容体1)、GHRHR(成長ホルモン放出ホルモン受容体)、HTR1E(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体1E)、PENK(プロエンケファリン)、HTT(ハンチンチン)、HOXA1(ホメオボックスA1)、NPY5R(神経ペプチドY受容体Y5)、UNC119(unc−119相同体(カエノラブディティス・エレガンス))、TAT(チロシンアミノトランスフェラーゼ)、CNTF(毛様体神経栄養性因子)、SHMT2(セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ2(ミトコンドリア))、ENTPD1(エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ1)、GRIP1(グルタミン酸受容体相互作用タンパク質1)、GRP(ガストリン放出ペプチド)、NCAM2(神経細胞接着分子2)、SSTR1(ソマトスタチン受容体1)、CLTB(クラスリン、軽鎖(Lcb))、DAO(D−アミノ酸オキシダーゼ)、QDPR(キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ)、PYY(ペプチドYY)、PNMT(フェニルエタノールアミンN−メチルトランスフェラーゼ)、NTSR1(ニューロテンシン受容体1(高親和性))、NTS(ニューロテンシン)、HCRT(ヒポクレチン(オレキシン)神経ペプチド前駆体)、SNAP29(シナプトソーム関連タンパク質、29kDa)、SNAP91(シナプトソーム関連タンパク質、91kDa相同体(マウス))、MADD(MAP−キナーゼ活性化細胞死ドメイン)、IDO1(インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ1)、TPH2(トリプトファンヒドロキシラーゼ2)、TAC3(タキキニン3)、GRIN3A(グルタミン酸受容体、向イオン性、N−メチル−D−アスパラギン酸3A)、REN(レニン)、GALR3(ガラニン受容体3)、MAGI2(膜関連グアニル酸キナーゼ、WWおよびPDZドメイン含有2)、KCNJ9(カリウム内向き整流性チャネル、サブファミリーJ、メンバー9)、BDKRB1(ブラジキニン受容体B1)、CHRNA6(コリン性受容体、ニコチン性、アルファ6)、CHRM5(コリン性受容体、ムスカリン性5)、CHRNG(コリン性受容体、ニコチン性、ガンマ)、SLC6A1(溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体、GABA)、メンバー1)、ENTPD2(エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ2)、CALCB(カルシトニン関連ポリペプチドベータ)、SHBG(性ホルモン結合グロブリン)、セルピンA6(セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードA(アルファ−1抗プロテイナーゼ、抗トリプシン)、メンバー6)、NRG2(ニューレグリン2)、PNOC(プレプロノシセプチン)、NAPA(N−エチルマレイミド感受性因子結合タンパク質、アルファ)、PICK1(PRKCAを有するタンパク質相互作用1)、PLCD4(ホスホリパーゼC、デルタ4)、GCDH(グルタリル−補酵素Aデヒドロゲナーゼ)、NLGN2(ニューロリジン2)、NBEA(ニューロビーチン)、ATP10A(ATPase、クラスV、10A型)、RAPGEF4(Rapグアニンヌクレオチド交換体(GEF)4)、UCN(ウロコルチン)、PCSK6(プロタンパク質コンバターゼスブチリシン/ケキシン型6)、HTR1F(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体1F)、SGCB(サルコグリカン、ベータ(43kDaジストロフィン関連糖タンパク質))、GABRQ(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)受容体、シータ)、GHRL(グレリン/オブスタチンプレプロペプチド)、NCALD(ニューロカルシンデルタ)、ニューロD2(神経原性分化2)、DPEP1(ジペプチダーゼ1(腎))、SLC1A4(溶質担体ファミリー1(グルタミン酸/中性アミノ酸輸送体)、メンバー4)、DNM3(ダイナミン3)、SLC6A12(溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体、ベタイン/GABA)、メンバー12)、SLC6A6(溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体、タウリン)、メンバー6)、YME1L1(YME1様1(出芽酵母))、VSNL1(ビシニン様1)、SLC17A7(溶質担体ファミリー17(ナトリウム依存性無機リン酸共輸送体)、メンバー7)、HOMER2(ホーマー相同体2(ショウジョウバエ))、SYT7(シナプトタグミンVII)、TFIP11(タフテリン相互作用タンパク質11)、GMFB(グリア成熟因子、ベータ)、PREB(プロラクチン制御要素結合)、NTSR2(ニューロテンシン受容体2)、NTF4(ニューロトロフィン4)、PPP1R9B(タンパク質ホスファターゼ1、制御(阻害因子)サブユニット9B)、DISC1(統合失調症脆弱性1)、NRG3(ニューレグリン3)、OXT(オキシトシン、プレプロペプチド)、TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)、NISCH(ニスカリン)、CRHBP(副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン結合タンパク質)、SLC6A13(溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体、GABA)、メンバー13)、NPPC(ナトリウム利尿ペプチド前駆体C)、CNTN3(コンタクチン3(血漿細胞腫関連))、KAT5(K(リジン)アセチルトランスフェラーゼ5)、CNTN6(コンタクチン6)、KIAA0101(KIAA0101)、PANX1(pアネキシン1)、CTSL1(カテプシンL1)、EARS2(グルタミル−tRNAシンテターゼ2、ミトコンドリア(推定))、CRIPT(システインリッチPDZ結合タンパク質)、CORT(コルチスタチン)、DLGAP4(ディスク、大型(ショウジョウバエ)相同体関連タンパク質4)、ASTN2(アストロタクチン2)、HTR3B(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体3B)、PMCH(プロ−メラニン濃縮ホルモン)、TSPO(輸送体タンパク質(18kDa))、GDF2(成長分化因子2)、CNTNAP1(コンタクチン関連タンパク質1)、GNRH2(ゴナドトロピン放出ホルモン2)、AUTS2(自閉症感受性候補2)、SV2C(シナプス小胞糖タンパク質2C)、CARTPT(CARTプレプロペプチド)、NSUN4(NOP2/Sunドメインファミリー、メンバー4)、CNTN5(コンタクチン5)、NEUROD4(神経原性分化4)、NEUROG1(ニューロゲニン1)、SLTM(SAFB様、転写モジュレーター)、GNRHR2(ゴナドトロピン放出ホルモン(2型)受容体2)、ASTN1(アストロタクチン1)、SLC22A18(溶質担体ファミリー22、メンバー18)、SLC17A6(溶質担体ファミリー17(ナトリウム依存性無機リン酸共輸送体)、メンバー6)、GABRR3(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)受容体、RHO(rho)3)、DAOA(D−アミノ酸オキシダーゼ活性因子)、ENSG00000123384、nd NOS2P1(一酸化窒素シンターゼ2偽遺伝子1)が挙げられる。 例示的神経伝達関連タンパク質には、5−HTT(5−ヒドロキシトリプタミン輸送体)、SLC6A4(溶質担体ファミリー6、メンバー4)、COMT(カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ)、DRD1A(ドーパミン受容体D1A)、SLC6A3(溶質担体ファミリー6、メンバー3)、DAO1(D−アミノ酸オキシダーゼ)、DTNBP1(ジストロブレビン結合タンパク質1)、およびそれらの任意の組み合わせが含まれる。 ある種の実施形態では、本発明の方法によって作り出される動物を使用して、神経伝達障害の研究において一般に使用される測定を用いて、動物ならびに神経伝達障害の発症および/または進行に及ぼす変異の影響を研究することができる。ii.薬理学的モデル 本発明の方法を使用して、薬理学モデルとして使用され得る動物または細胞を作り出すことができる。かかる薬理学モデルは、薬物動態に対するモデル、または薬動力学に対するモデルであってもよい。例えば、一実施形態では、本発明の方法を使用して、薬学的に活性な化合物の代謝に関連する1つ以上の核酸配列における染色体編集を含む、動物または細胞を作り出すことができる。かかる動物または細胞を使用して、核酸配列の薬学的化合物に及ぼす影響を研究することができる。 代替的に、本発明の方法を使用して、疾患関連配列における染色体編集を含む動物または細胞を作り出すことができる。かかる動物または細胞は、疾患の発症または進行に対する治療剤の効果を査定するために使用することができる。例えば、治療剤の効果は、そこから得られた情報を使用してヒトにおける薬剤の効果を予測できるように、「ヒト化」動物において測定することができる。概して、本方法は、疾患に関連するタンパク質をコードする少なくとも1つの編集された染色体配列を含む遺伝子改変された動物を、治療剤と接触させること、および選択されたパラメータの結果を、野生型動物を同一の薬剤と接触させることから得られた結果と比較することを含む。好適な疾患の非限定的例としては、II(a)i節に列挙される例が挙げられる。 また、疾患に関連するタンパク質をコードする少なくとも1つの編集された染色体配列を含む単離された細胞における薬剤の効果を査定するための方法、ならびにかかる細胞(または本明細書に開示される遺伝子改変された動物に由来する細胞)のライセートを用いて薬剤の効果を査定する方法も提供される。例えば、疾患に関連する特定のタンパク質の、特定の薬剤の代謝における役割を、かかる方法を用いて決定することができる。同様に、基質特異性および薬物動態パラメータを、かかる方法を用いて容易に決定することができる。当業者は、好適な試験および/または手順に精通している。 一実施形態では、本発明の方法を使用して、毒物学に関連する少なくとも1つの染色体配列が編集されている、動物または細胞を作り出すことができる。好適な染色体編集は、上のI(f)節に詳述される種類の編集を含んでもよいが、それらに限定されない。吸収、分布、代謝、および排泄(ADME)、ならびに毒物学に関与する任意の染色体配列またはタンパク質が、本発明の目的に利用されてもよい。ADMEおよび毒物学関連タンパク質は、典型的に、タンパク質の、ADMEおよび毒物学関連障害との実験による関連付けに基づいて選択される。例えば、ADMEおよび毒物学関連タンパク質の産生率または循環濃度は、ADMEおよび毒物学障害を有する集団において、ADMEおよび毒物学障害を欠く集団と比べて亢進または抑制され得る。タンパク質レベルの差異は、当該技術分野で既知のプロテオーム解析またはゲノム解析技術を用いて査定することができる。 ADMEおよび毒物学に関与する染色体配列またはタンパク質の例示的な非限定的例は、Oct1、Oct2、Hfe2、Ppar(アルファ)MDR1a(ABC輸送体ABCB1a)、MDR1b(ABCB1b)、BCRP(ABCC1)、MRP1(ABCG2)、MRP2(ABCC2、cMOAT)、およびそれらの組み合わせから選択されてもよい。 本開示のさらなる態様は、薬剤の効果を査定するための方法を包含する。好適な薬剤は、限定なしに、薬学的に活性な成分、薬物、食品添加物、殺虫剤、除草剤、毒物、工業用化学物質、家庭用化学物質、および他の環境化学物質を含む。例えば、薬剤の効果は、そこから得られた情報を使用してヒトにおける薬剤の効果を予測できるように、「ヒト化」遺伝子改変された動物において測定することができる。概して、本方法は、ADMEおよび毒物学に関与する少なくとも1つの不活性化された染色体配列を含む遺伝子改変された動物、ならびにADMEおよび毒物学に関与するオルソロガスなヒトタンパク質をコードする少なくとも1つの染色体中に組み込まれた配列を、薬剤と接触させること、ならびに選択されたパラメータの結果を、野生型動物を同一の薬剤と接触させることから得られた結果と比較することを含む。選択されたパラメータは、(a)薬剤またはその代謝物の排除の率、(b)薬剤またはその代謝物の循環レベル、(c)薬剤またはその代謝物の生物学的利用能、(d)薬剤またはその代謝物の代謝の速度、(e)薬剤またはその代謝物のクリアランスの速度、(f)薬剤またはその代謝物の毒性、(g)薬剤またはその代謝物の有効性、(h)薬剤またはその代謝物の体内動態、ならびに(i)薬剤またはその代謝物の代謝速度およびクリアランスに対する肝外の寄与を含むが、それらに限定されない。 また、ADMEおよび毒物学に関与する少なくとも1つの編集された染色体配列を含む単離された細胞における薬剤の効果を査定するための方法、ならびにかかる細胞(または本明細書に開示される遺伝子改変された動物に由来する細胞)のライセートを用いて薬剤の効果を査定する方法も提供される。例えば、ADMEおよび毒物学に関与する特定のタンパク質の、特定の薬剤の代謝における役割は、かかる方法を用いて決定することができる。同様に、基質特異性および薬物動態パラメータは、かかる方法を用いて容易に決定することができる。当業者は、好適な試験および/または手順に精通している。 薬物ADMEおよび毒物学に関与する目的のタンパク質の中には、流出輸送タンパク質としても知られるABC輸送体がある。したがって、例えば、ABC輸送体をコードする編集された染色体配列を含有する本明細書に記載される遺伝子改変された動物は、薬物を含む生物学的に活性な薬剤をスクリーニングするために、ならびにそれらの分布、有効性、代謝、および/または毒性を調査するために有用であり得る。これらのスクリーニング法は、本明細書に記載される遺伝子改変された動物において、例えば、ヒトのモデルとしての遺伝子改変されたラットにおいて、薬物の動態を、改善された予測性で査定するために特に有用である。したがって、本開示はまた、薬物スクリーニングまたは評価プロセスの一部として、遺伝子改変された動物における薬物のADMEプロフィールを査定する方法を特徴とする。候補治療剤、すなわち候補薬物は、ZFNの使用を通じて達成された、標的遺伝子ノックアウトおよび/または発現トランス遺伝子を包含する遺伝子改変された動物に投与することができる。ノックアウトまたはノックイン遺伝子は、薬物ADMEプロフィールもしくは毒物学、および/または代謝の少なくとも1つの態様に関連し、マウス、ラット、またはヒトゲノムに由来してもよい。 例えば、試験化合物の標的をスクリーニングする方法は、Mdr1a、Mdr1b、PXR、BCRP、MRP1、またはMRP2等のABC輸送体のうちのいずれか1つ以上がノックアウトであり、したがってノックアウトタンパク質によって媒介される膜貫通輸送を阻害または排除する、遺伝子改変された動物を活用することができる。かかる動物は、ノックアウトタンパク質の輸送体活性を阻害する疑いがある試験化合物に曝露されてもよい。遺伝子改変された動物における化合物による輸送の阻害は、幾つかの日常的な研究室試験および技術のいずれかを用いて決定することができ、輸送の阻害は、同一の試験化合物で処置された野生型動物において観察されるそれと比較されてもよい。2つの動物における試験化合物の効果の差異は、試験化合物の標的の指標であり得る。さらに、Mdr1a、Mdr1b、PXR、BCRP、MRP1、またはMRP2等の1つ以上のABC輸送体タンパク質の阻害は、候補治療剤のある種のADME特徴を改善し得る。例えば、候補治療化合物の吸収または有効性は、特定の組織におけるMdr1a、Mdr1b、PXR、BCRP、MRP1、またはMRP2等の1つ以上のABC輸送体タンパク質の発現をノックアウトすることによって改善され得る。したがって、本明細書に記載される遺伝子改変された動物および細胞、例えば、1つ以上のABC輸送体タンパク質の遺伝的修飾を含む遺伝子改変された動物および細胞は、試験化合物の標的を同定するために、または候補化合物のADME特徴および毒物学が改善され得る方法を同定するために、候補治療化合物のADMEおよび毒物学特徴を評価する多くの方法において有利に使用できることが理解されよう。 薬物および環境化学物質が大集団に影響を及ぼす様態を正確に予測する圧倒的な必要性は、容易に理解することができる。本明細書に記載される遺伝子改変された動物、胚、細胞、および細胞株を使用して、種々の化合物が生体系と相互作用する様態を分析することができる。遺伝子改変された細胞および細胞株を使用して、例えば、新たな分子成分および可能な薬物−薬物相互作用を評価するために使用されるアッセイ等の、細胞ベースのアッセイ系の予測能力を改善するために、生体系における既知の複雑性の多くを調節することができる。より具体的には、生体系は、典型的に、新たな、潜在的に有害な化合物への曝露に反応する多構成成分を含むことが認識される。 「ADMET系」は、5つの構成成分を含むものとして記載されている。第1の構成成分は、撹乱されると、薬物代謝系が作動するようにシグナル伝達する生体系であり、ストレス反応およびDNA修復経路を含み得る。一旦、薬物代謝系が活性化されると、「異物センサ」は、除去を必要とする外来性分子を監視下に置く。次いで、異物センサによる外来性分子の検出は、より容易な除去のための形態に外来性分子を代謝することに関与する酵素を上方制御する、一連の遺伝子誘導を活性化する。第3のADMET構成成分の酵素は、少なくとも3つのクラスのオキシダーゼを含む第I相酵素を含み、このうち最もよく知られるクラスは、シトクロムP450クラスである。シトクロム450酵素は、典型的に、反応性ヒドロキシル部分を潜在的な毒素に付加して不活性化し、毒素をより極性(可溶性)にする。ADMET系の第4の構成成分は、第I相酵素的修飾の産物をさらに変化させる、少なくとも7つのクラスの酵素を含む。典型的には、これらの酵素は、親水性部分を付加して、すでに酸化された生体異物をより水溶性のADMETにし、尿および胆汁を通じて容易に収集および排泄されるようにする結合酵素である。最後の構成成分は、1つの組織から別の組織への生体異物の移動を促進する分子ポンプとして機能する、ABC輸送体等の、輸送体タンパク質を伴う輸送体系である。輸送体タンパク質は、薬物を細胞中に、細胞の外へ、または細胞を通じて移動させることに関与する。 ADMET系の各構成成分は、独自の一連の基質構造特異性を有し、それはいずれのアッセイによっても考慮されなければならない。5つの構成成分クラスの各々の必須メンバーについて、集団において一群の遺伝的多型が存在し、これらが特異的生体異物化学構造への活性に劇的に影響を及ぼし得ることは、予測性をさらにより大きな難題とする。成長している薬理ゲノム学の分野は、かかる遺伝的変異によって作り出される難題に対処する。加えて、生体異物系の異なる構成成分が反応する様態における性差が、薬物代謝の変化において役割を果たすことも知られる。 したがって、本明細書に記載される遺伝子改変された動物、細胞、および特に細胞株は、薬物の臨床結果または化学物質の毒物学的問題に関して改善された予測能力を有する細胞ベースのアッセイのベースとして有用であろう。細胞株のパネルは、かかる目的のために明示的に企図される。例えば、薬物化合物の代謝または毒性が生じる可能性が高い標的組織の代表となる、細胞ベースのアッセイを作り出すことができる。現在のところ、標準アッセイは、通常、標的組織に由来する形質転換細胞株において実施され、幾つかの調和した機能的特性を有する。自然の状態をさらによく代表するさらによい細胞ベースのアッセイを作り出すために、遺伝子改変されたおよび分化した多能性細胞を使用して、不死化細胞の構成成分を置き換えることが可能である。つまり、遺伝子改変された細胞株は、高処理、高含有化合物スクリーニングに好適な、より高度に予測的な細胞ベースのアッセイにおいて使用することができる。 したがって、本開示は、生体異物代謝機構の各部分に関連性のある遺伝子の、ZFN媒介型遺伝的修飾を企図する。かかる修飾には、レポータータグのノックアウト、ノックイン、活性に影響を及ぼすことが知られる特異的変異の導入、またはこれらの組み合わせが含まれる。例えば、遺伝子改変された細胞および細胞株を使用して、組織特異的、性特異的、および/または集団を反映する輸送体パネル、組織特異的および集団を機能的に反映する細胞ベースの異物センサアッセイパネル、ならびに異なる薬物代謝構成成分の遺伝的活性化、また遺伝毒性、心毒性、およびアポトーシス等の顕性毒物学的反応を測定する誘導アッセイを作り出すことができる。 本開示にしがたって、特異的輸送体活性を単離するように修飾されており、個々の化学成分に対する集団の反応を予測する、組織特異的株を確立することができる。例えば、ZFNを使用して、重要で一般的な多型を腸細胞細胞株中に、ならびに肝臓の代表的な細胞株、血液−脳−関門(脳微小血管内皮細胞)、腎臓、および任意の関連性のある組織特異的細胞株中に導入する等のために、腸細胞細胞株における輸送体遺伝子ノックアウトを作り出すことができる。細胞株のパネルは、個々の輸送体タンパク質のノックアウト(例えば、MDR−1、MRP1、2、3、4、6、BCRP)、個々の輸送体の効果を単離するためのノックアウトの組み合わせ(例えば、BCRPおよびMRP2、MDR−1およびMRP2、MRP−3およびMRP1)、および輸送体欠損株(すなわちすべての7輸送体がノックアウトされた)を有する、腸細胞(Caco2またはBBe1)を含み得る。腸細胞のパネルは、OATP−2B1、PEPT−1、およびOCT−N2のノックアウトを含んでもよい。薬物輸送に影響を及ぼし、薬学研究者の関心事である主要輸送体遺伝子における一般的な多型を含む腸細胞のパネルが作り出され得る。 ヒトにおける3つの異物センサ(PXR、AhR、およびCAR)は、生体異物に対する反応において、重複する特異性を有することが知られる。任意の特定の化学化合物によってどの異物センサがどの程度活性化されるかを知ることもまた、薬物反応、および薬物−薬物相互作用を理解するために重要な考慮事項である。異物センサによる誘導を報告する細胞のパネルを作り出すことは、特異性を描出し得る。異物センサにおいて、機能的に重要な多型に対処するように細胞をさらに修飾することは、集団予測を可能にするであろう。ZFNを使用して、上述の輸送体ノックアウト細胞株に類似したノックアウト細胞株を作り出すこと、および異なる異物センサの誘導時に異なる蛍光タンパク質を発現するレポーター細胞株を作り出すことができる。例えば、PXRが誘導される場合は緑色FP、CAR活性が誘導され場合は赤色FP、AhRが誘導される場合は青色FPが発現される細胞株を作り出すことができる。全ての株は、関連する組織型細胞株、すなわち腸、肝臓、腎臓、脳、および心臓において構築することができる。薬物毒性および代謝に最も関与する組織を表し、その中の各異物センサ(CAR、PXR、AhR)がノックアウトされる細胞のパネルを作り出すことができる。また、3つの異物センサの各々が活性化されると蛍光タンパク質を産生する細胞株も産生することができる。 また、ADME生体内転換および毒物学的反応遺伝子の誘導アッセイも企図される。現在、単純な生化学的アッセイにおいて多くの第I相および第II相酵素の各々の活性を行うことができる一方で、利用可能なアッセイは、外来的に付加された生体異物による任意の特定の酵素の誘導を高処理様式で測定することができない。ZFNを使用して、毒物学的反応に関与する遺伝子とともに、主要な第I相および第II相酵素の上方/下方制御を測定し得るアッセイのためのベースを提供する、本明細書に記載される遺伝子改変された細胞株を作り出すことができる。例えば、ZFNを使用して、測定されている遺伝子のプロモーターの近位に挿入されるレポーター遺伝子(例えば、蛍光タンパク質またはルシフェラーゼをコードする)を有する株を作り上げることができる。これらの遺伝子標的は、必須の第I相、第II相、輸送体、遺伝毒物、またはアポトーシス/ネクローシス経路構成成分のいずれであってもよい。また、第I相もしくは第II相酵素、輸送体、または毒性反応経路(例えば、遺伝毒性またはアポトーシス)のいずれかをコードする遺伝子の活性化について報告する、組織特異的細胞のパネルを作り出すこともできる。iii.発達モデル 本発明の方法を使用して、発達モデルとして使用され得る動物または細胞を作り出すことができる。かかるモデルを使用して、胚生成、臓器発達、臓器系発達等を研究することができる。例えば、一実施形態では、本発明の方法を使用して、臓器または臓器系の発達に関連する1つ以上の核酸配列における染色体編集を含む、動物または細胞を作り出すことができる。臓器の非限定的例としては、脳、眼、鼻、耳、のど、口(歯、舌、唇、歯茎を含む)、脊髄、骨、心臓、血管、肺、肝臓、膵臓、胆嚢、脾臓、食道、胃、小腸、大腸、虫垂、直腸、膀胱、生殖系の臓器、免疫系の臓器(甲状腺、リンパ節、リンパ管を含む)、および内分泌系の臓器が挙げられる。臓器系の非限定的例としては、神経系、循環系、消化系、呼吸系、骨格系、リンパ系、生殖系、筋肉系、外皮系、排出系、および内分泌系が挙げられる。 一実施形態では、本発明の方法を使用して、神経発達に関連する少なくとも1つの染色体配列が編集されている、動物または細胞を作り出すことができる。好適な染色体編集は、上のI(f)節に詳述される種類の編集を含んでもよいが、それらに限定されない。神経発達に関連する染色体配列は、タンパク質コード配列または制御配列であり得る。ある種の実施形態では、神経発達配列は、神経発達障害、神経発達障害に関連する生化学的経路に関連し得るか、または神経発達障害に密接に関連するフェニルケトン尿症等の障害に関連し得る。 神経発達関連配列の非限定的例としては、A2BP1[アタキシン2結合タンパク質1]、AADAT[アミノアジピン酸アミノトランスフェラーゼ]、AANAT[アリールアルキルアミンN−アセチルトランスフェラーゼ]、ABAT[4−アミノ酪酸アミノトランスフェラーゼ]、ABCA1[ATP結合カセット、サブファミリーA(ABC1)、メンバー1]、ABCA13[ATP結合カセット、サブファミリーA(ABC1)、メンバー13]、ABCA2[ATP結合カセット、サブファミリーA(ABC1)、メンバー2]、ABCB1[ATP結合カセット、サブファミリーB(MDR/TAP)、メンバー1]、ABCB11[ATP結合カセット、サブファミリーB(MDR/TAP)、メンバー11]、ABCB4[ATP結合カセット、サブファミリーB(MDR/TAP)、メンバー4]、ABCB6[ATP結合カセット、サブファミリーB(MDR/TAP)、メンバー6]、ABCB7[ATP結合カセット、サブファミリーB(MDR/TAP)、メンバー7]、ABCC1[ATP結合カセット、サブファミリーC(CFTR/MRP)、メンバー1]、ABCC2[ATP結合カセット、サブファミリーC(CFTR/MRP)、メンバー2]、ABCC3[ATP結合カセット、サブファミリーC(CFTR/MRP)、メンバー3]、ABCC4[ATP結合カセット、サブファミリーC(CFTR/MRP)、メンバー4]、ABCD1[ATP結合カセット、サブファミリーD(ALD)、メンバー1]、ABCD3[ATP結合カセット、サブファミリーD(ALD)、メンバー3]、ABCG1[ATP結合カセット、サブファミリーG(WHITE)、メンバー1]、ABCG2[ATP結合カセット、サブファミリーG(WHITE)、メンバー2]、ABCG4[ATP結合カセット、サブファミリーG(WHITE)、メンバー4]、ABHD11[アブヒドロラーゼドメイン含有11]、ABI1[abl−相互作用因子1]、ABL1[c−abl発癌遺伝子1、受容体チロシンキナーゼ]、ABL2[v−ablアベルソンマウス白血病ウイルス発癌遺伝子相同体2(arg、アベルソン関連遺伝子)]、ABLIM1[アクチン結合LIMタンパク質1]、ABLIM2[アクチン結合LIMタンパク質ファミリー、メンバー2]、ABLIM3[アクチン結合LIMタンパク質ファミリー、メンバー3]、ABO[ABO血液型(トランスフェラーゼA、アルファ1−3−N−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ、トランスフェラーゼB、アルファ1−3−ガラクトシルトランスフェラーゼ)]、ACAA1[アセチル−補酵素Aアシルトランスフェラーゼ1]、ACACA[アセチル−補酵素Aカルボキシラーゼアルファ]、ACACB[アセチル−補酵素Aカルボキシラーゼベータ]、ACADL[アシル−補酵素Aデヒドロゲナーゼ、長鎖]、ACADM[アシル−補酵素Aデヒドロゲナーゼ、C−4〜C−12直鎖]、ACADS[アシル−補酵素Aデヒドロゲナーゼ、C−2〜C−3短鎖]、ACADSB[アシル−補酵素Aデヒドロゲナーゼ、短/分岐鎖]、ACAN[アグレカン]、ACAT2[アセチル−補酵素Aアセチルトランスフェラーゼ2]、ACCN1[アミロライド感受性陽イオンチャネル1、神経型]、ACE[アンジオテンシンI変換酵素(ペプチジル−ジペプチダーゼA)1]、ACE2[アンジオテンシンI変換酵素(ペプチジル−ジペプチダーゼA)2]、ACHE[アセチルコリンエステラーゼ(Yt血液型)]、ACLY[ATPクエン酸リアーゼ]、ACO1[アコニターゼ1、可溶性]、ACTA1[アクチン、アルファ1、骨格筋]、ACTB[アクチン、ベータ]、ACTC1[アクチン、アルファ、心筋1]、ACTG1[アクチン、ガンマ1]、ACTL6A[アクチン様6A]、ACTL6B[アクチン様6B]、ACTN1[アクチニン、アルファ1]、ACTR1A[ARP1アクチン関連タンパク質1相同体A、セントラクチンアルファ(酵母)]、ACTR2[ARP2アクチン関連タンパク質2相同体(酵母)]、ACTR3[ARP3アクチン関連タンパク質3相同体(酵母)]、ACTR3B[ARP3アクチン関連タンパク質3相同体B(酵母)]、ACVR1[アクチビンA受容体、I型]、ACVR2A[アクチビンA受容体、IIA型]、ADA[アデノシンデアミナーゼ]、ADAM10[ADAMメタロペプチダーゼドメイン10]、ADAM11[ADAMメタロペプチダーゼドメイン11]、ADAM12[ADAMメタロペプチダーゼドメイン12]、ADAM15[ADAMメタロペプチダーゼドメイン15]、ADAM17[ADAMメタロペプチダーゼドメイン17]、ADAM18[ADAMメタロペプチダーゼドメイン18]、ADAM19[ADAMメタロペプチダーゼドメイン19(メルトリンベータ)]、ADAM2[ADAMメタロペプチダーゼドメイン2]、ADAM20[ADAMメタロペプチダーゼドメイン20]、ADAM21[ADAMメタロペプチダーゼドメイン21]、ADAM22[ADAMメタロペプチダーゼドメイン22]、ADAM23[ADAMメタロペプチダーゼドメイン23]、ADAM28[ADAMメタロペプチダーゼドメイン28]、ADAM29[ADAMメタロペプチダーゼドメイン29]、ADAM30[ADAMメタロペプチダーゼドメイン30]、ADAM8[ADAMメタロペプチダーゼドメイン8]、ADAM9[ADAMメタロペプチダーゼドメイン9(メルトリンガンマ)]、ADAMTS1[トロンボスポンジン1型モチーフを有するADAMメタロペプチダーゼ、1]、ADAMTS13[トロンボスポンジン1型モチーフを有するADAMメタロペプチダーゼ、13]、ADAMTS4[トロンボスポンジン1型モチーフを有するADAMメタロペプチダーゼ、4]、ADAMTS5[トロンボスポンジン1型モチーフを有するADAMメタロペプチダーゼ、5]、ADAP2[二重PHドメインを有するArfGAP 2]、ADAR[アデノシンデアミナーゼ、RNA特異的]、ADARB1[アデノシンデアミナーゼ、RNA特異的、B1(RED1相同体ラット)]、ADCY1[アデニレートシクラーゼ1(脳)]、ADCY10[アデニレートシクラーゼ10(可溶性)]、ADCYAP1[アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド1(脳下垂体)]、ADD1[アデュシン1(アルファ)]、ADD2[アデュシン2(ベータ)]、ADH1A[アルコールデヒドロゲナーゼ1A(クラスI)、アルファポリペプチド]、ADIPOQ[アディポネクチン、C1Qおよびコラーゲンドメイン含有]、ADK[アデノシンキナーゼ]、ADM[アドレノメデュリン]、ADNP[活性依存性神経保護ホメオボックス]、ADORA1[アデノシンA1受容体]、ADORA2A[アデノシンA2a受容体]、ADORA2B[アデノシンA2b受容体]、ADORA3[アデノシンA3受容体]、ADRA1B[アドレナリン性、アルファ−1B−、受容体]、ADRA2A[アドレナリン性、アルファ−2A−、受容体]、ADRA2B[アドレナリン性、アルファ−2B−、受容体]、ADRA2C[アドレナリン性、アルファ−2C−、受容体]、ADRB1[アドレナリン性、ベータ−1−、受容体]、ADRB2[アドレナリン性、ベータ−2−、受容体、表面]、ADRB3[アドレナリン性、ベータ−3−、受容体]、ADRBK2[アドレナリン性、ベータ、受容体キナーゼ2]、ADSL[アデニロコハク酸リアーゼ]、AFF2[AF4/FMR2ファミリー、メンバー2]、AFM[アファミン]、AFP[アルファ−胎児タンパク質]、AGAP1[GTPaseドメインを有するArfGAP、アンキリンリピートおよびPHドメイン1]、AGER[最終糖化産物特異的受容体]、AGFG1[FGリピートを有するArfGAP 1]、AGPS[アルキルグリセロンリン酸シンターゼ]、AGRN[アグリン]、AGRP[アグーチ関連タンパク質相同体(マウス)]、AGT[アンジオテンシノーゲン(セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードA、メンバー8)]、AGTR1[アンジオテンシンII受容体、1型]、AGTR2[アンジオテンシンII受容体、2型]、AHCY[アデノシルホモシステイナーゼ]、AHI1[アベルソンヘルパー組込み部位1]、AHR[アリール炭化水素受容体]、AHSG[アルファ−2−HS−糖タンパク質]、AICDA[活性化誘導性シチジンデアミナーゼ]、AIFM1[アポトーシス誘導因子、ミトコンドリア関連、1]、AIRE[自己免疫レギュレータ]、AKAP12[Aキナーゼ(PRKA)アンカータンパク質12]、AKAP9[Aキナーゼ(PRKA)アンカータンパク質(ヨチアオ(yotiao))9]、AKR1A1[アルド−ケトレダクターゼファミリー1、メンバーA1(アルデヒドレダクターゼ)]、AKR1B1[アルド−ケトレダクターゼファミリー1、メンバーB1(アルドースレダクターゼ)]、AKR1C3[アルド−ケトレダクターゼファミリー1、メンバーC3(3−アルファヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、II型)]、AKT1[v−aktマウス胸腺腫ウイルス発癌遺伝子相同体1]、AKT2[v−aktマウス胸腺腫ウイルス発癌遺伝子相同体2]、AKT3[v−aktマウス胸腺腫ウイルス発癌遺伝子相同体3(タンパク質キナーゼB、ガンマ)]、ALAD[アミノレブリン酸、デルタ−、デヒドラターゼ]、ALB[アルブミン]、ALB[アルブミン]、ALCAM[活性化白血球細胞接着分子]、ALDH1A1[アルデヒドデヒドロゲナーゼ1ファミリー、メンバーA1]、ALDH3A1[アルデヒドデヒドロゲナーゼ3ファミリー、メンバーA1]、ALDH5A1[アルデヒドデヒドロゲナーゼ5ファミリー、メンバーA1]、ALDH7A1[アルデヒドデヒドロゲナーゼ7ファミリー、メンバーA1]、ALDH9A1[アルデヒドデヒドロゲナーゼ9ファミリー、メンバーA1]、ALDOA[アルドラーゼA、フルクトース−二リン酸]、ALDOB[アルドラーゼB、フルクトース−二リン酸]、ALDOC[アルドラーゼC、フルクトース−二リン酸]、ALK[未分化リンパ腫受容体チロシンキナーゼ]、ALOX12[アラキドン酸12−リポキシゲナーゼ]、ALOX5[アラキドン酸5−リポキシゲナーゼ]、ALOX5AP[アラキドン酸5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質]、ALPI[アルカリホスファターゼ、腸]、ALPL[アルカリホスファターゼ、肝臓/骨/腎臓]、ALPP[アルカリホスファターゼ、胎盤(レーガンアイソザイム)]、ALS2[筋萎縮性側索硬化症2(若年性)]、AMACR[アルファ−メチルアシル−CoAラセマーゼ]、AMBP[アルファ−1−マイクログロブリン/ビクニン前駆体]、AMPH[アンフィフィシン]、ANG[アンジオゲニン、リボヌクレアーゼ、RNase Aファミリー、5]、ANGPT1[アンジオポエチン1]、ANGPT2[アンジオポエチン2]、ANGPTL3[アンジオポエチン様3]、ANK1[アンキリン1、赤血球性]、ANK3[アンキリン3、ランビエ絞輪(アンキリンG)]、ANKRD1[アンキリンリピートドメイン1(心筋)]、ANP32E[酸性(ロイシンリッチ)核リン酸化タンパク質32ファミリー、メンバーE]、ANPEP[アラニル(膜)アミノペプチダーゼ]、ANXA1[アネキシンA1]、ANXA2[アネキシンA2]、ANXA5[アネキシンA5]、AP1S1[アダプター関連タンパク質複合体1、シグマ1サブユニット]、AP1S2[アダプター関連タンパク質複合体1、シグマ2サブユニット]、AP2A1[アダプター関連タンパク質複合体2、アルファ1サブユニット]、AP2B1[アダプター関連タンパク質複合体2、ベータ1サブユニット]、APAF1[アポトーシス性ペプチダーゼ活性化因子1]、APBA1[アミロイドベータ(A4)前駆体タンパク質結合、ファミリーA、メンバー1]、APBA2[アミロイドベータ(A4)前駆体タンパク質結合、ファミリーA、メンバー2]、APBB1[アミロイドベータ(A4)前駆体タンパク質結合、ファミリーB、メンバー1(Fe65)]、APBB2[アミロイドベータ(A4)前駆体タンパク質結合、ファミリーB、メンバー2]、APC[腺腫性大腸ポリポーシス]、APCS[アミロイドP構成成分、血清]、APEX1[APEXヌクレアーゼ(多機能的DNA修復酵素)1]、APH1B[前咽頭欠陥1相同体B(カエノラブディティス・エレガンス)]、APLP1[アミロイドベータ(A4)前駆体様タンパク質1]、APOA1[アポリポタンパク質A−I]、APOA5[アポリポタンパク質A−V]、APOB[アポリポタンパク質B(Ag(x)抗原を含む)]、APOC2[アポリポタンパク質C−II]、APOD[アポリポタンパク質D]、APOE[アポリポタンパク質E]、APOM[アポリポタンパク質M]、APP[アミロイドベータ(A4)前駆体タンパク質]、APPL1[アダプタータンパク質、ホスホチロシン相互作用、PHドメインおよびロイシンジッパーを含有する1]、APRT[アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ]、APTX[アプラタキシン]、AQP1[アクアポリン1(コルトン血液型)]、AQP2[アクアポリン2(集合管)]、AQP3[アクアポリン3(ギル血液型)]、AQP4[アクアポリン4]、AR[アンドロゲン受容体]、ARC[活性制御細胞骨格関連タンパク質]、AREG[アンフィレギュリン]、ARFGEF2[ADP−リボース化因子グアニンヌクレオチド−交換体2(ブレフェルジンA阻害性)]、ARG1[アルギナーゼ、肝臓]、ARHGAP1[Rho 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GDP解離阻害因子(GDI)アルファ]、ARHGEF1[Rhoグアニンヌクレオチド交換体(GEF)1]、ARHGEF10[Rhoグアニンヌクレオチド交換体(GEF)10]、ARHGEF11[Rhoグアニンヌクレオチド交換体(GEF)11]、ARHGEF12[Rhoグアニンヌクレオチド交換体(GEF)12]、ARHGEF15[Rhoグアニンヌクレオチド交換体(GEF)15]、ARHGEF16[Rhoグアニンヌクレオチド交換体(GEF)16]、ARHGEF2[Rho/Racグアニンヌクレオチド交換体(GEF)2]、ARHGEF3[Rhoグアニンヌクレオチド交換体(GEF)3]、ARHGEF4[Rhoグアニンヌクレオチド交換体(GEF)4]、ARHGEF5[Rhoグアニンヌクレオチド交換体(GEF)5]、ARHGEF6[Rac/Cdc42グアニンヌクレオチド交換体(GEF)6]、ARHGEF7[Rhoグアニンヌクレオチド交換体(GEF)7]、ARHGEF9[Cdc42グアニンヌクレオチド交換体(GEF)9]、ARID1A[ATリッチ相互作用ドメイン1A(SWI様)]、ARID1B[ATリッチ相互作用ドメイン1B(SWI1様)]、ARL13B[ADP−リボース化因子様13B]、ARPC1A[アクチン関連タンパク質2/3複合体、サブユニット1A、41kDa]、ARPC1B[アクチン関連タンパク質2/3複合体、サブユニット1B、41kDa]、ARPC2[アクチン関連タンパク質2/3複合体、サブユニット2、34kDa]、ARPC3[アクチン関連タンパク質2/3複合体、サブユニット3、21kDa]、ARPC4[アクチン関連タンパク質2/3複合体、サブユニット4、20kDa]、ARPC5[アクチン関連タンパク質2/3複合体、サブユニット5、16kDa]、ARPC5L[アクチン関連タンパク質2/3複合体、サブユニット5様]、ARPP19[cAMP制御性リン酸化タンパク質、19kDa]、ARR3[アレスチン3、網膜(X−アレスチン)]、ARRB2[アレスチン、ベータ2]、ARSA[アリールスルファターゼA]、ARTN[アルテミン]、ARX[アリスタレス関連ホメオボックス]、ASCL1[アカエテ−スクート複合体相同体1(ショウジョウバエ)]、ASMT[アセチルセロトニンO−メチルトランスフェラーゼ]、ASPA[アスパルトアシラーゼ(カナバン病)]、ASPG[アスパラギナーゼ相同体(出芽酵母)]、ASPH[アスパラギン酸ベータ−ヒドロキシラーゼ]、ASPM[asp(異常紡錘体)相同体、小頭症関連(ショウジョウバエ)]、ASRGL1[アスパラギナーゼ様1]、ASS1[アルギニノコハク酸シンターゼ1]、ASTN1[アストロタクチン1]、ATAD5[ATPaseファミリー、AAAドメイン含有5]、ATF2[活性化転写因子2]、ATF4[活性化転写因子4(tax応答性エンハンサー要素B67)]、ATF6[活性化転写因子6]、ATM[血管拡張性失調症変異]、ATOH1[アトーナル(atonal)相同体1(ショウジョウバエ)]、ATOX1[ATX1抗酸化タンパク質1相同体(酵母)]、ATP10A[ATPase、クラスV、10A型]、ATP2A2[ATPase、Ca++輸送、心筋、遅筋2]、ATP2B2[ATPase、Ca++輸送、形質膜2]、ATP2B4[ATPase、Ca++輸送、形質膜4]、ATP5O[ATPシンターゼ、H+輸送、ミトコンドリア 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neddylation)における欠陥1、ドメイン含有1(出芽酵母)]、DCX[ダブルコルチン]、DDB1[損傷特異的DNA結合タンパク質1、127kDa]、DDC[ドーパデカルボキシラーゼ(芳香族L−アミノ酸デカルボキシラーゼ)]、DDIT3[DNA損傷誘導性転写3]、DDIT4[DNA損傷誘導性転写4]、DDIT4L[DNA損傷誘導性転写4様]、DDR1[ジスコイジンドメイン受容体チロシンキナーゼ1]、DDX10[DEAD(Asp−Glu−Ala−Asp)ボックスポリペプチド10]、DDX17[DEAD(Asp−Glu−Ala−Asp)ボックスポリペプチド17]、DEFB4A[ディフェンシン、ベータ4A]、DEK[DEK発癌遺伝子]、DES[デスミン]、DEXI[Dexi相同体(マウス)]、DFFA[DNA断片化因子、45kDa、アルファポリペプチド]、DFNB31[難聴、常染色体劣性31]、DGCR6[ディジョージ症候群必須領域遺伝子6]、DGUOK[デオキシグアノシンキナーゼ]、DHCR7[7−デヒドロコレステロールレダクターゼ]、DHFR[ジヒドロ葉酸レダクターゼ]、DIAPH1[透明(diaphanous)相同体1(ショウジョウバエ)]、DICER1[ダイサー1、リボヌクレアーゼIII型]、DIO1[脱ヨード酵素、インドチロニン、I型]、DIO2[脱ヨード酵素、インドチロニン、II型]、DIP2A[DIP2ディスコ(disco)相互作用タンパク質2相同体A(ショウジョウバエ)]、DIRAS3[DIRASファミリー、GTP結合RAS様3]、DISC1[統合失調症において破壊1]、DISC2[統合失調症において破壊2(非タンパク質コード)]、DKC1[先天性角化不全症1、ジスケリン]、DLG1[ディスクス(discs)、大相同体1(ショウジョウバエ)]、DLG2[ディスクス(discs)、大相同体2(ショウジョウバエ)]、DLG3[ディスクス(discs)、大相同体3(ショウジョウバエ)]、DLG4[ディスクス(discs)、大相同体4(ショウジョウバエ)]、DLGAP1[ディスクス(discs)、大(ショウジョウバエ)相同体関連タンパク質1]、DLGAP2[ディスクス(discs)、大(ショウジョウバエ)相同体関連タンパク質2]、DLK1[デルタ様1相同体(ショウジョウバエ)]、DLL1[デルタ様1(ショウジョウバエ)]、DLX1[遠位欠失(distal−less)ホメオボックス1]、DLX2[遠位欠失(distal−less)ホメオボックス2]、DLX3[遠位欠失(distal−less)ホメオボックス3]、DLX4[遠位欠失(distal−less)ホメオボックス4]、DLX5[遠位欠失(distal−less)ホメオボックス5]、DLX6[遠位欠失(distal−less)ホメオボックス6]、DMBT1[悪性脳腫瘍において欠失1]、DMC1[mck1相同体のDMC1量抑制因子、減数分裂特異的相同組換え(酵母)]、DMD[ジストロフィン]、DMPK[筋緊張性ジストロフィー−タンパク質キナーゼ]、DNAI2[ダイニン、軸糸、中間鎖2]、DNAJC28[DnaJ(Hsp40)相同体、サブファミリーC、メンバー28]、DNAJC30[DnaJ(Hsp40)相同体、サブファミリーC、メンバー30]、DNASE1[デオキシリボヌクレアーゼI]、DNER[デルタ/ノッチ様EGFリピート含有]、DNLZ[DNL型亜鉛フィンガー]、DNM1[ダイナミン1]、DNM3[ダイナミン3]、DNMT1[DNA(シトシン−5−)−メチルトランスフェラーゼ1]、DNMT3A[DNA(シトシン−5−)−メチルトランスフェラーゼ3アルファ]、DNMT3B[DNA(シトシン−5−)−メチルトランスフェラーゼ3ベータ]、DNTT[デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ、末端]、DOC2A[二重C2様ドメイン、アルファ]、DOCK1[細胞質分裂の献呈因子1]、DOCK3[細胞質分裂の献呈因子3]、DOCK4[細胞質分裂の献呈因子4]、DOCK7[細胞質分裂の献呈因子7]、DOK7[ドッキングタンパク質7]、DONSON[SONの下流近隣]、DOPEY1[ドーピー(dopey)ファミリーメンバー1]、DOPEY2[ドーピー(dopey)ファミリーメンバー2]、DPF1[D4、亜鉛および二重PHDフィンガーファミリー1]、DPF3[D4、亜鉛および二重PHDフィンガー、ファミリー3]、DPH1[DPH1相同体(出芽酵母)]、DPP10[ジペプチジル−ペプチダーゼ10]、DPP4[ジペプチジル−ペプチダーゼ4]、DPRXP4[多岐(divergent)対形成関連ホメオボックス偽遺伝子4]、DPT[デルマトポンチン]、DPYD[ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ]、DPYSL2[ジヒドロピリミジナーゼ様2]、DPYSL3[ジヒドロピリミジナーゼ様3]、DPYSL4[ジヒドロピリミジナーゼ様4]、DPYSL5[ジヒドロピリミジナーゼ様5]、DRD1[ドーパミン受容体D1]、DRD2[ドーパミン受容体D2]、DRD3[ドーパミン受容体D3]、DRD4[ドーパミン受容体D4]、DRD5[ドーパミン受容体D5]、DRG1[発生的制御性GTP結合タンパク質1]、DRGX[後根神経節ホメオボックス]、DSC2[デスモコリン2]、DSCAM[ダウン症候群細胞接着分子]、DSCAML1[ダウン症候群細胞接着分子様1]、DSCR3[ダウン症候群必須領域遺伝子3]、DSCR4[ダウン症候群必須領域遺伝子4]、DSCR6[ダウン症候群必須領域遺伝子6]、DSERG1[ダウン症候群脳症関連タンパク質1]、DSG1[デスモグレイン1]、DSG2[デスモグレイン2]、DSP[デスモプラキン]、DST[ジストニン]、DSTN[デストリン(アクチン脱重合因子)]、DTNBP1[ジストロブレビン結合タンパク質1]、ダラード[ダラード(dullard)相同体(アフリカツメガエル)]、DUSP1[二重特異性ホスファターゼ1]、DUSP13[二重特異性ホスファターゼ13]、DUSP6[二重特異性ホスファターゼ6]、DUT[デオキシウリジントリホスファターゼ]、DVL1[ディシェブルド(dishevelled)、dsh相同体1(ショウジョウバエ)]、DYRK1A[二重特異性チロシン−(Y)−リン酸化制御性キナーゼ1A]、DYRK3[二重特異性チロシン−(Y)−リン酸化制御性キナーゼ3]、DYSF[ジスフェリン、肢体型筋ジストロフィー2B(常染色体劣性)]、DYX1C1[ディスレクシア感受性1候補1]、E2F1[E2F転写因子1]、耳2[グルタミル−tRNAシンテターゼ2、ミトコンドリア(推定)]、EBF4[初期B細胞因子4]、ECE1[エンドセリン変換酵素1]、ECHS1[エノイル補酵素Aヒドラターゼ、短鎖、1、ミトコンドリア]、EDN1[エンドセリン1]、EDN2[エンドセリン2]、EDN3[エンドセリン3]、EDNRA[エンドセリン受容体A型]、EDNRB[エンドセリン受容体B型]、EEF1A1[真核細胞翻訳伸長因子1アルファ1]、EEF2[真核細胞翻訳伸長因子2]、EEF2K[真核細胞伸長因子−2キナーゼ]、EFHA1[EF−ハンドドメインファミリー、メンバーA1]、EFNA1[エフリン−A1]、EFNA2[エフリン−A2]、EFNA3[エフリン−A3]、EFNA4[エフリン−A4]、EFNA5[エフリン−A5]、EFNB2[エフリン−B2]、EFNB3[エフリン−B3]、EFS[胚性Fyn関連基質]、EGF[上皮成長因子(ベータ−ウロガストロン)]、EGFR[上皮成長因子受容体(赤芽球性白血病ウイルス(v−erb−b)発癌遺伝子相同体、トリ)]、EGLN1[egl9相同体1(カエノラブディティス・エレガンス)]、EGR1[初期増殖応答1]、EGR2[初期増殖応答2]、EGR3[初期増殖応答3]、EHHADH[エノイル−補酵素A、ヒドラターゼ/3−ヒドロキシアシル補酵素Aデヒドロゲナーゼ]、EHMT2[真性染色質ヒストン−リジンN−メチルトランスフェラーゼ2]、EID1[分化のEP300相互作用阻害因子1]、EIF1AY[真核細胞翻訳開始因子1A、Y連鎖]、EIF2AK2[真核細胞翻訳開始因子2−アルファキナーゼ2]、EIF2AK3[真核細胞翻訳開始因子2−アルファキナーゼ3]、EIF2B2[真核細胞翻訳開始因子2B、サブユニット2ベータ、39kDa]、EIF2B5[真核細胞翻訳開始因子2B、サブユニット5イプシロン、82kDa]、EIF2S1[真核細胞翻訳開始因子2、サブユニット1アルファ、35kDa]、EIF2S2[真核細胞翻訳開始因子2、サブユニット2ベータ、38kDa]、EIF3M[真核細胞翻訳開始因子3、サブユニットM]、EIF4E[真核細胞翻訳開始因子4E]、EIF4EBP1[真核細胞翻訳開始因子4E結合タンパク質1]、EIF4G1[真核細胞翻訳開始因子4ガンマ、1]、EIF4H[真核細胞翻訳開始因子4H]、E列[エラスターゼ、好中球発現性]、ELAVL1[ELAV(胚性致死的、異常視力、ショウジョウバエ)様1(Hu抗原R)]、ELAVL3[ELAV(胚性致死的、異常視力、ショウジョウバエ)様3(Hu抗原C)]、ELAVL4[ELAV(胚性致死的、異常視力、ショウジョウバエ)様4(Hu抗原D)]、ELF5[E74様因子5(etsドメイン転写因子)]、ELK1[ELK1、ETS発癌遺伝子ファミリーのメンバー]、ELMO1[貪食および細胞運動性1]、ELN[エラスチン]、ELP4[伸長タンパク質4相同体(出芽酵母)]、EMP2[上皮膜タンパク質2]、EMP3[上皮膜タンパク質3]、EMX1[空白気門ホメオボックス1]、EMX2[空白気門ホメオボックス2]、EN1[エングレイルド(engrailed)ホメオボックス1]、EN2[エングレイルド(engrailed)ホメオボックス2]、ENAH[エネイブルド(enabled)相同体(ショウジョウバエ)]、ENDOG[エンドヌクレアーゼG]、ENG[エンドグリン]、ENO1[エノラーゼ1,(アルファ)]、ENO2[エノラーゼ2(ガンマ、神経型)]、ENPEP[グルタミルアミノペプチダーゼ(アミノペプチダーゼA)]、ENPP1[エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ1]、ENPP2[エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ2]、ENSA[エンドスルフィンアルファ]、ENSG00000174496[]、ENSG00000183653[]、ENSG00000215557[]、ENTPD1[エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ1]、EP300[E1A結合タンパク質p300]、EPCAM[上皮細胞接着分子]、EPHA1[EPH受容体A1]、EPHA10[EPH受容体A10]、EPHA2[EPH受容体A2]、EPHA3[EPH受容体A3]、EPHA4[EPH受容体A4]、EPHA5[EPH受容体A5]、EPHA6[EPH受容体A6]、EPHA7[EPH受容体A7]、EPHA8[EPH受容体A8]、EPHB1[EPH受容体B1]、EPHB2[EPH受容体B2]、EPHB3[EPH受容体B3]、EPHB4[EPH受容体B4]、EPHB6[EPH受容体B6]、EPHX2[エポキシドヒドロラーゼ2、細胞質]、EPM2A[てんかん、進行性ミオクローヌス2A型、ラフォラ病(ラフォリン)]、EPO[エリスロポエチン]、EPOR[エリスロポエチン受容体]、EPRS[グルタミル−プロリル−tRNAシンテターゼ]、EPS15[上皮成長因子受容体経路基質15]、ERBB2[v−erb−b2赤芽球性白血病ウイルス発癌遺伝子相同体2、神経/膠芽腫由来発癌遺伝子相同体(トリ)]、ERBB3[v−erb−b2赤芽球性白血病ウイルス発癌遺伝子相同体3(トリ)]、ERBB4[v−erb−a赤芽球性白血病ウイルス発癌遺伝子相同体4(トリ)]、ERC2[ELKS/RAB6相互作用/CASTファミリーメンバー2]、ERCC2[切除修復交差補完齧歯動物修復欠損、補完群2]、ERCC3[切除修復交差補完齧歯動物修復欠損、補完群3(色素性乾皮症B群補完)]、ERCC5[切除修復交差補完齧歯動物修復欠損、補完群5]、ERCC6[切除修復交差補完齧歯動物修復欠損、補完群6]、ERCC8[切除修復交差補完齧歯動物修復欠損、補完群8]、EREG[エピレグリン]、ERG[v−ets赤芽球症ウイルスE26発癌遺伝子相同体(トリ)]、ERVWE1[内在性レトロウイルスファミリーW、env(C7)、メンバー1]、ESD[エステラーゼD/ホルミルグルタチオンヒドロラーゼ]、ESR1[エストロゲン受容体1]、ESR2[エストロゲン受容体2(ERベータ)]、ESRRA[エストロゲン関連受容体アルファ]、ESRRB[エストロゲン関連受容体ベータ]、ETS1[v−ets赤芽球症ウイルスE26発癌遺伝子相同体1(トリ)]、ETS2[v−ets赤芽球症ウイルスE26発癌遺伝子相同体2(トリ)]、ETV1[ets変異体1]、ETV4[ets変異体4]、ETV5[ets変異体5]、ETV6[ets変異体6]、EVL[Enah/Vasp様]、EXOC4[エクソシスト複合体構成成分4]、EXOC8[エクソシスト複合体構成成分8]、EXT1[外骨腫(多発性)1]、EXT2[外骨腫(多発性)2]、EZH2[ゼスト(zeste)相同体のエンハンサー2(ショウジョウバエ)]、EZR[エズリン]、F12[凝固第XII因子(ハーゲマン因子)]、F2[凝固第II因子(トロンビン)]、F2R[凝固第II因子(トロンビン)受容体]、F2RL1[凝固第II因子(トロンビン)受容体様1]、F3[凝固第III因子(トロンボプラスチン、組織因子)]、F7[凝固第VII因子(血清プロトロンビン転化促進因子)]、F8[凝固第VIII因子、プロコアグラント構成成分]、F9[凝固第IX因子]、FAAH[脂肪酸アミドヒドロラーゼ]、FABP3[脂肪酸結合タンパク質3、筋肉および心臓(乳房由来成長阻害因子)]、FABP4[脂肪酸結合タンパク質4、脂肪細胞]、FABP5[脂肪酸結合タンパク質5(乾癬関連)]、FABP7[脂肪酸結合タンパク質7、脳]、FADD[細胞死ドメイン媒介Fas(TNFRSF6)関連]、FADS2[脂肪酸デサチュラーゼ2]、FAM120C[配列類似性を有するファミリー120C]、FAM165B[配列類似性を有するファミリー165、メンバーB]、FAM3C[配列類似性を有するファミリー3、メンバーC]、FAM53A[配列類似性を有するファミリー53、メンバーA]、FARP2[FERM、RhoGEFおよびプレクストリンドメインタンパク質2]、FARSA[フェニルアラニル−tRNAシンテターゼ、アルファサブユニット]、FAS[Fas(TNF受容体スーパーファミリー、メンバー6)]、FASLG[Fasリガンド(TNFスーパーファミリー、メンバー6)]、FASN[脂肪酸シンターゼ]、FASTK[Fas活性化セリン/トレオニンキナーゼ]、FBLN1[フィブリン1]、FBN1[フィブリリン1]、FBP1[フルクトース−1[6−ビスホスファターゼ1]、FBXO45[Fボックスタンパク質45]、FBXW5[FボックスおよびWDリピートドメイン含有5]、FBXW7[FボックスおよびWDリピートドメイン含有7]、FCER2[IgEのFc断片、低親和性II、それに対する受容体(CD23)]、FCGR1A[IgGのFc断片、高親和性Ia、受容体(CD64)]、FCGR2A[IgGのFc断片、低親和性IIa、受容体(CD32)]、FCGR2B[IgGのFc断片、低親和性IIb、受容体(CD32)]、FCGR3A[IgGのFc断片、低親和性IIIa、受容体(CD16a)]、FCRL3[Fc受容体様3]、FDFT1[ファルネシル−二リン酸ファルネシルトランスフェラーゼ1]、FDX1[フェレドキシン1]、FDXR[フェレドキシンレダクターゼ]、FECH[フェロケラターゼ(プロトポルフィリン症)]、FEM1A[fem−1相同体a(カエノラブディティス・エレガンス)]、FER[fer(fps/fes関連)チロシンキナーゼ]、FES[ネコ肉腫発癌遺伝子]、FEZ1[束状配列および伸長タンパク質ゼータ1(ジギン(zygin)I)]、FEZ2[束状配列および伸長タンパク質ゼータ2(ジギン(zygin)II)]、FEZF1[FEZファミリー亜鉛フィンガー1]、FEZF2[FEZファミリー亜鉛フィンガー2]、FGF1[線維芽細胞成長因子1(酸性)]、FGF19[線維芽細胞成長因子19]、FGF2[線維芽細胞成長因子2(塩基性)]、FGF20[線維芽細胞成長因子20]、FGF3[線維芽細胞成長因子3(マウス乳房腫瘍ウイルス組込み部位(v−int−2)発癌遺伝子相同体)]、FGF4[線維芽細胞成長因子4]、FGF5[線維芽細胞成長因子5]、FGF7[線維芽細胞成長因子7(ケラチノサイト成長因子)]、FGF8[線維芽細胞成長因子8(アンドロゲン誘導性)]、FGF9[線維芽細胞成長因子9(グリア活性化因子)]、FGFBP1[線維芽細胞成長因子結合タンパク質1]、FGFR1[線維芽細胞成長因子受容体1]、FGFR2[線維芽細胞成長因子受容体2]、FGFR3[線維芽細胞成長因子受容体3]、FGFR4[線維芽細胞成長因子受容体4]、FHIT[脆弱ヒスチジン三連遺伝子]、FHL1[4個半LIMドメイン1]、FHL2[4個半LIMドメイン2]、FIBP[線維芽細胞成長因子(酸性)細胞内結合タンパク質]、FIGF[c−fos誘導性成長因子(血管内皮成長因子D)]、図NL1[フィジェチン様1]、FKBP15[FK506結合タンパク質15、133kDa]、FKBP1B[FK506結合タンパク質1B、12.6kDa]、FKBP5[FK506結合タンパク質5]、FKBP6[FK506結合タンパク質6、36kDa]、FKBP8[FK506結合タンパク質8、38kDa]、FKTN[フクチン]、FLCN[卵胞ホルモン]、FLG[フィラグリン]、FLI1[フレンド白血病ウイルス組込み1]、FLNA[フィラミンA、アルファ]、FLNB[フィラミンB、ベータ]、FLNC[フィラミンC、ガンマ]、FLT1[fms関連チロシンキナーゼ1(血管内皮成長因子/血管透過性因子受容体)]、FLT3[fms関連チロシンキナーゼ3]、FMN1[ホルミン1]、FMNL2[ホルミン様2]、FMR1[脆弱X精神遅滞1]、FN1[フィブロネクチン1]、FOLH1[葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1]、FOLR1[葉酸受容体1(成人)]、FOS[FBJマウス骨肉腫ウイルス癌遺伝子相同体]、FOSB[FBJマウス骨肉腫ウイルス癌遺伝子相同体B]、FOXC2[フォークヘッドボックスC2(MFH−1、間充織フォークヘッド1)]、FOXG1[フォークヘッドボックスG1]、FOXL2[フォークヘッドボックスL2]、FOXM1[フォークヘッドボックスM1]、FOXO1[フォークヘッドボックスO1]、FOXO3[フォークヘッドボックスO3]、FOXP2[フォークヘッドボックスP2]、FOXP3[フォークヘッドボックスP3]、FPR1[ホルミルペプチド受容体1]、FPR2[ホルミルペプチド受容体2]、FRMD7[FERMドメイン含有7]、FRS2[線維芽細胞成長因子受容体基質2]、FRS3[線維芽細胞成長因子受容体基質3]、FRYL[FRY様]、FSCN1[ファシン相同体1、アクチン束化タンパク質(アメリカムラサキウニ)]、FSHB[濾胞刺激ホルモン、ベータポリペプチド]、FSHR[濾胞刺激ホルモン受容体]、FST[ホリスタチン]、FSTL1[ホリスタチン様1]、FSTL3[ホリスタチン様3(分泌糖タンパク質)]、FTCD[ホルムイミノトランスフェラーゼシクロデアミナーゼ]、FTH1[フェリチン、重ポリペプチド1]、FTL[フェリチン、軽ポリペプチド]、FTMT[フェリチンミトコンドリア]、FTSJ1[FtsJ相同体1(大腸菌)]、FUCA1[フコシダーゼ、アルファ−L−1、組織]、フューリン[フューリン(対形成塩基性アミノ酸切断酵素)]、FUT1[フコシルトランスフェラーゼ1(ガラクトシド2−アルファ−L−フコシルトランスフェラーゼ、H血液型)]、FUT4[フコシルトランスフェラーゼ4(アルファ(1[3)フコシルトランスフェラーゼ、骨髄性特異的)]、FXN[フラタキシン]、FXR1[脆弱X精神遅滞、常染色体相同体1]、FXR2[脆弱X精神遅滞、常染色体相同体2]、FXYD1[FXYDドメイン含有イオン輸送レギュレータ1]、FYB[FYN結合タンパク質(FYB−120/130)]、FYN[SRC、FGR、YESに関連するFYN発癌遺伝子]、FZD1[フリズルド(frizzled)相同体1(ショウジョウバエ)]、FZD10[フリズルド(frizzled)相同体10(ショウジョウバエ)]、FZD2[フリズルド(frizzled)相同体2(ショウジョウバエ)]、FZD3[フリズルド(frizzled)相同体3(ショウジョウバエ)]、FZD4[フリズルド(frizzled)相同体4(ショウジョウバエ)]、FZD5[フリズルド(frizzled)相同体5(ショウジョウバエ)]、FZD6[フリズルド(frizzled)相同体6(ショウジョウバエ)]、FZD7[フリズルド(frizzled)相同体7(ショウジョウバエ)]、FZD8[フリズルド(frizzled)相同体8(ショウジョウバエ)]、FZD9[フリズルド(frizzled)相同体9(ショウジョウバエ)]、FZR1[フィジー(fizzy)/細胞分裂周期20関連1(ショウジョウバエ)]、G6PD[グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ]、GAA[グルコシダーゼ、アルファ、酸]、GAB1[GRB2関連結合タンパク質1]、GABARAP[GABA(A)受容体関連タンパク質]、GABBR1[ガンマ−アミノ酪酸(GABA)B受容体、1]、GABBR2[ガンマ−アミノ酪酸(GABA)B受容体、2]、GABPA[GA結合タンパク質転写因子、アルファサブユニット60kDa]、GABRA1[ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、アルファ1]、GABRA2[ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、アルファ2]、GABRA3[ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、アルファ3]、GABRA4[ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、アルファ4]、GABRA5[ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、アルファ5]、GABRA6[ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、アルファ6]、GABRB1[ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、ベータ1]、GABRB2[ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、ベータ2]、GABRB3[ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、ベータ3]、GABRD[ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、デルタ]、GABRE[ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、イプシロン]、GABRG1[ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、ガンマ1]、GABRG2[ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、ガンマ2]、GABRG3[ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、ガンマ3]、GABRP[ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体、パイ]、GAD1[グルタミン酸デカルボキシラーゼ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免疫グロブリン重定常ミュー]、IGHMBP2[免疫グロブリンミュー結合タンパク質2]、IGKC[免疫グロブリンカッパ定常]、IKBKAP[B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの阻害因子、キナーゼ複合体関連タンパク質]、IKBKB[B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの阻害因子、キナーゼベータ]、IKZF1[IKAROSファミリー亜鉛フィンガー1(イカロス)]、IL10[インターロイキン10]、IL10RA[インターロイキン10受容体、アルファ]、IL10RB[インターロイキン10受容体、ベータ]、IL11[インターロイキン11]、IL11RA[インターロイキン11受容体、アルファ]、IL12A[インターロイキン12A(ナチュラルキラー細胞刺激性因子1、細胞傷害性リンパ球成熟化因子1、p35)]、IL12B[インターロイキン12B(ナチュラルキラー細胞刺激性因子2、細胞傷害性リンパ球成熟化因子2、p40)]、IL12RB1[インターロイキン12受容体、ベータ1]、IL13[インターロイキン13]、IL15[インターロイキン15]、IL15RA[インターロイキン15受容体、アルファ]、IL16[インターロイキン16(リンパ球化学誘引物質)]、IL17A[インターロイキン17A]、IL18[インターロイキン18(インターフェロン−ガンマ誘導因子)]、IL18BP[インターロイキン18結合タンパク質]、IL1A[インターロイキン1、アルファ]、IL1B[インターロイキン1、ベータ]、IL1F7[インターロイキン1ファミリー、メンバー7(ゼータ)]、IL1R1[インターロイキン1受容体、I型]、IL1R2[インターロイキン1受容体、II型]、IL1RAPL1[インターロイキン1受容体アクセサリータンパク質様1]、IL1RL1[インターロイキン1受容体様1]、IL1RN[インターロイキン1受容体アンタゴニスト]、IL2[インターロイキン2]、IL21[インターロイキン21]、IL22[インターロイキン22]、IL23A[インターロイキン23、アルファサブユニットp19]、IL23R[インターロイキン23受容体]、IL29[インターロイキン29(インターフェロン、ラムダ1)]、IL2RA[インターロイキン2受容体、アルファ]、IL2RB[インターロイキン2受容体、ベータ]、IL3[インターロイキン3(コロニー刺激因子、多発性)]、IL3RA[インターロイキン3受容体、アルファ(低親和性)]、IL4[インターロイキン4]、IL4R[インターロイキン4受容体]、IL5[インターロイキン5(コロニー刺激因子、好酸球)]、IL6[インターロイキン6(インターフェロン、ベータ2)]、IL6R[インターロイキン6受容体]、IL6ST[インターロイキン6シグナル伝達因子(gp130、オンコスタチンM受容体)]、IL7[インターロイキン7]、IL7R[インターロイキン7受容体]、IL8[インターロイキン8]、IL9[インターロイキン9]、ILK[インテグリン連鎖キナーゼ]、IMMP2L[IMP2内部ミトコンドリア膜ペプチダーゼ様(出芽酵母)]、IMMT[内部膜タンパク質、ミトコンドリア(ミトフィリン)]、IMPA1[イノシトール(ミオ)−1(または4)−モノホスファターゼ1]、IMPDH2[IMP(イノシン一リン酸)デヒドロゲナーゼ2]、INADL[InaD様(ショウジョウバエ)]、INCENP[内部セントロメアタンパク質抗原135/155kDa]、ING1[成長ファミリーの阻害因子、メンバー1]、ING3[成長ファミリーの阻害因子、メンバー3]、INHA[インヒビン、アルファ]、INHBA[インヒビン、ベータA]、INPP1[イノシトールポリリン酸−1−ホスファターゼ]、INPP5D[イノシトールポリリン酸−5−ホスファターゼ、145kDa]、INPP5E[イノシトールポリリン酸−5−ホスファターゼ、72kDa]、INPP5J[イノシトールポリリン酸−5−ホスファターゼJ]、INPPL1[イノシトールポリリン酸ホスファターゼ様1]、INS[インスリン]、INSIG2[インスリン誘導性遺伝子2]、INS−IGF2[INS−IGF2読み過し転写]、INSL3[インスリン様3(ライディッヒ細胞)]、INSR[インスリン受容体]、INVS[インベルシン]、IQCB1[IQモチーフ含有B1]、IQGAP1[IQモチーフ含有GTPase活性化タンパク質1]、IRAK1[インターロイキン−1受容体関連キナーゼ1]、IRAK4[インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4]、IREB2[鉄応答性要素結合タンパク質2]、IRF1[インターフェロン制御性因子1]、IRF4[インターフェロン制御性因子4]、IRF8[インターフェロン制御性因子8]、IRS1[インスリン受容体基質1]、IRS2[インスリン受容体基質2]、IRS4[インスリン受容体基質4]、IRX3[イロコイホメオボックス3]、ISG15[ISG15ユビキチン様修飾因子]、ISL1[ISL LIMホメオボックス1]、ISL2[ISL LIMホメオボックス2]、ISLR2[免疫グロブリンスーパーファミリー含有ロイシンリッチリピート2]、ITGA2[インテグリン、アルファ2(CD49B、VLA−2受容体のアルファ2サブユニット)]、ITGA2B[インテグリン、アルファ2b(IIb/IIIa複合体の血小板糖タンパク質IIb、抗原CD41)]、ITGA3[インテグリン、アルファ3(抗原CD49C、VLA−3受容体のアルファ3サブユニット)]、ITGA4[インテグリン、アルファ4(抗原CD49D、VLA−4受容体のアルファ4サブユニット)]、ITGA5[インテグリン、アルファ5(フィブロネクチン受容体、アルファポリペプチド)]、ITGA6[インテグリン、アルファ6]、ITGA9[インテグリン、アルファ9]、ITGAL[インテグリン、アルファL(抗原CD11A(p180)、リンパ球機能関連抗原1、アルファポリペプチド)]、ITGAM[インテグリン、アルファM(補体構成成分3受容体3サブユニット)]、ITGAV[インテグリン、アルファV(ビトロネクチン受容体、アルファポリペプチド、抗原CD51)]、ITGAX[インテグリン、アルファX(補体構成成分3受容体4サブユニット)]、ITGB1[インテグリン、ベータ1(フィブロネクチン受容体、ベータポリペプチド、抗原CD29は、MDF2、MSK12を含む)]、ITGB2[インテグリン、ベータ2(補体構成成分3受容体3および4サブユニット)]、ITGB3[インテグリン、ベータ3(血小板糖タンパク質IIIa、抗原CD61)]、ITGB4[インテグリン、ベータ4]、ITGB6[インテグリン、ベータ6]、ITGB7[インテグリン、ベータ7]、ITIH4[インター−アルファ(グロブリン)阻害因子H4(血漿カリクレイン感受性糖タンパク質)]、ITM2B[統合膜タンパク質2B]、ITPR1[イノシトール1[4[5−三リン酸受容体、1型]、ITPR2[イノシトール1[4[5−三リン酸受容体、2型]、ITPR3[イノシトール1[4[5−三リン酸受容体、3型]、ITSN1[インターセクチン1(SH3ドメインタンパク質)]、ITSN2[インターセクチン2]、IVL[インボルクリン]、JAG1[ジャギド(jagged)1(アラジール症候群)]、JAK1[ヤヌスキナーゼ1]、JAK2[ヤヌスキナーゼ2]、JAK3[ヤヌスキナーゼ3]、JAM2[接合部接着分子2]、JARID2[十文字、ATリッチ相互作用ドメイン2]、JMJD1C[十文字ドメイン含有1C]、JMY[接合部媒介および制御性タンパク質、p53補因子]、JRKL[ジャーキー相同体様(マウス)]、JUN[jun発癌遺伝子]、JUNB[jun Bプロト−発癌遺伝子]、JUND[jun Dプロト−発癌遺伝子]、JUP[接合部プラコグロビン]、KAL1[カルマン症候群1配列]、KALRN[カリリン、RhoGEFキナーゼ]、KARS[リジル−tRNAシンテターゼ]、KAT2B[K(リジン)アセチルトランスフェラーゼ2B]、KATNA1[カタニンp60(ATPase含有)サブユニットA 1]、KATNB1[カタニンp80(WDリピート含有)サブユニットB 1]、KCNA4[カリウム電位開口型チャネル、シェーカー関連サブファミリー、メンバー4]、KCND1[カリウム電位開口型チャネル、シャル(Shal)関連サブファミリー、メンバー1]、KCND2[カリウム電位開口型チャネル、シャル(Shal)関連サブファミリー、メンバー2]、KCNE1[カリウム電位開口型チャネル、Isk関連ファミリー、メンバー1]、KCNE2[カリウム電位開口型チャネル、Isk関連ファミリー、メンバー2]、KCNH2[カリウム電位開口型チャネル、サブファミリーH(eag関連)、メンバー2]、KCNH4[カリウム電位開口型チャネル、サブファミリーH(eag関連)、メンバー4]、KCNJ15[カリウム内向き整流性チャネル、サブファミリーJ、メンバー15]、KCNJ3[カリウム内向き整流性チャネル、サブファミリーJ、メンバー3]、KCNJ4[カリウム内向き整流性チャネル、サブファミリーJ、メンバー4]、KCNJ5[カリウム内向き整流性チャネル、サブファミリーJ、メンバー5]、KCNJ6[カリウム内向き整流性チャネル、サブファミリーJ、メンバー6]、KCNMA1[カリウム大コンダクタンスカルシウム活性化チャネル、サブファミリーM、アルファメンバー1]、KCNN1[カリウム中間体/小コンダクタンスカルシウム活性化チャネル、サブファミリーN、メンバー1]、KCNN2[カリウム中間体/小コンダクタンスカルシウム活性化チャネル、サブファミリーN、メンバー2]、KCNN3[カリウム中間体/小コンダクタンスカルシウム活性化チャネル、サブファミリーN、メンバー3]、KCNQ1[カリウム電位開口型チャネル、KQT様サブファミリー、メンバー1]、KCNQ2[カリウム電位開口型チャネル、KQT様サブファミリー、メンバー2]、KDM5C[リジン(K)特異的デメチラーゼ5C]、KDR[キナーゼ挿入ドメイン受容体(III型受容体チロシンキナーゼ)]、KIAA0101[KIAA0101]、KIAA0319[KIAA0319]、KIAA1715[KIAA1715]、KIDINS220[キナーゼD相互作用基質、220kDa]、KIF15[キネシンファミリーメンバー15]、KIF16B[キネシンファミリーメンバー16B]、KIF1A[キネシンファミリーメンバー1A]、KIF2A[キネシン重鎖メンバー2A]、KIF2B[キネシンファミリーメンバー2B]、KIF3A[キネシンファミリーメンバー3A]、KIF5C[キネシンファミリーメンバー5C]、KIF7[キネシンファミリーメンバー7]、KIR2DL1[キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのドメイン、長細胞質尾、1]、KIR2DL3[キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのドメイン、長細胞質尾、3]、KIR2DS2[キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのドメイン、短細胞質尾、2]、KIR3DL1[キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのドメイン、長細胞質尾、1]、KIR3DL2[キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのドメイン、長細胞質尾、2]、KIRREL3[IRRE様の親族3(ショウジョウバエ)]、KISS1[KiSS−1転移抑制因子]、KISS1R[KISS1受容体]、KIT[v−キットハーディ−ズッカーマン4ネコ肉腫ウイルス発癌遺伝子相同体]、KITLG[KITリガンド]、KL[クロト]、KLF7[クルッペル様因子7(ユビキタス)]、KLK1[カリクレイン1]、KLK10[カリクレイン関連ペプチダーゼ10]、KLK11[カリクレイン関連ペプチダーゼ11]、KLK2[カリクレイン関連ペプチダーゼ2]、KLK3[カリクレイン関連ペプチダーゼ3]、KLK5[カリクレイン関連ペプチダーゼ5]、KLRD1[キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーD、メンバー1]、KLRK1[キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーK、メンバー1]、KMO[キヌレニン3−モノオキシゲナーゼ(キヌレニン3−ヒドロキシラーゼ)]、KNG1[キニノーゲン1]、KPNA2[カリオフェリンアルファ2(RAGコホート1、インポーチンアルファ1)]、KPNB1[カリオフェリン(インポーチン)ベータ1]、KPTN[カプチン(アクチン結合タンパク質)]、KRAS[v−Ki−ras2クリステンラット肉腫ウイルス発癌遺伝子相同体]、KRIT1[KRIT1、アンキリンリピート含有]、KRT1[ケラチン1]、KRT10[ケラチン10]、KRT14[ケラチン14]、KRT18[ケラチン18]、KRT19[ケラチン19]、KRT3[ケラチン3]、KRT5[ケラチン5]、KRT7[ケラチン7]、KRT8[ケラチン8]、KRTAP19−3[ケラチン結合タンパク質19−3]、KRTAP2−1[ケラチン結合タンパク質2−1]、L1CAM[L1細胞接着分子]、LACTB[ラクタマーゼ、ベータ]、LALBA[ラクトアルブミン、アルファ−]、LAMA1[ラミニン、アルファ1]、LAMB1[ラミニン、ベータ1]、LAMB2[ラミニン、ベータ2(ラミニンS)]、LAMB4[ラミニン、ベータ4]、LAMP1[リソソーム関連膜タンパク質1]、LAMP2[リソソーム関連膜タンパク質2]、LAP3[ロイシンアミノペプチダーゼ3]、LAPTM4A[リソソームタンパク質膜貫通4アルファ]、大[様グリコシルトランスフェラーゼ]、LARS[ロイシル−tRNAシンテターゼ]、LASP1[LIMおよびSH3タンパク質1]、LAT2[T細胞ファミリーの活性化に対するリンカー、メンバー2]、LBP[リポ多糖結合タンパク質]、LBR[ラミンB受容体]、LCA10[肺癌関連タンパク質10]、LCA5[レーバー先天性黒内障5]、LCAT[レシチン−コレステロールアシルトランスフェラーゼ]、LCK[リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ]、LCN1[リポカリン1(涙プレアルブミン)]、LCN2[リポカリン2]、LCP1[リンパ球サイトゾルタンパク質1(L−プラスチン)]、LCP2[リンパ球サイトゾルタンパク質2(76kDaのSH2ドメイン含有白血球タンパク質)]、LCT[ラクターゼ]、LDB1[LIMドメイン結合1]、LDB2[LIMドメイン結合2]、LDHA[乳酸デヒドロゲナーゼA]、LDLR[低密度リポタンパク質受容体]、LDLRAP1[低密度リポタンパク質受容体アダプタータンパク質1]、LEF1[リンパ性エンハンサー結合因子1]、LEO1[Leo1、Paf1/RNAポリメラーゼII複合体構成成分、相同体(出芽酵母)]、LEP[レプチン]、LEPR[レプチン受容体]、LGALS13[レクチン、ガラクトシド結合、可溶性、13]、LGALS3[レクチン、ガラクトシド結合、可溶性、3]、LGMN[レグマイン]、LGR4[ロイシンリッチリピート含有Gタンパク質結合受容体4]、LGTN[リガチン]、LHCGR[黄体形成ホルモン/絨毛性性腺刺激ホルモン受容体]、LHFPL3[脂肪腫HMGIC融合パートナー様3]、LHX1[LIMホメオボックス1]、LHX2[LIMホメオボックス2]、LHX3[LIMホメオボックス3]、LHX4[LIMホメオボックス4]、LHX9[LIMホメオボックス9]、LIF[白血病阻害性因子(コリン性分化因子)]、LIFR[白血病阻害性因子受容体アルファ]、LIG1[リガーゼI、DNA、ATP依存性]、LIG3[リガーゼIII、DNA、ATP依存性]、LIG4[リガーゼIV、DNA、ATP依存性]、LILRA3[白血球免疫グロブリン様受容体、サブファミリーA(TMドメインを有さない)、メンバー3]、LILRB1[白血球免疫グロブリン様受容体、サブファミリーB(TMおよびITIMドメインを有する)、メンバー1]、LIMK1[LIMドメインキナーゼ1]、LIMK2[LIMドメインキナーゼ2]、LIN7A[リン−7相同体A(カエノラブディティス・エレガンス)]、LIN7B[リン−7相同体B(カエノラブディティス・エレガンス)]、LIN7C[リン−7相同体C(カエノラブディティス・エレガンス)]、LINGO1[ロイシンリッチリピートおよびIgドメイン含有1]、LIPC[リパーゼ、肝性]、LIPE[リパーゼ、ホルモン感受性]、LLGL1[致死的巨大幼虫相同体1(ショウジョウバエ)]、LMAN1[レクチン、マンノース結合、1]、LMNA[ラミンA/C]、LMO2[LIMドメインのみ2(ロンボチン様1)]、LMX1A[LIMホメオボックス転写因子1、アルファ]、LMX1B[LIMホメオボックス転写因子1、ベータ]、LNPEP[ロイシル/シスチニルアミノペプチダーゼ]、LOC400590[仮説LOC400590]、LOC646021[hCG1774990に類似]、LOC646030[hCG1991475に類似]、LOC646627[ホスホリパーゼ阻害因子]、LOR[ロリクリン]、LOX[リジルオキシダーゼ]、LOXL1[リジルオキシダーゼ様1]、LPA[リポタンパク質、Lp(a)]、LPL[リポタンパク質リパーゼ]、LPO[ラクトペルオキシダーゼ]、LPP[リポーマにおけるLIMドメイン含有優先的転座パートナー]、LPPR1[脂質リン酸ホスファターゼ関連タンパク質1型]、LPPR3[脂質リン酸ホスファターゼ関連タンパク質3型]、LPPR4[脂質リン酸ホスファターゼ関連タンパク質4型]、LPXN[ロイパキシン]、LRP1[低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1]、LRP6[低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質6]、LRP8[低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質8、アポリポタンパク質e受容体]、LRPAP1[低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質結合タンパク質1]、LRPPRC[ロイシンリッチPPR−モチーフ含有]、LRRC37B[ロイシンリッチリピート含有37B]、LRRC4C[ロイシンリッチリピート含有4C]、LRRTM1[ロイシンリッチリピート膜貫通神経型1]、LSAMP[辺縁系関連膜タンパク質]、LSM2[LSM2相同体、U6小核RNA結合(出芽酵母)]、LSS[ラノステロールシンターゼ(2[3−酸化スクアレン−ラノステロールシクラーゼ)]、LTA[リンホトキシンアルファ(TNFスーパーファミリー、メンバー1)]、LTA4H[ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ]、LTBP1[潜在型転換成長因子ベータ結合タンパク質1]、LTBP4[潜在型転換成長因子ベータ結合タンパク質4]、LTBR[リンホトキシンベータ受容体(TNFRスーパーファミリー、メンバー3)]、LTC4S[ロイコトリエンC4シンターゼ]、LTF[ラクトトランスフェリン]、LY96[リンパ球抗原96]、LYN[v−yes−1山口肉腫ウイルス関連発癌遺伝子相同体]、LYVE1[リンパ管内皮ヒアルロナン受容体1]、M6PR[マンノース−6−リン酸受容体(陽イオン依存性)]、MAB21L1[mab−21様1(カエノラブディティス・エレガンス)]、MAB21L2[mab−21様2(カエノラブディティス・エレガンス)]、MAF[v−maf筋腱膜線維肉腫発癌遺伝子相同体(トリ)]、MAG[ミエリン結合糖タンパク質]、MAGEA1[悪性黒色腫抗原ファミリーA、1(抗原MZ2−Eの発現を誘導)]、MAGEL2[MAGE様2]、MAL[mal、T細胞分化タンパク質]、MAML2[マスターマインド様2(ショウジョウバエ)]、MAN2A1[マンノシダーゼ、アルファ、クラス2A、メンバー1]、MANBA[マンノシダーゼ、ベータA、リソソーム]、MANF[中脳アストロサイト由来神経栄養性因子]、MAOA[モノアミンオキシダーゼA]、MAOB[モノアミンオキシダーゼB]、MAP1B[微小管関連タンパク質1B]、MAP2[微小管関連タンパク質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p53結合タンパク質相同体(マウス)]、ME2[リンゴ酸酵素2、NAD(+)依存性、ミトコンドリア]、MECP2[メチルCpG結合タンパク質2(レット症候群)]、MED1[メディエーター複合体サブユニット1]、MED12[メディエーター複合体サブユニット12]、MED24[メディエーター複合体サブユニット24]、MEF2A[ミオサイトエンハンサー因子2A]、MEF2C[ミオサイトエンハンサー因子2C]、MEIS1[メイスホメオボックス1]、MEN1[多発性内分泌腺腫瘍I]、MERTK[c−merプロト−発癌遺伝子チロシンキナーゼ]、MESP2[背側中胚葉2相同体(マウス)]、MEST[中胚葉特異的転写相同体(マウス)]、MET[metプロト−発癌遺伝子(肝細胞成長因子受容体)]、METAP2[メチオニルアミノペプチダーゼ2]、METRN[メテオリン、グリアl細胞分化レギュレータ]、MFSD6[主要促進因子スーパーファミリードメイン含有6]、MGAT2[マンノシル(アルファ−1[6−)−糖タンパク質ベータ−1[2−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ]、MGMT[O−6−メチルグアニン−DNAメチルトランスフェラーゼ]、MGP[マトリックスGlタンパク質]、MGST1[ミクロソームグルタチオンS−トランスフェラーゼ1]、MICA[MHCクラスIポリペプチド関連配列A]、MICAL1[微小管関連モノキシゲナーゼ、カルポニンおよびLIMドメイン含有1]、MICB[MHCクラスIポリペプチド関連配列B]、MIF[マクロファージ遊走阻止因子(グリコシル化阻害因子)]、MITF[小眼球症関連転写因子]、MKI67[抗原モノクローナル抗体Ki−67によって同定される]、MKKS[マックジック−カウフマン症候群]、MKNK1[MAPキナーゼ相互作用セリン/トレオニンキナーゼ1]、MKRN3[マコリンリングフィンガータンパク質3]、MKS1[メッケル症候群、1型]、MLH1[mutL相同体1、結腸癌、非ポリポーシス2型(大腸菌)]、MLL[骨髄性/リンパ性または混合系統白血病(トライソラクス相同体、ショウジョウバエ)]、MLLT4[骨髄性/リンパ性または混合系統白血病(トライソラクス相同体、ショウジョウバエ)、それに転座される、4]、MLPH[メラノフィリン]、MLX[MAX様タンパク質X]、MLXIPL[MLX相互作用タンパク質様]、MME[膜メタロ−エンドペプチダーゼ]、MMP1[マトリックスメタロペプチダーゼ1(間質性コラゲナーゼ)]、MMP10[マトリックスメタロペプチダーゼ10(ストロメリシン2)]、MMP12[マトリックスメタロペプチダーゼ12(マクロファージエラスターゼ)]、MMP13[マトリックスメタロペプチダーゼ13(コラゲナーゼ3)]、MMP14[マトリックスメタロペプチダーゼ14(膜挿入型)]、MMP2[マトリックスメタロペプチダーゼ2(ゼラチナーゼA、72kDaゼラチナーゼ、72kDaIV型コラゲナーゼ)]、MMP24[マトリックスメタロペプチダーゼ24(膜挿入型)]、MMP26[マトリックスメタロペプチダーゼ26]、MMP3[マトリックスメタロペプチダーゼ3(ストロメリシン1、プロゼラチナーゼ)]、MMP7[マトリックスメタロペプチダーゼ7(マトリリジン、子宮)]、MMP8[マトリックスメタロペプチダーゼ8(好中球コラゲナーゼ)]、MMP9[マトリックスメタロペプチダーゼ9(ゼラチナーゼB、92kDaゼラチナーゼ、92kDaIV型コラゲナーゼ)]、MN1[髄膜腫(平衡転座において破壊)1]、MNAT1[三人婚(menage a trois)相同体1、サイクリンH集合因子(アフリカツメガエル)]、MNX1[運動ニューロンおよび膵臓ホメオボックス1]、MOG[ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質]、MPL[骨髄増殖性白血病ウイルス発癌遺伝子]、MPO[ミエロペルオキシダーゼ]、MPP1[膜タンパク質、パルミトイル化1、55kDa]、MPZL1[ミエリンタンパク質ゼロ様1]、MR1[主要組織適合性複合体、クラスI関連]、MRAP[メラノコルチン2受容体アクセサリータンパク質]、MRAS[筋肉RAS発癌遺伝子相同体]、MRC1[マンノース受容体、C1型]、MRGPRX1[MAS関連GPR、メンバーX1]、MS4A1[膜貫通4−ドメイン、サブファミリーA、メンバー1]、MSH2[mutS相同体2、結腸癌、非ポリポーシス1型(大腸菌)]、MSH3[mutS相同体3(大腸菌)]、MSI1[ムサシ相同体1(ショウジョウバエ)]、MSN[モエシン]、MSR1[マクロファージスカベンジャー受容体1]、MSTN[ミオスタチン]、MSX1[mshホメオボックス1]、MSX2[mshホメオボックス2]、MT2A[メタロチオネイン2A]、MT3[メタロチオネイン3]、MT−ATP6[ミトコンドリアによりコードされるATPシンターゼ6]、MT−CO1[ミトコンドリアによりコードされるシトクロムcオキシダーゼI]、MT−CO2[ミトコンドリアによりコードされるシトクロムcオキシダーゼII]、MT−CO3[ミトコンドリアによりコードされるシトクロムcオキシダーゼIII]、MTF1[金属制御性転写因子1]、MTHFD1[メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ(NADP+依存性)1、メテニルテトラヒドロ葉酸シクロヒドロラーゼ、ホルミルテトラヒドロ葉酸シンテターゼ]、MTHFD1L[メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ(NADP+依存性)1様]、MTHFR[5[10−メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(NADPH)]、MTL5[メタロチオネイン様5、精巣特異的(テスミン)]、MTMR14[ミオチューブラリン関連タンパク質14]、MT−ND6[ミトコンドリアによりコードされるNADHデヒドロゲナーゼ6]、MTNR1A[メラトニン受容体1A]、MTNR1B[メラトニン受容体1B]、MTOR[ラパマイシンの機械的標的(セリン/トレオニンキナーゼ)]、MTR[5−メチルテトラヒドロ葉酸−ホモシステインメチルトランスフェラーゼ]、MTRR[5−メチルテトラヒドロ葉酸−ホモシステインメチルトランスフェラーゼレダクターゼ]、MTTP[ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質]、MUC1[ムチン1、細胞表面結合]、MUC16[ムチン16、細胞表面結合]、MUC19[ムチン19、オリゴマー]、MUC2[ムチン2、オリゴマー粘液/ゲル形成]、MUC3A[ムチン3A、細胞表面結合]、MUC5AC[ムチン5AC、オリゴマー粘液/ゲル形成]、MUSK[筋肉、骨格、受容体チロシンキナーゼ]、MUT[メチルマロニル補酵素Aムターゼ]、MVK[メバロン酸キナーゼ]、MVP[主要ヴォールトタンパク質]、MX1[ミクソウイルス(インフルエンザウイルス)耐性1、インターフェロン誘導性タンパク質p78(マウス)]、MXD1[MAX二量体化タンパク質1]、MXI1[MAX相互作用因子1]、MYB[v−myb骨髄芽球症ウイルス発癌遺伝子相同体(トリ)]、MYC[v−myc骨髄球腫症ウイルス発癌遺伝子相同体(トリ)]、MYCBP2[MYC結合タンパク質2]、MYCN[v−myc骨髄球腫症ウイルス関連発癌遺伝子、神経芽腫由来(トリ)]、MYD88[骨髄性分化一次応答遺伝子(88)]、MYF5[筋原性因子5]、MYH10[ミオシン、重鎖10、非筋肉]、MYH14[ミオシン、重鎖14、非筋肉]、MYH7[ミオシン、重鎖7、心筋、ベータ]、MYL1[ミオシン、軽鎖1、アルカリ、骨格、速]、MYL10[ミオシン、軽鎖10、制御性]、MYL12A[ミオシン、軽鎖12A、制御性、非筋節]、MYL12B[ミオシン、軽鎖12B、制御性]、MYL2[ミオシン、軽鎖2、制御性、心臓、遅]、MYL3[ミオシン、軽鎖3、アルカリ、心室性、骨格、遅]、MYL4[ミオシン、軽鎖4、アルカリ、心房、胚性]、MYL5[ミオシン、軽鎖5、制御性]、MYL6[ミオシン、軽鎖6、アルカリ、平滑筋および非筋肉]、MYL6B[ミオシン、軽鎖6B、アルカリ、平滑筋および非筋肉]、MYL7[ミオシン、軽鎖7、制御性]、MYL9[ミオシン、軽鎖9、制御性]、MYLK[ミオシン軽鎖キナーゼ]、MYLPF[ミオシン軽鎖、リン酸化性、速骨格筋]、MYO1D[ミオシンID]、MYO5A[ミオシンVA(重鎖12、ミオキシン)]、MYOC[ミオシリン、線維柱網誘導性糖質コルチコイド反応]、MYOD1[筋原性分化1]、MYOG[ミオゲニン(筋原性因子4)]、MYOM2[ミオメシン(M−タンパク質)2、165kDa]、MYST3[MYSTヒストンアセチルトランスフェラーゼ(単球性白血病)3]、NACA[発生期ポリペプチド関連複合体アルファサブユニット]、NAGLU[N−アセチルグルコサミニダーゼ、アルファ−]、NAIP[NLRファミリー、アポトーシス阻害性タンパク質]、NAMPT[ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ]、NANOG[ナノグ(Nanog)ホメオボックス]、NANS[N−アセチルノイラミン酸シンターゼ]、NAP1L2[ヌクレオソーム集合タンパク質1様2]、NAPA[N−エチルマレイミド感受性因子付着タンパク質、アルファ]、NAPG[N−エチルマレイミド感受性因子付着タンパク質、ガンマ]、NAT2[N−アセチルトランスフェラーゼ2(アリールアミンN−アセチルトランスフェラーゼ)]、NAV1[ニューロンナビゲータ1]、NAV3[ニューロンナビゲータ3]、NBEA[ニューロビーチン]、NCALD[ニューロカルシンデルタ]、NCAM1[神経細胞接着分子1]、NCAM2[神経細胞接着分子2]、NCF1[好中球サイトゾル因子1]、NCF2[好中球サイトゾル因子2]、NCK1[NCKアダプタータンパク質1]、NCK2[NCKアダプタータンパク質2]、NCKAP1[NCK関連タンパク質1]、NCL[ヌクレオリン]、NCOA2[核受容体共活性化因子2]、NCOA3[核受容体共活性化因子3]、NCOR1[核受容体共抑制因子1]、NCOR2[核受容体共抑制因子2]、NDE1[nudE核分布遺伝子E相同体1(偽巣性コウジ菌)]、NDEL1[nudE核分布遺伝子E相同体(偽巣性コウジ菌)様1]、NDN[ネクジン相同体(マウス)]、NDNL2[ネクジン様2]、NDP[ノリエ病(偽性神経膠腫)]、NDUFA1[NADHデヒドロゲナーゼ(ユビキノン)1アルファ部分複合体、1、7.5kDa]、NDUFAB1[NADHデヒドロゲナーゼ(ユビキノン)1、アルファ/ベータ部分複合体、1、8kDa]、NDUFS3[NADHデヒドロゲナーゼ(ユビキノン)Fe−Sタンパク質3、30kDa(NADH−co酵素Qレダクターゼ)]、NDUFV3[NADHデヒドロゲナーゼ(ユビキノン)フラボタンパク質3、10kDa]、NEDD4[神経前駆体細胞発現、発生的下方制御性4]、NEDD4L[神経前駆体細胞発現、発生的下方制御性4様]、NEFH[ニューロフィラメント、重ポリペプチド]、NEFL[ニューロフィラメント、軽ポリペプチド]、NEFM[ニューロフィラメント、中ポリペプチド]、NENF[ニューロン由来神経栄養性因子]、NEO1[ネオゲニン相同体1(ニワトリ)]、NES[ネスチン]、NET1[神経上皮細胞転換1]、NEU1[シアリダーゼ1(リソソームシアリダーゼ)]、NEU3[シアリダーゼ3(膜シアリダーゼ)]、神経D1[神経原性分化1]、神経D4[神経原性分化4]、神経G1[ニューロゲニン1]、神経G2[ニューロゲニン2]、NF1[神経フィブロミン1]、NF2[神経フィブロミン2(マーリン)]、NFASC[神経ファシン相同体(ニワトリ)]、NFAT5[活性化T細胞の核因子5、張力応答性]、NFATC1[活性化T細胞の核因子、細胞質、カルシニューリン依存性1]、NFATC2[活性化T細胞の核因子、細胞質、カルシニューリン依存性2]、NFATC3[活性化T細胞の核因子、細胞質、カルシニューリン依存性3]、NFATC4[活性化T細胞の核因子、細胞質、カルシニューリン依存性4]、NFE2L2[核因子(赤血球系由来2)様2]、NFIC[核因子I/C(CCAAT結合転写因子)]、NFIL3[核因子、インターロイキン3制御性]、NFKB1[B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子1]、NFKB2[B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子2(p49/p100)]、NFKBIA[B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子阻害因子、アルファ]、NFKBIB[B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子阻害因子、ベータ]、NFKBIL1[B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子阻害因子様1]、NFYA[核転写因子Y、アルファ]、NFYB[核転写因子Y、ベータ]、NGEF[神経型グアニンヌクレオチド交換体]、NGF[神経成長因子(ベータポリペプチド)]、NGFR[神経成長因子受容体(TNFRスーパーファミリー、メンバー16)]、NGFRAP1[神経成長因子受容体(TNFRSF16)結合タンパク質1]、NHLRC1[NHLリピート含有1]、NINJ1[ニンジュリン1]、NINJ2[ニンジュリン2]、NIP7[核輸入7相同体(出芽酵母)]、NIPA1[プラダー−ウィリー/アンジェルマン症候群において刷り込みされない1]、NIPA2[プラダー−ウィリー/アンジェルマン症候群において刷り込みされない2]、NIPAL1[NIPA様ドメイン含有1]、NIPAL4[NIPA様ドメイン含有4]、ニップスナップ1[ニップスナップ相同体1(カエノラブディティス・エレガンス)]、NISCH[ニスカリン]、NIT2[ニトリラーゼファミリー、メンバー2]、NKX2−1[NK2ホメオボックス1]、NKX2−2[NK2ホメオボックス2]、NLGN1[ニューロリギン1]、NLGN2[ニューロリギン2]、NLGN3[ニューロリギン3]、NLGN4X[ニューロリギン4、X連鎖]、NLGN4Y[ニューロリギン4、Y連鎖]、NLRP3[NLRファミリー、ピリンドメイン含有3]、NMB[ニューロメジンB]、NME1[非転移細胞1、それにおいて発現されるタンパク質(NM23A)]、NME2[非転移細胞2、それにおいて発現されるタンパク質(NM23B)]、NME4[非転移細胞4、それにおいて発現されるタンパク質]、NNAT[ニューロナチン]、NOD1[ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有1]、NOD2[ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有2]、NOG[ノギン]、NOL6[核小体タンパク質ファミリー6(RNA関連)]、NOS1[一酸化窒素シンターゼ1(神経型)]、NOS2[一酸化窒素シンターゼ2、誘導性]、NOS3[一酸化窒素シンターゼ3(内皮細胞)]、NOSTRIN[一酸化窒素シンターゼ輸送体]、ノッチ1[ノッチ相同体1、転座関連(ショウジョウバエ)]、ノッチ2[ノッチ相同体2(ショウジョウバエ)]、ノッチ3[ノッチ相同体3(ショウジョウバエ)]、NOV[腎芽腫過剰発現遺伝子]、NOVA1[神経−腫瘍学的腹側抗原1]、NOVA2[神経−腫瘍学的腹側抗原2]、NOX4[NADPHオキシダーゼ4]、NPAS4[神経型PASドメインタンパク質4]、NPFF[神経ペプチドFF−アミドペプチド前駆体]、NPHP1[腎癆1(若年性)]、NPHP4[腎癆4]、NPHS1[腎症1、先天性、フィンランド型(ネフリン)]、NPM1[ヌクレオホスミン(核小体リン酸化タンパク質B23、ヌマトリン)]、NPPA[ナトリウム利尿ペプチド前駆体A]、NPPB[ナトリウム利尿ペプチド前駆体B]、NPPC[ナトリウム利尿ペプチド前駆体C]、NPR1[ナトリウム利尿ペプチド受容体A/グアニル酸シクラーゼA(心房ナトリウム利尿ペプチド受容体A)]、NPR3[ナトリウム利尿ペプチド受容体C/グアニル酸シクラーゼC(心房ナトリウム利尿ペプチド受容体C)]、NPRL2[窒素パーミアーゼレギュレータ様2(出芽酵母)]、NPTX1[神経型ペントラキシンI]、NPTX2[神経型ペントラキシンII]、NPY[神経ペプチドY]、NPY1R[神経ペプチドY受容体Y1]、NPY2R[神経ペプチドY受容体Y2]、NPY5R[神経ペプチドY受容体Y5]、NQO1[NAD(P)Hデヒドロゲナーゼ、キノン1]、NQO2[NAD(P)Hデヒドロゲナーゼ、キノン2]、NR0B1[核受容体サブファミリー0、B群、メンバー1]、NR0B2[核受容体サブファミリー0、B群、メンバー2]、NR1H3[核受容体サブファミリー1、H群、メンバー3]、NR1H4[核受容体サブファミリー1、H群、メンバー4]、NR1I2[核受容体サブファミリー1、I群、メンバー2]、NR1I3[核受容体サブファミリー1、I群、メンバー3]、NR2C1[核受容体サブファミリー2、C群、メンバー1]、NR2C2[核受容体サブファミリー2、C群、メンバー2]、NR2E1[核受容体サブファミリー2、A群、メンバー1]、NR2F1[核受容体サブファミリー2、F群、メンバー1]、NR2F2[核受容体サブファミリー2、F群、メンバー2]、NR3C1[核受容体サブファミリー3、C群、メンバー1(糖質コルチコイド受容体)]、NR3C2[核受容体サブファミリー3、C群、メンバー2]、NR4A2[核受容体サブファミリー4、A群、メンバー2]、NR4A3[核受容体サブファミリー4、A群、メンバー3]、NR5A1[核受容体サブファミリー5、A群、メンバー1]、NR6A1[核受容体サブファミリー6、A群、メンバー1]、NRAS[神経芽腫RASウイルス(v−ras)発癌遺伝子相同体]、NRCAM[神経型細胞接着分子]、NRD1[ナーディライシン(N−アルギニン二塩基性コンベルターゼ)]、NRF1[核呼吸因子1]、NRG1[ニューレグリン1]、NRIP1[核受容体相互作用タンパク質1]、NRN1[ニューリチン(neuritin)1]、NRP1[ニューロピリン1]、NRP2[ニューロピリン2]、NRSN1[ニューレンシン(neurensin)1]、NRTN[ニュールツリン]、NRXN1[ニューレキシン1]、NRXN3[ニューレキシン3]、NSD1[核受容体結合SETドメインタンパク質1]、NSF[N−エチルマレイミド感受性因子]、NSUN5[NOP2/サン(Sun)ドメインファミリー、メンバー5]、NT5E[5’−ヌクレオチダーゼ、エクト(CD73)]、NTF3[ニューロトロフィン3]、NTF4[ニューロトロフィン4]、NTHL1[nthエンドヌクレアーゼIII様1(大腸菌)]、NTN1[ネトリン1]、NTN3[ネトリン3]、NTN4[ネトリン4]、NTNG1[ネトリンG1]、NTRK1[神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、1型]、NTRK2[神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、2型]、NTRK3[神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、3型]、NTS[神経テンシン]、NTSR1[神経テンシン受容体1(高親和性)]、NUCB2[ヌクレオバインディン2]、NUDC[核分布遺伝子C相同体(偽巣性コウジ菌)]、NUDT6[ヌディックス(nudix)(ヌクレオシド二リン酸結合部分X)型モチーフ6]、NUDT7[ヌディックス(nudix)(ヌクレオシド二リン酸結合部分X)型モチーフ7]、NUMB[ナム(numb)相同体(ショウジョウバエ)]、NUP98[ヌクレオポリン98kDa]、NUPR1[核タンパク質、転写性レギュレータ、1]、NXF1[核RNA輸出因子1]、NXNL1[ヌクレオレドキシン様1]、OAT[オルニチンアミノトランスフェラーゼ]、OCA2[眼皮膚白子症II]、OCLN[オクルジン]、OCM[オンコモジュリン]、ODC1[オルニチンデカルボキシラーゼ1]、OFD1[口−顔−指症候群1]、OGDH[オキソグルタル酸(アルファ−ケトグルタル酸)デヒドロゲナーゼ(リポアミド)]、OLA1[Obg様ATPase 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2−ヒドロキシラーゼ]、PHYHIP[フィタノイル−CoA 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(膜貫通)]、PRSS8[プロテアーゼ、セリン、8]、PRTN3[プロテイナーゼ3]、PRX[ペリアキシン]、PSAP[プロサポシン]、PSEN1[プレセニリン1]、PSEN2[プレセニリン2(アルツハイマー病4)]、PSG1[妊娠特異的ベータ−1−糖タンパク質1]、PSIP1[PC4およびSFRS1相互作用タンパク質1]、PSMA5[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、アルファ型、5]、PSMA6[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、アルファ型、6]、PSMB8[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、ベータ型、8(大型多機能的ペプチダーゼ7)]、PSMB9[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、ベータ型、9(大型多機能的ペプチダーゼ2)]、PSMC1[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)26Sサブユニット、ATPase、1]、PSMC4[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)26Sサブユニット、ATPase、4]、PSMD9[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)26Sサブユニット、非ATPase、9]、PSME1[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)活性化因子サブユニット1(PA28アルファ)]、PSME2[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)活性化因子サブユニット2(PA28ベータ)]、PSMG1[プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)集合シャペロン1]、PSPH[ホスホセリンホスファターゼ]、PSPN[パーセフィン]、PSTPIP1[プロリン−セリン−トレオニンホスファターゼ相互作用タンパク質1]、PTAFR[血小板活性化因子受容体]、PTCH1[パッチト(patched)相同体1(ショウジョウバエ)]、PTCH2[パッチト(patched)相同体2(ショウジョウバエ)]、PTEN[ホスファターゼおよびテンシン相同体]、PTF1A[膵臓特異的転写因子、1a]、PTGER1[プロスタグランジンE受容体1(亜型EP1)、42kDa]、PTGER2[プロスタグランジンE受容体2(亜型EP2)、53kDa]、PTGER3[プロスタグランジンE受容体3(亜型EP3)]、PTGER4[プロスタグランジンE受容体4(亜型EP4)]、PTGES[プロスタグランジンEシンターゼ]、PTGES2[プロスタグランジンEシンターゼ2]、PTGIR[プロスタグランジンI2(プロスタサイクリン)受容体(IP)]、PTGS1[プロスタグランジン−エンドペルオキシドシンターゼ1(プロスタグランジンG/Hシンターゼおよびシクロオキシゲナーゼ)]、PTGS2[プロスタグランジン−エンドペルオキシドシンターゼ2(プロスタグランジンG/Hシンターゼおよびシクロオキシゲナーゼ)]、PTH[副甲状腺ホルモン]、PTH1R[副甲状腺ホルモン1受容体]、PTHLH[副甲状腺ホルモン様ホルモン]、PTK2[PTK2タンパク質チロシンキナーゼ2]、PTK2B[PTK2Bタンパク質チロシンキナーゼ2ベータ]、PTK7[PTK7タンパク質チロシンキナーゼ7]、PTN[プレイオトロフィン]、PTPN1[タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体型1]、PTPN11[タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体型11]、PTPN13[タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体型13(APO−1/CD95(Fas)関連ホスファターゼ)]、PTPN18[タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体型18(脳−由来)]、PTPN2[タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体型2]、PTPN22[タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体型22(リンパ性)]、PTPN6[タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体型6]、PTPN7[タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体型7]、PTPRA[タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型A]、PTPRB[タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、B]、PTPRC[タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、C]、PTPRD[タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、D]、PTPRE[タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、E]、PTPRF[タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、F]、PTPRJ[タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、J]、PTPRK[タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、K]、PTPRM[タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、M]、PTPRO[タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、O]、PTPRS[タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、S]、PTPRT[タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、T]、PTPRU[タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、U]、PTPRZ1[タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、Zポリペプチド1]、PTS[6−ピルボイルテトラヒドロプテリンシンターゼ]、PTTG1[脳下垂体腫瘍−転換1]、PVR[ポリオウイルス受容体]、PVRL1[ポリオウイルス受容体関連1(ヘルペスウイルスエントリーメディエーターC)]、PWP2[PWP2周期的トリプトファンタンパク質相同体(酵母)]、PXN[パキシリン]、PYCARD[PYDおよびCARDドメイン含有]、PYGB[ホスホリラーゼ、グリコーゲン、脳]、PYGM[ホスホリラーゼ、グリコーゲン、筋肉]、PYY[ペプチドYY]、QDPR[キノイドジヒドロプテリジンレダクターゼ]、QKI[クエイキング(quaking)相同体、KHドメインRNA結合(マウス)]、RAB11A[RAB11A、メンバーRAS発癌遺伝子ファミリー]、RAB11FIP5[RAB11ファミリー相互作用タンパク質5(クラスI)]、RAB39B[RAB39B、メンバーRAS発癌遺伝子ファミリー]、RAB3A[RAB3A、メンバーRAS発癌遺伝子ファミリー]、RAB4A[RAB4A、メンバーRAS発癌遺伝子ファミリー]、RAB5A[RAB5A、メンバーRAS発癌遺伝子ファミリー]、RAB8A[RAB8A、メンバーRAS発癌遺伝子ファミリー]、RAB9A[RAB9A、メンバーRAS発癌遺伝子ファミリー]、RABEP1[ラバプチン、RAB GTPase結合エフェクタータンパク質1]、RABGEF1[RABグアニンヌクレオチド交換体(GEF)1]、RAC1[ras関連C3ボツリヌス菌毒素基質1(rhoファミリー、小GTP結合タンパク質Rac1)]、RAC2[ras関連C3ボツリヌス菌毒素基質2(rhoファミリー、小GTP結合タンパク質Rac2)]、RAC3[ras関連C3ボツリヌス菌毒素基質3(rhoファミリー、小GTP結合タンパク質Rac3)]、RAD51[RAD51相同体(RecA相同体、大腸菌)(出芽酵母)]、RAF1[v−raf−1マウス白血病ウイルス発癌遺伝子相同体1]、RAG1[組換え活性化遺伝子1]、RAG2[組換え活性化遺伝子2]、RAGE[腎臓腫瘍抗原]、RALA[v−ral サル白血病ウイルス発癌遺伝子相同体A(ras関連)]、RALBP1[ralA結合タンパク質1]、RALGAPA2[Ral GTPase活性化タンパク質、アルファサブユニット2(触媒)]、RALGAPB[Ral GTPase活性化タンパク質、ベータサブユニット(非触媒)]、RALGDS[ralグアニンヌクレオチド解離刺激因子]、RAN[RAN、メンバーRAS発癌遺伝子ファミリー]、RAP1A[RAP1A、RAS発癌遺伝子ファミリーのメンバー]、RAP1B[RAP1B、RAS発癌遺伝子ファミリーのメンバー]、RAP1GAP[RAP1 GTPase活性化タンパク質]、RAPGEF3[Rapグアニンヌクレオチド交換体(GEF)3]、RAPGEF4[Rapグアニンヌクレオチド交換体(GEF)4]、RAPH1[Ras会合(RalGDS/AF−6)およびプレクストリン相同性ドメイン1]、RAPSN[シナプスの受容体関連タンパク質]、RARA[レチノイン酸受容体、アルファ]、RARB[レチノイン酸受容体、ベータ]、RARG[レチノイン酸受容体、ガンマ]、RARS[アルギニル−tRNAシンテターゼ]、RASA1[RAS p21タンパク質活性化因子(GTPase活性化タンパク質)1]、RASA2[RAS p21タンパク質活性化因子2]、RASGRF1[Rasタンパク質特異的グアニンヌクレオチド放出因子1]、RASGRP1[RASグアニル放出タンパク質1(カルシウムおよびDAG制御性)]、RASSF1[Ras会合(RalGDS/AF−6)ドメインファミリーメンバー1]、RASSF5[Ras会合(RalGDS/AF−6)ドメインファミリーメンバー5]、RB1[網膜芽細胞腫1]、RBBP4[網膜芽細胞腫結合タンパク質4]、RBM11[RNA結合モチーフタンパク質11]、RBM4[RNA結合モチーフタンパク質4]、RBM45[RNA結合モチーフタンパク質45]、RBP4[レチノール結合タンパク質4、血漿]、RBPJ[免疫グロブリンカッパJ領域に対する組換えシグナル結合タンパク質]、RCAN1[カルシニューリンのレギュレータ1]、RCAN2[カルシニューリンのレギュレータ2]、RCAN3[RCANファミリーメンバー3]、RCOR1[REST共抑制因子1]、RDX[ラジキシン]、REEP3[受容体アクセサリータンパク質3]、REG1A[再生島由来1アルファ]、RELA[v−rel細網内皮症ウイルス発癌遺伝子相同体A(トリ)]、RELN[リーリン]、REN[レニン]、REPIN1[複製開始因子1]、REST[RE1−サイレンシング転写因子]、RET[retプロト−発癌遺伝子]、RETN[レジスチン]、RFC1[複製因子C(活性化因子1)1、145kDa]、RFC2[複製因子C(活性化因子1)2、40kDa]、RFX1[制御性因子X、1(HLAクラスII発現に影響)]、RGMA[RGMドメインファミリー、メンバーA]、RGMB[RGMドメインファミリー、メンバーB]、RGS3[G−タンパク質シグナル伝達のレギュレータ3]、RHD[Rh血液型、D抗原]、RHEB[脳において豊富なRas相同体]、RHO[ロドプシン]、RHOA[ras相同体遺伝子ファミリー、メンバーA]、RHOB[ras相同体遺伝子ファミリー、メンバーB]、RHOC[ras相同体遺伝子ファミリー、メンバーC]、RHOD[ras相同体遺伝子ファミリー、メンバーD]、RHOG[ras相同体遺伝子ファミリー、メンバーG(rho G)]、RHOH[ras相同体遺伝子ファミリー、メンバーH]、RICTOR[MTORのRPTOR非依存性コンパニオン、複合体2]、RIMS3[制御シナプス膜エキソサイトーシス3]、RIPK1[受容体(TNFRSF)相互作用セリン−トレオニンキナーゼ1]、RIPK2[受容体相互作用セリン−トレオニンキナーゼ2]、RNASE1[リボヌクレアーゼ、RNase Aファミリー、1(膵臓)]、RNASE3[リボヌクレアーゼ、RNase Aファミリー、3(好酸球陽イオン性タンパク質)]、RNASEL[リボヌクレアーゼL(2’[5’−オリゴアデニル酸シンテターゼ依存性)]、RND1[RhoファミリーGTPase 1]、RND2[RhoファミリーGTPase 2]、RND3[RhoファミリーGTPase 3]、RNF123[リングフィンガータンパク質123]、RNF128[リングフィンガータンパク質128]、RNF13[リングフィンガータンパク質13]、RNF135[リングフィンガータンパク質135]、RNF2[リングフィンガータンパク質2]、RNF6[リングフィンガータンパク質(C3H2C3型)6]、RNH1[リボヌクレアーゼ/アンジオゲニン阻害因子1]、RNPC3[RNA結合領域(RNP1、RRM)を含有する3]、ROBO1[ラウンドアバウト(roundabout)、軸索誘導受容体、相同体1(ショウジョウバエ)]、ROBO2[ラウンドアバウト(roundabout)、軸索誘導受容体、相同体2(ショウジョウバエ)]、ROBO3[ラウンドアバウト(roundabout)、軸索誘導受容体、相同体3(ショウジョウバエ)]、ROBO4[ラウンドアバウト(roundabout)相同体4、マジックラウンドアバウト(roundabout)(ショウジョウバエ)]、ROCK1[Rho関連、コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ1]、ROCK2[Rho関連、コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ2]、RPGR[網膜色素変性GTPaセレギュレータ]、RPGRIP1[網膜色素変性GTPaセレギュレータ相互作用タンパク質1]、RPGRIP1L[RPGRIP1様]、RPL10[リボソームタンパク質L10]、RPL24[リボソームタンパク質L24]、RPL5[リボソームタンパク質L5]、RPL7A[リボソームタンパク質L7a]、RPLP0[リボソームタンパク質、大、P0]、RPS17[リボソームタンパク質17]、RPS17P3[リボソームタンパク質17偽遺伝子3]、RPS19[リボソームタンパク質19]、RPS27A[リボソームタンパク質27a]、RPS6[リボソームタンパク質6]、RPS6KA1[リボソームタンパク質6キナーゼ、90kDa、ポリペプチド1]、RPS6KA3[リボソームタンパク質6キナーゼ、90kDa、ポリペプチド3]、RPS6KA6[リボソームタンパク質6キナーゼ、90kDa、ポリペプチド6]、RPS6KB1[リボソームタンパク質6キナーゼ、70kDa、ポリペプチド1]、RRAS[関連RASウイルス(r−ras)発癌遺伝子相同体]、RRAS2[関連RASウイルス(r−ras)発癌遺伝子相同体2]、RRBP1[リボソーム結合タンパク質1相同体180kDa(dog)]、RRM1[リボヌクレオチドレダクターゼM1]、RRM2[リボヌクレオチドレダクターゼM2]、RRM2B[リボヌクレオチドレダクターゼM2 B(TP53誘導性)]、RTN4[レチキュロン4]、RTN4R[レチキュロン4受容体]、RUFY3[RUNおよびFYVEドメイン含有3]、RUNX1[runt関連転写因子1]、RUNX1T1[runt関連転写因子1、それに転座される、1(サイクリンD関連)]、RUNX2[runt関連転写因子2]、RUNX3[runt関連転写因子3]、RUVBL2[RuvB様2(大腸菌)]、RXRA[レチノイドX受容体、アルファ]、RYK[RYK受容体様チロシンキナーゼ]、RYR2[リアノジン受容体2(心臓)]、RYR3[リアノジン受容体3]、S100A1[S100カルシウム結合タンパク質A1]、S100A10[S100カルシウム結合タンパク質A10]、S100A12[S100カルシウム結合タンパク質A12]、S100A2[S100カルシウム結合タンパク質A2]、S100A4[S100カルシウム結合タンパク質A4]、S100A6[S100カルシウム結合タンパク質A6]、S100A7[S100カルシウム結合タンパク質A7]、S100A8[S100カルシウム結合タンパク質A8]、S100A9[S100カルシウム結合タンパク質A9]、S100B[S100カルシウム結合タンパク質B]、SAA4[血清アミロイドA4、構成的]、SACS[シャルルヴォア−サグネの痙性失調症(サクシン)]、SAFB[足場付着因子B]、SAG[S−抗原、網膜および松果腺(アレスチン)]、SAMHD1[SAMドメインおよびHDドメイン1]、SATB2[SATBホメオボックス2]、SBDS[シュワヒマン−ボディアン−ダイヤモンド症候群]、SCARB1[スカベンジャー受容体クラスB、メンバー1]、SCD[ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(デルタ−9−デサチュラーゼ)]、SCD5[ステアロイル−CoAデサチュラーゼ5]、SCG2[セクレトグラニンII]、SCG5[セクレトグラニンV(7B2タンパク質)]、SCGB1A1[セクレトグロビン、ファミリー1A、メンバー1(ウテログロビン)]、SCN11A[ナトリウムチャネル、電位開口型、XI型アルファサブユニット]、SCN1A[ナトリウムチャネル、電位開口型、I型アルファサブユニット]、SCN2A[ナトリウムチャネル、電位開口型、II型アルファサブユニット]、SCN3A[ナトリウムチャネル、電位開口型、III型アルファサブユニット]、SCN5A[ナトリウムチャネル、電位開口型、V型、アルファサブユニット]、SCN7A[ナトリウムチャネル、電位開口型、VII型、アルファ]、SCNN1B[ナトリウムチャネル、非電位開口型1、ベータ]、SCNN1G[ナトリウムチャネル、非電位開口型1、ガンマ]、SCP2[ステロール担体タンパク質2]、SCT[セクレチン]、SCTR[セクレチン受容体]、SCUBE1[シグナルペプチド、CUBドメイン、EGF様1]、SDC2[シンデカン2]、SDC3[シンデカン3]、SDCBP[シンデカン結合タンパク質(シンテニン)]、SDHB[コハク酸デヒドロゲナーゼ複合体、サブユニットB、鉄硫黄(Ip)]、SDHD[コハク酸デヒドロゲナーゼ複合体、サブユニットD、統合膜タンパク質]、SDS[セリンデヒドラターゼ]、SEC14L2[SEC14様2(出芽酵母)]、SELE[セレクチンE]、SELL[セレクチンL]、SELP[セレクチンP(顆粒膜タンパク質140kDa、抗原CD62)]、SELPLG[セレクチンPリガンド]、SEMA3A[セマドメイン、免疫グロブリンドメイン(Ig)、短塩基性ドメイン、分泌、(セマホリン)3A]、SEMA3B[セマドメイン、免疫グロブリンドメイン(Ig)、短塩基性ドメイン、分泌、(セマホリン)3B]、SEMA3C[セマドメイン、免疫グロブリンドメイン(Ig)、短塩基性ドメイン、分泌、(セマホリン)3C]、SEMA3D[セマドメイン、免疫グロブリンドメイン(Ig)、短塩基性ドメイン、分泌、(セマホリン)3D]、SEMA3E[セマドメイン、免疫グロブリンドメイン(Ig)、短塩基性ドメイン、分泌、(セマホリン)3E]、SEMA3F[セマドメイン、免疫グロブリンドメイン(Ig)、短塩基性ドメイン、分泌、(セマホリン)3F]、SEMA3G[セマドメイン、免疫グロブリンドメイン(Ig)、短塩基性ドメイン、分泌、(セマホリン)3G]、SEMA4A[セマドメイン、免疫グロブリンドメイン(Ig)、膜貫通ドメイン(TM)および短細胞質ドメイン、(セマホリン)4A]、SEMA4B[セマドメイン、免疫グロブリンドメイン(Ig)、膜貫通ドメイン(TM)および短細胞質ドメイン、(セマホリン)4B]、SEMA4C[セマドメイン、免疫グロブリンドメイン(Ig)、膜貫通ドメイン(TM)および短細胞質ドメイン、(セマホリン)4C]、SEMA4D[セマドメイン、免疫グロブリンドメイン(Ig)、膜貫通ドメイン(TM)および短細胞質ドメイン、(セマホリン)4D]、SEMA4F[セマドメイン、免疫グロブリンドメイン(Ig)、膜貫通ドメイン(TM)および短細胞質ドメイン、(セマホリン)4F]、SEMA4G[セマドメイン、免疫グロブリンドメイン(Ig)、膜貫通ドメイン(TM)および短細胞質ドメイン、(セマホリン)4G]、SEMA5A[セマドメイン、7回トロンボスポンジンリピート(1型および1型様)、膜貫通ドメイン(TM)および短細胞質ドメイン、(セマホリン)5A]、SEMA5B[セマドメイン、7回トロンボスポンジンリピート(1型および1型様)、膜貫通ドメイン(TM)および短細胞質ドメイン、(セマホリン)5B]、SEMA6A[セマドメイン、膜貫通ドメイン(TM)、および細胞質ドメイン、(セマホリン)6A]、SEMA6B[セマドメイン、膜貫通ドメイン(TM)、および細胞質ドメイン、(セマホリン)6B]、SEMA6C[セマドメイン、膜貫通ドメイン(TM)、および細胞質ドメイン、(セマホリン)6C]、SEMA6D[セマドメイン、膜貫通ドメイン(TM)、および細胞質ドメイン、(セマホリン)6D]、SEMA7A[セマホリン7A、GPI膜アンカー(ジョン・ミルトン・ハーゲン血液型)]、SEPP1[セレノタンパク質P、血漿、1]、SEPT2[セプチン2]、SEPT4[セプチン4]、SEPT5[セプチン5]、SEPT6[セプチン6]、SEPT7[セプチン7]、SEPT9[セプチン9]、セルピンA1[セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードA(アルファ−1抗プロテイナーゼ、抗トリプシン)、メンバー1]、セルピンA3[セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードA(アルファ−1抗プロテイナーゼ、抗トリプシン)、メンバー3]、セルピンA7[セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードA(アルファ−1抗プロテイナーゼ、抗トリプシン)、メンバー7]、セルピンB1[セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードB(卵白アルブミン)、メンバー1]、セルピンB2[セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードB(卵白アルブミン)、メンバー2]、セルピンB6[セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードB(卵白アルブミン)、メンバー6]、セルピンC1[セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードC(抗トロンビン)、メンバー1]、セルピンE1[セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードE(ネキシン、プラスミノゲン活性化因子阻害因子1型)、メンバー1]、セルピンE2[セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードE(ネキシン、プラスミノゲン活性化因子阻害因子1型)、メンバー2]、セルピンF1[セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードF(アルファ−2抗プラスミン、色素上皮由来因子)、メンバー1]、セルピンH1[セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードH(熱ショックタンパク質47)、メンバー1、(コラーゲン結合タンパク質1)]、セルピンI1[セルピンペプチダーゼ阻害因子、クレードI(神経セルピン)、メンバー1]、SET[SET核発癌遺伝子]、SETX[セナタキシン]、SEZ6L2[発作関連6相同体(マウス)様2]、SFPQ[スプライシング因子プロリン/グルタミンリッチ(ポリピリミジントラクト結合タンパク質結合)]、SFRP1[分泌フリズルド(frizzled)関連タンパク質1]、SFRP4[分泌フリズルド(frizzled)関連タンパク質4]、SFRS15[スプライシング因子、アルギニン/セリンリッチ15]、SFTPA1[サーファクタントタンパク質A1]、SFTPB[サーファクタントタンパク質B]、SFTPC[サーファクタントタンパク質C]、SGCB[サルコグリカン、ベータ(43kDaジストロフィン関連糖タンパク質)]、SGCE[サルコグリカン、イプシロン]、SGK1[血清/糖質コルチコイド制御性キナーゼ1]、SH2B1[SH2Bアダプタータンパク質1]、SH2B3[SH2Bアダプタータンパク質3]、SH2D1A[SH2ドメイン含有1A]、SH3BGR[SH3ドメイン結合グルタミン酸リッチタンパク質]、SH3BGRL[SH3ドメイン結合グルタミン酸リッチタンパク質様]、SH3BP1[SH3−ドメイン結合タンパク質1]、SH3GL1P2[SH3−ドメインGRB2様1偽遺伝子2]、SH3GL3[SH3−ドメインGRB2様3]、SH3KBP1[SH3−ドメインキナーゼ結合タンパク質1]、SH3PXD2A[SH3およびPXドメイン2A]、SHANK1[SH3および多発性アンキリンリピートドメイン1]、SHANK2[SH3および多発性アンキリンリピートドメイン2]、SHANK3[SH3および多発性アンキリンリピートドメイン3]、SHBG[性ホルモン結合グロブリン]、SHC1[SHC(Src相同性2ドメイン含有)転換タンパク質1]、SHC3[SHC(Src相同性2ドメイン含有)転換タンパク質3]、SHH[ソニックヘッジホッグ相同体(ショウジョウバエ)]、SHOC2[クリア相同体のsoc−2抑制因子(カエノラブディティス・エレガンス)]、SI[スクラーゼ−イソマルターゼ(アルファ−グルコシダーゼ)]、SIAH1[アブサンスのセブン(seven in absentia)相同体1(ショウジョウバエ)]、SIAH2[アブサンスのセブン(seven in absentia)相同体2(ショウジョウバエ)]、シグマR1[シグマ非オピオイド細胞内受容体1]、SILV[シルバー相同体(マウス)]、SIM1[シングルマインデッド(single−minded)相同体1(ショウジョウバエ)]、SIM2[シングルマインデッド(single−minded)相同体2(ショウジョウバエ)]、SIP1[運動ニューロンタンパク質相互作用タンパク質の生存1]、SIRPA[シグナル制御性タンパク質アルファ]、SIRT1[サーチュイン(サイレント交配型情報制御2相同体)1(出芽酵母)]、SIRT4[サーチュイン(サイレント交配型情報制御2相同体)4(出芽酵母)]、SIRT6[サーチュイン(サイレント交配型情報制御2相同体)6(出芽酵母)]、SIX5[SIXホメオボックス5]、SKI[v−ski肉腫ウイルス発癌遺伝子相同体(トリ)]、SKP2[S−ファーゼキナーゼ関連タンパク質2(p45)]、SLAMF6[SLAMファミリーメンバー6]、SLC10A1[溶質担体ファミリー10(ナトリウム/胆汁酸共輸送体ファミリー)、メンバー1]、SLC11A2[溶質担体ファミリー11(プロトン結合二価金属イオン輸送体)、メンバー2]、SLC12A1[溶質担体ファミリー12(ナトリウム/カリウム/塩化物輸送体)、メンバー1]、SLC12A2[溶質担体ファミリー12(ナトリウム/カリウム/塩化物輸送体)、メンバー2]、SLC12A3[溶質担体ファミリー12(ナトリウム/塩化物輸送体)、メンバー3]、SLC12A5[溶質担体ファミリー12(カリウム/塩化物輸送体)、メンバー5]、SLC12A6[溶質担体ファミリー12(カリウム/塩化物輸送体)、メンバー6]、SLC13A1[溶質担体ファミリー13(ナトリウム/硫酸共輸送体)、メンバー1]、SLC15A1[溶質担体ファミリー15(オリゴペプチド輸送体)、メンバー1]、SLC16A2[溶質担体ファミリー16、メンバー2(モノカルボン酸輸送体8)]、SLC17A5[溶質担体ファミリー17(陰イオン/糖輸送体)、メンバー5]、SLC17A7[溶質担体ファミリー17(ナトリウム依存性無機リン酸共輸送体)、メンバー7]、SLC18A2[溶質担体ファミリー18(小胞モノアミン)、メンバー2]、SLC18A3[溶質担体ファミリー18(小胞アセチルコリン)、メンバー3]、SLC19A1[溶質担体ファミリー19(葉酸輸送体)、メンバー1]、SLC19A2[溶質担体ファミリー19(チアミン輸送体)、メンバー2]、SLC1A1[溶質担体ファミリー1(神経型/上皮高親和性グルタミン酸輸送体、系Xag)、メンバー1]、SLC1A2[溶質担体ファミリー1(グリア細胞高親和性グルタミン酸輸送体)、メンバー2]、SLC1A3[溶質担体ファミリー1(グリア細胞高親和性グルタミン酸輸送体)、メンバー3]、SLC22A2[溶質担体ファミリー22(有機陽イオン輸送体)、メンバー2]、SLC25A12[溶質担体ファミリー25(ミトコンドリア担体、アララル)、メンバー12]、SLC25A13[溶質担体ファミリー25、メンバー13(シトリン)]、SLC25A20[溶質担体ファミリー25(カルニチン/アシルカルニチントランスロカーゼ)、メンバー20]、SLC25A3[溶質担体ファミリー25(ミトコンドリア担体、リン酸担体)、メンバー3]、SLC26A3[溶質担体ファミリー26、メンバー3]、SLC27A1[溶質担体ファミリー27(脂肪酸輸送体)、メンバー1]、SLC29A1[溶質担体ファミリー29(ヌクレオシド輸送体)、メンバー1]、SLC2A1[溶質担体ファミリー2(促進されたグルコース輸送体)、メンバー1]、SLC2A13[溶質担体ファミリー2(促進されたグルコース輸送体)、メンバー13]、SLC2A2[溶質担体ファミリー2(促進されたグルコース輸送体)、メンバー2]、SLC2A3[溶質担体ファミリー2(促進されたグルコース輸送体)、メンバー3]、SLC2A4[溶質担体ファミリー2(促進されたグルコース輸送体)、メンバー4]、SLC30A3[溶質担体ファミリー30(亜鉛輸送体)、メンバー3]、SLC30A4[溶質担体ファミリー30(亜鉛輸送体)、メンバー4]、SLC30A8[溶質担体ファミリー30(亜鉛輸送体)、メンバー8]、SLC31A1[溶質担体ファミリー31(亜鉛輸送体)、メンバー1]、SLC32A1[溶質担体ファミリー32(GABA小胞輸送体)、メンバー1]、SLC34A1[溶質担体ファミリー34(ナトリウムリン酸)、メンバー1]、SLC38A3[溶質担体ファミリー38、メンバー3]、SLC39A2[溶質担体ファミリー39(亜鉛輸送体)、メンバー2]、SLC39A3[溶質担体ファミリー39(亜鉛輸送体)、メンバー3]、SLC40A1[溶質担体ファミリー40(鉄制御性輸送体)、メンバー1]、SLC4A11[溶質担体ファミリー4、ホウ酸ナトリウム輸送体、メンバー11]、SLC5A3[溶質担体ファミリー5(ナトリウム/ミオ−イノシトール共輸送体)、メンバー3]、SLC5A8[溶質担体ファミリー5(ヨウ化物輸送体)、メンバー8]、SLC6A1[溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体、GABA)、メンバー1]、SLC6A14[溶質担体ファミリー6(アミノ酸輸送体)、メンバー14]、SLC6A2[溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体、ノルアドレナリン)、メンバー2]、SLC6A3[溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体、ドーパミン)、メンバー3]、SLC6A4[溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体、セロトニン)、メンバー4]、SLC6A8[溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体、クレアチン)、メンバー8]、SLC7A14[溶質担体ファミリー7(陽イオン性アミノ酸輸送体、y+系)、メンバー14]、SLC7A5[溶質担体ファミリー7(陽イオン性アミノ酸輸送体、y+系)、メンバー5]、SLC9A2[溶質担体ファミリー9(ナトリウム/水素交換体)、メンバー2]、SLC9A3[溶質担体ファミリー9(ナトリウム/水素交換体)、メンバー3]、SLC9A3R1[溶質担体ファミリー9(ナトリウム/水素交換体)、メンバー3レギュレータ1]、SLC9A3R2[溶質担体ファミリー9(ナトリウム/水素交換体)、メンバー3レギュレータ2]、SLC9A6[溶質担体ファミリー9(ナトリウム/水素交換体)、メンバー6]、SLIT1[スリット相同体1(ショウジョウバエ)]、SLIT2[スリット相同体2(ショウジョウバエ)]、SLIT3[スリット相同体3(ショウジョウバエ)]、SLITRK1[SLITおよびNTRK様ファミリー、メンバー1]、SLN[サルコリピン]、SLPI[分泌白血球ペプチダーゼ阻害因子]、SMAD1[SMADファミリーメンバー1]、SMAD2[SMADファミリーメンバー2]、SMAD3[SMADファミリーメンバー3]、SMAD4[SMADファミリーメンバー4]、SMAD6[SMADファミリーメンバー6]、SMAD7[SMADファミリーメンバー7]、SMARCA1[SWI/SNF関連、マトリックス結合、クロマチンのアクチン依存性レギュレータ、サブファミリーa、メンバー1]、SMARCA2[SWI/SNF関連、マトリックス結合、クロマチンのアクチン依存性レギュレータ、サブファミリーa、メンバー2]、SMARCA4[SWI/SNF関連、マトリックス結合、クロマチンのアクチン依存性レギュレータ、サブファミリーa、メンバー4]、SMARCA5[SWI/SNF関連、マトリックス結合、クロマチンのアクチン依存性レギュレータ、サブファミリーa、メンバー5]、SMARCB1[SWI/SNF関連、マトリックス結合、クロマチンのアクチン依存性レギュレータ、サブファミリーb、メンバー1]、SMARCC1[SWI/SNF関連、マトリックス結合、クロマチンのアクチン依存性レギュレータ、サブファミリーc、メンバー1]、SMARCC2[SWI/SNF関連、マトリックス結合、クロマチンのアクチン依存性レギュレータ、サブファミリーc、メンバー2]、SMARCD1[SWI/SNF関連、マトリックス結合、クロマチンのアクチン依存性レギュレータ、サブファミリーd、メンバー1]、SMARCD3[SWI/SNF関連、マトリックス結合、クロマチンのアクチン依存性レギュレータ、サブファミリーd、メンバー3]、SMARCE1[SWI/SNF関連、マトリックス結合、クロマチンのアクチン依存性レギュレータ、サブファミリーe、メンバー1]、SMG1[SMG1相同体、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ関連キナーゼ(カエノラブディティス・エレガンス)]、SMN1[運動ニューロンの生存1、テロメア性]、SMO[スムーズンド(smoothened)相同体(ショウジョウバエ)]、SMPD1[スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ1、酸リソソーム]、SMS[スペルミンシンターゼ]、SNAI2[スネイル相同体2(ショウジョウバエ)]、SNAP25[シナプトソーム関連タンパク質、25kDa]、SNCA[シヌクレイン、アルファ(アミロイド前駆体の非A4構成成分)]、SNCAIP[シヌクレイン、アルファ相互作用タンパク質]、SNCB[シヌクレイン、ベータ]、SNCG[シヌクレイン、ガンマ(乳癌特異的タンパク質1)]、SNRPA[小核リボヌクレオタンパク質ポリペプチドA]、SNRPN[小核リボヌクレオタンパク質ポリペプチドN]、SNTG2[シントロフィン、ガンマ2]、SNURF[SNRPN上流リーディングフレーム]、SOAT1[ステロールO−アシルトランスフェラーゼ1]、SOCS1[サイトカインシグナル伝達の抑制因子1]、SOCS3[サイトカインシグナル伝達の抑制因子3]、SOD1[スーパーオキシドジズムターゼ1、可溶性]、SOD2[スーパーオキシドジズムターゼ2、ミトコンドリア]、SORBS3[ソルビンおよびSH3ドメイン含有3]、SORL1[ソルチリン関連受容体、L(DLRクラス)Aリピート含有]、SORT1[ソルチリン1]、SOS1[セブンレスの息子相同体1(ショウジョウバエ)]、SOS2[セブンレスの息子相同体2(ショウジョウバエ)]、SOSTDC1[スクレロスチンドメイン含有1]、SOX1[SRY(性決定領域Y)ボックス1]、SOX10[SRY(性決定領域Y)ボックス10]、SOX18[SRY(性決定領域Y)ボックス18]、SOX2[SRY(性決定領域Y)ボックス2]、SOX3[SRY(性決定領域Y)ボックス3]、SOX9[SRY(性決定領域Y)ボックス9]、SP1[Sp1転写因子]、SP3[Sp3転写因子]、SPANXB1[SPANXファミリー、メンバーB1]、SPANXC[SPANXファミリー、メンバーC]、SPARC[分泌タンパク質、酸性、システインリッチ(オステオネクチン)]、SPARCL1[SPARC様1(エヴァン)]、SPAST[スパスチン]、SPHK1[スフィンゴシンキナーゼ1]、SPINK1[セリンペプチダーゼ阻害因子、カザール1型]、SPINT2[セリンペプチダーゼ阻害因子、クニッツ型、2]、SPN[シアロホリン]、SPNS2[スピンスター相同体2(ショウジョウバエ)]、SPON2[スポンジン2、細胞外マトリックスタンパク質]、SPP1[分泌リン酸化タンパク質1]、SPRED2[スプラウティ関連、EVH1ドメイン含有2]、SPRY2[スプラウティ相同体2(ショウジョウバエ)]、SPTA1[スペクトリン、アルファ、赤血球性1(楕円赤血球症2)]、SPTAN1[スペクトリン、アルファ、非赤血球性1(アルファ−フォドリン)]、SPTB[スペクトリン、ベータ、赤血球性]、SPTBN1[スペクトリン、ベータ、非赤血球性1]、SRC[v−src肉腫(シュミット−ルピンA−2)ウイルス発癌遺伝子相同体(トリ)]、SRCRB4D[スカベンジャー受容体システインリッチドメイン含有、B群(4ドメイン)]、SRD5A1[ステロイド−5−アルファ−レダクターゼ、アルファポリペプチド1(3−オキソ−5アルファ−ステロイドデルタ4−デヒドロゲナーゼアルファ1)]、SREBF1[ステロール制御性要素結合転写因子1]、SREBF2[ステロール制御性要素結合転写因子2]、SRF[血清反応因子(c−fos血清反応要素結合転写因子)]、SRGAP1[SLIT−ROBO 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GTPase活性化タンパク質3]、SRPX[スシ−リピート含有タンパク質、X連鎖]、SRY[性決定領域Y]、SSB[シェーグレン症候群抗原B(自己抗原La)]、SSH1[スリングショット相同体1(ショウジョウバエ)]、SSRP1[構造特異的認識タンパク質1]、SST[ソマトスタチン]、SSTR1[ソマトスタチン受容体1]、SSTR2[ソマトスタチン受容体2]、SSTR3[ソマトスタチン受容体3]、SSTR4[ソマトスタチン受容体4]、SSTR5[ソマトスタチン受容体5]、ST13[腫瘍形成性の抑制13(結腸癌)(Hsp70相互作用タンパク質)]、ST14[腫瘍形成性の抑制14(結腸癌)]、ST6GAL1[ST6ベータ−ガラクトアミドアルファ−2[6−シアリルトランスフェラーゼ1]、ST7[腫瘍形成性の抑制7]、STAG2[間質抗原2]、STAG3[間質抗原3]、STAR[ステロイド産生急性制御性タンパク質]、STAT1[シグナル伝達因子および転写の活性化因子1、91kDa]、STAT2[シグナル伝達因子および転写の活性化因子2、113kDa]、STAT3[シグナル伝達因子および転写の活性化因子3(急性−ファーゼ反応因子)]、STAT4[シグナル伝達因子および転写の活性化因子4]、STAT5A[シグナル伝達因子および転写の活性化因子5A]、STAT5B[シグナル伝達因子および転写の活性化因子5B]、STAT6[シグナル伝達因子および転写の活性化因子6、インターロイキン−4誘導性]、STATH[スタテリン]、STC1[スタニオカルシン1]、STIL[SCL/TAL1妨害遺伝子座]、STIM1[間質相互作用分子1]、STK11[セリン/トレオニンキナーゼ11]、STK24[セリン/トレオニンキナーゼ24(STE20相同体、酵母)]、STK36[セリン/トレオニンキナーゼ36、融合相同体(ショウジョウバエ)]、STK38[セリン/トレオニンキナーゼ38]、STK38L[セリン/トレオニンキナーゼ38様]、STK39[セリントレオニンキナーゼ39(STE20/SPS1相同体、酵母)]、STMN1[スタスミン1]、STMN2[スタスミン様2]、STMN3[スタスミン様3]、STMN4[スタスミン様4]、STOML1[ストマチン(EPB72)様1]、STS[ステロイドスルファターゼ(ミクロソーム)、アイソザイムS]、STUB1[STIP1相同性およびUボックス含有タンパク質1]、STX1A[シンタキシン1A(脳)]、STX3[シンタキシン3]、STYX[セリン/トレオニン/チロシン相互作用タンパク質]、SUFU[融合相同体の抑制因子(ショウジョウバエ)]、SULT2A1[スルホトランスフェラーゼファミリー、サイトゾル、2A、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)優先、メンバー1]、SUMO1[SMT3(mifツー(mif two)の抑制因子3)相同体1(出芽酵母)]、SUMO3[SMT3(mifツー(mif two)の抑制因子3)相同体3(出芽酵母)]、SUN1[Sad1およびUNC84ドメイン含有1]、SUN2[Sad1およびUNC84ドメイン含有2]、SUPT16H[Tyの抑制因子16相同体(出芽酵母)]、SUZ12P[ゼスト(zeste)の抑制因子12相同体偽遺伝子]、SV2A[シナプス小胞糖タンパク質2A]、SYK[脾臓チロシンキナーゼ]、SYN1[シナプシンI]、SYN2[シナプシンII]、SYN3[シナプシンIII]、SYNGAP1[シナプスRas GTPase活性化タンパク質1相同体(ラット)]、SYNJ1[シナプトジャニン1]、SYNPO2[シナプトポジン2]、SYP[シナプトフィシン]、SYT1[シナプトタグミンI]、TAC1[タキキニン、前駆体1]、TAC3[タキキニン3]、TACR1[タキキニン受容体1]、TAF1[TAF1 RNAポリメラーゼII、TATAボックス結合タンパク質(TBP)関連因子、250kDa]、TAF6[TAF6 RNAポリメラーゼII、TATAボックス結合タンパク質(TBP)関連因子、80kDa]、TAGAP[T細胞活性化RhoGTPase活性化タンパク質]、TAGLN[トランスゲリン]、TAGLN3[トランスゲリン3]、TAOK2[TAOキナーゼ2]、TAP1[輸送体1、ATP結合カセット、サブファミリーB(MDR/TAP)]、TAP2[輸送体2、ATP結合カセット、サブファミリーB(MDR/TAP)]、TAPBP[TAP結合タンパク質(タパシン)]、TARDBP[TAR DNA結合タンパク質]、TARP[TCRガンマ代替リーディングフレームタンパク質]、TAS2R1[味覚受容体、2型、メンバー1]、TAT[チロシンアミノトランスフェラーゼ]、TBC1D4[TBC1ドメインファミリー、メンバー4]、TBCB[チューブリン折り畳み補因子B]、TBCD[チューブリン折り畳み補因子D]、TBCE[チューブリン折り畳み補因子E]、TBL1Y[トランスデューシン(ベータ)様1、Y連鎖]、TBL2[トランスデューシン(ベータ)様2]、TBP[TATAボックス結合タンパク質]、TBPL2[TATAボックス結合タンパク質様2]、TBR1[Tボックス、脳、1]、TBX1[Tボックス1]、TBX21[Tボックス21]、TBXA2R[トロンボキサンA2受容体]、TBXAS1[トロンボキサンAシンターゼ1(血小板)]、TCEB3[転写伸長因子B(SIII)、ポリペプチド3(110kDa、エロンギンA)]、TCF12[転写因子12]、TCF19[転写因子19]、TCF4[転写因子4]、TCF7[転写因子7(T細胞特異的、HMGボックス)]、TCF7L2[転写因子7様2(T細胞特異的、HMGボックス)]、TCHH[トリコヒアリン]、TCN1[トランスコバラミンI(ビタミンB12結合タンパク質、R結合ファミリー)]、TCN2[トランスコバラミンII、大球性貧血症]、TCP1[t−複合体1]、TDO2[トリプトファン2[3−ジオキシゲナーゼ]、TDRD3[チュードルドメイン含有3]、TEAD2[TEAドメインファミリーメンバー2]、TEAD4[TEAドメインファミリーメンバー4]、TEK[TEKチロシンキナーゼ、内皮]、TERF1[テロメア性リピート結合因子(NIMA相互作用)1]、TERF2[テロメア性リピート結合因子2]、TERT[テロメラーゼ逆転写酵素]、TET2[tet発癌遺伝子ファミリーメンバー2]、TF[トランスフェリン]、TFAM[転写因子A、ミトコンドリア]、TFAP2A[転写因子AP−2アルファ(活性化エンハンサー結合タンパク質2アルファ)]、TFCP2[転写因子CP2]、TFF1[トレフォイル因子1]、TFF2[トレフォイル因子2]、TFF3[トレフォイル因子3(腸)]、TFPI[組織因子経路阻害因子(リポタンパク質関連凝固阻害因子)]、TFPI2[組織因子経路阻害因子2]、TFRC[トランスフェリン受容体(p90、CD71)]、TG[サイログロブリン]、TGFA[転換成長因子、アルファ]、TGFB1[転換成長因子、ベータ1]、TGFB1I1[転換成長因子ベータ1誘導性転写1]、TGFB2[転換成長因子、ベータ2]、TGFB3[転換成長因子、ベータ3]、TGFBR1[転換成長因子、ベータ受容体1]、TGFBR2[転換成長因子、ベータ受容体II(70/80kDa)]、TGFBR3[転換成長因子、ベータ受容体III]、TGIF1[TGFB誘導性因子ホメオボックス1]、TGM2[トランスグルタミナーゼ2(Cポリペプチド、タンパク質−グルタミン−ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ)]、TH[チロシンヒドロキシラーゼ]、THAP1[THAPドメイン含有、アポトーシス結合タンパク質1]、THBD[トロンボモジュリン]、THBS1[トロンボスポンジン1]、THBS2[トロンボスポンジン2]、THBS4[トロンボスポンジン4]、THEM4[チオエステラーゼスーパーファミリーメンバー4]、THPO[トロンボポエチン]、THRA[甲状腺ホルモン受容体、アルファ(赤芽球性白血病ウイルス(v−erb−a)発癌遺伝子相同体、トリ)]、THY1[Thy−1細胞表面抗原]、TIAM1[T細胞リンパ腫浸潤および転移1]、TIAM2[T細胞リンパ腫浸潤および転移2]、TIMP1[TIMPメタロペプチダーゼ阻害因子1]、TIMP2[TIMPメタロペプチダーゼ阻害因子2]、TIMP3[TIMPメタロペプチダーゼ阻害因子3]、TINF2[TERF1(TRF1)相互作用核因子2]、TJP1[密着結合タンパク質1(閉鎖帯1)]、TJP2[密着結合タンパク質2(閉鎖帯2)]、TK1[チミジンキナーゼ1、可溶性]、TKT[トランスケトラーゼ]、TLE1[スプリットのトランスデューシン様エンハンサー1(E(sp1)相同体、ショウジョウバエ)]、TLR1[トール様受容体1]、TLR2[トール様受容体2]、TLR3[トール様受容体3]、TLR4[トール様受容体4]、TLR5[トール様受容体5]、TLR7[トール様受容体7]、TLR8[トール様受容体8]、TLR9[トール様受容体9]、TLX3[T細胞白血病ホメオボックス3]、TMEFF1[EGF様および2つのホリスタチン様ドメインを有する膜貫通タンパク質1]、TMEM100[膜貫通タンパク質100]、TMEM216[膜貫通タンパク質216]、TMEM50B[膜貫通タンパク質50B]、TMEM67[膜貫通タンパク質67]、TMEM70[膜貫通タンパク質70]、TMEM87A[膜貫通タンパク質87A]、TMOD2[トロポモジュリン2(神経型)]、TMOD4[トロポモジュリン4(筋肉)]、TMPRSS11A[膜貫通プロテアーゼ、セリン11A]、TMPRSS15[膜貫通プロテアーゼ、セリン15]、TMPRSS2[膜貫通プロテアーゼ、セリン2]、TNC[テネイシンC]、TNF[腫瘍壊死因子(TNFスーパーファミリー、メンバー2)]、TNFAIP3[腫瘍壊死因子、アルファ誘導性タンパク質3]、TNFRSF10A[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー10a]、TNFRSF10B[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー10b]、TNFRSF10C[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー10c、細胞内ドメインを有さないデコイ]、TNFRSF10D[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー10d、切り詰められた細胞死ドメインを有するデコイ]、TNFRSF11B[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー11b]、TNFRSF18[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー18]、TNFRSF19[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー19]、TNFRSF1A[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー1A]、TNFRSF1B[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー1B]、TNFRSF25[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー25]、TNFRSF8[腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー8]、TNFSF10[腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー10]、TNFSF11[腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー11]、TNFSF13[腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー13]、TNFSF13B[腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー13b]、TNFSF4[腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー4]、TNK2[チロシンキナーゼ、非受容体、2]、TNNI3[トロポニンI3型(心臓)]、TNNT1[トロポニンT1型(骨格、遅)]、TNNT2[トロポニンT2型(心臓)]、TNR[テネイシンR(レストリクチン、ヤヌシン(janusin))]、TNS1[テンシン1]、TNS3[テンシン3]、TNXB[テネイシンXB]、TOLLIP[トール相互作用タンパク質]、TOP1[トポイソメラーゼ(DNA)I]、TOP2A[トポイソメラーゼ(DNA)IIアルファ170kDa]、TOP2B[トポイソメラーゼ(DNA)IIベータ180kDa]、TOR1A[トルシンファミリー1、メンバーA(トルシンA)]、TP53[腫瘍タンパク質p53]、TP53BP1[腫瘍タンパク質p53結合タンパク質1]、TP63[腫瘍タンパク質p63]、TP73[腫瘍タンパク質p73]、TPH1[トリプトファンヒドロキシラーゼ1]、TPH2[トリプトファンヒドロキシラーゼ2]、TPI1[トリオースリン酸イソメラーゼ1]、TPO[甲状腺ペルオキシダーゼ]、TPT1[腫瘍タンパク質、翻訳調節1]、TPTE[テンシン相同性を有する膜貫通ホスファターゼ]、TRADD[TNFRSF1A関連細胞死ドメイン媒介]、TRAF2[TNF受容体関連因子2]、TRAF3[TNF受容体関連因子3]、TRAF6[TNF受容体関連因子6]、TRAP1[TNF受容体関連タンパク質1]、TREM1[骨髄性細胞上で発現される誘導性受容体1]、TRH[サイロトロピン放出ホルモン]、TRIM21[三分裂モチーフ含有21]、TRIM22[三分裂モチーフ含有22]、TRIM26[三分裂モチーフ含有26]、TRIM27[三分裂モチーフ含有27]、TRIM50[三分裂モチーフ含有50]、TRIO[三重機能的ドメイン(PTPRF相互作用)]、TRPA1[一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーA、メンバー1]、TRPC1[一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーC、メンバー1]、TRPC5[一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーC、メンバー5]、TRPC6[一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーC、メンバー6]、TRPM1[一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーM、メンバー1]、TRPV1[一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーV、メンバー1]、TRPV2[一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーV、メンバー2]、TRRAP[形質転換/転写ドメイン関連タンパク質]、TSC1[結節硬化症1]、TSC2[結節硬化症2]、TSC22D3[TSC22ドメインファミリー、メンバー3]、TSG101[腫瘍感受性遺伝子101]、TSHR[甲状腺刺激ホルモン受容体]、TSN[トランスリン]、TSPAN12[テトラスパニン12]、TSPAN7[テトラスパニン7]、TSPO[トランスロケータータンパク質(18kDa)]、TTC3[テトラトリコペプチドリピートドメイン3]、TTF1[転写終結因子、RNAポリメラーゼI]、TTF2[転写終結因子、RNAポリメラーゼII]、TTN[チチン]、TTPA[トコフェロール(アルファ)輸送タンパク質]、TTR[トランスチレチン]、TUB[タビー相同体(マウス)]、TUBA1A[チューブリン、アルファ1a]、TUBA1B[チューブリン、アルファ1b]、TUBA1C[チューブリン、アルファ1c]、TUBA3C[チューブリン、アルファ3c]、TUBA3D[チューブリン、アルファ3d]、TUBA4A[チューブリン、アルファ4a]、TUBA8[チューブリン、アルファ8]、TUBB[チューブリン、ベータ]、TUBB1[チューブリン、ベータ1]、TUBB2A[チューブリン、ベータ2A]、TUBB2B[チューブリン、ベータ2B]、TUBB2C[チューブリン、ベータ2C]、TUBB3[チューブリン、ベータ3]、TUBB4[チューブリン、ベータ4]、TUBB4Q[チューブリン、ベータポリペプチド4、メンバーQ]、TUBB6[チューブリン、ベータ6]、TUBGCP5[チューブリン、ガンマ複合体結合タンパク質5]、TUFM[Tu翻訳伸長因子、ミトコンドリア]、TUSC3[腫瘍抑制因子候補3]、TWIST1[捻れ(twist)相同体1(ショウジョウバエ)]、TXN[チオレドキシン]、TXNIP[チオレドキシン相互作用タンパク質]、TXNRD1[チオレドキシンレダクターゼ1]、TXNRD2[チオレドキシンレダクターゼ2]、TYK2[チロシンキナーゼ2]、TYMP[チミジンホスホリラーゼ]、TYMS[チミジレートシンテターゼ]、TYR[チロシナーゼ(眼皮膚白子症IA)]、TYRO3[TYRO3タンパク質チロシンキナーゼ]、TYROBP[TYROタンパク質チロシンキナーゼ結合タンパク質]、TYRP1[チロシナーゼ関連タンパク質1]、U2AF1[U2小核RNA補助因子1]、UBA1[ユビキチン様修飾因子活性化酵素1]、UBA52[ユビキチンA−52残基リボソームタンパク質融合産物1]、UBB[ユビキチンB]、UBC[ユビキチンC]、UBE2A[ユビキチン結合酵素E2A(RAD6相同体)]、UBE2C[ユビキチン結合酵素E2C]、UBE2D2[ユビキチン結合酵素E2D 2(UBC4/5相同体、酵母)]、UBE2H[ユビキチン結合酵素E2H(UBC8相同体、酵母)]、UBE2I[ユビキチン結合酵素E2I(UBC9相同体、酵母)]、UBE3A[ユビキチンタンパク質リガーゼE3A]、UBL5[ユビキチン様5]、UCHL1[ユビキチンカルボキシル末端エステラーゼL1(ユビキチンチオlエステラーゼ)]、UCN[ウロコルチン]、UCP1[アンカップリングタンパク質1(ミトコンドリア、プロトン担体)]、UCP2[アンカップリングタンパク質2(ミトコンドリア、プロトン担体)]、UCP3[アンカップリングタンパク質3(ミトコンドリア、プロトン担体)]、UGT1A1[UDPグルクロノシルトランスフェラーゼ1ファミリー、ポリペプチドA1]、UGT1A3[UDPグルクロノシルトランスフェラーゼ1ファミリー、ポリペプチドA3]、ULK1[unc−51様キナーゼ1(カエノラブディティス・エレガンス)]、UNC5A[unc−5相同体A(カエノラブディティス・エレガンス)]、UNC5B[unc−5相同体B(カエノラブディティス・エレガンス)]、UNC5C[unc−5相同体C(カエノラブディティス・エレガンス)]、UNC5D[unc−5相同体D(カエノラブディティス・エレガンス)]、UNG[ウラシル−DNAグリコシラーゼ]、UPF3B[UPF3ナンセンス転写のレギュレータ相同体B(酵母)]、UPK3B[ウロプラキン3B]、UPP2[ウリジンホスホリラーゼ2]、UQCRC1[ユビキノール−シトクロムcレダクターゼコアタンパク質I]、USF1[上流転写因子1]、USF2[上流転写因子2、c−fos相互作用]、USH2A[アッシャー症候群2A(常染色体劣性、軽度)]、USP1[ユビキチン特異的ペプチダーゼ1]、USP15[ユビキチン特異的ペプチダーゼ15]、USP25[ユビキチン特異的ペプチダーゼ25]、USP29[ユビキチン特異的ペプチダーゼ29]、USP33[ユビキチン特異的ペプチダーゼ33]、USP4[ユビキチン特異的ペプチダーゼ4(プロト−発癌遺伝子)]、USP5[ユビキチン特異的ペプチダーゼ5(イソペプチダーゼT)]、USP9X[ユビキチン特異的ペプチダーゼ9、X連鎖]、USP9Y[ユビキチン特異的ペプチダーゼ9、Y連鎖]、UTRN[ウトロフィン]、UXT[遍在的に発現される転写]、VAMP7[小胞関連膜タンパク質7]、VASP[血管拡張因子刺激性リン酸化タンパク質]、VAV1[vav 1グアニンヌクレオチド交換体]、VAV2[vav 2グアニンヌクレオチド交換体]、VAX1[前腹側ホメオボックス1]、VCAM1[血管細胞接着分子1]、VCL[ビンキュリン]、VDAC1[電位依存性陰イオンチャネル1]、VDAC2[電位依存性陰イオンチャネル2]、VDR[ビタミンD(1[25−ジヒドロキシビタミンD3)受容体]、VEGFA[血管内皮成長因子A]、VEGFB[血管内皮成長因子B]、VEGFC[血管内皮成長因子C]、VGF[VGF神経成長因子誘導性]、VHL[フォンヒッペル−リンドウ腫瘍抑制因子]、VIM[ビメンチン]、VIP[血管作動性腸ペプチド]、VIPR1[血管作動性腸ペプチド受容体1]、VIPR2[血管作動性腸ペプチド受容体2]、VKORC1[ビタミンKエポキシドレダクターゼ複合体、サブユニット1]、VLDLR[超低密度リポタンパク質受容体]、VPS29[空胞タンパク質局在化29相同体(出芽酵母)]、VSIG4[V−setおよび免疫グロブリンドメイン含有4]、VSX1[視覚系ホメオボックス1]、VTN[ビトロネクチン]、VWC2[フォンヴィレブランド因子Cドメイン含有2]、VWF[フォンヴィレブランド因子]、WAS[ウィスコット−アルドリッチ症候群(湿疹−血小板減少症)]、WASF1[WASタンパク質ファミリー、メンバー1]、WASF2[WASタンパク質ファミリー、メンバー2]、WASL[ウィスコット−アルドリッチ症候群様]、WBSCR16[ウィリアムズ−ビューレン症候群染色体領域16]、WBSCR17[ウィリアムズ−ビューレン症候群染色体領域17]、WBSCR22[ウィリアムズビューレン症候群染色体領域22]、WBSCR27[ウィリアムズビューレン症候群染色体領域27]、WBSCR28[ウィリアムズ−ビューレン症候群染色体領域28]、WDR4[WDリピートドメイン4]、WEE1[WEE1相同体(分裂酵母)]、WHAMM[アクチンに関連するWASタンパク質相同体、ゴルジ膜および微小管]、WIPF1[WAS/WASL相互作用タンパク質ファミリー、メンバー1]、WIPF3[WAS/WASL相互作用タンパク質ファミリー、メンバー3]、WNK3[WNKリジン欠損タンパク質キナーゼ3]、WNT1[ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー1]、WNT10A[ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー10A]、WNT10B[ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー10B]、WNT11[ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー11]、WNT16[ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー16]、WNT2[ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリーメンバー2]、WNT2B[ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー2B]、WNT3[ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー3]、WNT3A[ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー3A]、WNT4[ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー4]、WNT5A[ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー5A]、WNT5B[ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー5B]、WNT6[ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー6]、WNT7A[ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー7A]、WNT7B[ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー7B]、WNT8A[ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー8A]、WNT8B[ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー8B]、WNT9A[ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー9A]、WNT9B[ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー9B]、WRB[トリプトファンリッチ塩基性タンパク質]、WRN[ウェルナー症候群、RecQヘリカーゼ様]、WT1[ウィルムス腫瘍1]、XBP1[Xボックス結合タンパク質1]、XCL1[ケモカイン(Cモチーフ)リガンド1]、XDH[キサンチンデヒドロゲナーゼ]、XIAP[アポトーシスのX連鎖阻害因子]、XIRP2[xinアクチン結合リピート含有2]、XPC[色素性乾皮症、C補完群]、XRCC1[チャイニーズハムスター細胞におけるX線修復補完欠陥修復1]、XRCC5[チャイニーズハムスター細胞におけるX線修復補完欠陥修復5(2本鎖切断再連結)]、XRCC6[チャイニーズハムスター細胞におけるX線修復補完欠陥修復6]、XRN1[5’−3’エキソリボヌクレアーゼ1]、YBX1[Yボックス結合タンパク質1]、YWHAB[チロシン3−モノオキシゲナーゼ/トリプトファン5−モノオキシゲナーゼ活性化タンパク質、ベータポリペプチド]、YWHAE[チロシン3−モノオキシゲナーゼ/トリプトファン5−モノオキシゲナーゼ活性化タンパク質、イプシロンポリペプチド]、YWHAG[チロシン3−モノオキシゲナーゼ/トリプトファン5−モノオキシゲナーゼ活性化タンパク質、ガンマポリペプチド]、YWHAQ[チロシン3−モノオキシゲナーゼ/トリプトファン5−モノオキシゲナーゼ活性化タンパク質、シータポリペプチド]、YWHAZ[チロシン3−モノオキシゲナーゼ/トリプトファン5−モノオキシゲナーゼ活性化タンパク質、ゼータポリペプチド]、ZAP70[ゼータ−鎖(TCR)結合タンパク質キナーゼ70kDa]、ZBTB16[亜鉛フィンガーおよびBTBドメイン含有16]、ZBTB33[亜鉛フィンガーおよびBTBドメイン含有33]、ZC3H12A[亜鉛フィンガーCCCH型含有12A]、ZEB1[亜鉛フィンガーEボックス結合ホメオボックス1]、ZEB2[亜鉛フィンガーEボックス結合ホメオボックス2]、ZFP161[亜鉛フィンガータンパク質161相同体(マウス)]、ZFP36[亜鉛フィンガータンパク質36、C3H型、相同体(マウス)]、ZFP42[亜鉛フィンガータンパク質42相同体(マウス)]、ZFP57[亜鉛フィンガータンパク質57相同体(マウス)]、ZFPM1[亜鉛フィンガータンパク質、1複合型]、ZFPM2[亜鉛フィンガータンパク質、2複合型]、ZFY[亜鉛フィンガータンパク質、Y連鎖]、ZFYVE9[亜鉛フィンガー、FYVEドメイン含有9]、ZIC1[Zicファミリーメンバー1(不揃い対形成相同体、ショウジョウバエ)]、ZIC2[Zicファミリーメンバー2(不揃い対形成相同体、ショウジョウバエ)]、ZIC3[Zicファミリーメンバー3(不揃い対形成相同体、ショウジョウバエ)]、ZMPSTE24[亜鉛メタロペプチダーゼ(STE24相同体、出芽酵母)]、ZNF148[亜鉛フィンガータンパク質148]、ZNF184[亜鉛フィンガータンパク質184]、ZNF225[亜鉛フィンガータンパク質225]、ZNF256[亜鉛フィンガータンパク質256]、ZNF333[亜鉛フィンガータンパク質333]、ZNF385B[亜鉛フィンガータンパク質385B]、ZNF44[亜鉛フィンガータンパク質44]、ZNF521[亜鉛フィンガータンパク質521]、ZNF673[亜鉛フィンガーファミリーメンバー673]、ZNF79[亜鉛フィンガータンパク質79]、ZNF84[亜鉛フィンガータンパク質84]、ZW10[ZW10、動原体結合、相同体(ショウジョウバエ)]、およびZYX[ザイキシン]が挙げられる。 好ましい神経発達遺伝子には、BMP4(骨形成タンパク質4)、CHRD(コーディン)、NOG(ノギン)、WNT2(ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリーメンバー2)、WNT2B(ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー2B)、WNT3A(ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー3A)、WNT4(ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー4)、WNT5A(ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー5A)、WNT6(ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー6)、WNT7B(ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー7B)、WNT8B(ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー8B)、WNT9A(ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー9A)、WNT9B(ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー9B)、WNT10A(ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー10A)、WNT10B(ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー10B)、WNT16(ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリー、メンバー16)、OTX2(オルトデンティクルホメオボックス2)、GBX2(原腸陥入脳ホメオボックス2)、FGF8(線維芽細胞成長因子8(アンドロゲン誘導性))、RELN(リーリン)、DAB1(ディスエイブルド(disabled)相同体1(ショウジョウバエ))、POU4F1(POUクラス4ホメオボックス1)、およびNUMB(ナム(numb)相同体(ショウジョウバエ)が含まれ得る。 ある種の実施形態では、本発明の方法によって作り出される動物を使用して、神経発達の研究において一般に使用される測定を用いて、動物および神経発達に及ぼす変異の影響を研究することができる。iv.細胞機能モデル 本発明の方法を使用して、細胞機能モデルとして使用され得る動物または細胞を作り出すことができる。動物または細胞を作り出すことができる。かかるモデルを使用して、編集された染色体配列の、目的の細胞機能に及ぼす影響を研究することができる。例えば、細胞機能モデルを使用して、編集された染色体配列の、細胞内シグナル伝達または細胞外シグナル伝達に及ぼす影響を研究することができる。または代替的に、細胞機能モデルを使用して、編集された染色体核酸配列の、感覚認知に及ぼす影響を研究することができる。 一実施形態では、本発明の方法を使用して、シグナル伝達生化学的経路に関連する1つ以上の染色体配列における染色体編集を含む、動物または細胞を作り出すことができる。好適な経路および関連する核酸配列の非限定的例を、表Cに列挙する。 代替的に、本発明の方法を使用して、細胞機能に関連する1つ以上の核酸配列における染色体編集を含む、動物または細胞を作り出すことができる。非限定的な例として、染色体編集は、各々下記で詳述される、認知、侵害受容、味覚、およびAB輸送体に関連する配列において作製することができる。A.認知 一実施形態では、本発明の方法を使用して、認知に関連する少なくとも1つの染色体配列が編集されている、動物または細胞を作り出すことができる。好適な染色体編集は、上のI(f)節に詳述される種類の編集を含んでもよいが、それらに限定されない。 前述の実施形態では、認知に関連する染色体配列は、認知関連タンパク質をコードし得るか、または制御配列であり得る。認知関連タンパク質は、認知障害を発症する感受性、認知障害の存在、認知障害の重症度、またはそれらの任意の組み合わせに関連し得る多様な一連のタンパク質である。認知障害の非限定的例としては、アルツハイマー病、精神遅滞、レット症候群、脆弱X症候群、大鬱病性障害、単極性障害、躁病、不快気分、双極性障害、気分変調症、および気分循環症等の気分障害、統合失調症、統合失調感情性障害、統合失調症様障害、妄想性障害、短期性精神障害、物質誘導性精神障害、および共有精神障害等の精神障害、境界線人格障害および解離性同一性障害等の人格障害、全般性不安障害および強迫性障害等の不安障害、小児期障害、認知症等のHIV関連認知症(HAD)および多発脳梗塞性認知症、自閉症性障害、適応障害、譫妄、トゥレット障害、注意欠陥障害、ならびに心的外傷後ストレス障害が挙げられる。認知関連タンパク質または制御配列は、典型的に、認知関連配列の、認知障害との実験による関連付けに基づいて選択され得る。例えば、認知関連タンパク質の産生率または循環濃度は、認知障害を有する集団において、認知障害を欠く集団と比べて亢進または抑制され得る。タンパク質レベルの差異は、当該技術分野で既知のプロテオーム解析またはゲノム解析技術を用いて査定することができる。 認知関連タンパク質の非限定的例としては、A2M(アルファ−2−マクログロブリン)、AATF(アポトーシス拮抗性転写因子)、ACPP(酸ホスファターゼ前立腺)、ACTA2(アクチンアルファ2平滑筋大動脈)、ADAM22(ADAMメタロペプチダーゼドメイン)、ADORA3(アデノシンA3受容体)、ADRA1D(アルファ−1Dアドレノ受容体に対するアルファ−1Dアドレナリン性受容体)、AHSG(アルファ−2−HS−糖タンパク質)、AIF1(同種移植片炎症性因子1)、ALAS2(デルタ−アミノレブリン酸シンターゼ2)、AMBP(アルファ−1−マイクログロブリン/ビクニン前駆体)、ANK3(アンクリン3)、ANXA3(アネキシンA3)、APCS(アミロイドP構成成分血清)、APOA1(アポリポタンパク質A1)、APOA12(アポリポタンパク質A2)、APOB(アポリポタンパク質B)、APOC1(アポリポタンパク質C1)、APOE(アポリポタンパク質E)、APOH(アポリポタンパク質H)、APP(アミロイド前駆体タンパク質)、ARC(活性制御細胞骨格関連タンパク質)、ARF6(ADP−リボース化因子6)、ARHGAP5(Rho GTPase活性化タンパク質5)、ASCL1(アカエテ−スクート相同体1)、B2M(ベータ−2マイクログロブリン)、B4GALNT1(ベータ−1,4−N−アセチル−ガラクトサミニルトランスフェラーゼ1)、BAX(Bcl−2関連Xタンパク質)、BCAT(分岐鎖アミノ酸トランスアミナーゼ1サイトゾル)、BCKDHA(分岐鎖ケト酸デヒドロゲナーゼE1アルファ)、BCKDK(分岐鎖アルファ−ケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ)、BCL2(B細胞リンパ腫2)、BCL2L1(BCL2様1)、BDNF(脳由来神経栄養性因子)、BHLHE40(クラスE塩基性ヘリックス−ループ−ヘリックスタンパク質40)、BHLHE41(クラスE塩基性ヘリックス−ループ−ヘリックスタンパク質41)、BMP2(骨形成タンパク質2A)、BMP3(骨形成タンパク質3)、BMP5(骨形成タンパク質5)、BRD1(ブロモドメイン含有1)、BTC(ベータセルリン)、BTNL8(ブチロフィリン様タンパク質8)、CALB1(カルビンジン1)、CALM1(カルモジュリン1)、CAMK1(カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI型)、CAMK4(カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV型)、CAMKIIB(カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIIB型)、CAMKIIG(カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIIG型)、CASP11(カスパーゼ−10)、CASP8(カスパーゼ8アポトーシス関連システインペプチダーゼ)、CBLN1(セレベリン1前駆体)、CCL2(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド2)、CCL22(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド22)、CCL3(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド3)、CCL8(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド8)、CCNG1(サイクリン−G1)、CCNT2(サイクリンT2)、CCR4(C−Cケモカイン受容体4型(CD194))、CD58(CD58)、CD59(プロテクチン)、CD5L(CD5抗原様)、CD93(CD93)、CDKN2AIP(CDKN2A相互作用タンパク質)、CDKN2B(サイクリン依存性キナーゼ阻害因子2B)、CDX1(ホメオボックスタンパク質CDX−1)、CEA(癌胎児性抗原)、CEBPA(CCAAT/エンハンサー結合タンパク質アルファ)、CEBPB(CCAAT/エンハンサー結合タンパク質C/EBPベータ)、CEBPB(CCAAT/エンハンサー結合タンパク質ベータ)、CEBPD(CCAAT/エンハンサー結合タンパク質デルタ)、CEBPG(CCAAT/エンハンサー結合タンパク質ガンマ)、CENPB(セントロメアタンパク質B)、CGA(糖タンパク質ホルモンアルファ鎖)、CGGBP1(CGGトリプレットリピート結合タンパク質1)、CHGA(クロモグラニンA)、CHGB(セクレトニューリン)、CHN2(ベータ−キメリン)、CHRD(コーディン)、CHRM1(コリン性受容体ムスカリン性1)、CITED2(Cbp/p300相互作用トランス活性化因子2)、CLEC4E(C型レクチンドメインファミリー4メンバーE)、CMTM2(CKLF様MARVEL膜貫通ドメイン含有タンパク質2)、CNTN1(コンタクチン1)、CNTNAP1(コンタクチン関連タンパク質様1)、CR1(赤血球補体受容体1)、CREM(cAMP応答性要素モジュレータ)、CRH(コルチコトロピン放出ホルモン)、CRHR1(副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容体1)、CRKRS(細胞分裂周期2関連タンパク質キナーゼ7)、CSDA(DNA結合タンパク質A)、CSF3(顆粒球コロニー刺激因子3)、CSF3R(顆粒球コロニー刺激因子3受容体)、CSP(化学感受性タンパク質)、CSPG4(コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4)、CTCF(CCCTC結合因子亜鉛フィンガータンパク質)、CTGF(結合組織成長因子)、CXCL12(ケモカインC−X−Cモチーフリガンド12)、DAD1(T細胞細胞死に対する防御因子1)、DAXX(細胞死結合タンパク質6)、DBN1(ドレブリン1)、DBP(アルブミンプロモーター−アルブミンDボックス結合タンパク質のD部位)、DDR1(ジスコイジンドメイン受容体ファミリーメンバー1)、DDX14(DEAD/DEAHボックスヘリカーゼ)、DEFA3(ディフェンシンアルファ3好中球特異的)、DVL3(ディシェブルド(dishevelled)dsh相同体3)、EDN1(エンドセリン1)、EDNRA(エンドセリン受容体A型)、EGF(上皮成長因子)、EGFR(上皮成長因子受容体)、EGR1(初期増殖応答タンパク質1)、EGR2(初期増殖応答タンパク質2)、EGR3(初期増殖応答タンパク質3)、EIF2AK2(真核細胞翻訳開始因子2−アルファキナーゼ2)、ELANE(エラスターゼ好中球発現)、ELK1(ELK1のメンバーETS発癌遺伝子ファミリー)、ELK3(ELK3 ETS−ドメインタンパク質(SRFアクセサリータンパク質2))、EML2(刺皮微小管結合タンパク質様2)、EPHA4(EPH受容体A4)、ERBB2(V−erb−b2赤芽球性白血病ウイルス発癌遺伝子相同体2)、ERBB3(受容体チロシン−タンパク質キナーゼerbB−3)、ESR2(エストロゲン受容体2)、ESR2(エストロゲン受容体2)、ETS1(V−ets赤芽球症ウイルスE26発癌遺伝子相同体1)、ETV6(Ets変異体6)、FASLG(FasリガンドTNFスーパーファミリーメンバー6)、FCAR(IgA受容体のFc断片)、FCER1G(IgEのFc断片ガンマポリペプチドに対する高親和性I受容体)、FCGR2A(IgGのFc断片低親和性IIa受容体−CD32)、FCGR3B(IgGのFc断片低親和性IIIb受容体−CD16b)、FCGRT(IgGのFc断片受容体輸送体アルファ)、FGA(塩基性フィブリノーゲン)、FGF1(酸性線維芽細胞成長因子1)、FGF14(線維芽細胞成長因子14)、FGF16(線維芽細胞成長因子16)、FGF18(線維芽細胞成長因子18)、FGF2(塩基性線維芽細胞成長因子2)、FIBP(酸性線維芽細胞成長因子細胞内結合タンパク質)、FIGF(C−fos誘導性成長因子)、FMR1(脆弱X精神遅滞1)、FOSB(FBJマウス骨肉腫ウイルス癌遺伝子相同体B)、FOXO1(フォークヘッドボックスO1)、FSHB(濾胞刺激ホルモンベータポリペプチド)、FTH1(フェリチン重ポリペプチド1)、FTL(フェリチン軽ポリペプチド)、G1P3(インターフェロンアルファ誘導性タンパク質6)、G6S(N−アセチルグルコサミン−6−スルファターゼ)、GABRA2(ガンマ−アミノ酪酸A受容体アルファ2)、GABRA3(ガンマ−アミノ酪酸A受容体アルファ3)、GABRA4(ガンマ−アミノ酪酸A受容体アルファ4)、GABRB1(ガンマ−アミノ酪酸A受容体ベータ1)、GABRG1(ガンマ−アミノ酪酸A受容体ガンマ1)、GADD45A(成長停止およびDNA損傷誘導性アルファ)、GCLC(グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット)、GDF15(成長分化因子15)、GDF9(成長分化因子9)、GFRA1(GDNFファミリー受容体アルファ1)、GIT1(Gタンパク質結合受容体キナーゼ相互作用因子1)、GNA13(グアニンヌクレオチド結合タンパク質/Gタンパク質アルファ13)、GNAQ(グアニンヌクレオチド結合タンパク質/Gタンパク質qポリペプチド)、GPR12(Gタンパク質結合受容体12)、GPR18(Gタンパク質結合受容体18)、GPR22(Gタンパク質結合受容体22)、GPR26(Gタンパク質結合受容体26)、GPR27(Gタンパク質結合受容体27)、GPR77(Gタンパク質結合受容体77)、GPR85(Gタンパク質結合受容体85)、GRB2(成長因子受容体結合タンパク質2)、GRLF1(糖質コルチコイド受容体DNA結合因子1)、GST(グルタチオンS−トランスフェラーゼ)、GTF2B(基本転写因子IIB)、GZMB(グランザイムB)、ハンド1(心臓および神経堤誘導体発現1)、HAVCR1(A型肝炎ウイルス細胞受容体1)、HES1(スプリット1の毛様およびエンハンサー)、HES5(スプリット5の毛様およびエンハンサー)、HLA−DQA1(主要組織適合性複合体クラスII DQアルファ)、HOXA2(ホメオボックスA2)、HOXA4(ホメオボックスA4)、HP(ハプトグロビン)、HPGDS(プロスタグランジン−Dシンターゼ)、HSPA8(熱ショック70kDタンパク質8)、HTR1A(5−ヒドロキシトリプタミン受容体1A)、HTR2A(5−ヒドロキシトリプタミン受容体2A)、HTR3A(5−ヒドロキシトリプタミン受容体3A)、ICAM1(細胞内接着分子1(CD54))、IFIT2(テトラトリコペプチドリピートを有するインターフェロン誘導性タンパク質2)、IFNAR2(インターフェロンアルファ/ベータ/オメガ受容体2)、IGF1(インスリン様成長因子1)、IGF2(インスリン様成長因子2)、IGFBP2(インスリン様成長因子結合タンパク質2、36kDa)、IGFBP7(インスリン様成長因子結合タンパク質7)、IL10(インターロイキン10)、IL10RA(インターロイキン10受容体アルファ)、IL11(インターロイキン11)、IL11RA(インターロイキン11受容体アルファ)、IL11RB(インターロイキン11受容体ベータ)、IL13(インターロイキン13)、IL15(インターロイキン15)、IL17A(インターロイキン17A)、IL17RB(インターロイキン17受容体B)、IL18(インターロイキン18)、IL18RAP(インターロイキン18受容体アクセサリータンパク質)、IL1R2(インターロイキン1受容体II型)、IL1RN(インターロイキン1受容体アンタゴニスト)、IL2RA(インターロイキン2受容体アルファ)、IL4R(インターロイキン4受容体)、IL6(インターロイキン6)、IL6R(インターロイキン6受容体)、IL7(インターロイキン7)、IL8(インターロイキン8)、IL8RA(インターロイキン8受容体アルファ)、IL8RB(インターロイキン8受容体ベータ)、ILK(インテグリン連鎖キナーゼ)、INPP4A(イノシトールポリリン酸−4−ホスファターゼI型、107kDa)、INPP4B(イノシトールポリリン酸−4−ホスファターゼI型ベータ)、INS(インスリン)、IRF2(インターフェロン制御性因子2)、IRF3(インターフェロン制御性因子3)、IRF9(インターフェロン制御性因子9)、IRS1(インスリン受容体基質1)、ITGA4(インテグリンアルファ4)、ITGA6(インテグリンアルファ−6)、ITGAE(インテグリンアルファE)、ITGAV(インテグリンアルファ−V)、JAG1(ジャギド(Jagged)1)、JAK1(ヤヌスキナーゼ1)、JDP2(Jun二量体化タンパク質2)、JUN(Jun発癌遺伝子)、JUNB(Jun Bプロト−発癌遺伝子)、KCNJ15(カリウム内向き整流性チャネルサブファミリーJメンバー15)、KIF5B(キネシンファミリーメンバー5B)、KLRC4(キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーCメンバー4)、KRT8(ケラチン8)、LAMP2(リソソーム関連膜タンパク質2)、LEP(レプチン)、LHB(黄体形成ホルモンベータポリペプチド)、LRRN3(ロイシンリッチリピート神経型3)、MAL(Mal T細胞分化タンパク質)、MAN1A1(マンノシダーゼアルファクラス1Aメンバー1)、MAOB(モノアミンオキシダーゼB)、MAP3K1(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ1)、MAPK1(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ1)、MAPK3(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ3)、MAPRE2(微小管関連タンパク質RP/EBファミリーメンバー2)、MARCKS(ミリストイル化アラニンリッチタンパク質キナーゼC基質)、MAS1(MAS1発癌遺伝子)、MASL1(MAS1発癌遺伝子様)、MBP(ミエリン塩基性タンパク質)、MCL1(骨髄性細胞白血病配列1)、MDMX(MDM2様p53結合タンパク質)、MECP2(メチルCpG結合タンパク質2)、MFGE8(乳脂肪球−EGF因子8タンパク質)、MIF(マクロファージ遊走阻止因子)、MMP2(マトリックスメタロペプチダーゼ2)、MOBP(ミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質)、MUC16(癌抗原125)、MX2(ミクソウイルス(インフルエンザウイルス)耐性2)、MYBBP1A(MYB結合タンパク質1a)、NBN(ニブリン)、NCAM1(神経細胞接着分子1)、NCF4(好中球サイトゾル因子4 40kDa)、NCOA1(核受容体共活性化因子1)、NCOA2(核受容体共活性化因子2)、NEDD9(神経前駆体細胞発現発生的下方制御性9)、NEUR(ノイラミニダーゼ)、NFATC1(活性化T細胞の核因子細胞質カルシニューリン依存性1)、NFE2L2(核因子赤血球系由来2様2)、NFIC(核因子I/C)、NFKBIA(B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子阻害因子アルファ)、NGFR(神経成長因子受容体)、NIACR2(ナイアシン受容体2)、NLGN3(ニューロリギン3)、NPFFR2(神経ペプチドFF受容体2)、NPY(神経ペプチドY)、NR3C2(核受容体サブファミリー3 C群メンバー2)、NRAS(神経芽腫RASウイルス(v−ras)発癌遺伝子相同体)、NRCAM(ニューロン細胞接着分子)、NRG1(ニューレグリン1)、NRTN(ニュールツリン)、NRXN1(ニューレキシン1)、NSMAF(中性スフィンゴミエリナーゼ活性化関連因子)、NTF3(ニューロトロフィン3)、NTF5(ニューロトロフィン4/5)、ODC1(オルニチンデカルボキシラーゼ1)、または10A1(嗅覚受容体10A1)、または1A1(嗅覚受容体ファミリー1サブファミリーAメンバー1)、または1N1(嗅覚受容体ファミリー1サブファミリーNメンバー1)、または3A2(嗅覚受容体ファミリー3サブファミリーAメンバー2)、または7A17(嗅覚受容体ファミリー7サブファミリーAメンバー17)、またはM1(オロソムコイド1)、OXTR(オキシトシン受容体)、P2RY13(プリン作動性受容体P2Y G−タンパク質結合13)、P2Y12(プリン作動性受容体P2Y G−タンパク質結合12)、P70S6K(P70S6キナーゼ)、PAK1(P21/Cdc42/Rac1活性化キナーゼ1)、PAR1(プラダー−ウィリー/アンジェルマン領域−1)、PBEF1(Pre−B細胞コロニー促進因子1)、PCAF(P300/CBP関連因子)、PDE4A(cAMP特異的3’,5’−環状ホスホジエステラーゼ4A)、PDE4B(ホスホジエステラーゼ4B cAMP特異的)、PDE4B(ホスホジエステラーゼ4B cAMP特異的)、PDE4D(ホスホジエステラーゼ4D cAMP特異的)、PDGFA(血小板由来成長因子アルファポリペプチド)、PDGFB(血小板由来成長因子ベータポリペプチド)、PDGFC(血小板由来成長因子C)、PDGFRB(ベータ型血小板由来成長因子受容体)、PDPN(ポドプラニン)、PENK(エンケファリン)、PER1(ピリオド相同体1)、PLA2(ホスホリパーゼA2)、PLAU(プラスミノゲン活性化因子ウロキナーゼ)、PLXNC1(プレキシンC1)、PMVK(ホスホメバロン酸キナーゼ)、PNOC(プレプロノシセプチン)、POLH(ポリメラーゼ(DNA指向性)イータ)、POMC(プロオピオメラノコルチン(アドレノコルチコトロピン/ベータ−リポトロピン/アルファ−メラノサイト刺激ホルモン/ベータ−メラノサイト刺激ホルモン/ベータ−エンドルフィン))、POU2AF1(POUドメインクラス2関連因子1)、PRKAA1(5’−AMP活性化タンパク質キナーゼ触媒サブユニットアルファ−1)、PRL(プロラクチン)、PSCDBP(サイトヘシン1相互作用タンパク質)、PSPN(パーセフィン)、PTAFR(血小板活性化因子受容体)、PTGS2(プロスタグランジン−エンドペルオキシドシンターゼ2)、PTN(プレイオトロフィン)、PTPN11(タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体1型1)、PYY(ペプチドYY)、RAB11B(RAB11BメンバーRAS発癌遺伝子ファミリー)、RAB6A(RAB6AメンバーRAS発癌遺伝子ファミリー)、RAD17(RAD17相同体)、RAF1(RAFプロト−発癌遺伝子セリン/トレオニン−タンパク質キナーゼ)、RANBP2(RAN結合タンパク質2)、RAP1A(RAP1AのメンバーRAS発癌遺伝子ファミリー)、RB1(網膜芽細胞腫1)、RBL2(網膜芽細胞腫様2(p130))、RCVRN(レコベリン)、REM2(RAS/RAD/GEM様GTP結合2)、RFRP(RFアミド関連ペプチド)、RPS6KA3(リボゾームタンパク質6キナーゼ90kDaポリペプチド3)、RTN4(レチキュロン4)、RUNX1(Runt関連転写因子1)、S100A4(S100カルシウム結合タンパク質A4)、S1PR1(スフィンゴシン−1−リン酸受容体1)、SCG2(セクレトグラニンII)、SCYE1(小誘導性サイトカインサブファミリーEメンバー1)、SELENBP1(セレン結合タンパク質1)、SGK(血清/糖質コルチコイド制御性キナーゼ)、SKD1(K+輸送成長欠陥の抑制因子1)、SLC14A1(溶質担体ファミリー14(尿素輸送体)メンバー1(キッド血液型))、SLC25A37(溶質担体ファミリー25メンバー37)、SMAD2(SMADファミリーメンバー2)、SMAD5(SMADファミリーメンバー5)、SNAP23(シナプトソーム関連タンパク質23kDa)、SNCB(シヌクレインベータ)、SNF1LK(SNF1様キナーゼ)、SORT1(ソルチリン1)、SSB(シェーグレン症候群抗原B)、STAT1(シグナル伝達因子および転写の活性化因子1、91kDa)、STAT5A(シグナル伝達因子および転写の活性化因子5A)、STAT5B(シグナル伝達因子および転写の活性化因子5B)、STX16(シンタキシン16)、TAC1(タキキニン前駆体1)、TBX1(Tボックス1)、TEF(向甲状腺胚性因子)、TF(トランスフェリン)、TGFA(転換成長因子アルファ)、TGFB1(転換成長因子ベータ1)、TGFB2(転換成長因子ベータ2)、TGFB3(転換成長因子ベータ3)、TGFBR1(転換成長因子ベータ受容体I)、TGM2(トランスグルタミナーゼ2)、THPO(トロンボポエチン)、TIMP1(TIMPメタロペプチダーゼ阻害因子1)、TIMP3(TIMPメタロペプチダーゼ阻害因子3)、TMEM129(膜貫通タンパク質129)、TNFRC6(TNFR/NGFRシステインリッチ領域)、TNFRSF10A(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10a)、TNFRSF10C(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10c細胞内ドメインを有さないデコイ)、TNFRSF1A(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー1A)、TOB2(ERBB2 2の伝達因子)、TOP1(トポイソメラーゼ(DNA)I)、TOPOII(トポイソメラーゼ2)、TRAK2(輸送タンパク質キネシン結合2)、TRH(サイロトロピン放出ホルモン)、TSH(甲状腺−刺激ホルモンアルファ)、TUBA1A(チューブリンアルファ1a)、TXK(TXKチロシンキナーゼ)、TYK2(チロシンキナーゼ2)、UCP1(アンカップリングタンパク質1)、UCP2(アンカップリングタンパク質2)、ULIP(Unc−33様リン酸タンパク質)、UTRN(ウトロフィン)、VEGF(血管内皮成長因子)、VGF(VGF神経成長因子誘導性)、VIP(血管作動性腸ペプチド)、VNN1(バニン1)、VTN(ビトロネクチン)、WNT2(ウィングレス型MMTV組込み部位ファミリーメンバー2)、XRCC6(X線修復交差補完6)、ZEB2(亜鉛フィンガーEボックス結合ホメオボックス2)、およびZNF461(亜鉛フィンガータンパク質461)が挙げられる。 例示的認知関連タンパク質には、ANK3(アンクリン3)、APP(アミロイド前駆体タンパク質)、B2M(ベータ−2マイクログロブリン)、BRD1(ブロモドメイン含有1)、FMR1(脆弱X精神遅滞1)、MECP2(メチルCpG結合タンパク質2)、NGFR(神経成長因子受容体)、NLGN3(ニューロリギン3)、NRXN1(ニューレキシン1)およびそれらの任意の組み合わせが含まれる。 ある種の実施形態では、本発明の方法によって作り出される動物を使用して、動物に、ならびに認知に及ぼす変異の影響を研究することができる。B.侵害受容および味覚 感覚関連染色体配列は、侵害受容関連遺伝子、疼痛関連遺伝子、および味覚関連遺伝子を含み得るが、それらに限定されない。一実施形態では、本発明の方法を使用して、感覚プロセスに関連する少なくとも1つの染色体配列が編集されている、動物または細胞を作り出すことができる。好適な染色体編集は、上のI(f)節に詳述される種類の編集を含んでもよいが、それらに限定されない。 感覚関連染色体配列は、侵害受容、または侵害刺激を受容するおよび侵害刺激に反応するプロセスに関連する可能性がある。侵害受容関連染色体配列の非限定的例としては、CALCA(カルシトニン関連ポリペプチドアルファ)、FOS(FBJマウス骨肉腫ウイルス癌遺伝子相同体)、NPY(神経ペプチドY)、TACR1(タキキニン受容体1)、OPRM1(オピオイド受容体ミュー1)、OPRD1(オピオイド受容体デルタ1)、OPRK1(オピオイド受容体カッパ1)、TH(チロシンヒドロキシラーゼ)、DRD2(ドーパミン受容体D2)、PTGS2(プロスタグランジン−エンドペルオキシドシンターゼ2(プロスタグランジンG/Hシンターゼおよびシクロオキシゲナーゼ))、TNF(腫瘍壊死因子(TNFスーパーファミリーメンバー2))、PDYN(プロダイノルフィン)、KNG1(キニノーゲン1)、CCK(コレシストキニン)、NOS1(一酸化窒素シンターゼ1(神経型))、IL1B(インターロイキン1ベータ)、SST(ソマトスタチン)、HTR3A(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体3A)、MAPK1(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ1)、GAL(ガラニンプレプロペプチド)、DYT10(ジストニア10)、TRPV1(一過性受容器電位陽イオンチャネルサブファミリーVメンバー1)、IL6(インターロイキン6(インターフェロンベータ2))、HTR2A(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体2A)、CNR1(カンナビノイド受容体1(脳))、NOS2(一酸化窒素シンターゼ2誘導性)、PNOC(プレプロノシセプチン)、NTS(神経テンシン)、PTGS1(プロスタグランジン−エンドペルオキシドシンターゼ1(プロスタグランジンG/Hシンターゼおよびシクロオキシゲナーゼ))、ACHE(アセチルコリンエステラーゼ(Yt血液型))、NGF(神経成長因子(ベータポリペプチド))、CCKBR(コレシストキニンB受容体)、HTR1A(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体1A)、NPFF(神経ペプチドFF−アミドペプチド前駆体)、CCL2(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド2)、CAT(カタラーゼ)、BDNF(脳由来神経栄養性因子)、ADORA1(アデノシンA1受容体)、NPR1(ナトリウム利尿ペプチド受容体A/グアニル酸シクラーゼA(心房ナトリウム利尿ペプチド受容体A))、GRP(ガストリン放出ペプチド)、MME(膜メタロ−エンドペプチダーゼ)、ABCB1(ATP結合カセットサブファミリーB(MDR/TAP)メンバー1)、PENK(プロエンケファリン)、TAC1(タキキニン前駆体1)、INS(インスリン)、NTRK1(神経栄養性チロシンキナーゼ受容体1型)、SCN9A(ナトリウムチャネル電位開口型IXアルファサブユニット)、BCHE(ブチリルコリンエステラーゼ)、GALR2(ガラニン受容体2)、ADCYAP1(アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド1(脳下垂体))、HRH2(ヒスタミン受容体H2)、OXT(オキシトシンプレプロペプチド)、POMC(プロオピオメラノコルチン)、ADORA2A(アデノシンA2a受容体)、CPOX(コプロポルフィリノーゲンオキシダーゼ)、NTSR2(神経テンシン受容体2)、SLC1A2(溶質担体ファミリー1(グリア細胞高親和性グルタミン酸輸送体)メンバー2)、OPRL1(オピエート受容体様1)、GALR1(ガラニン受容体1)、DDC(ドーパデカルボキシラーゼ(芳香族L−アミノ酸デカルボキシラーゼ))、P2RX2(プリン作動性受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル2)、HMOX1(ヘムオキシゲナーゼ(デサイクリング)1)、CNR2(カンナビノイド受容体2(マクロファージ))、HTR1B(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体1B)、HRH1(ヒスタミン受容体H1)、ADRA2A(アドレナリン性アルファ−2A−受容体)、GALR3(ガラニン受容体3)、KCND1(カリウム電位開口型チャネルシャル(Shal)関連サブファミリーメンバー1)、PRL(プロラクチン)、IFNG(インターフェロンガンマ)、GABBR1(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)B受容体1)、IL10(インターロイキン10)、VWF(フォンヴィレブランド因子)、GPT(グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ(アラニンアミノトランスフェラーゼ))、CSF3(コロニー刺激因子3(顆粒球))、IL2(インターロイキン2)、IFNA1(インターフェロンアルファ1)、PROK1(プロキネチシン1)、HMGCR(3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−補酵素Aレダクターゼ)、JUN(jun発癌遺伝子)、NPPA(ナトリウム利尿ペプチド前駆体A)、ADCY10(アデニレートシクラーゼ10(可溶性))、IL4(インターロイキン4)、MAPK14(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ14)、ADA(アデノシンデアミナーゼ)、TGFB1(転換成長因子ベータ1)、MAPK8(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ8)、EDNRB(エンドセリン受容体B型)、AKR1B1(アルド−ケトレダクターゼファミリー1メンバーB1(アルドースレダクターゼ))、NOS3(一酸化窒素シンターゼ3(内皮細胞))、GABRE(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体イプシロン)、KCNJ5(カリウム内向き整流性チャネルサブファミリーJメンバー5)、EPHX2(エポキシドヒドロラーゼ2細胞質)、EDNRA(エンドセリン受容体A型)、NTSR1(神経テンシン受容体1(高親和性))、IL13(インターロイキン13)、EDN3(エンドセリン3)、CRH(副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン)、PPARA(ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体アルファ)、CCKAR(コレシストキニンA受容体)、FAAH(脂肪酸アミドヒドロラーゼ)、EDN1(エンドセリン1)、CABIN1(カルシニューリン結合タンパク質1)、NTRK3(神経栄養性チロシンキナーゼ受容体3型)、NTF3(ニューロトロフィン3)、PL−5283(PL−5283タンパク質)、APC(腺腫性大腸ポリポーシス)、DBH(ドーパミンベータ−ヒドロキシラーゼ(ドーパミンベータ−モノオキシゲナーゼ))、SYP(シナプトフィシン)、SLC8A1(溶質担体ファミリー8(ナトリウム/カルシウム交換体)メンバー1)、CHRNA4(コリン性受容体ニコチン性アルファ4)、TRPA1(一過性受容器電位陽イオンチャネルサブファミリーAメンバー1)、CYBB(シトクロムb−245ベータポリペプチド)、RAC1(ras関連C3ボツリヌス菌毒素基質1(rhoファミリー小GTP結合タンパク質Rac1))、IDS(イズロン酸2−スルファターゼ)、LTF(ラクトトランスフェリン)、TRPM8(一過性受容器電位陽イオンチャネルサブファミリーMメンバー8)、MRGPRX3(MAS関連GPRメンバーX3)、CCR5(ケモカイン(C−Cモチーフ)受容体5)、CCL5(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド5)、MBL2(マンノース結合レクチン(タンパク質C)2可溶性(オプソニン欠陥))、P2RX3(プリン作動性受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル3)、MRGPRX2(MAS関連GPRメンバーX2)、FAM134B(配列類似性を有するファミリー134メンバーB)、IL8(インターロイキン8)、NTRK2(神経栄養性チロシンキナーゼ受容体2型)、GJA1(ギャップ結合タンパク質アルファ1 43kDa)、CACNA1H(カルシウムチャネル電位依存性T型アルファ1Hサブユニット)、HDC(ヒスチジンデカルボキシラーゼ)、IFT88(鞭毛内輸送88相同体(クラミドモナス))、POU4F3(POUクラス4ホメオボックス3)、ATOH1(アトーナル(atonal)相同体1(ショウジョウバエ))、GRM3(グルタミン酸受容体向代謝性3)、ADK(アデノシンキナーゼ)、RIPK2(受容体相互作用セリン−トレオニンキナーゼ2)、ANPEP(アラニル(膜)アミノペプチダーゼ)、DRD1(ドーパミン受容体D1)、NFE2L2(核因子(赤血球系由来2)様2)、RET(retプロト−発癌遺伝子)、AHSP(アルファヘモグロビン安定化タンパク質)、ESR2(エストロゲン受容体2(ERベータ))、HLA−A(主要組織適合性複合体クラスI A)、CHRM2(コリン性受容体ムスカリン性2)、ALAD(アミノレブリン酸デルタ−デヒドラターゼ)、CXCL2(ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド2)、HSPG2(ヘパラン硫酸プロテオグリカン2)、F2R(凝固第II因子(トロンビン)受容体)、KCNIP3(Kvチャネル相互作用タンパク質3カルセニリン)、GRIN1(グルタミン酸受容体向イオン性N−メチルD−アスパラギン酸1)、GRIK1(グルタミン酸受容体向イオン性カイニン酸塩1)、P2RX7(プリン作動性受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル7)、CACNA1B(カルシウムチャネル電位依存性N型アルファ1Bサブユニット)、TACR2(タキキニン受容体2)、NPFFR2(神経ペプチドFF受容体2)、MRGPRX1(MAS関連GPRメンバーX1)、MRGPRX4(MAS関連GPRメンバーX4)、PTH2(副甲状腺ホルモン2)、DRGX(後根神経節ホメオボックス)、CCR3(ケモカイン(C−Cモチーフ)受容体3)、CYBA(シトクロムb−245アルファポリペプチド)、CCL7(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド7)、S100A6(S100カルシウム結合タンパク質A6)、CHGA(クロモグラニンA(副甲状腺分泌タンパク質1))、CCL4(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド4)、HTR5A(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体5A)、KCNC3(カリウム電位開口型チャネルショー(Shaw)関連サブファミリーメンバー3)、PNMT(フェニルエタノールアミンN−メチルトランスフェラーゼ)、CCL8(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド8)、LTB4R(ロイコトリエンB4受容体)、NOXA1(NADPHオキシダーゼ活性化因子1)、PHOX2B(対形成様ホメオボックス2b)、NOX1(NADPHオキシダーゼ1)、NOX4(NADPHオキシダーゼ4)、TAS1R3(味覚受容体1型メンバー3)、神経G1(ニューロゲニン1)、NOXO1(NADPHオキシダーゼオーガナイザー1)、TRIM26(三分裂モチーフ含有26)、OMP(嗅覚マーカータンパク質)、ZC3H12A(亜鉛フィンガーCCCH型含有12A)、CXCR4(ケモカイン(C−X−Cモチーフ)受容体4)、PLA2G2A(ホスホリパーゼA2 IIA群(血小板シンフィリン液体))、PLA2G1B(ホスホリパーゼA2 IB群(膵臓))、GNRH1(性腺刺激ホルモン放出ホルモン1(黄体形成放出ホルモン))、TJP1(密着結合タンパク質1(閉鎖帯1))、NRG1(ニューレグリン1)、GRIN2B(グルタミン酸受容体向イオン性N−メチルD−アスパラギン酸2B)、COL18A1(コラーゲンXVIII型アルファ1)、HTR6(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体6)、HTR7(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体7(アデニル酸シクラーゼ結合))、SLC1A3(溶質担体ファミリー1(グリア細胞高親和性グルタミン酸輸送体)メンバー3)、CACNA1D(カルシウムチャネル電位依存性L型アルファ1Dサブユニット)、GRM2(グルタミン酸受容体向代謝性2)、HNMT(ヒスタミンN−メチルトランスフェラーゼ)、ADORA2B(アデノシンA2b受容体)、SLC1A1(溶質担体ファミリー1(神経型/上皮高親和性グルタミン酸輸送体系Xag)メンバー1)、GABBR2(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)B受容体2)、PCSK2(プロタンパク質コンベルターゼスブチリシン/ケキシン2型)、CD160(CD160分子)、TSPO(トランスロケータータンパク質(18kDa))、NPSR1(神経ペプチドS受容体1)、PROL1(プロリンリッチ涙腺1)、NPVF(神経ペプチドVF前駆体)、NPS(神経ペプチドS)、PRNP(プリオンタンパク質)、GRIA2(グルタミン酸受容体向イオン性AMPA2)、GRIA1(グルタミン酸受容体向イオン性AMPA1)、PRKCE(タンパク質キナーゼCイプシロン)、ITPR1(イノシトール1(4(5−三リン酸受容体1型)、CBR1(カルボニルレダクターゼ1)、ADORA3(アデノシンA3受容体)、FMR1(脆弱X精神遅滞1)、ALOX5(アラキドン酸5−リポキシゲナーゼ)、GRM7(グルタミン酸受容体向代謝性7)、PRKG1(タンパク質キナーゼcGMP依存性I型)、IL7(インターロイキン7)、GRIK5(グルタミン酸受容体向イオン性カイニン酸塩5)、HCRTR1(ヒポクレチン(オレキシン)受容体1)、CCL21(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド21)、IL1RN(インターロイキン1受容体アンタゴニスト)、CX3CR1(ケモカイン(C−X3−Cモチーフ)受容体1)、P2RX4(プリン作動性受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル4)、AVP(アルギニンバソプレッシン)、PRPH(ペリフェリン)、MTOR(ラパマイシンの機械的標的(セリン/トレオニンキナーゼ))、NFATC4(活性化T細胞の核因子細胞質カルシニューリン依存性4)、F2RL1(凝固第II因子(トロンビン)受容体様1)、EDN2(エンドセリン2)、ACCN2(アミロライド感受性陽イオンチャネル2神経型)、P2RX1(プリン作動性受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル1)、ENPEP(グルタミルアミノペプチダーゼ(アミノペプチダーゼA))、CLDN5(クローディン5)、GFRA3(GDNFファミリー受容体アルファ3)、PTGER1(プロスタグランジンE受容体1(亜型EP1)42kDa)、OCLN(オクルジン)、P2RX5(プリン作動性受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル5)、CALB1(カルビンジン1 28kDa)、CXCL1(ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド1(悪性黒色腫成長刺激活性アルファ))、BDKRB1(ブラジキニン受容体B1)、TRPV4(一過性受容器電位陽イオンチャネルサブファミリーVメンバー4)、PRLHR(プロラクチン放出ホルモン受容体)、P2RX6(プリン作動性受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル6)、LALBA(ラクトアルブミンアルファ−)、IL17A(インターロイキン17A)、NPFFR1(神経ペプチドFF受容体1)、ARTN(アルテミン)、PTH2R(副甲状腺ホルモン2受容体)、PROK2(プロキネチシン2)、PROKR2(プロキネチシン受容体2)、MAS1L(MAS1発癌遺伝子様)、PROKR1(プロキネチシン受容体1)、MRGPRD(MAS関連GPRメンバーD)、MRGPRE(MAS関連GPRメンバーE)、MRGPRF(MAS関連GPRメンバーF)、およびPRLH(プロラクチン放出ホルモン)が挙げられる。 さらに、感覚関連染色体配列は、疼痛の認知に関連する可能性がある。疼痛関連染色体配列の非限定的例としては、PTGS2(プロスタグランジン−エンドペルオキシドシンターゼ2(プロスタグランジンG/Hシンターゼおよびシクロオキシゲナーゼ))、SCN9A(ナトリウムチャネル電位開口型IXアルファサブユニット)、TRPV1(一過性受容器電位陽イオンチャネルサブファミリーVメンバー1)、KNG1(キニノーゲン1)、IL1B(インターロイキン1ベータ)、NTRK1(神経栄養性チロシンキナーゼ受容体1型)、BDKRB1(ブラジキニン受容体B1)、BDKRB2(ブラジキニン受容体B2)、P2RX3(プリン作動性受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル3)、POMC(プロオピオメラノコルチン)、GAL(ガラニンプレプロペプチド)、SCN10A(ナトリウムチャネル電位開口型Xアルファサブユニット)、PRKCG(タンパク質キナーゼCガンマ)、PTGS1(プロスタグランジン−エンドペルオキシドシンターゼ1(プロスタグランジンG/Hシンターゼおよびシクロオキシゲナーゼ))、GRIN1(グルタミン酸受容体向イオン性N−メチルD−アスパラギン酸1)、NGF(神経成長因子(ベータポリペプチド))、CALCA(カルシトニン関連ポリペプチドアルファ)、TNF(腫瘍壊死因子(TNFスーパーファミリーメンバー2))、IL6(インターロイキン6(インターフェロンベータ2))、CRP(C反応性タンパクペントラキシン関連)、INS(インスリン)、OPRM1(オピオイド受容体ミュー1)、COMT(カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ)、CNR1(カンナビノイド受容体1(脳))、IL10(インターロイキン10)、CCK(コレシストキニン)、TACR1(タキキニン受容体1)、OPRD1(オピオイド受容体デルタ1)、NPFFR2(神経ペプチドFF受容体2)、TGFB1(転換成長因子ベータ1)、NOS1(一酸化窒素シンターゼ1(神経型))、CRH(副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン)、GALR3(ガラニン受容体3)、MSD(痙攣性両麻痺を伴う小頭症(疼痛症候群))、IL8(インターロイキン8)、MB(ミオグロビン)、DYT10(ジストニア10)、PRL(プロラクチン)、MAPK1(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ1)、TAC1(タキキニン前駆体1)、PDYN(プロダイノルフィン)、GCH1(GTPシクロヒドロラーゼ1)、SOD1(スーパーオキシドジズムターゼ1可溶性)、SLC6A4(溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体セロトニン)メンバー4)、GRIN2B(グルタミン酸受容体向イオン性N−メチルD−アスパラギン酸2B)、NPY(神経ペプチドY)、OPRK1(オピオイド受容体カッパ1)、PENK(プロエンケファリン)、TRPA1(一過性受容器電位陽イオンチャネルサブファミリーAメンバー1)、IL2(インターロイキン2)、CABIN1(カルシニューリン結合タンパク質1)、NOS2(一酸化窒素シンターゼ2誘導性)、PNOC(プレプロノシセプチン)、GRIN2A(グルタミン酸受容体向イオン性N−メチルD−アスパラギン酸2A)、CHKA(コリンキナーゼアルファ)、FOS(FBJマウス骨肉腫ウイルス癌遺伝子相同体)、GRIN2D(グルタミン酸受容体向イオン性N−メチルD−アスパラギン酸2D)、CCL2(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド2)、HTR2A(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体2A)、CYP19A1(シトクロムP450ファミリー19サブファミリーAポリペプチド1)、GRIN2C(グルタミン酸受容体向イオン性N−メチルD−アスパラギン酸2C)、PTGES(プロスタグランジンEシンターゼ)、HTR3A(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体3A)、FAAH(脂肪酸アミドヒドロラーゼ)、NTRK2(神経栄養性チロシンキナーゼ受容体2型)、ACE(アンジオテンシンI変換酵素(ペプチジル−ジペプチダーゼA)1)、GRM1(グルタミン酸受容体向代謝性1)、GDNF(グリア細胞由来神経栄養性因子)、TLR4(トール様受容体4)、DRD2(ドーパミン受容体D2)、GRM5(グルタミン酸受容体向代謝性5)、VIP(血管作動性腸ペプチド)、PROK1(プロキネチシン1)、GALR2(ガラニン受容体2)、ESR1(エストロゲン受容体1)、NR3C1(核受容体サブファミリー3 C群メンバー1(糖質コルチコイド受容体))、MME(膜メタロ−エンドペプチダーゼ)、EDN1(エンドセリン1)、NPY1R(神経ペプチドY受容体Y1)、ADK(アデノシンキナーゼ)、NPY2R(神経ペプチドY受容体Y2)、GALR1(ガラニン受容体1)、TRPC1(一過性受容器電位陽イオンチャネルサブファミリーCメンバー1)、TRPC5(一過性受容器電位陽イオンチャネルサブファミリーCメンバー5)、TRPC6(一過性受容器電位陽イオンチャネルサブファミリーCメンバー6)、HBS1L(HBS1様(出芽酵母))、GRIN3A(グルタミン酸受容体向イオン性N−メチル−D−アスパラギン酸3A)、GRIN3B(グルタミン酸受容体向イオン性N−メチル−D−アスパラギン酸3B)、GPR55(Gタンパク質結合受容体55)、MRGPRX3(MAS関連GPRメンバーX3)、HSN2(遺伝性感覚ニューロパチーII型)、AKR1B1(アルド−ケトレダクターゼファミリー1メンバーB1(アルドースレダクターゼ))、NGFR(神経成長因子受容体(TNFRスーパーファミリーメンバー16))、PRKCE(タンパク質キナーゼCイプシロン)、TRPM8(一過性受容器電位陽イオンチャネルサブファミリーMメンバー8)、SST(ソマトスタチン)、IL1RN(インターロイキン1受容体アンタゴニスト)、CD40LG(CD40リガンド)、BCHE(ブチリルコリンエステラーゼ)、ACPP(酸ホスファターゼ前立腺)、NPPC(ナトリウム利尿ペプチド前駆体C)、SCN11A(ナトリウムチャネル電位開口型XIアルファサブユニット)、KLK3(カリクレイン関連ペプチダーゼ3)、PTGIR(プロスタグランジンI2(プロスタサイクリン)受容体(IP))、PPYR1(膵臓ポリペプチド受容体1)、NPY5R(神経ペプチドY受容体Y5)、NPFFR1(神経ペプチドFF受容体1)、ACCN4(アミロライド感受性陽イオンチャネル4脳下垂体)、MMEL1(膜メタロ−エンドペプチダーゼ様1)、UCN(ウロコルチン)、IFNG(インターフェロンガンマ)、CYP2D6(シトクロムP450ファミリー2サブファミリーDポリペプチド6)、CACNA1B(カルシウムチャネル電位依存性N型アルファ1Bサブユニット)、ACCN3(アミロライド感受性陽イオンチャネル3)、BDNF(脳由来神経栄養性因子)、MAPK14(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ14)、CNR2(カンナビノイド受容体2(マクロファージ))、MMP9(マトリックスメタロペプチダーゼ9(ゼラチナーゼB 92kDaゼラチナーゼ92kDaIV型コラゲナーゼ))、IL4(インターロイキン4)、ADRB2(アドレナリン性ベータ−2−受容体表面)、GFAP(グリアl原線維酸性タンパク質)、KCNIP3(Kvチャネル相互作用タンパク質3カルセニリン)、IL1R1(インターロイキン1受容体I型)、ABCB1(ATP結合カセットサブファミリーB(MDR/TAP)メンバー1)、MAPK8(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ8)、MC1R(メラノコルチン1受容体(アルファメラノサイト刺激ホルモン受容体))、ALB(アルブミン)、CAMK2G(カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIIガンマ)、PLAT(プラスミノゲン活性化因子組織)、P2RX4(プリン作動性受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル4)、MAPK3(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ3)、TNFRSF1A(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー1A)、TTF2(転写終結因子RNAポリメラーゼII)、ITIH4(インター−アルファ(グロブリン)阻害因子H4(血漿カリクレイン感受性糖タンパク質))、CXCR4(ケモカイン(C−X−Cモチーフ)受容体4)、SOD2(スーパーオキシドジズムターゼ2ミトコンドリア)、SRC(v−src肉腫(シュミット−ルピンA−2)ウイルス発癌遺伝子相同体(トリ))、PPARA(ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体アルファ)、CREB1(cAMP応答性要素結合タンパク質1)、F2(凝固第II因子(トロンビン))、GAD1(グルタミン酸デカルボキシラーゼ1(脳67kDa))、P2RX7(プリン作動性受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル7)、F3(凝固第III因子(トロンボプラスチン組織因子))、MIF(マクロファージ遊走阻止因子(グリコシル化阻害因子))、LEP(レプチン)、GNRH1(性腺刺激ホルモン放出ホルモン1(黄体形成放出ホルモン))、OPRL1(オピエート受容体様1)、CCL3(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド3)、UCP1(アンカップリングタンパク質1(ミトコンドリアプロトン担体))、NTS(神経テンシン)、SLC12A5(溶質担体ファミリー12(カリウム/塩化物輸送体)メンバー5)、CD160(CD160分子)、NPFF(神経ペプチドFF−アミドペプチド前駆体)、ANPEP(アラニル(膜)アミノペプチダーゼ)、VDR(ビタミンD(1(25−ジヒドロキシビタミンD3)受容体)、JUN(jun発癌遺伝子)、ADIPOQ(アディポネクチンC1Qおよびコラーゲンドメイン含有)、ELK1(ELK1のメンバーETS発癌遺伝子ファミリー)、FGF2(線維芽細胞成長因子2(塩基性))、GABBR1(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)B受容体1)、COMP(軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質)、セルピンE1(セルピンペプチダーゼ阻害因子クレードE(ネキシンプラスミノゲン活性化因子阻害因子1型)メンバー1)、GRM2(グルタミン酸受容体向代謝性2)、GAD2(グルタミン酸デカルボキシラーゼ2(膵島および脳65kDa))、EPO(エリスロポエチン)、NTF3(ニューロトロフィン3)、IL1R2(インターロイキン1受容体II型)、ADCY1(アデニレートシクラーゼ1(脳))、PEPD(ペプチダーゼD)、HBEGF(ヘパリン結合EGF様成長因子)、GAST(ガストリン)、KCND1(カリウム電位開口型チャネルシャル(Shal)関連サブファミリーメンバー1)、OXT(オキシトシンプレプロペプチド)、SLC17A5(溶質担体ファミリー17(陰イオン/糖輸送体)メンバー5)、PL−5283(PL−5283タンパク質)、STN(スタチン)、EGF(上皮成長因子(ベータ−ウロガストロン))、CACNA1A(カルシウムチャネル電位依存性P/Q型アルファ1Aサブユニット)、VWF(フォンヴィレブランド因子)、ANXA5(アネキシンA5)、MMP2(マトリックスメタロペプチダーゼ2(ゼラチナーゼA 72kDaゼラチナーゼ72kDaIV型コラゲナーゼ))、HMGCR(3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−補酵素Aレダクターゼ)、SPP1(分泌リン酸化タンパク質1)、SCN5A(ナトリウムチャネル電位開口型Vアルファサブユニット)、GLA(ガラクトシダーゼアルファ)、CHRNA4(コリン性受容体ニコチン性アルファ4)、PITX2(対形成様ホメオドメイン2)、DLG4(ディスクス(discs)大相同体4(ショウジョウバエ))、GNB3(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)ベータポリペプチド3)、ADORA1(アデノシンA1受容体)、MYH7(ミオシン重鎖7心筋ベータ)、TXN(チオレドキシン)、CP(セルロプラスミン(フェロキシダーゼ))、CSF3(コロニー刺激因子3(顆粒球))、SLC1A1(溶質担体ファミリー1(神経型/上皮高親和性グルタミン酸輸送体系Xag)メンバー1)、IAPP(島アミロイドポリペプチド)、GUK1(グアニル酸キナーゼ1)、NPPA(ナトリウム利尿ペプチド前駆体A)、ADCYAP1(アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド1(脳下垂体))、XDH(キサンチンデヒドロゲナーゼ)、SRD5A1(ステロイド−5−アルファ−レダクターゼアルファポリペプチド1(3−オキソ−5アルファ−ステロイドデルタ4−デヒドロゲナーゼアルファ1))、IDO1(インドールアミン2(3−ジオキシゲナーゼ1)、REN(レンニン)、CX3CL1(ケモカイン(C−X3−Cモチーフ)リガンド1)、NEK3(NIMA(有糸分裂で決して発現しない遺伝子(never in mitosis)a)関連キナーゼ3)、KIAA0101(KIAA0101)、ARTN(アルテミン)、SLC17A6(溶質担体ファミリー17(ナトリウム依存性無機リン酸共輸送体)メンバー6)、GPR172B(Gタンパク質結合受容体172B)、BCL2(B細胞CLL/リンパ腫2)、CREBBP(CREB結合タンパク質)、NCAM1(神経細胞接着分子1)、EPOR(エリスロポエチン受容体)、ATP2A2(ATPase Ca++輸送心筋遅筋2)、HTR7(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体7(アデニル酸シクラーゼ結合))、MYH11(ミオシン重鎖11平滑筋)、AGTR2(アンジオテンシンII受容体2型)、ENO2(エノラーゼ2(ガンマ神経型))、VIM(ビメンチン)、MAP2K3(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ3)、ADAM17(ADAMメタロペプチダーゼドメイン17)、IL6ST(インターロイキン6シグナル伝達因子(gp130オンコスタチンM受容体))、PSMA2(プロテアソーム(プロソームマクロパイン)サブユニットアルファ2型)、MAP2K6(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ6)、S100A9(S100カルシウム結合タンパク質A9)、S100A8(S100カルシウム結合タンパク質A8)、CCL21(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド21)、EPHA4(EPH受容体A4)、ADCYAP1R1(アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド1(脳下垂体)受容体I型)、CGB(絨毛性ゴナドトロピンベータポリペプチド)、IBSP(インテグリン結合シアロタンパク質)、SORT1(ソルチリン1)、CNTF(毛様神経栄養性因子)、DAO(D−アミノ酸オキシダーゼ)、NRTN(ニュールツリン)、HCRT(ヒポクレチン(オレキシン)神経ペプチド前駆体)、MAP1B(微小管関連タンパク質1B)、ADAMTS13(トロンボスポンジン1型モチーフを有するADAMメタロペプチダーゼ13)、ABP1(アミロライド結合タンパク質1(アミンオキシダーゼ(銅含有)))、SLC17A7(溶質担体ファミリー17(ナトリウム依存性無機リン酸共輸送体)メンバー7)、CADM1(細胞接着分子1)、AIF1(同種移植片炎症性因子1)、ADCY10(アデニレートシクラーゼ10(可溶性))、TRIM26(三分裂モチーフ含有26)、GGT2(ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ2)、IL1A(インターロイキン1アルファ)、C1S(補体構成成分1 s副構成成分)、MPO(ミエロペルオキシダーゼ)、NPPB(ナトリウム利尿ペプチド前駆体B)、F2RL1(凝固第II因子(トロンビン)受容体様1)、TNNI3(トロポニンI 3型(心臓))、SELP(セレクチンP(顆粒膜タンパク質140kDa抗原CD62))、TNFRSF11B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11b)、FABP3(脂肪酸結合タンパク質3筋肉および心臓(乳房由来成長阻害因子))、ADRA2A(アドレナリン性アルファ−2A−受容体)、HTR1A(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体1A)、CASP3(カスパーゼ3アポトーシス関連システインペプチダーゼ)、CPOX(コプロポルフィリノーゲンオキシダーゼ)、SCN7A(ナトリウムチャネル電位開口型VIIアルファ)、PPARG(ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体ガンマ)、MYL3(ミオシン軽鎖3アルカリ、心室性骨格遅)、CRHR1(副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容体1)、ICAM1(細胞内接着分子1)、MAPK10(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ10)、CAMK2A(カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIIアルファ)、EDNRB(エンドセリン受容体B型)、CSF2(コロニー刺激因子2(顆粒球−マクロファージ))、SCN4A(ナトリウムチャネル電位開口型IVアルファサブユニット)、EPRS(グルタミル−プロリル−tRNAシンテターゼ)、HBB(ヘモグロビンベータ)、IL5(インターロイキン5(コロニー刺激因子好酸球))、EDNRA(エンドセリン受容体A型)、MEFV(地中海熱)、PAPPA(妊娠関連血漿タンパク質Aパパリシン1)、PTGER4(プロスタグランジンE受容体4(亜型EP4))、PIK3C2A(ホスホイノシチド−3−キナーゼクラス2アルファポリペプチド)、BGLAP(骨ガンマ−カルボキシグルタミン酸(gla)タンパク質)、POR(P450(シトクロム)オキシドレダクターゼ)、NOS3(一酸化窒素シンターゼ3(内皮細胞))、PRKACA(タンパク質キナーゼcAMP依存性触媒アルファ)、TP53(腫瘍タンパク質p53)、RPS6KB1(リボソームタンパク質6キナーゼ70kDaポリペプチド1)、PRKAR1A(タンパク質キナーゼcAMP依存性制御性I型アルファ(組織特異的消失因子1))、IGF1(インスリン様成長因子1(ソマトメジンC))、GRIA2(グルタミン酸受容体向イオン性AMPA2)、GRIA1(グルタミン酸受容体向イオン性AMPA1)、IL13(インターロイキン13)、HSP90AA1(熱ショックタンパク質90kDaアルファ(サイトゾル)クラスAメンバー1)、PIK3CG(ホスホイノシチド−3−キナーゼ触媒ガンマポリペプチド)、IL12B(インターロイキン12B(ナチュラルキラー細胞刺激性因子2細胞傷害性リンパ球成熟化因子2 p40))、CYP3A4(シトクロムP450ファミリー3サブファミリーAポリペプチド4)、PRKACB(タンパク質キナーゼcAMP依存性触媒ベータ)、PRKAR2A(タンパク質キナーゼcAMP依存性制御性II型アルファ)、GRM8(グルタミン酸受容体向代謝性8)、CAMK2D(カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIIデルタ)、GRM7(グルタミン酸受容体向代謝性7)、GH1(成長ホルモン1)、TNNT2(トロポニンT2型(心臓))、MAOA(モノアミンオキシダーゼA)、CAMK2B(カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIIベータ)、セルピンC1(セルピンペプチダーゼ阻害因子クレードC(抗トロンビン)メンバー1)、SLC12A2(溶質担体ファミリー12(ナトリウム/カリウム/塩化物輸送体)メンバー2)、COL2A1(コラーゲンII型アルファ1)、PRKAR1B(タンパク質キナーゼcAMP依存性制御性I型ベータ)、CX3CR1(ケモカイン(C−X3−Cモチーフ)受容体1)、PRKACG(タンパク質キナーゼcAMP依存性触媒ガンマ)、SLC6A2(溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体ノルアドレナリン)メンバー2)、MTOR(ラパマイシンの機械的標的(セリン/トレオニンキナーゼ))、DLG2(ディスクス(discs)大相同体2(ショウジョウバエ))、MGLL(モノグリセリドリパーゼ)、ATF3(活性化転写因子3)、ALPP(アルカリンホスファターゼ胎盤(レーガンアイソザイム))、COL9A2(コラーゲンIX型アルファ2)、HBG2(ヘモグロビンガンマG)、MRGPRX1(MAS関連GPRメンバーX1)、FGFR1(線維芽細胞成長因子受容体1)、NFKB1(B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子1)、EIF4E(真核細胞翻訳開始因子4E)、PRKCA(タンパク質キナーゼCアルファ)、EGFR(上皮成長因子受容体(赤芽球性白血病ウイルス(v−erb−b)発癌遺伝子相同体トリ))、PIK3R1(ホスホイノシチド−3−キナーゼ制御性サブユニット1(アルファ))、PTPN6(タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体型6)、PLCG2(ホスホリパーゼCガンマ2(ホスファチジルイノシトール特異的))、PRKCQ(タンパク質キナーゼCシータ)、PLG(プラスミノゲン)、GRIA3(グルタミン酸受容体向イオン性AMPA3)、IL6R(インターロイキン6受容体)、HIF1A(低酸素誘導性因子1アルファサブユニット(塩基性ヘリックス−ループ−ヘリックス転写因子))、ALPL(アルカリンホスファターゼ肝臓/骨/腎臓)、ADCY6(アデニレートシクラーゼ6)、PRKCZ(タンパク質キナーゼCゼータ)、GRM3(グルタミン酸受容体向代謝性3)、IL2RA(インターロイキン2受容体アルファ)、PIK3CD(ホスホイノシチド−3−キナーゼ触媒デルタポリペプチド)、SNCA(シヌクレインアルファ(アミロイド前駆体の非A4構成成分))、CYP1A1(シトクロムP450ファミリー1サブファミリーAポリペプチド1)、PLCG1(ホスホリパーゼCガンマ1)、DBH(ドーパミンベータ−ヒドロキシラーゼ(ドーパミンベータ−モノオキシゲナーゼ))、GRIK1(グルタミン酸受容体向イオン性カイニン酸塩1)、PRKCH(タンパク質キナーゼCイータ)、PRKCD(タンパク質キナーゼCデルタ)、CAT(カタラーゼ)、ITPR1(イノシトール1(4(5−三リン酸受容体1型)、PLCB3(ホスホリパーゼCベータ3(ホスファチジルイノシトール特異的))、PLCB2(ホスホリパーゼCベータ2)、PIK3CB(ホスホイノシチド−3−キナーゼ触媒ベータポリペプチド)、PLA2G2A(ホスホリパーゼA2 IIA群(血小板シンフィリン液体))、PIK3CA(ホスホイノシチド−3−キナーゼ触媒アルファポリペプチド)、DRD3(ドーパミン受容体D3)、DMD(ジストロフィン)、MAPK7(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ7)、PIK3C3(ホスホイノシチド−3−キナーゼクラス3)、LPL(リポタンパク質リパーゼ)、ADCY8(アデニレートシクラーゼ8(脳))、HSPG2(ヘパラン硫酸プロテオグリカン2)、CCL5(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド5)、ALOX5(アラキドン酸5−リポキシゲナーゼ)、PRKCI(タンパク質キナーゼCイオタ)、PRKAR2B(タンパク質キナーゼcAMP依存性制御性型IIベータ)、GLRA1(グリシン受容体アルファ1)、MMP12(マトリックスメタロペプチダーゼ12(マクロファージエラスターゼ))、CHAT(コリンアセチルトランスフェラーゼ)、LRP5(低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質5)、TIMP1(TIMPメタロペプチダーゼ阻害因子1)、PLCB1(ホスホリパーゼCベータ1(ホスホイノシチド特異的))、F2R(凝固第II因子(トロンビン)受容体)、EIF2S1(真核細胞翻訳開始因子2サブユニット1アルファ35kDa)、SELL(セレクチンL)、THBS2(トロンボスポンジン2)、ADRA2C(アドレナリン性アルファ−2C−受容体)、HTR2B(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体2B)、TF(トランスフェリン)、CST3(シスタチンC)、PIK3C2B(ホスホイノシチド−3−キナーゼクラス2ベータポリペプチド)、PLCD1(ホスホリパーゼCデルタ1)、PLCB4(ホスホリパーゼCベータ4)、NR1I2(核受容体サブファミリー1 I群メンバー2)、PIK3R2(ホスホイノシチド−3−キナーゼ制御性サブユニット2(ベータ))、PYGM(ホスホリラーゼグリコーゲン筋肉)、KCNQ3(カリウム電位開口型チャネルKQT様サブファミリーメンバー3)、PECAM1(血小板/内皮細胞接着分子)、CCL4(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド4)、TACR3(タキキニン受容体3)、GRM4(グルタミン酸受容体向代謝性4)、9−Sep(セプチン9)、LBP(リポ多糖結合タンパク質)、CAMK1(カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI)、SCN1A(ナトリウムチャネル電位開口I型アルファサブユニット)、OSM(オンコスタチンM)、SQSTM1(セクエストソーム1)、AVP(アルギニンバソプレッシン)、PRPH(ペリフェリン)、GLRA3(グリシン受容体アルファ3)、PIK3R3(ホスホイノシチド−3−キナーゼ制御性サブユニット3(ガンマ))、PTGER3(プロスタグランジンE受容体3(亜型EP3))、SPTLC1(セリンパルミトイルトランスフェラーゼ長鎖ベースサブユニット1)、PIK3C2G(ホスホイノシチド−3−キナーゼクラス2ガンマポリペプチド)、PTH(副甲状腺ホルモン)、TJP1(密着結合タンパク質1(閉鎖帯1))、SCN2B(ナトリウムチャネル電位開口型IIベータ)、EIF2AK2(真核細胞翻訳開始因子2−アルファキナーゼ2)、CACNA2D2(カルシウムチャネル電位依存性アルファ2/デルタサブユニット2)、ADCY5(アデニレートシクラーゼ5)、PRKCB(タンパク質キナーゼCベータ)、TAT(チロシンアミノトランスフェラーゼ)、CLDN5(クローディン5)、HYAL1(ヒアルロノグルコサミニダーゼ1)、PLCD3(ホスホリパーゼCデルタ3)、PTGER1(プロスタグランジンE受容体1(亜型EP1)42kDa)、KRT7(ケラチン7)、PPIG(ペプチジルプロリルイソメラーゼG(シクロフィリンG))、OCLN(オクルジン)、CACNA2D1(カルシウムチャネル電位依存性アルファ2/デルタサブユニット1)、CXCL1(ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド1(悪性黒色腫成長刺激活性アルファ))、SLC6A1(溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体GABA)メンバー1)、セルピンA6(セルピンペプチダーゼ阻害因子クレードA(アルファ−1抗プロテイナーゼ抗トリプシン)メンバー6)、TRPV4(一過性受容器電位陽イオンチャネルサブファミリーVメンバー4)、NNT(ニコチンアミドヌクレオチドトランスヒドロゲナーゼ)、GRM6(グルタミン酸受容体向代謝性6)、DPP3(ジペプチジル−ペプチダーゼ3)、SLC18A3(溶質担体ファミリー18(小胞アセチルコリン)メンバー3)、GPT(グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ(アラニンアミノトランスフェラーゼ))、TFIP11(タフテリン相互作用タンパク質11)、KCNK2(カリウムチャネルサブファミリーKメンバー2)、CYB5A(シトクロムb5 A型(ミクロソーム))、PLCZ1(ホスホリパーゼCゼータ1)、ANK3(アンキリン3ランビエ絞輪(アンキリンG))、BLVRB(ビリベルジンレダクターゼB(フラビンレダクターゼ(NADPH)))、FGF23(線維芽細胞成長因子23)、CAMK1G(カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIG)、TRPV2(一過性受容器電位陽イオンチャネルサブファミリーVメンバー2)、PIK3R5(ホスホイノシチド−3−キナーゼ制御性サブユニット5)、GRINA(グルタミン酸受容体向イオン性N−メチルD−アスパラギン酸関連タンパク質1(グルタミン酸結合))、PROK2(プロキネチシン2)、ENAM(エナメリン)、NPBWR1(神経ペプチドB/W受容体1)、LXN(ラテキシン)、MRGPRX2(MAS関連GPRメンバーX2)、AMBN(アメロブラスチン(エナメルマトリックスタンパク質))、UCN2(ウロコルチン2)、TUFT1(タフテリン1)、FAM134B(配列類似性を有するファミリー134メンバーB)、TAC4(タキキニン4(ヘモキニン))、NPB(神経ペプチドB)、PDGFRB(血小板由来成長因子受容体ベータポリペプチド)、ITGB2(インテグリンベータ2(補体構成成分3受容体3および4サブユニット))、FGFR2(線維芽細胞成長因子受容体2)、TSC1(結節硬化症1)、RUNX1(runt関連転写因子1)、PTPRC(タンパク質チロシンホスファターゼ受容体型C)、FYN(FYN発癌遺伝子に関連するSRC FGR YES)、APP(アミロイドベータ(A4)前駆体タンパク質)、PGR(プロゲステロン受容体)、ERBB2(v−erb−b2赤芽球性白血病ウイルス発癌遺伝子相同体2神経/膠芽腫由来発癌遺伝子相同体(トリ))、ERBB3(v−erb−b2赤芽球性白血病ウイルス発癌遺伝子相同体3(トリ))、CSTB(シスタチンB(ステフィンB))、CASP8(カスパーゼ8アポトーシス関連システインペプチダーゼ)、ADA(アデノシンデアミナーゼ)、WT1(ウィルムス腫瘍1)、CD44(CD44分子(インド血液型))、NFKBIA(B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子阻害因子アルファ)、RB1(網膜芽細胞腫1)、S100B(S100カルシウム結合タンパク質B)、MYL2(ミオシン軽鎖2制御性心臓遅)、PSEN1(プレセニリン1)、EGR1(初期増殖応答1)、GJA1(ギャップ結合タンパク質アルファ1 43kDa)、SLC6A3(溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体ドーパミン)メンバー3)、JAK2(ヤヌスキナーゼ2)、RYR1(リアノジン受容体1(骨格))、CCKBR(コレシストキニンB受容体)、RELA(v−rel細網内皮症ウイルス発癌遺伝子相同体A(トリ))、RET(retプロト−発癌遺伝子)、ANXA2(アネキシンA2)、CCR5(ケモカイン(C−Cモチーフ)受容体5)、TGFBR1(転換成長因子ベータ受容体1)、PARK2(パーキンソン病(常染色体劣性若年性)2パーキン)、ITGA6(インテグリンアルファ6)、DPYD(ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ)、TH(チロシンヒドロキシラーゼ)、GNAS(GNAS複合体遺伝子座)、TNFRSF1B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー1B)、COL1A1(コラーゲンI型アルファ1)、HMOX1(ヘムオキシゲナーゼ(デサイクリング)1)、LDHA(乳酸デヒドロゲナーゼA)、MBP(ミエリン塩基性タンパク質)、セルピンA1(セルピンペプチダーゼ阻害因子クレードA(アルファ−1抗プロテイナーゼ抗トリプシン)メンバー1)、SCNN1A(ナトリウムチャネル非電位開口1型アルファ)、ACTN2(アクチニンアルファ2)、ACHE(アセチルコリンエステラーゼ(Yt血液型))、TTN(チチン)、CCNH(サイクリンH)、SLC1A2(溶質担体ファミリー1(グリア細胞高親和性グルタミン酸輸送体)メンバー2)、ESR2(エストロゲン受容体2(ERベータ))、HTR4(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体4)、KCNH2(カリウム電位開口型チャネルサブファミリーH(eag関連)メンバー2)、ADRBK1(アドレナリン性ベータ受容体キナーゼ1)、IRS1(インスリン受容体基質1)、C3(補体構成成分3)、LTA4H(ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ)、GSR(グルタチオンレダクターゼ)、NF2(神経フィブロミン2(マーリン))、ATF2(活性化転写因子2)、IGFBP3(インスリン様成長因子結合タンパク質3)、BMP4(骨形成タンパク質4)、CDK5(サイクリン依存性キナーゼ5)、CDC25C(細胞分裂周期25相同体C(分裂酵母))、CD36(CD36分子(トロンボスポンジン受容体))、TPM1(トロポミオシン1(アルファ))、CD40(CD40分子TNF受容体スーパーファミリーメンバー5)、CYP1A2(シトクロムP450ファミリー1サブファミリーAポリペプチド2)、FN1(フィブロネクチン1)、PKM2(ピルビン酸キナーゼ筋肉)、G6PD(グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ)、CGA(糖タンパク質ホルモンアルファポリペプチド)、HSF1(熱ショック転写因子1)、CD3E(CD3e分子イプシロン(CD3−TCR複合体))、CYP3A5(シトクロムP450ファミリー3サブファミリーAポリペプチド5)、CYP2C9(シトクロムP450ファミリー2サブファミリーCポリペプチド9)、ADRA1A(アドレナリン性アルファ−1A−受容体)、CD14(CD14分子)、IL4R(インターロイキン4受容体)、ITPR3(イノシトール1(4(5−三リン酸受容体3型)、IL15(インターロイキン15)、MECP2(メチルCpG結合タンパク質2(レット症候群))、ANXA1(アネキシンA1)、PRKAG1(タンパク質キナーゼAMP活性化ガンマ1非触媒サブユニット)、DCN(デコリン)、MYB(v−myb骨髄芽球症ウイルス発癌遺伝子相同体(トリ))、AVPR1A(アルギニンバソプレッシン受容体1A)、HLA−DQB1(主要組織適合性複合体クラスII DQベータ1)、NEFL(ニューロフィラメント軽ポリペプチド)、SCNN1B(ナトリウムチャネル非電位開口1型ベータ)、CACNA1H(カルシウムチャネル電位依存性T型アルファ1Hサブユニット)、IFNAR1(インターフェロン(アルファベータおよびオメガ)受容体1)、PDE4D(ホスホジエステラーゼ4D cAMP特異的(ホスホジエステラーゼE3ダンス(dunce)相同体ショウジョウバエ))、HDAC9(ヒストンデアセチラーゼ9)、ABCC1(ATP結合カセットサブファミリーC(CFTR/MRP)メンバー1)、PRDX5(ペルオキシレドキシン5)、EPHX2(エポキシドヒドロラーゼ2細胞質)、VCAM1(血管細胞接着分子1)、PRKAG2(タンパク質キナーゼAMP活性化ガンマ2非触媒サブユニット)、ADCY2(アデニレートシクラーゼ2(脳))、HTR1B(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体1B)、ADCY9(アデニレートシクラーゼ9)、HLA−A(主要組織適合性複合体クラスI A)、SLC1A3(溶質担体ファミリー1(グリア細胞高親和性グルタミン酸輸送体)メンバー3)、HLA−B(主要組織適合性複合体クラスI B)、ITGA2(インテグリンアルファ2(VLA−2受容体のCD49Bアルファ2サブユニット))、GABRA2(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体アルファ2)、IL2RB(インターロイキン2受容体ベータ)、GLRB(グリシン受容体ベータ)、SOCS3(サイトカインシグナル伝達の抑制因子3)、CSNK2B(カゼインキナーゼ2ベータポリペプチド)、KCNK3(カリウムチャネルサブファミリーKメンバー3)、KCNQ2(カリウム電位開口型チャネルKQT様サブファミリーメンバー2)、DPYSL2(ジヒドロピリミジナーゼ様2)、CYP2J2(シトクロムP450ファミリー2サブファミリーJポリペプチド2)、DRD4(ドーパミン受容体D4)、PRKG1(タンパク質キナーゼcGMP依存性I型)、TNFSF11(腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリーメンバー11)、IFNAR2(インターフェロン(アルファベータおよびオメガ)受容体2)、EIF4EBP1(真核細胞翻訳開始因子4E結合タンパク質1)、EIF4G1(真核細胞翻訳開始因子4ガンマ1)、EIF4G3(真核細胞翻訳開始因子4ガンマ3)、SCNN1G(ナトリウムチャネル非電位開口1型ガンマ)、セルピンG1(セルピンペプチダーゼ阻害因子クレードG(C1阻害因子)メンバー1)、PABPN1(ポリ(A)結合タンパク質核1)、CAST(カルパスタチン)、CTSC(カテプシンC)、CTGF(結合組織成長因子)、CHRNB2(コリン性受容体ニコチン性ベータ2(神経型))、ADCY3(アデニレートシクラーゼ3)、ADCY7(アデニレートシクラーゼ7)、ADRA1D(アドレナリン性アルファ−1D−受容体)、CHRM2(コリン性受容体ムスカリン性2)、DHFR(ジヒドロ葉酸レダクターゼ)、MC2R(メラノコルチン2受容体(副腎皮質刺激ホルモン))、THBD(トロンボモジュリン)、IL7(インターロイキン7)、IL18(インターロイキン18(インターフェロン−ガンマ誘導因子))、SIRT1(サーチュイン(サイレント交配型情報制御2相同体)1(出芽酵母))、GRIA4(グルタミン酸受容体向イオン性AMPA4)、CSNK1E(カゼインキナーゼ1イプシロン)、CPE(カルボキシペプチダーゼE)、PRSS1(プロテアーゼセリン1(トリプシン1))、GOT2(グルタミン酸−オキサロ酢酸トランスアミナーゼ2ミトコンドリア(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ2))、GABRB1(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体ベータ1)、ALOX12(アラキドン酸12−リポキシゲナーゼ)、CCL11(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド11)、HLA−DRB1(主要組織適合性複合体クラスII DRベータ1)、RBL2(網膜芽細胞腫様2(p130))、AGER(最終糖化産物特異的受容体)、LAMP1(リソソーム関連膜タンパク質1)、MAPKAPK2(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ2)、LTA(リンホトキシンアルファ(TNFスーパーファミリーメンバー1))、CYP4A11(シトクロムP450ファミリー4サブファミリーAポリペプチド11)、MAOB(モノアミンオキシダーゼB)、TPH1(トリプトファンヒドロキシラーゼ1)、SPARC(分泌タンパク質酸性システインリッチ(オステオネクチン))、PIK3R4(ホスホイノシチド−3−キナーゼ制御性サブユニット4)、CYP17A1(シトクロムP450ファミリー17サブファミリーAポリペプチド1)、CD63(CD63分子)、CLCN1(塩化物チャネル1骨格筋)、NFE2L2(核因子(赤血球系由来2)様2)、TNFRSF11A(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11a NFKB活性化因子)、CRHR2(副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容体2)、COPE(コートマータンパク質複合体サブユニットイプシロン)、CYP4F2(シトクロムP450ファミリー4サブファミリーFポリペプチド2)、APOB(アポリポタンパク質B(Ag(x)抗原を含む))、GFRA1(GDNFファミリー受容体アルファ1)、HMBS(ヒドロキシメチルビランシンターゼ)、F5(凝固因子V(プロアクセレリン不安定因子))、TPO(甲状腺ペルオキシダーゼ)、AMPH(アンフィフィシン)、PTGER2(プロスタグランジンE受容体2(亜型EP2)53kDa)、PKLR(ピルビン酸キナーゼ肝臓およびRBC)、SMPD1(スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ1酸リソソーム)、PLA2G4A(ホスホリパーゼA2 IVA群(サイトゾルカルシウム依存性))、JUNB(jun Bプロト−発癌遺伝子)、GSN(ゲルゾリン)、PLCE1(ホスホリパーゼCイプシロン1)、PSMB8(プロテアソーム(プロソームマクロパイン)サブユニットベータ型8(大型多機能的ペプチダーゼ7))、CYCS(シトクロムc体細胞型)、KCNK1(カリウムチャネルサブファミリーKメンバー1)、PGF(胎盤成長因子)、IL10RA(インターロイキン10受容体アルファ)、CHRM1(コリン性受容体ムスカリン性1)、IL12RB1(インターロイキン12受容体ベータ1)、CHGA(クロモグラニンA(副甲状腺分泌タンパク質1))、GABRE(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)A受容体イプシロン)、GJA4(ギャップ結合タンパク質アルファ4 37kDa)、ALAD(アミノレブリン酸デルタ−デヒドラターゼ)、GLRA2(グリシン受容体アルファ2)、ITPR2(イノシトール1(4(5−三リン酸受容体2型)、MPZ(ミエリンタンパク質ゼロ)、AQP1(アクアポリン1(コルトン血液型))、MYBPC3(ミオシン結合タンパク質C心臓)、CPT2(カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ2)、STAR(ステロイド産生急性制御性タンパク質)、GLB1(ガラクトシダーゼベータ1)、SCN8A(ナトリウムチャネル電位開口型VIII型アルファサブユニット)、LGALS1(レクチガラクトシド結合可溶性1)、PCSK1(プロタンパク質コンベルターゼスブチリシン/ケキシン1型)、IKBKAP(B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの阻害因子キナーゼ複合体関連タンパク質)、REST(RE1−サイレンシング転写因子)、OXTR(オキシトシン受容体)、UGT2B7(UDPグルクロノシルトランスフェラーゼ2ファミリーポリペプチドB7)、LTF(ラクトトランスフェリン)、TYRP1(チロシナーゼ関連タンパク質1)、RBL1(網膜芽細胞腫様1(p107))、TCAP(チチン−キャップ(テレトニン))、KCNJ1(カリウム内向き整流性チャネルサブファミリーJメンバー1)、KCNN3(カリウム中間体/小コンダクタンスカルシウム活性化チャネルサブファミリーNメンバー3)、PSMC1(プロテアソーム(プロソームマクロパイン)26SサブユニットATPase1)、RELN(リーリン)、MYH14(ミオシン重鎖14非筋肉)、ADCY4(アデニレートシクラーゼ4)、MMP10(マトリックスメタロペプチダーゼ10(ストロメリシン2))、FXN(フラタキシン)、ATF4(活性化転写因子4(tax応答性エンハンサー要素B67))、NOG(ノギン)、PPOX(プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ)、TNNC1(トロポニンC1型(遅))、HRH2(ヒスタミン受容体H2)、PLA2G4C(ホスホリパーゼA2 I群VC(サイトゾルカルシウム非依存性))、NR3C2(核受容体サブファミリー3 C群メンバー2)、AMPD1(アデノシン一リン酸デアミナーゼ1)、FKBP4(FK506結合タンパク質4 59kDa)、MBD2(メチル−CpG結合ドメインタンパク質2)、NRG1(ニューレグリン1)、MBL2(マンノース結合レクチン(タンパク質C)2可溶性(オプソニン欠陥))、AGA(アスパルチルグルコサミニダーゼ)、SP1(Sp1転写因子)、SCN3A(ナトリウムチャネル電位開口型IIIアルファサブユニット)、FABP2(脂肪酸結合タンパク質2腸)、PABPC1(ポリ(A)結合タンパク質細胞質1)、ACCN2(アミロライド感受性陽イオンチャネル2神経型)、ACTC1(アクチンアルファ心筋1)、ACP5(酸ホスファターゼ5酒石酸耐性)、EIF4B(真核細胞翻訳開始因子4B)、EIF4EBP2(真核細胞翻訳開始因子4E結合タンパク質2)、EIF4A1(真核細胞翻訳開始因子4A1)、CAMK4(カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV)、CACNB3(カルシウムチャネル電位依存性ベータ3サブユニット)、CAV3(カベオリン3)、CA6(炭酸脱水酵素VI)、ALOX12B(アラキドン酸12−リポキシゲナーゼ12R型)、CCL17(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド17)、CCL22(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド22)、MMP20(マトリックスメタロペプチダーゼ20)、GAP43(成長結合タンパク質43)、ALOX5AP(アラキドン酸5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)、ANTXR2(炭疽菌毒素受容体2)、HGD(ホモゲンチジン酸1(2−ジオキシゲナーゼ)、SELE(セレクチンE)、MYLK2(ミオシン軽鎖キナーゼ2)、VEGFA(血管内皮成長因子A)、PRX(ペリアキシン)、IL10RB(インターロイキン10受容体ベータ)、HAS1(ヒアルロナンシンターゼ1)、GTF2IRD1(GTF2Iリピートドメイン含有1)、IL16(インターロイキン16(リンパ球化学誘引物質))、GRIP1(グルタミン酸受容体相互作用タンパク質1)、PHKA1(ホスホリラーゼキナーゼアルファ1(筋肉))、FOXP3(フォークヘッドボックスP3)、SFTPC(サーファクタントタンパク質C)、PDIA3(タンパク質ジスルフィドイソメラーゼファミリーAメンバー3)、SRM(スペルミジンシンターゼ)、MARCKS(ミリストイル化アラニンリッチタンパク質キナーゼC基質)、RAPGEF3(Rapグアニンヌクレオチド交換体(GEF)3)、RAGE(腎臓腫瘍抗原)、MRC1(マンノース受容体C1型)、SPINK1(セリンペプチダーゼ阻害因子カザール1型)、CYP4F3(シトクロムP450ファミリー4サブファミリーFポリペプチド3)、LPIN1(リピン1)、TREX1(3つのプライム修復エキソヌクレアーゼ1)、CYSLTR2(システイニルロイコトリエン受容体2)、PTX3(ペントラキシン3長)、PTGES2(プロスタグランジンEシンターゼ2)、ASAH1(N−アシルスフィンゴシンアミドヒドロラーゼ(酸セラミダーゼ)1)、H2AFZ(H2AヒストンファミリーメンバーZ)、HFE(ヘモ色素沈着)、PYGB(ホスホリラーゼグリコーゲン、脳)、NR2F6(核受容体サブファミリー2 F群メンバー6)、CYP3A7(シトクロムP450ファミリー3サブファミリーAポリペプチド7)、RAB6A(RAB6AメンバーRAS発癌遺伝子ファミリー)、F2RL3(凝固第II因子(トロンビン)受容体様3)、RGS4(G−タンパク質シグナル伝達のレギュレータ4)、SCNN1D(ナトリウムチャネル非電位開口1型デルタ)、SCN1B(ナトリウムチャネル電位開口型Iベータ)、SCN2A(ナトリウムチャネル電位開口型IIアルファサブユニット)、CALCRL(カルシトニン受容体様)、CALB1(カルビンジン1 28kDa)、CACNG2(カルシウムチャネル電位依存性ガンマサブユニット2)、TACR2(タキキニン受容体2)、GPC3(グリピカン3)、GALNT3(UDP−N−アセチル−アルファ−D−ガラクトサミン:ポリペプチドN−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ3(GalNAc−T3))、CXCL10(ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド10)、ANKH(進行性硬直症相同体(マウス))、PRKD1(タンパク質キナーゼD1)、KCNN4(カリウム中間体/小コンダクタンスカルシウム活性化チャネルサブファミリーNメンバー4)、TGM1(トランスグルタミナーゼ1(Kポリペプチド上皮I型タンパク質−グルタミン−ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ))、SLC26A2(溶質担体ファミリー26(硫酸輸送体)メンバー2)、MTNR1A(メラトニン受容体1A)、MIPEP(ミトコンドリア中間ペプチダーゼ)、SI(スクラーゼ−イソマルターゼ(アルファ−グルコシダーゼ))、RHAG(Rh関連糖タンパク質)、SLC12A3(溶質担体ファミリー12(ナトリウム/塩化物輸送体)メンバー3)、RNASE1(リボヌクレアーゼRNase Aファミリー1(膵臓))、ELANE(エラスターゼ好中球発現)、GPC6(グリピカン6)、ENPP2(エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ2)、SCN3B(ナトリウムチャネル電位開口型IIIベータ)、CALB2(カルビンジン2)、CTSA(カテプシンA)、EIF2AK1(真核細胞翻訳開始因子2−アルファキナーゼ1)、TMSB4X(チモシンベータ4 X連鎖)、LPO(ラクトペルオキシダーゼ)、NDN(ネクジン相同体(マウス))、PICK1(PRKCAとのタンパク質相互作用1)、PLCD4(ホスホリパーゼCデルタ4)、CLDN3(クローディン3)、HCN1(過分極活性化環状ヌクレオチド−開口型カリウムチャネル1)、MATN3(マトリリン3)、COL9A3(コラーゲンIX型アルファ3)、BTG1(B細胞転座遺伝子1抗増殖性)、LCN1(リポカリン1(涙プレアルブミン))、FDX1(フェレドキシン1)、UTRN(ウトロフィン)、FMOD(フィブロモジュリン)、PDE4A(ホスホジエステラーゼ4A cAMP特異的(ホスホジエステラーゼE2ダンス(dunce)相同体ショウジョウバエ))、RRBP1(リボソーム結合タンパク質1相同体180kDa(イヌ))、MLYCD(マロニル−CoA デカルボキシラーゼ)、ANXA3(アネキシンA3)、PRKD3(タンパク質キナーゼD3)、GHRL(グレリン/オブスタチンプレプロペプチド)、GDF15(成長分化因子15)、BCL11A(B細胞CLL/リンパ腫11A(亜鉛フィンガータンパク質))、CSRP3(システインおよびグリシンリッチタンパク質3(心臓LIMタンパク質))、CXCL2(ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド2)、TOMM40(ミトコンドリア外膜のトランスロカーゼ40相同体(酵母))、KCNK6(カリウムチャネルサブファミリーKメンバー6)、KCNN2(カリウム中間体/小コンダクタンスカルシウム活性化チャネルサブファミリーNメンバー2)、SLC6A12(溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体ベタイン/GABA)メンバー12)、ALOXE3(アラキドン酸リポキシゲナーゼ3)、SOST(硬結性骨化症)、PRLHR(プロラクチン放出ホルモン受容体)、TIMM44(内部ミトコンドリア膜44トランスロカーゼ相同体(酵母))、KCNN1(カリウム中間体/小コンダクタンスカルシウム活性化チャネルサブファミリーNメンバー1)、CHRNA9(コリン性受容体ニコチン性アルファ9)、GPC5(グリピカン5)、GPR37(Gタンパク質結合受容体37(エンドセリン受容体B型様))、NKX2−1(NK2ホメオボックス1)、HMMR(ヒアルロナン媒介型運動性受容体(RHAMM))、PKHD1(多嚢胞性腎および肝疾患1(常染色体劣性))、AOC2(銅含有アミンオキシダーゼ2(網膜特異的))、KRT20(ケラチン20)、CORIN(コリンセリンペプチダーゼ)、AZU1(アズロシジン1)、MAPK6(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ6)、PAEP(黄体ホルモン作用物質関連子宮内膜タンパク質)、CACNA2D4(カルシウムチャネル電位依存性アルファ2/デルタサブユニット4)、EIF3A(真核細胞翻訳開始因子3サブユニットA)、BTG2(BTGファミリーメンバー2)、P2RY14(プリン作動性受容体P2Y G−タンパク質結合14)、PDLIM7(PDZおよびLIMドメイン7(エニグマ))、CACNA2D3(カルシウムチャネル電位依存性アルファ2/デルタサブユニット3)、LAMP3(リソソーム関連膜タンパク質3)、PLCL2(ホスホリパーゼC様2)、NOSIP(一酸化窒素シンターゼ相互作用タンパク質)、CRHBP(副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン結合タンパク質)、KLK5(カリクレイン関連ペプチダーゼ5)、ADAM2(ADAMメタロペプチダーゼドメイン2)、SIRPA(シグナル制御性タンパク質アルファ)、PMPCB(ペプチダーゼ(ミトコンドリアプロセシング)ベータ)、GPC4(グリピカン4)、MYH6(ミオシン重鎖6心筋アルファ)、CXCL9(ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド9)、KCNK5(カリウムチャネルサブファミリーKメンバー5)、KCNK10(カリウムチャネルサブファミリーKメンバー10)、NMU(ニューロメジンU)、SCN4B(ナトリウムチャネル電位開口型IVベータ)、CAMK1D(カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼID)、COL8A2(コラーゲンVIII型アルファ2)、RAB11FIP1(RAB11ファミリー相互作用タンパク質1(クラスI))、NDOR1(NADPH依存性ジフラビンオキシドレダクターゼ1)、ZNF318(亜鉛フィンガータンパク質318)、P2RX2(プリン作動性受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル2)、UGT1A6(UDPグルクロノシルトランスフェラーゼ1ファミリーポリペプチドA6)、LEMD3(LEMドメイン含有3)、UGT1A1(UDPグルクロノシルトランスフェラーゼ1ファミリーポリペプチドA1)、PDLIM3(PDZおよびLIMドメイン3)、KCTD12(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有12)、KCNK9(カリウムチャネルサブファミリーKメンバー9)、DSE(デルマタン硫酸エピメラーゼ)、DSPP(象牙質シアロリン酸タンパク質)、KCNT2(カリウムチャネルサブファミリーTメンバー2)、NMUR2(ニューロメジンU受容体2)、CHST6(炭水化物(N−アセチルグルコサミン6−O)スルホトランスフェラーゼ6)、CCL28(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド28)、SLPI(分泌白血球ペプチダーゼ阻害因子)、CCL1(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド1)、KCNK15(カリウムチャネルサブファミリーKメンバー15)、KCTD15(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有15)、ANKRD1(アンキリンリピートドメイン1(心筋))、シグマR1(シグマ非オピオイド細胞内受容体1)、SLCO2A1(溶質担体有機陰イオン輸送体ファミリーメンバー2A1)、MUC16(ムチン16細胞表面結合)、CNTNAP1(コンタクチン結合タンパク質1)、LGR6(ロイシンリッチリピート含有Gタンパク質結合受容体6)、ASPN(アスポリン)、PLCH2(ホスホリパーゼCイータ2)、PLCL1(ホスホリパーゼC様1)、AGFG1(FGリピートを有するArfGAP 1)、HOXB8(ホメオボックスB8)、KCNK12(カリウムチャネルサブファミリーKメンバー12)、KCNK4(カリウムチャネルサブファミリーKメンバー4)、KCNRG(カリウムチャネルレギュレータ)、KCTD13(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有13)、KCNT1(カリウムチャネルサブファミリーTメンバー1)、RNF19A(リングフィンガータンパク質19A)、CIAPIN1(サイトカイン誘導性アポトーシス阻害因子1)、TNS3(テンシン3)、AMELX(アメロゲニンX連鎖)、CRBN(セレブロン)、MLN(モチリン)、CXCR1(ケモカイン(C−X−Cモチーフ)受容体1)、NPBWR2(神経ペプチドB/W受容体2)、KCMF1(カリウムチャネル調節性因子1)、KCNK7(カリウムチャネルサブファミリーKメンバー7)、KCNV1(カリウムチャネルサブファミリーVメンバー1)、KCTD5(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有5)、KCNV2(カリウムチャネルサブファミリーVメンバー2)、KCNK13(カリウムチャネルサブファミリーKメンバー13)、ERAP2(小胞体アミノペプチダーゼ2)、KCTD2(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有2)、KCTD3(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有3)、KCNK17(カリウムチャネルサブファミリーKメンバー17)、KCTD10(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有10)、KCTD7(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有7)、SCT(セクレチン)、NGDN(ニューロガイディンEIF4E結合タンパク質)、MLNR(モチリン受容体)、MPZL2(ミエリンタンパク質ゼロ様2)、PROL1(プロリンリッチ涙腺1)、KCNK16(カリウムチャネルサブファミリーKメンバー16)、KCTD9(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有9)、KCTD11(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有11)、KCTD8(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有8)、KCTD4(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有4)、KCTD6(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有6)、KCTD1(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有1)、NPVF(神経ペプチドVF前駆体)、MAGIX(MAGIファミリーメンバーX連鎖)、MRGPRX4(MAS関連GPRメンバーX4)、MRGPRD(MAS関連GPRメンバーD)、TET2(tet発癌遺伝子ファミリーメンバー2)、KCTD14(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有14)、GLYATL1(グリシン−N−アシルトランスフェラーゼ様1)、ZNF493(亜鉛フィンガータンパク質493)、ZNF429(亜鉛フィンガータンパク質429)、MRGPRE(MAS関連GPRメンバーE)、サン(SUN)2(Sad1およびUNC84ドメイン含有2)、AMTN(アメロチン)、MRGPRF(MAS関連GPRメンバーF)、CDK20(サイクリン依存性キナーゼ20)、KCNU1(カリウムチャネルサブファミリーUメンバー1)、GATS(GATS間質抗原3逆ストランド)、GLRA4(グリシン受容体アルファ4)、IGHE(免疫グロブリン重定常イプシロン)、DRGX(後根神経節ホメオボックス)、MRGPRG(MAS関連GPRメンバーG)、LOC729977(仮説LOC729977)、MT−TK(ミトコンドリアによりコードされるtRNAリジン)、LOC400680(AK097381、BC040866によって支持される仮説遺伝子)、COP(クラスリン秩序性タンパク質)、IGES(免疫グロブリンE濃縮血清)、MGS(マンジェン(Mungen)症候群)、TRNAS−AGA(輸送RNAセリン(抗コドンAGA))、およびLOC100132258(分泌担体膜タンパク質に類似2)が挙げられる。 味覚関連遺伝子の非限定的例としては、TAS2R38(味覚受容体、2型、メンバー38)、TAS1R1(味覚受容体、1型、メンバー1)、TAS2R3(味覚受容体、2型、メンバー3)、TAS2R5(味覚受容体、2型、メンバー5)、TAS2R1(味覚受容体、2型、メンバー1)、TAS2R16(味覚受容体、2型、メンバー16)、TAS2R4(味覚受容体、2型、メンバー4)、TAS2R14(味覚受容体、2型、メンバー14)、TAS2R10(味覚受容体、2型、メンバー10)、TAS2R7(味覚受容体、2型、メンバー7)、TAS2R13(味覚受容体、2型、メンバー13)、TAS2R9(味覚受容体、2型、メンバー9)、TAS2R8(味覚受容体、2型、メンバー8)、TAS1R3(味覚受容体、1型、メンバー3)、TAS2R31(味覚受容体、2型、メンバー31)、TAS1R2(味覚受容体、1型、メンバー2)、TAS2R43(味覚受容体、2型、メンバー43)、TAS2R50(味覚受容体、2型、メンバー50)、TAS2R46(味覚受容体、2型、メンバー46)、TAS2R30(味覚受容体、2型、メンバー30)、TAS2R42(味覚受容体、2型、メンバー42)、PLCB2(ホスホリパーゼC、ベータ2)、TAS2R20(味覚受容体、2型、メンバー20)、TAS2R19(味覚受容体、2型、メンバー19)、GNG13((グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質))、ガンマ13)、TAS2R12(味覚受容体、2型、メンバー12偽遺伝子)、GNAT1(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、アルファ伝達活性ポリペプチド1)、TAS2R41(味覚受容体、2型、メンバー41)、TAS2R60(味覚受容体、2型、メンバー60)、TAS2R40(味覚受容体、2型、メンバー40)、TAS2R39(味覚受容体、2型、メンバー39)、GCG(グルカゴン)、TAS2R18(味覚受容体、2型、メンバー18偽遺伝子)、GRM4(グルタミン酸受容体、向代謝性4)、LCN1(リポカリン1(涙プレアルブミン))、TRPV1(一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーV、メンバー1)、ACCN1(アミロライド感受性陽イオンチャネル1、神経型)、TAS2R45(味覚受容体、2型、メンバー45)、TAS2R15(味覚受容体、2型、メンバー15偽遺伝子)、FOS(マウス骨肉腫ウイルス癌遺伝子相同体)、SLC9A1(溶質担体ファミリー9(ナトリウム/水素交換体)、メンバー1)、INS(インスリン)、ACCN5(アミロライド感受性陽イオンチャネル5、腸)、TAS2R2(味覚受容体、2型、メンバー2偽遺伝子)、GRM7(グルタミン酸受容体、向代謝性7)、NPY(神経ペプチドY)、LEP(レプチン)、CASR(カルシウム−感知受容体)、GNAZ(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、アルファzポリペプチド)、CIB1(カルシウムおよびインテグリン結合1(カルミリン))、ADCY10(アデニレートシクラーゼ10(可溶性))、LEPR(レプチン受容体)、DRD1(ドーパミン受容体D1)、LGR6(ロイシンリッチリピート含有Gタンパク質結合受容体6)、GRM8(グルタミン酸受容体、向代謝性8)、GRM6(グルタミン酸受容体、向代謝性6)、GLP1R(グルカゴン様ペプチド1受容体)、AGER(最終糖化産物特異的受容体)、SLC2A2(溶質担体ファミリー2(促進されたグルコース輸送体)、メンバー2)、GIP(胃阻害性ポリペプチド)、REN(レンニン)、PDYN(プロダイノルフィン)、RRBP1(リボソーム結合タンパク質1相同体180kDa(イヌ))、SLC15A1(溶質担体ファミリー15(オリゴペプチド輸送体)、メンバー1)、OXT(オキシトシン、プレプロペプチド)、IL4I1(インターロイキン4誘導性1)、VN1R17P(鋤鼻1受容体17偽遺伝子)、TAS2R62P(味覚受容体、2型、メンバー62、偽遺伝子)、TAS2R64P(味覚受容体、2型、メンバー64偽遺伝子)、TAS2R63P(味覚受容体、2型、メンバー63偽遺伝子)、PS5(苦味受容体偽遺伝子PS5)、PS3(苦味受容体PS3)、PS7(苦味受容体Ps7偽遺伝子)、C6orf15(染色体6オープンリーディングフレーム15)、TAS2R6(味覚受容体、2型、メンバー6)、TAS2R22(味覚受容体、2型、メンバー22)、TAS2R33(味覚受容体、2型、メンバー33)、TAS2R37(味覚受容体、2型、メンバー37)、TAS2R36(味覚受容体、2型、メンバー36)、GNAT3(グアニンヌクレオチド結合タンパク質、アルファ伝達3)、TRPM5(一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーM、メンバー5)、TRPM7(一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーM、メンバー7)、GNB1(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、ベータポリペプチド1)、ITPR3(イノシトール1,4,5−三リン酸受容体、3型)、ACE(アンジオテンシンI変換酵素(ペプチジル−ジペプチダーゼA)1)、ENO2(エノラーゼ2(ガンマ、神経型))、CALCA(カルシトニン関連ポリペプチドアルファ)、CCK(コレシストキニン)、RTP3(受容体(化学感受性)輸送体タンパク質3)、PL−5283(PL−5283タンパク質)、PRKCG(タンパク質キナーゼC、ガンマ)、KCNQ1(カリウム電位開口型チャネル、KQT様サブファミリー、メンバー1)、BDNF(脳由来神経栄養性因子)、SCNN1A(ナトリウムチャネル、非電位開口1型アルファ)、GNB3(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、ベータポリペプチド3)、SCNN1B(ナトリウムチャネル、非電位開口1型、ベータ)、SCNN1G(ナトリウムチャネル、非電位開口1型、ガンマ)、GNB4(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、ベータポリペプチド4)、PDE1A(ホスホジエステラーゼ1A、カルモジュリン依存性)、DMBT1(悪性脳腫瘍において欠失1)、PDE3B(ホスホジエステラーゼ3B、cGMP阻害性)、PDE1C(ホスホジエステラーゼ1C、カルモジュリン依存性70kDa)、PRKCA(タンパク質キナーゼC、アルファ)、NTRK3(神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、3型)、NTRK2(神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、2型)、PRKCQ(タンパク質キナーゼC、シータ)、PRKACA(タンパク質キナーゼ、cAMP依存性、触媒、アルファ)、CCKBR(コレシストキニンB受容体)、PRKCZ(タンパク質キナーゼC、ゼータ)、TH(チロシンヒドロキシラーゼ)、NGFR(神経成長因子受容体(TNFRスーパーファミリー、メンバー16))、DRD2(ドーパミン受容体D2)、NOS1(一酸化窒素シンターゼ1(神経型))、PRKCE(タンパク質キナーゼC、イプシロン)、PRKCH(タンパク質キナーゼC、イータ)、PRKCD(タンパク質キナーゼC、デルタ)、ABCB1(ATP結合カセット、サブファミリーB(MDR/TAP)、メンバー1)、MAPK1(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ1)、PLCB3(ホスホリパーゼC、ベータ3(ホスファチジルイノシトール特異的))、ADCY8(アデニレートシクラーゼ8(脳))、ADRBK2(アドレナリン性、ベータ、受容体キナーゼ2)、PRKACB(タンパク質キナーゼ、cAMP依存性、触媒、ベータ)、PRKCI(タンパク質キナーゼC、イオタ)、CCKAR(コレシストキニンA受容体)、KCNK3(カリウムチャネル、サブファミリーK、メンバー3)、PLCB1(ホスホリパーゼC、ベータ1(ホスホイノシチド特異的))、ADCY3(アデニレートシクラーゼ3)、NTF3(ニューロトロフィン3)、PLCB4(ホスホリパーゼC、ベータ4)、GNB5(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、ベータ5)、GNAL(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、アルファ活性化活性ポリペプチド、嗅覚型)、GNB2(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、ベータポリペプチド2)、KCNK1(カリウムチャネル、サブファミリーK、メンバー1)、HTR1A(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体1A)、CNGA3(環状ヌクレオチド開口型チャネルアルファ3)、PRKACG(タンパク質キナーゼ、cAMP依存性、触媒、ガンマ)、PRKCB(タンパク質キナーゼC、ベータ)、RBP4(レチノール結合タンパク質4、血漿)、GRP(ガストリン放出ペプチド)、PDE3A(ホスホジエステラーゼ3A、cGMP阻害性)、KRT14(ケラチン14)、SCNN1D(ナトリウムチャネル、非電位開口1型、デルタ)、PRKD1(タンパク質キナーゼD1)、PDE1B(ホスホジエステラーゼ1B、カルモジュリン依存性)、PDE2A(ホスホジエステラーゼ2A、cGMP刺激性)、PRKD3(タンパク質キナーゼD3)、SST(ソマトスタチン)、KCNK6(カリウムチャネル、サブファミリーK、メンバー6)、KCNK2(カリウムチャネル、サブファミリーK、メンバー2)、NTF4(ニューロトロフィン4)、GNG3(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、ガンマ3)、RNH1(リボヌクレアーゼ/アンジオゲニン阻害因子1)、KCNK5(カリウムチャネル、サブファミリーK、メンバー5)、KCNK10(カリウムチャネル、サブファミリーK、メンバー10)、P2RX2(プリン作動性受容体P2X、リガンド開口型イオンチャネル、2)、KCTD12(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有12)、KCNK9(カリウムチャネル、サブファミリーK、メンバー9)、KCNT2(カリウムチャネル、サブファミリーT、メンバー2)、KCNK15(カリウムチャネル、サブファミリーK、メンバー15)、KCTD15(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有15)、KCNK12(カリウムチャネル、サブファミリーK、メンバー12)、KCNK4(カリウムチャネル、サブファミリーK、メンバー4)、KCNRG(カリウムチャネルレギュレータ)、KCTD13(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有13)、KCNT1(カリウムチャネル、サブファミリーT、メンバー1)、KCMF1(カリウムチャネル調節性因子1)、KCNK7(カリウムチャネル、サブファミリーK、メンバー7)、KCNV1(カリウムチャネル、サブファミリーV、メンバー1)、KCTD5(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有5)、KCNV2(カリウムチャネル、サブファミリーV、メンバー2)、KCNK13(カリウムチャネル、サブファミリーK、メンバー13)、KCTD2(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有2)、KCTD3(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有3)、KCNK17(カリウムチャネル、サブファミリーK、メンバー17)、KCTD10(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有10)、KCTD7(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有7)、KCNK16(カリウムチャネル、サブファミリーK、メンバー16)、KCTD9(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有9)、KCTD11(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有11)、KCTD8(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有8)、KCTD4(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有4)、KCTD6(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有6)、KCTD1(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有1)、KCTD14(カリウムチャネル四量体化ドメイン含有14)、RTP4(受容体(化学感受性)輸送体タンパク質4)、KCNU1(カリウムチャネル、サブファミリーU、メンバー1)、LOC730036(仮説LOC730036)、RPS6KA3(リボソームタンパク質6キナーゼ、90kDa、ポリペプチド3)、MAPT(微小管関連タンパク質タウ)、CHEK2(CHK2チェックポイント相同体(分裂酵母))、FYN(SRC、FGR、YESに関連するFYN発癌遺伝子)、APP(アミロイドベータ(A4)前駆体タンパク質)、PTEN(ホスファターゼおよびテンシン相同体)、SOD1(スーパーオキシドジズムターゼ1、可溶性)、CSTB(シスタチンB(ステフィンB))、SHH(ソニックヘッジホッグ相同体(ショウジョウバエ))、AKR1B1(アルド−ケトレダクターゼファミリー1、メンバーB1(アルドースレダクターゼ))、COMT(カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ)、S100B(S100カルシウム結合タンパク質B)、PTK2B(PTK2Bタンパク質チロシンキナーゼ2ベータ)、PLCG2(ホスホリパーゼC、ガンマ2(ホスファチジルイノシトール特異的))、PSEN1(プレセニリン1)、SLC6A3(溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体、ドーパミン)、メンバー3)、PAX6(対形成ボックス6)、MMP1(マトリックスメタロペプチダーゼ1(間質性コラゲナーゼ))、CACNA1A(カルシウムチャネル、電位依存性、P/Q型、アルファ1Aサブユニット)、CASP9(カスパーゼ9、アポトーシス関連システインペプチダーゼ)、PRKAR1A(タンパク質キナーゼ、cAMP依存性、制御性、I型アルファ(組織特異的消失因子1))、MMP3(マトリックスメタロペプチダーゼ3(ストロメリシン1、プロゼラチナーゼ))、ADCY6(アデニレートシクラーゼ6)、CASP3(カスパーゼ3、アポトーシス関連システインペプチダーゼ)、GNAS(GNAS複合体遺伝子座)、MMP9(マトリックスメタロペプチダーゼ9(ゼラチナーゼB、92kDaゼラチナーゼ、92kDaIV型コラゲナーゼ))、ノッチ2(ノッチ相同体2(ショウジョウバエ))、CREB1(cAMP応答性要素結合タンパク質1)、SNCA(シヌクレイン、アルファ(アミロイド前駆体の非A4構成成分))、OPRM1(オピオイド受容体、ミュー1)、CALM1(カルモジュリン1(ホスホリラーゼキナーゼ、デルタ))、PLCG1(ホスホリパーゼC、ガンマ1)、BRCA1(乳癌1、早発性)、APOE(アポリポタンパク質E)、DBH(ドーパミンベータ−ヒドロキシラーゼ(ドーパミンベータ−モノオキシゲナーゼ))、PTGS2(プロスタグランジン−エンドペルオキシドシンターゼ2(プロスタグランジンG/Hシンターゼおよびシクロオキシゲナーゼ))、ADRBK1(アドレナリン性、ベータ、受容体キナーゼ1)、ITGB4(インテグリン、ベータ4)、NLGN3(ニューロリギン3)、CD36(CD36分子(トロンボスポンジン受容体))、EEF2(真核細胞翻訳伸長因子2)、OPRD1(オピオイド受容体、デルタ1)、HSPG2(ヘパラン硫酸プロテオグリカン2)、GAD1(グルタミン酸デカルボキシラーゼ1(脳、67kDa))、ANXA1(アネキシンA1)、PRKAR2A(タンパク質キナーゼ、cAMP依存性、制御性、II型アルファ)、HHEX(造血系発現ホメオボックス)、GRM1(グルタミン酸受容体、向代謝性1)、NPR1(ナトリウム利尿ペプチド受容体A/グアニル酸シクラーゼA(心房ナトリウム利尿)、ペプチド受容体A)、SYP(シナプトフィシン)、CALM3(カルモジュリン3(ホスホリラーゼキナーゼ、デルタ))、PRKAR2B(タンパク質キナーゼ、cAMP依存性、制御性、II型ベータ)、ADCY2(アデニレートシクラーゼ2(脳))、SLC1A3(溶質担体ファミリー1(グリア細胞高親和性グルタミン酸輸送体)、メンバー3)、GABBR1(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)B受容体、1)、PTPRS(タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型、S)、KNG1(キニノーゲン1)、DDC(ドーパデカルボキシラーゼ(芳香族L−アミノ酸デカルボキシラーゼ))、GNAQ(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、qポリペプチド)、E2F4(E2F転写因子4、p107/p130結合)、DRD4(ドーパミン受容体D4)、MAOA(モノアミンオキシダーゼA)、CALM2(カルモジュリン2(ホスホリラーゼキナーゼ、デルタ))、CHRNB2(コリン性受容体、ニコチン性、ベータ2(神経型))、GRK5(Gタンパク質結合受容体キナーゼ5)、PRLR(プロラクチン受容体)、ID2(DNA結合の阻害因子2、優性阻害ヘリックス−ループ−ヘリックスタンパク質)、TPH1(トリプトファンヒドロキシラーゼ1)、PLCD1(ホスホリパーゼC、デルタ1)、GNA11(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、アルファ11(Gqクラス))、GNA12(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)アルファ12)、CRH(副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン)、GNRH1(性腺刺激ホルモン放出ホルモン1(黄体形成放出ホルモン))、S100A8(S100カルシウム結合タンパク質A8)、CYCS(シトクロムc、体細胞型)、KCNB1(カリウム電位開口型チャネル、シャブ(Shab)関連サブファミリー、メンバー1)、DST(ジストニン)、ADCY1(アデニレートシクラーゼ1(脳))、CHGA(クロモグラニンA(副甲状腺分泌タンパク質1))、HTR3A(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体3A)、GAL(ガラニンプレプロペプチド)、TACR3(タキキニン受容体3)、ALDH7A1(アルデヒドデヒドロゲナーゼ7ファミリー、メンバーA1)、PRKAR1B(タンパク質キナーゼ、cAMP依存性、制御性、I型ベータ)、AQP5(アクアポリン5)、AQP2(アクアポリン2(集合管))、AQP1(アクアポリン1(コルトン血液型))、GLI3(GLIファミリー亜鉛フィンガー3)、POU2F1(POUクラス2ホメオボックス1)、OTX2(オルトデンティクルホメオボックス2)、TTR(トランスチレチン)、CACNA1B(カルシウムチャネル、電位依存性、N型、アルファ1Bサブユニット)、IKBKAP(B細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの阻害因子、キナーゼ複合体関連タンパク質)、RHO(ロドプシン)、UGT2B7(UDPグルクロノシルトランスフェラーゼ2ファミリー、ポリペプチドB7)、LCT(ラクターゼ)、TCOF1(トリーチャー・コリンズ−フランチェスケッティ症候群1)、KCNJ1(カリウム内向き整流性チャネル、サブファミリーJ、メンバー1)、VIP(血管作動性腸ペプチド)、AQP3(アクアポリン3(ギル血液型))、TAC1(タキキニン、前駆体1)、ADCY4(アデニレートシクラーゼ4)、HP(ハプトグロビン)、ALDH4A1(アルデヒドデヒドロゲナーゼ4ファミリー、メンバーA1)、GDI1(GDP解離阻害因子1)、SOX2(SRY(性決定領域Y)ボックス2)、NOG(ノギン)、FST(ホリスタチン)、NDST1(N−デアセチラーゼ/N−スルホトランスフェラーゼ(ヘパラングルコサミニル)1)、ABLIM1(アクチン結合LIMタンパク質1)、NOS2(一酸化窒素シンターゼ2、誘導性)、EIF2B1(真核細胞翻訳開始因子2B、サブユニット1アルファ、26kDa)、CA6(炭酸脱水酵素VI)、DKK1(ディックコプフ(dickkopf)相同体1(アフリカツメガエル))、SIX3(SIXホメオボックス3)、SIX1(SIXホメオボックス1)、HTT(ハンチンチン)、AGRP(アグーチ関連タンパク質相同体(マウス))、NCAM2(神経細胞接着分子2)、BBS4(バルデー−ビードル症候群4)、GNA15(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、アルファ15(Gqクラス))、GNA13(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、アルファ13)、ASCL1(アカエテ−スクート複合体相同体1(ショウジョウバエ))、MGLL(モノグリセリドリパーゼ)、PLCD3(ホスホリパーゼC、デルタ3)、CEBPB(CCAAT/エンハンサー結合タンパク質(C/EBP)、ベータ)、BBS1(バルデー−ビードル症候群1)、HES1(スプリットの毛様およびエンハンサー1,(ショウジョウバエ))、GNG2(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、ガンマ2)、TPH2(トリプトファンヒドロキシラーゼ2)、P2RX3(プリン作動性受容体P2X、リガンド開口型イオンチャネル、3)、AQP7(アクアポリン7)、CNGB1(環状ヌクレオチド開口型チャネルベータ1)、GABRR1(ガンマ−アミノ酪酸(GABA)受容体、rho 1)、GBX2(原腸陥入脳ホメオボックス2)、SLC6A1(溶質担体ファミリー6(神経伝達物質輸送体、GABA)、メンバー1)、PEBP1(ホスファチジルエタノールアミン結合タンパク質1)、KRT13(ケラチン13)、NAV2(ニューロンナビゲータ2)、BBS2(バルデー−ビードル症候群2)、PLCD4(ホスホリパーゼC、デルタ4)、CLDN8(クローディン8)、CLDN7(クローディン7)、CISH(サイトカイン誘導性SH2含有タンパク質)、GNGT2(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、ガンマ伝達活性ポリペプチド2)、GNG4(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、ガンマ4)、GNA14(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、アルファ14)、UCN(ウロコルチン)、PDE4A(ホスホジエステラーゼ4A、cAMP特異的(ホスホジエステラーゼE2ダンス(dunce)相同体、ショウジョウバエ))、MKKS(マックジック−カウフマン症候群)、GAST(ガストリン)、PRKX(タンパク質キナーゼ、X連鎖)、CHRD(コーディン)、PRSS2(プロテアーゼ、セリン、2(トリプシン2))、KRT20(ケラチン20)、CLDN6(クローディン6)、CLCN4(塩化物チャネル4)、DLX5(遠位欠失(distal−less)ホメオボックス5)、TRPA1(一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーA、メンバー1)、TRPM8(一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーM、メンバー8)、PLCZ1(ホスホリパーゼC、ゼータ1)、SLC5A2(溶質担体ファミリー5(ナトリウム/グルコース共輸送体)、メンバー2)、GDF11(成長分化因子11)、BLVRB(ビリベルジンレダクターゼB(フラビンレダクターゼ(NADPH)))、SCN7A(ナトリウムチャネル、電位開口型、VII型、アルファ)、PANX1(pアネキシン1)、IFI35(インターフェロン誘導性タンパク質35)、NRAP(ネブリン関連アンカリングタンパク質)、HES5(スプリットの毛様およびエンハンサー5(ショウジョウバエ))、GSC(グースコイドホメオボックス)、REEP1(受容体アクセサリータンパク質1)、CCL28(ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド28)、GJB4(ギャップ結合タンパク質、ベータ4、30.3kDa)、B3GNT2(UDP−GlcNAc:ベータGalベータ−1,3−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ2)、CNGA2(環状ヌクレオチド開口型チャネルアルファ2)、ZNF423(亜鉛フィンガータンパク質423)、HESX1(HESXホメオボックス1)、CNGA4(環状ヌクレオチド開口型チャネルアルファ4)、GPR158(Gタンパク質結合受容体158)、MAGEL2(MAGE様2)、UBR3(ユビキチンタンパク質リガーゼE3構成成分n−認識3(推定))、NPTXR(神経型ペントラキシン受容体)、SLC24A6(溶質担体ファミリー24(ナトリウム/カリウム/カルシウム交換体)、メンバー6)、GPRC6A(Gタンパク質結合受容体、ファミリーC、6群、メンバーA)、SLC24A3(溶質担体ファミリー24(ナトリウム/カリウム/カルシウム交換体)、メンバー3)、BEST2(ベストロフィン2)、OR8D2(嗅覚受容体、ファミリー8、サブファミリーD、メンバー2)、OR5P2(嗅覚受容体、ファミリー5、サブファミリーP、メンバー2)、FOXG1(フォークヘッドボックスG1)、OR8B8(嗅覚受容体、ファミリー8、サブファミリーB、メンバー8)、OR8D1(嗅覚受容体、ファミリー8、サブファミリーD、メンバー1)、OR10A5(嗅覚受容体、ファミリー10、サブファミリーA、メンバー5)、OMP(嗅覚マーカータンパク質)、TFAP2E(転写因子AP−2イプシロン(活性化エンハンサー結合タンパク質2、イプシロン)、OR5P3(嗅覚受容体、ファミリー5、サブファミリーP、メンバー3)、OR10A4(嗅覚受容体、ファミリー10、サブファミリーA、メンバー4)、DMRTA1(DMRT様ファミリーA1)、TMEM147(膜貫通タンパク質147)、OR8A1(嗅覚受容体、ファミリー8、サブファミリーA、メンバー1)、EBF2(初期B細胞因子2)、PKD1L3(ポリ嚢胞性腎疾患1様3)、GPR179(Gタンパク質結合受容体179)、RTP1(受容体(化学感受性)輸送体タンパク質1)、KLHL35(kelch様35(ショウジョウバエ))、RGS21(G−タンパク質シグナル伝達のレギュレータ21)、RTP2(受容体(化学感受性)輸送体タンパク質2)、ACSM4(アシル−CoAシンテターゼ中−鎖ファミリーメンバー4)、GUCY2E(グアニル酸シクラーゼ2E)、CYP2G1P(シトクロムP450、ファミリー2、サブファミリーG、ポリペプチド1偽遺伝子)、OR7E35P(嗅覚受容体、ファミリー7、サブファミリーE、メンバー35偽遺伝子)、およびNUDT16P1(ヌディックス(nudix)(ヌクレオシド二リン酸結合部分X型モチーフ16、偽遺伝子1)が挙げられる。 例示的感覚関連染色体配列には、TRPM7(一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーM、メンバー7)、TRPM5(一過性受容器電位陽イオンチャネル、サブファミリーM、メンバー5)、TRPC5(一過性受容器電位陽イオンチャネルサブファミリーCメンバー5)、TRPC6(一過性受容器電位陽イオンチャネルサブファミリーCメンバー6)、TRPC1(一過性受容器電位陽イオンチャネルサブファミリーCメンバー1)、CNR1(カンナビノイド受容体1(脳))、CNR2(カンナビノイド受容体2(マクロファージ))、ADRBK1(アドレナリン性ベータ受容体キナーゼ1)、TRPA1(一過性受容器電位陽イオンチャネルサブファミリーAメンバー1)、POMC(プロオピオメラノコルチン)、CALCA(CGRP、カルシトニン関連ポリペプチドアルファ)、CRF(CRH、コルチコトロピン放出因子)、PRKACA等のPKA(タンパク質キナーゼcAMP依存性触媒アルファ)、PRKACB(タンパク質キナーゼcAMP依存性触媒ベータ)、PRKAR1A(タンパク質キナーゼcAMP依存性制御性I型アルファ(組織特異的消失因子1))、およびPRKAR2A(タンパク質キナーゼcAMP依存性制御性II型アルファ)、ERAL1(Era G−タンパク質様1(大腸菌))、NR2B(GRIN2B、グルタミン酸受容体向イオン性N−メチルD−アスパラギン酸2B)、LGALS1(レクチガラクトシド結合可溶性1)、TRPV1(一過性受容器電位陽イオンチャネルサブファミリーVメンバー1)、SCN9A(ナトリウムチャネル電位開口型IXアルファサブユニット)、OPRD1(オピオイド受容体デルタ1)、OPRK1(オピオイド受容体カッパ1)、およびOPRM1(オピオイド受容体ミュー1)が含まれる。 ある種の実施形態では、本発明の方法によって作り出される動物を使用して、変異の、動物に、および感覚障害に及ぼす影響を研究することができる。 本開示のさらなる態様は、動物モデルにおける感覚障害の適応を査定するための方法を包含し、ここで動物モデルは、感覚関連タンパク質をコードする少なくとも1つの編集された染色体配列を含む遺伝子改変された動物を含む。この方法は、動物モデルから得られた選択されたパラメータを、野生型動物から得られた選択されたパラメータと比較することを含む。感覚障害の少なくとも1つの適応を査定するために使用される選択されたパラメータの非限定的例としては、a)自発的行動、b)行動試験中の成績、c)生理学的異形、d)組織または細胞における異常、e)生化学的機能、f)分子構造、およびそれらの組み合わせが挙げられる。 本方法によって査定される感覚障害は、上述の遺伝子に関連する侵害受容障害および味覚障害のうちのいずれか1つ以上を含む可能性がある。侵害受容障害の非限定的例としては、異痛症;神経痛;遺伝性感覚根性ニューロパチー、潰瘍−肢断性ニューロパチー、テベナード症候群、家族性栄養神経症、足の穿孔症(mal perforant du pied)、家族性脊髄空洞症、およびシャルコー−マリー−トゥース2B型症候群等のHSAN−1;先天性感覚ニューロパチーまたはモルヴァン病等のHSAN−2;家族性自律神経失調症(FD)またはライリー−デイ症候群等のHSAN−3;先天性無痛無汗症(CIPA)等のHSAN−4;および先天性無痛部分無汗症等のHSAN−5が挙げられる。味覚障害の非限定的例としては、味覚異常、味覚減退、および味覚消失が挙げられる。 感覚障害の適応は、動物モデルにおいて自発的に生じる得るか、または侵害受容刺激、味覚刺激、感覚関連タンパク質、感覚関連アゴニスト、および感覚関連アンタゴニストを含むが、それらに限定されない外来性薬剤への曝露によって促進され得る。C.ABC輸送体 ABC輸送体タンパク質は、動物界に遍在する、膜輸送タンパク質の大型かつ重要なスーパーファミリーである。これらの膜貫通タンパク質は、ATPを加水分解し、そのエネルギーを使用して、しばしば濃度勾配に反する細胞内および細胞外膜を越える分子の移動を含む、種々の他の機能を作動させる。(概説については、Higgins,C.F.,ABC transporters:from microorganisms to man,Annu.Rev.Cell Biol.8 67−113(1992)、M.Dean,Human ABC Transporter Superfamily,Bethesda(MD):National Center for Biotechnology Information(US)(2002年11月18日、www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi? book=mono_001にてオンラインで入手可能)を参照されたい)。 一実施形態では、本発明の方法を使用して、ABC輸送体に関連する少なくとも1つの染色体配列が編集されている、動物または細胞を作り出すことができる。好適な染色体編集は、上のI(f)節に詳述される種類の編集を含んでもよいが、それらに限定されない。 ABC輸送体染色体配列は、ABC輸送体タンパク質をコードし得るか、またはABC輸送体制御配列であり得る。ABC輸送体配列は、典型的に、ABC輸送体配列の、動物疾患または病態、特に哺乳動物(例えば、ヒト)疾患または病態との実験による関連付けに基づいて選択され得る。例えば、特定の組織におけるABC輸送体タンパク質の発現は、ABC輸送体関連疾患または病態を有する集団において、疾患または病態を欠く集団と比べて亢進または抑制されてもよい。タンパク質レベルの差異は、当該技術分野で既知のプロテオーム解析またはゲノム解析技術を用いて査定することができる。 ヒトABC輸送体遺伝子の非限定的例としては、次のものが挙げられる:ABCA1(ABC1)、ABCA2(ABC2)、ABCA3(ABC3)、ABCC、ABCA4(ABCR)、ABCA5、ABCA6、ABCA7、ABCA8、ABCA9、ABCA10、ABCA12、ABCA13、ABCB1(PGY1、MDR)、ABCB2(TAP1)、ABCB3(TAP2)、ABCB4(PGY3)、ABCB5、ABCB6(MTABC)、ABCB7(ABC7)、ABCB8(MABC1)、ABCB9、ABCB10(MTABC2)、ABCB11(SPGP)、ABCC1(MRP1)、ABCC2(MRP2)、ABCC3(MRP3)、ABCC4(MRP4)、ABCC5(MRP5)、ABCC6(MRP6)、CFTR(ABCC7)、ABCC8(SUR)、ABCC9(SUR2)、ABCC10(MRP7)、ABCC11(ABCC12)、ABCD1(ALD)、ABCD2(ALDL1、ALDR)、ABCD3(PXMP1,PMP70)、ABCD4(PMP69、P70R)、ABCE1(OABP、RNS4I)、ABCF1(ABC50)、ABCF2(ABCF3)、ABCG1(ABC8、White)、ABCG2(ABCP、MXR、BCRP)、ABCG4(White2)、ABCG5(White3)、およびABCG8。 マウスABC輸送体遺伝子の非限定的例としては、Abca1、Abca2、Abca3、Abca4、Abca5、Abca6、Abca7、Abca8a、Abca8b、Abca9、Abca12、Abca13、Abcb1a、Abcb1b、Abcb2(Tap1)、Abcb3(Tap2)、Abcb4、Abcb5、Abcb6、Abcb7、Abcb8、Abcb9、Abcb10、Abcb11、Abcc1、Abcc2、Abcc3、Abcc4、Abcc5、Abcc6、Abcc7(Cftr)、Abcc8、Abcc9、Abcc10、Abcc11、Abcd1、Abcd2、Abcd3、Abcd4、Abce1、Abcf1、Abcf2、Abcf3、Abcg1、Abcg2、Abcg3、Abcg4、Abcg5、およびAbcg8が挙げられる。 ショウジョウバエゲノムには、既知の哺乳動物サブファミリーの各々のうちの少なくとも1つの代表を有する、56個のABC輸送体遺伝子が含まれる。ショウジョウバエABC輸送体遺伝子の非限定的例としては、次のものが挙げられる:G3156(AAF45509、AE003417)、CG2759(w、AAF45826、AE003425)、CG1703(AAF48069、AE003486)、CG1824(AAF48177、AE003489)、CG9281(AAF48493、AE003500)、CG8473(AAF48511、AE003500)、CG12703(AE003513、AE003513)、CG1819(AAF50847、AE003569)、CG1718(AAF50837、AE003568)、CG1801(AAF50836、AE003568)、CG1494(AAF50838、AE003568)、CG3164(AAF51548、AE003590)、CG4822(AAF51551、AE003590)、CG17646(AAF51341、AE003585)、CG9892(AAF51223、AE003582)、CG9664(AAF51131、AE003580)、CG9663(AAF51130、AE00358)、CG3327(AAF51122、AE003580)、CG2969(Atet、AAF51027、AE003576)、CG11147(AAF52284、AE003611)、CG7806(AAF52639、AE003620)、CG7627(AAF52648、AE003620)、CG5853(AAF52835、AE003626)、CG5772(Sur、AAF52866、AE003627)、CG6214(AAF53223、AE003637)、CG7491(AAF53328、AE003641)、CG17338(AAF53736、AE003661)、CG10441(AAF53737、AE003661)、CG9270(AAF53950、AE003668)、CG8799(AAF58947、AE003833)、CG3879(Mdr49 AAF58437、AE003820)、CG8523(Mdr50、AAF58271、AE003815)、CG8908(AAF57490、AE003792)、CG10505(AAF46706、AE003453)、CG17632(bw、AAF47020、AE003461)、CG7955(AAF47526、AE003472)、CG10226(AAF50670、AE003563)、Mdr65(AAF50669、AE003563)、CG5651(AAF50342、AE003553)、CG7346(AAF50035、AE003544)、CCG4314(st、AAF49455、AE003527)、CG5944(AAF49305、AE003522)、CG6052(AAF49312、AE003523)、CG9330(AAF49142、AE003516)、CG14709(AAF54656、AE003692)、CG4225(AAF55241、AE003710)、CG4562 AAF55707、AE003728)、CG4794(AAF55726、AE003728)、CG5789(AAF56312、AE003748)、CG18633(AAF56360、AE003749)、CG11069(AAF56361、AE003749)、CG6162(AAF56584、AE003756)、CG9990(AAF56807、AE003766)、CG11898(AAF56870、AE003768)、CG11897(AAF56869、AE003768)、およびCG2316(AAF59367、AE003844)。 例示的ABC輸送体タンパク質には、MDR1、BCRP(ABCG2)、MRP1(ABCC2)およびMRP2(ABCC2)、ならびにそれらのマウス相同体Mdr1a(Abcb1a)、Mdr1b(Abcb1b)、Bcrp(Abcg2)、Mrp1(Abcc1)、およびMrp2(Abcc2)、ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれる。 本明細書で使用される遺伝子指定は、ヒトおよびマウスゲノムを指すが、カエノラブディティス・エレガンスおよびキイロショウジョウバエ等の無脊椎動物、ならびにラット、ハムスター、ネコ、およびイヌを含むが、それらに限定されない哺乳動物を含む、他の動物の中で同定されているこれらのうちのいずれの酷似相同体をも包含することを理解されたい。酷似相同体は、配列分析、系統発生分析、機能的アッセイ、またはそれらの任意の組み合わせによって同定することができる。 ある種の実施形態では、本発明の方法によって作り出される動物を使用して、変異の、動物にまたはABC輸送体に及ぼす影響を研究することができる。v.ヒト化モデル 本発明の方法によって作り出される動物はまた、ヒト化モデルとして使用することもできる。ヒト化モデルは、上で詳述される通り、非ヒト動物においてヒト核酸配列を発現する。一実施形態では、II(a)節に記載される研究用途またはモデルがヒト化であってもよい。別の実施形態では、下記の家畜動物または伴侶動物がヒト化であってもよい。(b)家畜用途 一実施形態では、本発明の方法を使用して、1つ以上の望ましい特性をもたらす1つ以上の染色体編集を有する家畜動物を作り出すことができる。本明細書で使用されるとき、「家畜動物」は、利益のために飼育され得る動物を指す。家畜動物の非限定的例は、本節に列挙され、下に詳述される。 家畜動物における望ましい特性の非限定的例としては、特定の毛色または毛並、疾患耐性、増加した生殖能力、増加した産肉量、増加した筋肉の対脂肪比、増加した産乳量、減少した排泄物汚染等が挙げられる。別の実施形態では、本発明の方法を使用して、表Dに列挙される遺伝子における染色体編集を有する家畜動物を作り出すことができる。 追加的に、例示的実施形態では、家畜動物は、下に詳述される通り、ヒツジ、ウマ、ウシ、またはブタ動物であってもよい。i.ヒツジ用途 一実施形態では、本発明の方法を使用して、少なくとも1つの染色体配列が編集されている、ヒツジまたはヒツジ細胞を作り出すことができる。編集対象のヒツジ染色体配列の非限定的例としては、毛色、毛柄、羊毛繊維構造、および疾患耐性に関連するタンパク質をコードする配列を挙げることができる。例えば、毛色、毛柄、および/または羊毛繊維構造に関連するタンパク質の非限定的例としては、MSH受容体タンパク質、アグーチタンパク質、チロシナーゼ関連タンパク質、およびケラチン関連タンパク質が挙げられる。好適な毛色タンパク質の非限定的例としては、チロシナーゼ(TYR)、チロシナーゼ関連タンパク質1(TYRP1)、アグーチシグナル伝達タンパク質(ASIP)、およびメラノフィリン(MLPH)が挙げられる。当業者は、毛色、毛柄、および羊毛繊維構造に関連する他のタンパク質が存在するが、これらの他のタンパク質をコードする遺伝子座は未だに決定されていないことを理解する。疾患耐性に関与する配列の非限定的例としては、PRPNが挙げられ、それは伝達性海綿状脳症(TSE)に関連する。 一実施形態では、本発明の方法を使用して、ヒトに望まれる表現型を示す少なくとも1つの編集された染色体配列を含む、遺伝子改変されたヒツジを作り出すことができる。例えば、アグーチをコードする染色体配列の不活性化は、縞状の色を有するヒツジをもたらす可能性がある。他の実施形態では、少なくとも1つの編集された染色体配列を含むヒツジ動物は、毛色、毛柄、および/または毛の成長の遺伝学を研究するためのモデルとして使用されてもよい。追加的に、少なくとも1つの撹乱された染色体配列を含むヒツジ動物は、ヒトまたは他の動物に影響を及ぼす疾患または病態を研究するための疾患モデルとして使用されてもよい。好適な疾患または病態の非限定的例としては、白子症、毛の障害、および脱毛症が挙げられる。追加的に、開示されるヒツジ細胞および該細胞のライセートが、類似した調査目的に使用されてもよい。ii.ウマ用途 一実施形態では、本発明の方法を使用して、少なくとも1つの染色体配列が編集されているウマまたはウマ細胞を作り出すことができる。編集対象のウマ染色体配列の非限定的例としては、毛色、毛柄、および疾患耐性をコードする配列が挙げられる。 毛色および毛柄に対するタンパク質をコードする好適な毛色遺伝子の非限定的例としては、エクステンション(黒/赤因子)、アグーチ、MC1R、グレー修飾因子、シャンパン様希釈、トビアノ、シルバー様希釈、MATP(クリーム様希釈)、パール様希釈、およびサビノ1が挙げられる。当業者は、他の遺伝子およびタンパク質が毛色および毛柄に関連し得るが、その遺伝子座は未だに決定されていないことを理解する。 さらなる実施形態では、本発明の方法を使用して、HERDAをコードする編集された染色体配列を含む遺伝子改変されたウマを作り出すことができ、ここで染色体配列は、HERDタンパク質のある種の対立遺伝子が産生されないように不活性化される。さらに、本明細書に記載される染色体配列の不活性化されたHERDA変異体を有する遺伝子改変されたウマは、HERDAの低減された発現および伝達担体を示す。非限定的実施形態では、遺伝子改変されたウマは、HERDAをコードする編集された染色体配列を含んでもよい。別の非限定的実施形態では、遺伝子改変されたウマは、担体として知られる変異体の形態のHERDAのみを不活性化する、編集された染色体配列を含んでもよい。 別の実施形態では、本発明の方法を使用して、HYPPをコードする編集された染色体配列を含む遺伝子改変されたウマを作り出すことができ、ここで染色体配列は、HYPP優性対立遺伝子が不活性化され、HYPPタンパク質が産生されないように不活性化される。さらに、本明細書に記載される不活性化されたHYPP優性対立遺伝子および染色体配列を有する遺伝子改変されたウマは、ウマにおけるHYPPの低減された伝達および永続化を示す可能性がある。非限定的例では、遺伝子改変されたウマは、HYPPをコードする編集された染色体配列を含んでもよい。 なおも別の実施形態では、本発明の方法を使用して、オベロタンパク質をコードする編集された染色体配列を含む遺伝子改変されたウマを作り出すことができ、ここで染色体配列は、オベロタンパク質のある種の対立遺伝子が産生されず、かつ/または致死的でないが、依然としてフレームオベロ表現型を産生することができるように不活性化される。非限定的例では、遺伝子改変されたウマ動物は、優性対立遺伝子が不活性化されるオベロをコードする編集された染色体配列を含んでもよい。別の非限定的例では、遺伝子改変されたウマは、致死的または有害な表現型を発現することが知られる変異体の形態のオベロのみを不活性化する、編集された染色体配列を含んでもよい。なおも別の実施形態では、修飾は、ジヌクレオチドTC−−>AG変異を変化させて、変異をEDNRBタンパク質におけるイソロイシンに復帰させる。 またさらなる実施形態では、本発明の方法を使用して、GBEをコードする編集された染色体配列を含む遺伝子改変されたウマを作り出すことができ、ここで染色体配列は、劣性対立遺伝子が不活性化され、対応するタンパク質が産生されないように不活性化される。さらに、不活性化されたGBE変異体を有する遺伝子改変されたウマは、GBEの低減された発現および担体を示す可能性がある。非限定的例では、遺伝子改変されたウマは、GBEをコードする編集された染色体配列を含んでもよい。別の非限定的実施形態では、遺伝子改変されたウマは、致死的または有害な表現型を発現することが知られる変異体の形態のGBEのみを不活性化する、編集された染色体配列を含んでもよい。 代替的実施形態では、本発明の方法を使用して、JEBをコードする編集された染色体配列を含み得る遺伝子改変されたウマを作り出すことができ、ここで染色体配列は、JEB劣性対立遺伝子が不活性化され、JEBタンパク質が産生されないように不活性化される。さらに、不活性化されたJEB変異体を有する遺伝子改変されたウマは、JEBの低減された発現および伝達を示す可能性がある。非限定的例では、遺伝子改変されたウマは、JEBをコードする編集された染色体配列を含んでもよい。遺伝子改変されたウマは、を含んでもよい。別の非限定的例では、遺伝子改変されたウマは、担体として知られる変異体の形態のJEBのみを不活性化する、編集された染色体配列を含んでもよい。 別の代替的実施形態では、本発明の方法を使用して、PSSMをコードする編集された染色体配列を含む遺伝子改変されたウマを作り出すことができ、ここで染色体配列は、PSSM優性対立遺伝子およびタンパク質が産生されないように不活性化される。さらに、本明細書に記載される不活性化PSSM優性対立遺伝子および染色体配列を有する遺伝子改変されたウマは、ウマにおけるPSSMの低減された伝達および永続化を示す可能性がある。非限定的実施形態では、遺伝子改変されたウマは、PSSMをコードする編集された染色体配列を含んでもよい。 なおも別の代替例では、本発明の方法を使用して、望ましい表現型特性の性質に応じて、速度および運動能力に関するミオスタチンのC/C、C/T、またはT/T変異体を含む編集された染色体配列を含む遺伝子改変されたウマを作り出すことができる。 また、本発明の方法を使用して、上述の染色体変化の任意の組み合わせを含む遺伝子改変されたウマを作り出すこともできる。例えば、遺伝子改変されたウマは、不活性化されたアグーチおよび/または編集されたPSSM染色体配列、修飾されたMATP染色体配列、および/または修飾されたもしくは不活性化されたJEB染色体配列を含んでもよい。 本明細書に詳述されるウマまたはウマ細胞は、複数の用途を有する可能性がある。一実施形態では、少なくとも1つの編集された染色体配列を含む遺伝子改変されたウマは、ヒトに望まれる表現型を示す可能性がある。例えば、アグーチをコードする染色体配列の不活性化は、縞状の色の毛を有するウマをもたらす可能性がある。他の実施形態では、少なくとも1つの編集された染色体配列を含むウマは、毛色、毛柄、および/または毛の成長の遺伝学を研究するためのモデルとして使用されてもよい。さらに、少なくとも1つの撹乱された染色体配列を含むウマは、ヒトまたは他の動物に影響を及ぼす疾患または病態を研究するためのモデルとして使用されてもよい(上記のII(a)節を参照されたい)。好適な疾患または病態の非限定的例としては、皮膚の過剰弾性線維症等の皮膚疾患、または高カリウム性周期性四肢麻痺疾患、致死的白子オベロ症候群、グリコーゲン分岐酵素欠損障害、および多糖類蓄積型ミオパチー等の筋肉疾患、再発性労作性横紋筋融解症(RER)、重症複合免疫不全障害(SCID)に加えて、白子症、毛の障害、および脱毛症が挙げられる。追加的に、開示されるウマ細胞および該細胞のライセートが、類似した調査目的に使用されてもよい。iii.ブタ用途 一実施形態では、本発明の方法を使用して、少なくとも1つの染色体配列が編集されているブタまたはブタ細胞を作り出すことができる。編集および/または挿入対象のブタ染色体配列の非限定的例としては、毛色、毛柄、疾患耐性、肉質、増加した一腹子数、肉/脂肪比をコードする配列、およびフィターゼ等のリン酸汚染を低減させる配列を挙げることができる。 幾つかの実施形態では、本発明の方法を使用して、毛色または毛柄に関連する核酸配列における染色体編集を含むブタを作り出すことができる。毛色または毛柄に影響を及ぼすブタ染色体配列の非限定的例としては、MC1Rが挙げられる。メラノコルチン受容体1(MC1R)は、哺乳動物メラノサイト内のユーメラニン(黒/茶)およびフェオメラニン(赤/黄)合成の制御において中心的役割を果たし、古典的なエクステンション(E)毛色遺伝子座によってコードされる。 別の非限定的実施形態では、本発明の方法を使用して、疾患耐性に関連する核酸における染色体編集を含むブタを作り出すことができる。かかる遺伝子改変されたブタは、CD163またはシアロ接着等の編集された染色体配列を含んでもよい。 さらに別の実施形態では、本発明の方法を使用して、肉質、肉の量、および/または肉の対脂肪比に関連する核酸における染色体編集を含むブタを作り出すことができる。例えば、増加した筋肉成長に関する、ブタにおける欠失または編集対象のブタ染色体配列の非限定的例としては、ミオスタチン/GDF8等のタンパク質をコードする配列が挙げられる。肉質に関与する染色体配列の非限定的例としては、HAL、RN、またはPSSが挙げられる。なおも別の実施形態では、遺伝子改変されたブタは、IGF2、GHRH、H−FABP、GH、IGF1、PIT1、GHRHR、GHR、またはそれらの組み合わせ等の、肉/脂肪比に関与する配列をコードする編集された染色体配列を含んでもよい。 またなおも別の実施形態では、本発明の方法を使用して、一腹子産出に関連する核酸における染色体編集を含むブタを作り出すことができる。例えば、遺伝子改変されたブタは、増加した一腹子産出に関するESRをコードする編集または修飾された染色体配列を含んでもよい。 さらなる実施形態では、本発明の方法を使用して、リン酸汚染の低減に関連する核酸における染色体編集を含むブタを作り出すことができる。例えば、遺伝子改変されたブタは、リン酸汚染の低減に関するフィターゼをコードする編集された染色体配列を含んでもよい。 本明細書に開示されるブタ動物および細胞は、複数の用途を有し得る。一実施形態では、少なくとも1つの編集された染色体配列を含む遺伝子改変されたブタは、ヒトに望まれる表現型を示す可能性がある。例えば、MC1R対立遺伝子の1つをコードする染色体配列の修飾は、望ましい毛色または毛柄を有する毛を産出するブタをもたらす可能性がある。他の実施形態では、少なくとも1つの編集された染色体配列を含むブタは、毛色、毛柄、および/または毛の成長の遺伝学を研究するためのモデルとして使用されてもよい。追加的に、少なくとも1つの破壊された染色体配列を含むブタは、ヒトまたは他の動物に影響を及ぼす疾患または病態を研究するためのモデルとして使用されてもよい(上記のII(a)節を参照されたい)。好適な疾患または病態の非限定的例としては、白子症、毛の障害、および脱毛症が挙げられる。追加的に、開示されるブタ細胞および該細胞のライセートが、上記のII(a)節に詳述される類似した調査目的に使用されてもよい。iv.ウシ用途 一実施形態では、本発明の方法を使用して、少なくとも1つの染色体配列が編集されているウシまたはウシ細胞を作り出すことができる。編集および/または挿入対象のウシ染色体配列の非限定的例としては、産乳量、乳質、および乳加工、産肉量および肉質、毛色および毛質、環境影響、ならびに繁殖に関連するタンパク質をコードする配列が挙げられる。 ある種の実施形態では、本発明の方法を使用して、産乳量、乳質、および乳加工に関連する配列における染色体編集を有するウシを作り出すことができる。例えば、編集対象の染色体配列には、カゼイン、ラクターゼおよびラクターゼ関連タンパク質(例えば、ガラクトシダーゼ、ラクターゼ、ガラクトース、ベータラクトグロブリン(lactaglobulin)、アルファラクトアルブミン、ラクトフェリン)、オステオポンチン、アセチルcoAカルボキシラーゼ、チロシナーゼおよび関連タンパク質、組織および細胞に対する再生誘導ペプチド(RIPTAC)ならびに他の成長ホルモン、プロリンリッチポリペプチド(PRP)、アルファ(alph)−ラクトアルブミン(LA)、ラクトペルオキシダーゼ、およびリゾチームが含まれてもよい。 別の実施形態では、本発明の方法を使用して、例えば、FGFR3、EVC2、MC1R、およびミオスタチン(mh)等の、肉産物および肉質に関連する配列における染色体編集を有するウシを作り出すことができる。 他の実施形態では、本発明の方法を使用して、BSE耐性(PRPN等)、毛色および毛質(MC1R、TYRP1、MGF、またはKITLG等)、環境影響、ならびに繁殖に関連する配列における染色体編集を有するウシを作り出すことができる。ある種の実施形態では、遺伝子座は、必ずしも決定されていないが、当該技術分野で公知の方法を用いて決定することができる。 本明細書に開示されるウシ動物および細胞は、複数の用途を有し得る。一実施形態では、少なくとも1つの編集された染色体配列を含む遺伝子改変されたウシは、ヒトに望まれる表現型を示す可能性がある。例えば、アグーチをコードする染色体配列の不活性化は、縞状の色の毛を有するウシをもたらす可能性がある。他の実施形態では、少なくとも1つの編集された染色体配列を含むウシは、毛色、毛柄、および/または毛の成長の遺伝的特徴を研究するためのモデルとして使用されてもよい。追加的に、少なくとも1つの撹乱された染色体配列を含むウシは、ヒトまたは他の動物に影響を及ぼす疾患または病態を研究するためのモデルとして使用されてもよい。好適な疾患または病態の非限定的例としては、白子症、毛の障害、および脱毛症が挙げられる。追加的に、開示されるウシ細胞および該細胞のライセートが、類似した調査目的に使用されてもよい。(c)伴侶動物用途 別の実施形態では、本発明の方法を使用して、1つ以上の望ましい特性をもたらす1つ以上の染色体編集を有する伴侶動物を作り出すことができる。本明細書で使用されるとき、「伴侶動物」は、伝統的に、非利益目的のために飼育される動物を指す。しかしながら、場合によっては、伴侶動物は、利益のために繁殖させられ得ることに注意されたい。伴侶動物の非限定的例は、本明細書および下記のIII節に詳述される。伴侶動物における好適な望ましい特性の非限定的例としては、低アレルゲン性、特定の毛色または毛並、疾患耐性、低減された糞尿臭等が挙げられる。 ある種の実施形態では、本発明の方法を使用して、上記の表Dに列挙される遺伝子における染色体編集を有する伴侶動物を作り出すことができる。 例示的実施形態では、本発明の方法を使用して、ネコ、イヌ、またはウサギ等の、1つ以上の染色体編集を含む伴侶動物を作り出すことができる。各々は、下記により詳細に説明される。i.ネコ 一実施形態では、本発明の方法を使用して、少なくとも1つの染色体配列が編集されているネコまたはネコ細胞を作り出すことができる。編集対象のネコ染色体配列の非限定的例としては、アレルゲンタンパク質、尿臭産生に関与するタンパク質、ならびに毛色、毛柄、および/または毛足に関与するタンパク質等のタンパク質をコードする配列を挙げることができる。 ある種の実施形態では、本発明の方法を使用して、低アレルゲン性に関連する核酸配列における染色体編集を有するネコを作り出すことができる。好ましいアレルゲンタンパク質には、フェリス・ドメスティクス1(Fel d1)が含まれ、それはネコ上に存在する一次アレルゲンであり、ネコゲノムにおける別個の遺伝子によってコードされる鎖1および鎖2ペプチドのヘテロ二量体である。 別の実施形態では、本発明の方法を使用して、尿臭産生に関連する核酸配列における染色体編集を含むネコを作り出すことができる。例えば、染色体編集は、主要な尿フェロモンフェリニンを生成する、コーキシン等の尿臭の産生に関与するタンパク質において行われてもよい。 なおも別の実施形態では、本発明の方法を使用して、毛色、毛足、または毛柄に関連する核酸配列における染色体編集を有するネコを作り出すことができる。好適な毛色タンパク質の非限定的例としては、チロシナーゼ(TYR)、チロシナーゼ関連タンパク質1(TYRP1)、アグーチ(augoti)シグナル伝達タンパク質(ASIP)、およびメラノフィリン(MLPH)が挙げられる。毛足に関与するタンパク質の非限定的例としては、線維芽細胞成長因子5(FGF5)が挙げられる。当業者は、他の多くのタンパク質が毛色、毛柄、および毛足に関与するが、それらの遺伝子座は決定されていないことを理解する。 本明細書に開示される動物および細胞は、複数の用途を有し得る。一実施形態では、少なくとも1つの編集された染色体配列を含む遺伝子改変されたネコは、ヒトに望まれる表現型を示す可能性がある。例えば、Fel d1をコードする染色体配列の不活性化は、低アレルゲン性または非アレルゲン性であるネコをもたらす可能性がある。他の実施形態では、少なくとも1つの編集された染色体配列を含むネコは、毛色、毛柄、および/または毛の成長の遺伝学を研究するためのモデルとして使用されてもよい。追加的に、少なくとも1つの撹乱された染色体配列を含むネコは、ヒトまたは他の動物に影響を及ぼす疾患または病態を研究するためのモデルとして使用されてもよい(上記のII(a)節を参照されたい)。好適な疾患または病態の非限定的例としては、白子症、難聴、皮膚障害、毛の障害、および脱毛症が挙げられる。追加的に、開示されるネコ細胞および該細胞のライセートが、類似した調査目的に使用されてもよい。ii.ウサギ 一実施形態では、本発明の方法を使用して、少なくとも1つの染色体配列が編集されているウサギまたはウサギ細胞を作り出すことができる。編集および/または挿入対象のウサギ染色体配列の非限定的例としては、心血管疾患、免疫不全、および毛色、毛柄および/または毛足に関連する配列を挙げることができる。 一実施形態では、本発明の方法を使用して、心血管疾患に関連する配列における1つ以上の染色体編集を含むウサギを作り出すことができる。心血管疾患に関連するウサギ染色体配列の非限定的例としては、apo A、apoA−I、apoB、apoE2、apoE3、およびレシチン−コレステロールアシルトランスフェラーゼ(LCAT)、ならびにウサギについてアポリポタンパク質B、mRNA編集酵素触媒ポリ−ペプチド1(APOBEC−1)を挙げることができる。編集対象のウサギ染色体配列のさらなる非限定的例としては、1つの常染色体優性疾患である家族性肥大型心筋症(FHC)に関連するタンパク質をコードする配列が挙げられる。FHCは、種々の収縮性、構造的、チャネルおよびキナーゼタンパク質をコードする遺伝子における多重変異によって引き起こされ得る。 別の実施形態では、本発明の方法を使用して、免疫不全に関連する核酸配列における染色体編集を含むウサギを作り出すことができる。編集対象のウサギ染色体配列の非限定的例としては、フマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ(FAH)、組換え活性化遺伝子−1(Rag1)、組換え活性化遺伝子−1(Rag2)、フォークヘッドボックスO1(Foxo1)、DNAPK(dsDNA依存性タンパク質キナーゼ)、IL2ガンマ受容体を挙げることができる。 また、本発明の方法を使用して、上述の染色体変化の任意の組み合わせを含む遺伝子改変されたウサギを作り出すこともできる。例えば、遺伝子改変されたウサギは、修飾もしくは不活性化されたFAH、ならびに/または修飾もしくは不活性化されたRAG1染色体配列、ならびに/または修飾されたRAG2染色体配列、ならびに/または修飾もしくは不活性化されたFoxo1、DNAPK、および/もしくはIL2ガンマ受容体を含んでもよい。上述の染色体変化の全てのおよび任意の組み合わせは、ヒトまたは他の源のいずれかからの肝細胞拡大に使用されてもよく、それはさらに薬物代謝研究、毒物学研究、安全性評価研究、感染疾患調査、慢性肝疾患、急性肝疾患、肝細胞癌、肝炎、および他の任意の肝臓感染または疾患を可能にする。 なおも別の実施形態では、本発明の方法を使用して、ヘアレス相同体タンパク質(hr)をコードする編集された染色体配列を含む遺伝子改変されたウサギを作り出すことができる。hr遺伝子座における変異を担持するウサギは、一見正常な毛包(HF)を発達させ得るが、生後間もなく完全に毛が抜け落ちる。編集されたhr染色体配列を含む遺伝子改変されたウサギは、創傷治癒アッセイ、皮膚刺激性アッセイ、ウイルス感染、細菌感染の治療、他のウサギモデルとの交配のための、および正常なウサギであれば剃毛される必要がある場合の任意の用途のための、モデル生物として使用されてもよい。 さらに、本発明の方法を使用して、上述の染色体変化の任意の組み合わせを含む遺伝子改変されたウサギを作り出すことができる。例えば、遺伝子改変されたウサギは、不活性化されたApoE、および/もしくはFAH、および/もしくはRAG1染色体配列、ならびに/または修飾されたRAG2染色体配列、ならびに/または修飾もしくは不活性化されたFoxo1、DNAPK、および/もしくはIL2ガンマ受容体、ならびに/またはヘアレス相同体タンパク質染色体配列を含んでもよい。 本明細書に開示される遺伝子改変されたウサギおよび細胞は、複数の用途を有し得る。一実施形態では、少なくとも1つの編集された染色体配列を含む遺伝子改変されたウサギは、ヒトに望まれる表現型を示す可能性がある。例えば、ヘアレス相同体遺伝子をコードする染色体配列の不活性化は、種々の実験用途においてしばしば必要とされるウサギの剃毛の必要がないような、生後間もなく無毛になるウサギをもたらし得る。他の実施形態では、少なくとも1つの編集された染色体配列を含むウサギは、毛色、毛柄、および/または毛の成長、体の大きさ、骨発達、ならびに筋肉発達および構造の遺伝学を研究するためのモデルとして使用されてもよい。追加的に、少なくとも1つの撹乱された染色体配列を含むウサギは、ヒト、ウサギ、または他の動物に影響を及ぼす疾患または病態を研究するためのモデルとして使用されてもよい(上記のII(a)節を参照されたい)。好適な疾患または病態の非限定的例としては、心血管疾患、眼疾患、甲状腺疾患、自己免疫疾患、および免疫不全が挙げられる。追加的に、開示されるウサギ細胞および該細胞のライセートが、類似した調査目的に使用されてもよい。iii.イヌ 一実施形態では、本発明の方法を使用して、少なくとも1つの染色体配列が編集されているイヌまたはイヌ細胞を作り出すことができる。編集および/または挿入対象のイヌ染色体配列の非限定的例としては、アレルギー関連タンパク質、四肢の長さ、体の大きさ、毛色、毛柄、および/または毛並、ならびに疾患等をコードする配列が挙げられる。 ある種の実施形態では、本発明の方法を使用して、低アレルゲン性に関連する核酸配列における1つ以上の染色体編集を有するイヌを作り出すことができる。かかるイヌ染色体配列の非限定的例としては、Can f 1が挙げられる。Can f 1「ノックアウト」または修飾を有するイヌは、低アレルギー性、もしくは非アレルギー性であり、および/または過度にほえない可能性がある。 他の実施形態では、本発明の方法を使用して、四肢の長さまたは体の大きさに関連する核酸配列における1つ以上の染色体編集を有するイヌを作り出すことができる。例えば、好適な核酸配列には、線維芽細胞成長因子−4(FGF4)およびインスリン様成長因子−1(IGF−1)が含まれ得る。 別の実施形態では、本発明の方法を使用して、毛色、毛柄、毛足、および/または毛並に関連する核酸配列における1つ以上の染色体編集を有するイヌを作り出すことができる。例えば、好適な核酸配列は、滑らかな毛並対針金様の毛並(針金様の毛に関するT−スポンジン−2、PSPO2)、長毛対短毛(線維芽細胞成長因子−5、FGF5)、巻毛対直毛(ケラチン71、KRT71)、ヘアレス(フォークヘッドボックス転写因子ファミリー、FOX13)、毛色(メラノコルチン1受容体、Mclr;アグーチ;およびβ−ディフェンシン、CBD103)、および色素沈着の完全なまたは部分的な非存在(小眼球症関連転写因子、MITF)に関連する可能性がある。当業者は、他のタンパク質が毛色、毛柄、および毛足に関与するが、その遺伝子座は決定されていないことを理解する。 さらなる実施形態では、本発明の方法を使用して、ヒト疾患に関連する核酸配列における1つ以上の染色体編集を有するイヌを作り出すことができる。かかる疾患の非限定的例としては、視覚障害、腎臓癌、ナルコレプシー、関節リウマチ、SCID、ケラチン関連疾患、シスチン尿症、出血障害、セロイド脂褐素症、および銅起因性肝炎が挙げられる。一実施形態では、遺伝子改変されたイヌは、ヒポクレチン−2−受容体遺伝子HCRTR2をコードする編集された染色体配列を含んでもよい。別の実施形態では、染色体編集は、RCND遺伝子座において行われる。なおも別の実施形態では、遺伝子改変されたイヌは、タンパク質卵胞ホルモンをコードする編集された染色体配列を含んでもよい。さらに別の実施形態では、遺伝子改変されたイヌは、RPE65遺伝子における染色体編集を含んでもよい。 本発明の方法を使用して、上述の染色体変化の任意の組み合わせを含む遺伝子改変されたイヌを作り出すことができる。例えば、遺伝子改変されたイヌは、不活性化されたCan f 1および/もしくはアグーチ染色体配列、修飾されたFGF4染色体配列、ならびに/または修飾されたもしくは不活性化されたHCRTR2、RCND、および/もしくはRPE65染色体配列を含んでもよい。 本発明の方法によって作り出されたイヌ動物および細胞は、複数の用途を有し得る。一実施形態では、少なくとも1つの編集された染色体配列を含む遺伝子改変されたイヌは、ヒトに望まれる表現型を示す可能性がある。例えば、Can f 1をコードする染色体配列の不活性化は、低アレルゲン性もしくは非アレルゲン性であり、および/または過度にほえないイヌをもたらす可能性がある。他の実施形態では、少なくとも1つの編集された染色体配列を含むイヌは、毛色、毛柄、および/または毛の成長、体の大きさ、脚の長さ対太さ、ならびに頭部形状の遺伝学を研究するためのモデルとして使用されてもよい。さらに、少なくとも1つの撹乱された染色体配列を含むイヌは、ヒト、イヌ、または他の動物に影響を及ぼす疾患または病態を研究するためのモデルとして使用されてもよい(上記のII(a)節を参照されたい)。好適な疾患または病態の非限定的例としては、癌、難聴、心臓疾患、白内障、股関節形成不全、甲状腺疾患、鼓脹症、自己免疫疾患、進行性網膜萎縮症、およびてんかんが挙げられる。追加的に、開示されるイヌ細胞および該細胞のライセートが、類似した調査目的に使用されてもよい。(d)生体分子産生用途 幾つかの実施形態では、本発明の方法を使用して、生体分子を産生する動物または細胞を作り出すことができる。例えば、一実施形態では、本発明の方法を使用して、動物または細胞が、動物または細胞が染色体編集の非存在下で典型的に産生しないであろう生体分子を産生するように、1つ以上の染色体編集を含む動物または細胞を作り出すことができる。例えば、本発明の方法を使用して、抗生物質を産生する細胞を作り出すことができる。または代替的に、本発明の方法を使用して、上記のII(b)節に詳述される通り、その乳中に望ましい生体分子を産生するウシを作り出すことができる。 本発明の追加的態様は、タンパク質をコードする編集された染色体配列を含む遺伝子改変された細胞または動物を用いて、精製された生物学的構成成分を産生する方法を包含する。かかる生物学的構成成分の非限定的例としては、抗体、サイトカイン、シグナルタンパク質、酵素、受容体アゴニスト、および受容体アンタゴニストが挙げられる。 別の実施形態では、本発明の方法を使用して、動物または細胞が、動物または細胞が典型的に産生するであろう生体分子と比較して修飾された生体分子を産生するように、1つ以上の染色体編集を含む動物または細胞を作り出すことができる。例えば、本発明の方法を使用して、カイコがより望ましい絹を産生するように、染色体編集を含むカイコを作り出すことができる。編集対象のカイコ染色体配列の非限定的例としては、絹糸腺において特異的に発現されたタンパク質をコードする配列が挙げられる。絹糸腺は、絹タンパク質が合成される部位であり、ASG、MSGおよびPSGという3つの形態学的および機能的に特有の区画に分類することができる。一実施形態では、フィブロイン重鎖(FibH)、フィブロイン軽鎖(FibL)、およびフィブロヘキサメリンP25を含む、PSGにおいて修飾された絹フィブロインタンパク質を含む遺伝子改変されたカイコは、色、質感、滑らかさ、長さ、強度、重さ、または染料を吸収する能力において異なる表現型の絹繊維を有する可能性がある。他の実施形態では、遺伝子改変されたカイコは、PSGにおける幼若ホルモンシグナル伝達に関与し、絹糸腺の成長および発達を媒介する、幼若ホルモン結合タンパク質をコードする修飾された遺伝子を含む。なおも別の実施形態では、遺伝子改変されたカイコは、粘着性であり、フィブロインタンパク質コアを覆う絹のより糸の外側をコーティングする膠タンパク質セリシンを産出する、MSGにおいて修飾されたser1遺伝子を含む。セリシンは、絹の約10〜25%を構成し、絹加工中に脱ガムされる必要がある。修飾されたser1遺伝子を含む遺伝子改変されたカイコは、広範な脱ガム加工の必要性を伴わずに絹繊維を産生することができる。結果として、遺伝子改変された絹繊維は、織物製造の際の絹織物に金属を付加することによる「増量」の実行を必要としない。 絹産生に関与する一群のタンパク質の非限定的例としては、溶質担体ファミリー(ファミリー35メンバーB3、メンバーE1、およびファミリー39メンバー9)のメンバー、および膜貫通輸送タンパク質アイソフォーム2等の、絹形成に関連する物質の輸送に関与する輸送体がある。当業者は、他のタンパク質が絹の色、質感、滑らかさ、長さ、強度、重さ、または染料を吸収する能力に関与するが、遺伝子座は決定されていないことを理解する。 A/MSGにおけるプロテアーゼ阻害因子は、絹糸腺ルーメンにおけるフィブロインタンパク質を、A/MSGにおいて発現される、触角エステラーゼおよびセリンプロテアーゼ等のプロテアーゼによる分解から保護することにおいて重要な役割を果たす可能性がある。別の実施形態では、遺伝子改変されたカイコは、A/MSGにおけるプロテアーゼ阻害因子をコードする編集された染色体配列を含んでもよい。修飾されたプロテアーゼ阻害因子コード領域は、異なる物理的特性を有する絹タンパク質を生じさせる可能性がある。一実施形態では、修飾されたプロテアーゼ阻害因子染色体領域を含む遺伝子改変されたカイコは、高率のセリシンを含まないが、なおも形状および他の物理的特性が損なわれていない絹を産生する表現型を有する可能性がある。 さらに別の実施形態では、遺伝子改変されたカイコは、フィブロイン、セリシン、溶質担体、プロテアーゼ阻害因子、またはそれらの組み合わせをコードする編集された染色体配列を含んでもよい。編集された染色体配列は、フィブロイン、セリシンの変化版、または他の絹繊維形成関連タンパク質が産生されるような、少なくとも1つの修飾を含んでもよい。染色体配列は、発現タンパク質が上で詳述される少なくとも1つのアミノ酸変化を含むような、少なくとも1つのヌクレオチド変化を含有するように修飾されてもよい。代替的に、編集された染色体配列は、配列が不活性化され、タンパク質が作製されないか、または欠陥タンパク質が作製されるような、変異を含んでもよい。上で詳述される通り、変異は、欠失、挿入、または点変異を含んでもよい。編集されたFibH、ser1、および/またはプロテアーゼ阻害因子染色体配列を含む遺伝子改変されたカイコは、該染色体領域(複数可)が編集されないカイコとは異なる、繊維色、質感、重さを有する可能性がある。 絹は天然で低アレルゲン性である。しかしながら、複数の人々が多種多様の原因で絹アレルギーを経験する。しばしば、アレルギーは、カイコによって産生される絹のより糸において見出されるタンパク質鎖に影響を及ぼす、クワまたはカシの葉等のカイコの食餌に端を発する。絹アレルギーは、喘息またはアレルギー性鼻炎を引き起こす可能性がある。一実施形態では、遺伝子改変されたカイコは、アルファおよびベータグルコシダーゼ、グリコシドヒドロラーゼをコードする編集された染色体配列を含んでもよく、グルコース輸送体は全て、カイコの唯一の食物源である、クワの葉の分解におけるグルコース加水分解および輸送に関与する。これらのタンパク質は、カイコの中腸において発現され、栄養素分解、輸送、および吸収等の機能に関連する。別の実施形態では、遺伝子改変されたカイコは、リパーゼタンパク質ファミリー、触覚エステラーゼ、カルボキシルエステラーゼ、およびスカベンジャー受容体SR−B1をコードする編集された染色体配列を含んでもよく、それらは主に、トリグリセリドの加水分解、臭気物質酢酸化合物の分解、および修飾された低密度リポタンパク質の結合等の、中腸における脂質代謝に関連する。上述の編集された染色体配列を含む遺伝子改変されたカイコは、概して、絹製造労働者および消費者に絹アレルギー反応を引き起こすアレルゲンを含有しないであろう。 また、中腸は、カイコの第一線の耐性および免疫反応をも表す。一実施形態では、遺伝子改変されたカイコは、種々のクラスのCry毒素に結合するアミノペプチダーゼをコードする編集された染色体配列を含んでもよい。例えば、カイコにおいて発現されるカドヘリン様タンパク質であるBtR175は、シグナル伝達におけるCry毒素受容体として機能する。別の実施形態では、遺伝子改変されたカイコは、CYP4、CYP6、およびCYP9を含む、中腸におけるシトクロムP450遺伝子ファミリーの17メンバーの編集された染色体配列を含んでもよい。中腸におけるシトクロムP450遺伝子ファミリーは、植物毒素および殺虫剤の代謝に関与する。 別の中腸特異的遺伝子は、グラム陽性菌の細胞壁ペプチドグリカンに強力に結合し、免疫反応の引き金となり得る、ペプチドグリカン認識タンパク質をコードする。さらに、中腸において特異的に発現される2つのリンパ球受容体遺伝子は、病原体の認識の際に機能する結合タンパク質をコードする。実施形態の別の群では、遺伝子改変されたカイコは、ペプチドグリカン認識タンパク質またはリンパ球結合タンパク質における編集された染色体配列を含んでもよく、ここで染色体配列は、カイコがより疾患耐性となるように上方制御される。上述の好適な変異により、遺伝子改変されたカイコは、概して、より良好な免疫系を有し、疾患および病原体不在であり、その食物源における植物毒素および殺虫剤の影響を受けにくい。 カイコ繊維に類似して、クモの糸は、軍隊の現在の防弾ベストに使用される材料であるKevlar(登録商標)よりも3倍丈夫な、別の天然製の繊維である。クモの糸の優れた伸長能力は、発射体の破裂および減速の際により多くのエネルギーをより効果的に吸収することを可能にする。しかしながら、クモが産生する強力でしなやかな糸を採取することは、実用的でない。ジョロウグモからのクモの糸を作製する遺伝子はクローン化されており、クモのドラグライン絹を模倣する合成遺伝子もまた存在する。一実施形態では、遺伝子改変されたカイコは、クモの糸をコードする、鞭毛状遺伝子等の組み込まれた配列を含む編集された染色体配列を含んでもよい。遺伝子改変されたカイコは、固有の特性を有する新たな材料の必要性のために、クモの糸の系統的かつ大量の産生を可能にするであろう。 また、本開示は、上述の染色体変化の任意の組み合わせを含む遺伝子改変されたカイコも包含する。例えば、遺伝子改変されたカイコは、修飾されたFibHおよび/もしくはFibL染色体配列、修飾されたser1染色体配列、ならびに/または修飾されたBtR175、および/もしくはCYP4染色体配列、ならびに/または他の種もしくは生物から組み込まれた配列を含んでもよい。 本明細書に開示されるカイコおよび細胞は、複数の用途を有し得る。一実施形態では、少なくとも1つの編集された染色体配列を含む遺伝子組換えカイコは、ヒトに望まれる表現型を示す可能性がある。例えば、フィブロインをコードする染色体配列の修飾は、固有の色、質感、重さ、または強度を備える絹繊維をもたらす可能性がある。他の実施形態では、少なくとも1つの編集された染色体配列を含むカイコは、絹組成、産生、および/または輸送の遺伝学を研究するためのモデルとして使用されてもよい。追加的に、少なくとも1つの撹乱された染色体配列を含むカイコは、ヒトまたは他の動物に影響を及ぼす疾患または病態を研究するためのモデルとして使用されてもよい。好適な疾患または病態の非限定的例としては、クワアレルギーが挙げられる。追加的に、開示されるカイコ細胞および該細胞のライセートが、類似した調査目的に使用されてもよい。III.染色体編集を含む動物 本開示の一態様は、少なくとも1つの染色体配列が編集される遺伝子改変された動物を提供する。好適な染色体編集は、上のI(f)節に詳述される種類の編集を含んでもよいが、それらに限定されない。 本明細書で使用される「動物」という用語は、非ヒト動物を指す。動物は、胚、幼体、または成体であってもよい。好適な動物には、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、および魚類等の脊椎動物が含まれてもよい。好適な哺乳動物の例としては、限定なしに、齧歯動物、伴侶動物、家畜、および霊長類を挙げることができる。齧歯動物の非限定的例としては、マウス、ラット、ハムスター、アレチネズミ、およびモルモットが挙げられる。好適な伴侶動物には、ネコ、イヌ、ウサギ、ハリネズミ、およびフェレットが含まれてもよいが、それらに限定されない。家畜の非限定的例としては、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ラマ、およびアルパカが挙げられる。好適な霊長類には、例えば、オマキザル、チンパンジー、キツネザル、マカク、マーモセット、タマリン、クモザル、リスザル、および尾長ザル等の、新世界ザル、旧世界ザル、および類人猿が含まれてもよいが、それらに限定されない。トリの非限定的例としては、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、およびガチョウが挙げられる。代替的に、動物は、昆虫、線虫等の無脊椎動物であってもよい。非限定的例の昆虫には、カイコ、ショウジョウバエ、および蚊が含まれる。 一実施形態では、例示的動物は、ラットである。好適なラット系統の非限定的例としては、ダール食塩感受性高血圧系、フィッシャー344系、ルイス系、ロングエバンス系、スプラグ‐ダウリー系、およびウィスター系が挙げられる。 本発明に好適な動物の前述の反復の各々において、動物は、外来的に導入され、無作為に組み込まれたトランスポゾン配列を含まない。 本発明の動物は、上記のII節、または上記の表A、B、C、およびDに列挙される遺伝子におけるゲノム編集を含んでもよい。追加的実施形態では、本発明の動物は、実施例に記載されるゲノム編集を含んでもよい。 例示的実施形態では、本発明の方法を使用して、動物のあらゆる細胞において少なくとも1つの染色体上の染色体編集を含む、胚に由来する動物を開発することができる。幾つかの実施形態では、方法を使用して、動物のあらゆる細胞における2つの染色体上の染色体編集を含む動物を開発することができる。幾つかの実施形態では、染色体編集は、少なくとも1つの常染色体に対して行われる。他の実施形態では、染色体編集は、少なくとも1つの性染色体に対して行われる。 本発明の2つの動物を異種交配させて、染色体編集がホモ接合型である動物を作り出してもよい。代替的に、動物を異種交配させて、染色体編集を他の遺伝的背景と組み合わせてもよい。非限定的な例として、他の遺伝的背景には、別の染色体編集を有する遺伝的背景、非標的組込みを有する遺伝的背景、欠失変異を有する遺伝的背景、および野生型遺伝的背景が含まれる。一実施形態では、例えば、動物Aは、第1の染色体編集を含んでもよく、動物Bは、第2の染色体編集を含んでもよい。第1および第2の染色体編集の両方を含むF1生成は、AをBと交配させることによって得ることができる。この交配計画または類似した交配計画は、同一の動物における1つを超える染色体編集を組み合わせるための1つの方法である。 ある種の実施形態では、染色体編集を含む動物を使用して、下記のIV節で詳述される通り、初代細胞株を作り出すことができる。得られた細胞株は、元々は胚中に導入された染色体編集を含むであろう。本発明の動物は、上記のII節に詳述される用途のいずれにおいても使用することができる。IV.遺伝子改変された細胞 本発明のまたなおも別の態様は、本発明の方法によって作り出された細胞、すなわち少なくとも1つの染色体編集を含む細胞を包含する。好適な編集は、上のI(f)節に詳述される種類の編集を含んでもよいが、それらに限定されない。 少なくとも1つの染色体の編集を含む細胞の型は、異なる可能性があり、また異なるであろう。概して、細胞は、真核細胞の細胞であろう。場合によっては、細胞は、初代細胞、培養細胞、または不死化細胞の株細胞であり得る。好適な細胞には、ピチア属、サッカロミケス属、またはシゾサッカロミケス属等の真菌または酵母;ヨトウガからのSF9細胞またはキイロショウジョウバエからのS2細胞等の昆虫細胞;および、ラット、ハムスター、非ヒト霊長類、またはヒト細胞等の動物細胞が含まれてもよい。例示的細胞は、哺乳動物である。哺乳動物細胞は、初代細胞であってもよい。概して、2本鎖切断に感受性が高い任意の初代細胞を使用することができる。細胞は、多様な細胞型、例えば、線維芽細胞、筋芽細胞、TまたはB細胞、マクロファージ、上皮細胞等の細胞であってもよい。 哺乳動物細胞株が使用される場合、細胞株は、まだ記載されていない任意の樹立細胞株または初代細胞株であってもよい。細胞株は、接着性もしくは非接着性であってもよく、または細胞株は、当業者に既知の標準技術を用いて、接着性、非接着性、もしくは器官型成長を促進する条件下で成長させられてもよい。好適な哺乳動物細胞株の非限定的例としては、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、SV40(COS7)によって形質転換されたサル腎臓CVI株、ヒト胚性腎臓株293、ベビーハムスター腎臓細胞(BHK)、マウスセルトリ細胞(TM4)、サル腎臓細胞(CVI−76)、アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO)、ヒト子宮頸癌細胞(HeLa)、イヌ腎臓細胞(MDCK)、バッファローラット肝臓細胞(BRL3A)、ヒト肺細胞(W138)、ヒト肝臓細胞(Hep G2)、マウス乳腺腫瘍細胞(MMT)、ラットヘパトーマ細胞(HTC)、HIH/3T3細胞、ヒトU2−OS骨肉腫細胞株、ヒトA549細胞株、ヒトK562細胞株、ヒトHEK293細胞株、ヒトHEK293T細胞株、およびTRI細胞が挙げられる。哺乳動物細胞株の広範な一覧について、当業者は、American Type Culture Collection catalog(ATCC(登録商標),Mamassas,VA)を参照することができる。 例示的実施形態では、本発明の細胞は、胚である。胚は、1細胞胚であっても、または1つを超える細胞の胚であってもよい。好適な胚は、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、および魚類種を含む、複数の異なる脊椎動物種に由来してもよい。概して言えば、好適な胚は、亜鉛フィンガーヌクレアーゼの発現を可能にするために、収集、注入、および培養することができる胚である。幾つかの実施形態では、好適な胚には、齧歯動物、伴侶動物、家畜動物、および霊長類からの胚が含まれてもよい。齧歯動物の非限定的例としては、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、およびモルモットが挙げられる。伴侶動物の非限定的例としては、ネコ、イヌ、ウサギ、ハリネズミ、およびフェレットが挙げられる。家畜の非限定的例としては、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ラマ、アルパカ、およびウシが挙げられる。霊長類の非限定的例としては、オマキザル、チンパンジー、キツネザル、マカク、マーモセット、タマリン、クモザル、リスザル、および尾長ザルが挙げられる。他の実施形態では、好適な胚には、魚類、爬虫類、両生類、または鳥類からの胚が含まれてもよい。代替的に、好適な胚は、昆虫胚、例えば、ショウジョウバエ胚、蚊胚、またはカイコ胚であってもよい。当業者であれば、胚の収集、注入、および培養のための方法が当該技術分野で既知であり、胚の種に応じて異なる可能性があり、また異なるであろうことを理解するであろう。全ての場合において、日常的な最適化を使用して、胚の特定の種に最適な技術を決定することができる。 さらに他の実施形態では、細胞は、幹細胞であってもよい。好適な幹細胞には、限定なしに、胚性幹細胞、ES様幹細胞、胎生幹細胞、成人幹細胞、多能性幹細胞、誘導多能性幹細胞、組織幹細胞、寡能性幹細胞、および単能性幹細胞が含まれる。 追加的に、本発明の細胞は、タグまたはレポーター遺伝子を含むように修飾されてもよい。レポーター遺伝子には、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)およびネオマイシンホスホトランスフェラーゼ(neo)等の選択可能なマーカーをコードする遺伝子、ならびに緑色蛍光タンパク質(GFP)、赤色蛍光タンパク質等の蛍光タンパク質をコードする遺伝子、またはレポーター性能を改善する遺伝子操作されたそれらの任意の変異体が含まれる。既知のかかるFP変異体の非限定的例としては、EGFP、青色蛍光タンパク質(EBFP、EBFP2、アズライト、mKalama1)、青緑色蛍光タンパク質(ECFP、セルリアン、CyPet)および黄色蛍光タンパク質誘導体(YFP、シトリン、ビーナス、YPet)が挙げられる。例えば、レポーター遺伝子を含有する遺伝子構築物において、レポーター遺伝子配列は、標的遺伝子に直接融合されて、遺伝子融合を作り出すことができる。レポーター配列は、標的様態で標的遺伝子内に組み込むことができ、例えば、レポーター配列は、標的遺伝子の5’または3’末端で特異的に組み込まれてもよい。したがって、2つの遺伝子は、同じプロモーター要素の調節下にあり、単一のメッセンジャーRNA分子中に転写される。代替的に、レポーター遺伝子を使用して、例えば、レポーター遺伝子の発現が標的プロモーターの調節下となるように、レポーター配列を標的プロモーターの下流に配置することによって、遺伝子構築物におけるプロモーターの活性を監視することができ、またレポーター遺伝子の活性は、典型的に、強力なコンセンサスプロモーター下で観察される活性と比較して、直接的かつ定量的に測定することができる。これを行うことにより、標的遺伝子の破壊に至る場合も、至らない場合もあることは理解されよう。定義 別途規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の専門家によって一般的に理解される意味を有する。次の参考文献は、当業者に本発明において使用される用語の多くの一般的定義を提供する:Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2nd ed.1994)、The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed.,1988)、The Glossary of Genetics,5th Ed.,R.Rieger et al.(eds.),Springer Verlag(1991)、およびHale&Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。本明細書で使用されるとき、次の用語は、別途指示されない限り、それらに帰された意味を有する。 本開示の要素またはそれら好ましい実施形態(複数可)を紹介するとき、冠詞「a」、「an」、「the」、および「said」は、1つ以上の要素が存在することを意味することが意図される。「含む(comprising)」、「含む(including)」、および「有する(having)」という用語は、包括的であることが意図され、列挙された要素以外の付加的な要素が存在し得ることを意味する。 本明細書で使用される「遺伝子」は、遺伝子産物をコードするDNA領域(エクソンおよびイントロンを含む)、ならびに遺伝子産物の産生を制御する全てのDNA領域を指し、かかる制御性配列がコードおよび/または転写配列に隣接するか否かを問わない。したがって、遺伝子は、プロモーター配列、ターミネーター、リボソーム結合部位および内部リボソームエントリー部位等の翻訳制御性配列、エンハンサー、サイレンサー、インスレーター、境界要素、複製開始点、マトリックス付着部位、ならびに遺伝子座調節領域を含むが、必ずしもそれらに限定されない。 「核酸」および「ポリヌクレオチド」という用語は、直鎖または環状立体配座における、1本鎖または2本鎖のいずれかの形態の、デオキシリボヌクレオチドポリマーまたはリボヌクレオチドポリマーを指す。本開示の目的のために、これらの用語は、ポリマーの長さに関して限定的であるものとして解釈されるべきではない。用語は、天然ヌクレオチドの既知の類似体、ならびに塩基、糖、および/またはリン酸部分(例えば、ホスホロチオエート骨格)において修飾されたヌクレオチドを包含する。概して、特定のヌクレオチドの類似体は、同じ塩基対形成特異性を有し、すなわち、Aの類似体は、Tと塩基対形成する。 「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語は、互換的に使用されて、アミノ酸残基のポリマーを指す。 「組換え」という用語は、2つのポリヌクレオチド間の遺伝的情報の交換のプロセスを指す。本発明の目的のために、「相同組換え」は、例えば、細胞における2本鎖切断の修復中に起こる、かかる交換の特殊形態を指す。このプロセスは、2つのポリヌクレオチド間の配列類似性を必要とし、「標的」分子(すなわち2本鎖切断をおこしたもの)のテンプレート修復に「ドナー」または「交換」分子を使用し、これはドナーから標的への遺伝的情報の移動をもたらすので、「非交差遺伝子変換」または「ショートトラクト遺伝子変換」として種々に知られる。特定の理論に決して拘束されることなく、かかる移動は、切断された標的およびドナーの間に形成されるヘテロ二重鎖DNAのミスマッチ修正、および/または標的の一部になる遺伝的情報を再合成するためにドナーが使用される「合成依存的鎖アニーリング」、および/または関連プロセスを伴う可能性がある。かかる特殊な相同組換えは、しばしば、ドナーまたは交換ポリヌクレオチドの配列の一部または全てが標的ポリヌクレオチド中に組み込まれるような、標的分子の配列の変化をもたらす。 本明細書で使用されるとき、「標的部位」または「標的配列」という用語は、編集対象の染色体配列の一部分を規定し、結合に十分な条件が存在することを条件として亜鉛フィンガーヌクレアーゼがそれを認識しそれに結合するように操作される、核酸配列を指す。 核酸およびアミノ酸配列同一性を決定するための技術は、当該技術分野で既知である。典型的には、かかる技術には、遺伝子に対するRNAのヌクレオチド配列を決定すること、および/またはそれによってコードされるアミノ酸配列を決定すること、ならびにこれらの配列を、第2のヌクレオチドまたはアミノ酸配列と比較することが含まれる。また、ゲノム配列もこの様式で決定および比較することができる。概して、同一性は、2つのポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列の、それぞれ完全なヌクレオチド対ヌクレオチドまたはアミノ酸対アミノ酸の対応を指す。2つ以上の配列(ポリヌクレオチドまたはアミノ酸)は、それらの同一性百分率を決定することによって比較することができる。2つの配列の同一性百分率は、核酸であるかアミノ酸配列であるかを問わず、2つの整列された配列間の完全なマッチの数を短い方の配列の長さで割り、100をかけたものである。核酸配列の近似アラインメントは、Smith and Waterman,Advances in Applied Mathematics 2:482−489(1981)の局所相同性アルゴリズムによって提供される。このアルゴリズムは、Dayhoff,Atlas of Protein Sequences and Structure,M.O.Dayhoff ed.,5 suppl.3:353−358,National Biomedical Research Foundation,Washington,D.C.,USAによって開発され、Gribskov,Nucl.Acids Res.14(6):6745−6763(1986)によって正規化されたスコアリング行列を用いることによって、アミノ酸配列に適用することができる。配列の同一性百分率を決定するためのこのアルゴリズムの例示的な実現形態は、Genetics Computer Group(Madison,Wis.)によって、「BestFit」ユーテリティアプリケーションに提供される。配列間の同一性百分率または類似性を算出するために好適な他のプログラムは、概して当該技術分野で既知であり、例えば、別のアラインメントプログラムは、デフォルトパラメータで使用されるBLASTである。例えば、BLASTNおよびBLASTPは、次のデフォルトパラメータを用いて使用することができる:遺伝コード(genetic code)=標準(standard);フィルター(filter)=なし(none);鎖(strand)=両方(both);カットオフ(cutoff)=60;期待数(expect)=10;行列(Matrix)=BLOSUM62;表示(Descriptions)=50配列;分類方法(sort by)=高スコア(HIGH SCORE);データベース(Databases)=非重複(non−redundant)、GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBank CDS translations+Swiss protein+Spupdate+PIR。これらのプログラムの詳細は、GenBankウェブサイト上に見出すことができる。本明細書に記載される配列に関して、望ましい配列同一性の程度の範囲は、約80%〜100%およびその間の任意の整数値である。典型的に、配列間の同一性百分率は、少なくとも70%〜75%、好ましくは80%〜82%、より好ましくは85〜90%、さらにより好ましくは92%、より一層好ましくは95%、最も好ましくは98%の配列同一性である。 代替的に、安定な二重鎖の形成が、ある程度の配列同一性を共有する領域間で起こり得るような条件下でポリヌクレオチドをハイブリダイズさせ、続いて1本鎖特異的ヌクレアーゼ(複数可)により消化し、消化された断片のサイズ決定を行うことによって、ポリヌクレオチド間の配列類似性の程度を決定することができる。2つの核酸配列、または2つのポリペプチド配列は、それらの配列が、上記の方法を用いて決定したときに、その分子上の規定の長さにわたって、少なくとも約70%〜75%、好ましくは80%〜82%、より好ましくは85%〜90%、さらにより好ましくは92%、より一層好ましくは95%、最も好ましくは98%の配列同一性を示す場合、互いに実質的に類似している。本明細書で使用されるとき、実質的に類似はまた、指定したDNA配列またはポリペプチド配列に対して完全な同一性を示す配列も指す。実質的に類似したDNA配列は、例えば、その特定の系ごとに定義される厳格な条件下で行われる、サザンハイブリダイゼーション実験において同定することができる。適切なハイブリダイゼーション条件の定義は、当該分野の技術の範囲内で行われる。例えば、Sambrook et al.,上記を参照;Nucleic Acid Hybridization:A Practical Approach,editors B.D.Hames and S.J.Higgins,(1985)Oxford;Washington,D.C.;IRL Press)を参照されたい。 2つの核酸断片の選択的ハイブリダイゼーションは、次の通りに決定することができる。2つの核酸分子間の配列同一性の程度は、かかる分子間のハイブリダイゼーションイベントの効率および強さに影響を及ぼす。部分的に同一な核酸配列は、完全に同一な配列の標的分子へのハイブリダイゼーションを少なくとも部分的に阻害する。完全に同一な配列のハイブリダイゼーションの阻害は、当該技術分野で周知のハイブリダイゼーションアッセイを用いて査定することができる(例えばサザン(DNA)ブロット、ノーザン(RNA)ブロット、溶液ハイブリダイゼーション等、Sambook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Second Edition,(1989)Cold Spring Harbor,N.Y.を参照されたい)。かかるアッセイは、様々な程度の選択性を用いて、例えば、低厳格度から高厳格度まで変化する条件を用いて行うことができる。低厳格度の条件を用いる場合、非特異的結合の非存在は、部分的程度の配列同一性さえも欠いている二次プローブ(例えば、標的分子との約30%未満の配列同一性を有するプローブ)を用いて、非特異的結合事象の非存在下ではその二次プローブが標的にハイブリダイズしないようにすることにより、査定することができる ハイブリダイゼーションに基づく検出系を利用する場合は、参照核酸配列に相補的な核酸プローブが選択され、次いで適切な条件を選択することによって、プローブと参照配列とが互いに選択的にハイブリダイズ、または結合して、二重鎖分子を形成する。中等度に厳格なハイブリダイゼーション条件下で参照配列に選択的にハイブリダイズする能力を有する核酸分子は、典型的に、選択された核酸プローブの配列と少なくとも約70%の配列同一性を有する少なくとも約10〜14ヌクレオチド長の標的核酸配列の検出を可能にするような条件下でハイブリダイズする。厳格なハイブリダイゼーション条件は、典型的に、選択された核酸プローブの配列と約90〜95%を超える配列同一性を有する少なくとも約10〜14ヌクレオチド長の標的核酸配列の検出を可能にする。プローブおよび参照配列が特定の配列同一性の程度を有する場合、プローブ/参照配列ハイブリダイゼーションに有用なハイブリダイゼーション条件は、当分野で既知である通りに決定することができる(例えば、Nucleic Acid Hybridization:A Practical Approach,editors B.D.Hames and S.J.Higgins,(1985)Oxford;Washington,D.C.;IRL Pressを参照されたい)。ハイブリダイゼーションの条件は当業者に周知である。 ハイブリダイゼーション厳格度とは、ハイブリダイゼーション条件がミスマッチしたヌクレオチドを含有するハイブリッドの形成を嫌う程度を指し、厳格度の高さはミスマッチしたハイブリッドに対する許容度の低さと相関する。ハイブリダイゼーションの厳格度に影響を及ぼす因子は当業者に周知であり、温度、pH、イオン強度、および有機溶媒、例えば、ホルムアミドおよびジメチルスルホキシドの濃度が含まれるが、これらに限定されない。当業者には既知の通り、ハイブリダイゼーション厳格度は、高温、低イオン強度、および低溶媒濃度によって増大する。ハイブリダイゼーションの厳格度条件に関して、例えば、次の因子を変化させることによって、数多くの等価な条件を用いて、特定の厳格度を確立できることは、当該技術分野で周知である:配列の長さおよび性質、種々の配列の塩基組成、塩および他のハイブリダイゼーション溶液構成成分の濃度、ハイブリダイゼーション溶液中のブロッキング剤(例えば、デキストラン硫酸およびポリエチレングリコール)の存否、ハイブリダイゼーション反応温度および時間パラメータ、ならびに効果な洗浄条件。一連の特定のハイブリダイゼーション条件は、当該技術分野の次の標準方法に従って選択することができる(例えば、Sambrook,et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Second Edition,(1989)Cold Spring Harbor,N.Y.を参照されたい)。 本発明の好ましい実施形態を実証するために、以下の実施例が含められる。以下に続く実施例に開示される技術は、本発明の実践において正常に機能するように、本発明者によって見出された技術を表すことが当業者に理解されるはずである。しかしながら、当業者は、本開示を踏まえて、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示される特定の実施形態において多くの変更が行われてもなお、同様または類似の結果を得ることができ、したがって、添付図面で説明または示される全ての事柄は、限定的な意味合いを持つのではなく、例示的であると解釈されるべきであることを理解するはずである。実施例 本発明の好ましい実施形態を実証するために、以下の実施例が含められる。以下に続く実施例に開示される技術は、本発明の実践において正常に機能するように、本発明者によって見出された技術を表すことが当業者に理解されるはずである。しかしながら、当業者は、本開示を踏まえて、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示される特定の実施形態において多くの変更が行われてもなお、同様または類似の結果を得ることができ、したがって、添付図面で説明または示される全ての事柄は、限定的な意味合いを持つのではなく、例示的であると解釈されるべきであることを理解するはずである。 以下の実施例は、本発明の様々な反復を説明する。実施例1:ラットゲノムのPXR核酸領域への標的組込みのための制限断片長多型(RFLP)ドナー核酸の構築 標的化されたZFN誘導性2本鎖切断の後に、2つの可能性のあるDNA修復結果が存在する(図1)。切断を非相同末端結合(NHEJ)で修復することができ、塩基欠失もしくは付加を含有する変異につながるか、あるいはドナーDNAの存在下で、ドナーDNAを、相同組換え(HR)による2本鎖切断を修復するためのテンプレートとして用いることができる。ドナーDNAが特定の配列変化をコードする場合、これらの計画的な変異は、標的部位で生物のゲノムの中に組み込まれる。 前核注入を用いたラットゲノムにおける標的組込みを試験するために、建築物を、ラットゲノムのPXR遺伝子領域内への標的組込みのために設計および調製した。建築物を構築し、NotlまたはPmel制限断片長多型(RFLP)部位のいずれかをPXR遺伝子領域に導入した(図2)。建築物を、導入されるRFLP部位の側面に位置するPXR遺伝子標的部位に対して配列相同性の200個、800個、または2000個の塩基対のいずれかで設計した。3つのサイズの相同性領域を用いて、効率的な標的化および相同組換えに必要とされる相同性のサイズを決定した。 クローンを、クローン化に好都合な制限部位を導入するためのPCR増幅、およびPXR相同性領域の先端でRFLP部位を用いて構築した(図1)。相同性のPXR領域を増幅するために用いたPCRプライマーが表1に記載される。Accuprime HF DNAポリメラーゼをPCR反応増幅に用いた。30秒間の延長を200bp断片に使用し、1.5分間の延長を800bp断片に使用し、4分間の延長をKbp断片に使用した。次に、PCR断片を適切な制限酵素で消化し、3方向連結を用いてpBluescriptにクローン化し、表2に列記される6個のプラスミドを産生した。実施例2:ラットゲノムのrRosa26核酸領域への標的組込みのための制限断片長多型(RFLP)ドナー核酸の構築 プラスミドをラットゲノムのrRosa26核酸領域へのNotlおよびPmel RFLP部位の組込みを標的とするためにも構築した。プラスミドの設計および構築は、上の実施例1に記載される。rRosa26相同性領域を増幅するために使用されるPCRプライマー対が、表3に記載される。実施例3:マウスまたはラットゲノムのMdr1a核酸領域への標的組込みのための制限断片長多型(RFLP)ドナー核酸の構築 プラスミドを、マウスゲノムのmMdr1a核酸領域またはラットゲノムのrMdr1a核酸領域へのNotlおよびPmel RFLP部位の組込みを標的とするために構築した。プラスミドの設計および構築は、上の実施例1に説明されるような設計および構築であった。Mdr1a相同性領域を増幅するために使用されるPCRプライマー対が表4に記載される。「m」はマウスを表し、「r」はラットを表す。実施例4:GFP発現組込みカセットの構築 RFLPより大きい核酸断片の標的組込みを試験するために、建築物を、ラットのPXRおよびrRosa26核酸ゲノム領域ならびにマウスのmMdr1a核酸ゲノム領域へのGFP発現カセットの標的組込みのために設計および調製した。手短に述べると、ヒトPGKプロモーター、GFPオープンリーディングフレーム、およびポリアデニル化シグナルを含有するGFP発現カセットを、以下のプライマーを用いて、先端でNotl制限部位を導入するために(図3)、PCRを用いて増幅した:PGKGFP−F Notl(5’−aaagcggccgcttggggttgcgccttttcc)(配列番号49)およびPGKGFP−R Notl(5’−aaaagcggccgccatagagcccaccgcatc)(配列番号50)。次に、PCR断片を、実施例1〜3で構築されるNotl含有プラスミドにクローン化した。実施例5:標的組込みのための亜鉛フィンガーmRNAの調製 一対の亜鉛フィンガーヌクレアーゼを、各々の標的組込み部位のために設計し、Sigmaのウェブサイト上で説明されるようにクローン化した。詳細については、Science(2009)325:433を参照されたく、参照により本明細書に組み込まれる。次に、mRNAを発現するZFNを、最初に、37℃で2時間、10μLの緩衝液2(NEB、番号B7002S)、10μLの10×BSA(100×BSAから希釈、NEB、番号B9001S)、8μLのXbaI(NEB、番号R0145S)を含有する100μLの反応物中の各々の大量調製されたZFN発現プラスミドの20μgを消化することにより体外産生した。反応物を100μLのフェノール/クロロホルム(Sigma、P2069)で抽出し、20,000×gで10分間遠心分離した。水性浮遊物を、10μLの3M NaOAc(Sigma、S7899)および250μLの100%エタノールで沈殿させ、室温で25分間、最高速度で遠心分離した。得られたペレットを、0.02μMフィルターを通して濾過した300μLの70%エタノールを添加することにより洗浄した。ペレットを空気乾燥させ、20μLの0.02μMで濾過した0.1×TE中に再懸濁した。 次に、精製され、消化されたDNAを使用して、説明されるように、Epicentre Biotechnologiesから入手したMessageMax T7 Capped Message Transcription Kit(番号MMA60710)での体外転写を用いてZFN転写を産生した。簡潔に言えば、キットの構成成分は、室温まで予熱され、20μLの反応物における反応構成成分を、室温で、以下の順序で合わせた:5μLの0.02μMで濾過したRNaseを含まない水、1μLの調製されたテンプレート、2μLのlox転写緩衝液、8μLの2−way Cap/NTP予混合物、2μLの100mM DTTおよび2μLのMessageMax T7 Enzyme Solution。次に、反応物を37℃のインキュベータ中で30分間インキュベートした。 次に、キャップされたRNAを、説明されるように、A−Plus Poly(A)Polymerase tailing kit(Epicentre、番号PAP5 104H)を用いてPolyAで尾部化した。反応構成成分を、室温で、以下の既定の順序で合わせた:55.5μLの0.02μMで濾過したRNaseを含まない水、10μLの10×A−Plus反応緩衝液、10μLの10mM ATP、2.5μLのScriptGuard RNase Inhibitor(40unit/μL)、20μLの体外転写キャッピング反応物、2μLのA−plus PolyA Polymerse。次に、反応物を37℃で30分間インキュベートした。得られたキャップされたPolyAで尾部化したmRNAを同等量の5M NH4Oacでの沈殿により2回精製した。次に、mRNAペレットを空気乾燥させ、30μLの濾過した注入緩衝液(1mMトリス、pH7.4、0.25mM EDTA)中に再懸濁し、RNA濃度をナノドロップ分光光度計用いて測定した。実施例6:胚への標的組込み ラットまたはマウスゲノムの中に核酸を組込むために、亜鉛フィンガーヌクレアーゼmRNAを、0.02μMのフィルタで濾過した大量調製された標的DNAと混合した。核酸混合物は、一分量のZFN mRNA対一分量のドナーDNAで構成された。次に、既知の方法を用いて、核酸混合物を単細胞胚の前核に微量注入した。注入した胚を体外でインキュベートするか、あるいは偽母親に移すかのいずれかを行った。得られた胚/胎仔または生産動物の足指/尾部クリップを、DNA抽出および分析のために採取した。 DNAを抽出するために、組織を100μLのEpicentreのQuickExtract中に50℃で30分間溶解し、その後、65℃で10分間インキュベート、および98℃で3分間インキュベートした。標的組込みが発生したかを判定するために、PCRを使用して、適切なプライマーを用いて標的領域を増幅した。RFLPを動物のゲノム内に組込んだ実験において、組込みを検出するために、PCR産物を導入されたRFLP酵素で消化した(図4A)。加えて、注入した胚から得られた野生型PCR断片およびPCR断片を用いたCel−Iエンドヌクレアーゼアッセイを、ZFN mRNAがNHEJを検出することにより胚内で機能的であったことを実証するために使用し、これは標的組込みとは無関係である。GFPを動物のゲノムに組込む実験において、PCR断片のサイズにおける推移は、組込みを示す(図4B)。代替的に、1個のプライマーがGFPカセットにのみ着地する組込みジャンクションの増幅を、ドナー核酸の組込みを評価するために使用した。実施例7:マウスゲノム中のmMdr1a標的部位のDNA抽出およびPCR増幅の試験 組織から抽出された標的核酸を増幅するためのPCR条件を、実施例6で説明されるように抽出された1〜64個の細胞を有する胚を用いて試験した。マウスmMdr1a標的領域を含有する900bp断片を、50μLの反応物中で最大5μLのEpicentreのQuickExtract溶液を含有する反応物において、60℃で4分間の延長を有する36回の増幅サイクルを用いて増幅した(図5)。これらの結果は、QuickExtractがPCR増幅を妨害せず、かつDNAを1〜10個の細胞のみから抽出される試料から増幅することができることを示す。感受性を高めるために、PCRサイクルの数を増加してもよく、あるいはネスト化PCR反応を実行してもよい。実施例8:ラットPXRゲノム領域へのNotlドナーRFLPの組込み-実験A ラットゲノムのPXR領域へのNotl RFLP部位の組込みのための(800bpアームを有する)ドナープラスミドを、上述のようにZFN mRNAとともにラット胚に注入した。PCR、続いて、Notl制限酵素分析およびCel−Iエンドヌクレアーゼ分析を、いくつかの胚から抽出されたDNAを用いて実行した。PCR増幅はいくつかの胚で成功し(図6A)、Cel−Iエンドヌクレアーゼ分析は、断片のほとんどが所望の標的で核酸配列変化を有したことを明らかにした(図6B)。実施例9:マウスmMdr1aゲノム領域へのNotlドナーRFLPの組込み-実験B マウスmMdr1a領域へのNotl RFLPの標的組込みを実施例8で説明されるように繰り返した。mMdr1a領域を、PCRを用いて増幅し、Notlで消化した。PCR増幅はいくつかの胚で成功し(図7)、Notlでの消化は、いくつかの胚が組込みRFLP部位を含んだことを明らかにした(例えば、レーン13、17、19、20、および23を参照のこと)。全体で、32個の胚のうちの7個で標的組込みされ、それについてのデータが生成された。 これらの結果を、PCR反応産物をさらに洗浄した後、Notl消化反応を繰り返すことにより確認した(図8)。実施例10:ラットゲノムにおけるPXR標的部位のDNA抽出およびPCR増幅の試験 胚盤胞からのPXR領域のPCR増幅を、感受性のレベルを決定するために試験した。PCR反応は、50μLの反応物中、5μLのテンプレート、5μLのPCR緩衝液、5μLのそれぞれのプライマー、0.5μLのTaqポリメラーゼ酵素、および33.5μLの水を含有した。テンプレートは、ラット胚盤胞から抽出された希釈されていないDNA、または1:2、1:6、1:10、および1:30の比率で希釈されたDNAで構成された(図9)。実施例11:ラットPXRゲノム領域へのNotlドナーRFLPの組込み ラットゲノムのPXR領域へのNotl RFLP部位の組込みのための(800bp相同性アームを有する)ドナープラスミドを、上述のようにZFN mRNAとともにラット胚に注入した。合計123個の胚に注入し、106個が生き残った。漸減濃度の核酸を注入し、毒性について試験した。5ngの核酸を注入した51個の胚のうちの17個が生き残り、2日目に2個の細胞胚に分割した。2ngの核酸を注入した23個の胚のうちの14個の胚のうちの17個が生き残り、2日目に2個の細胞胚に分割した。10ngの核酸を注入した29個の胚のうちの12個が生き残り、2日目に2個の細胞胚に分割した。10個の未注入の対照胚のうちの全てが生き残り、2日目に2個の細胞胚に分割した。 PXR領域のPCR増幅、続いて、NotlおよびCel−Iエンドヌクレアーゼ分析を、いくつかの胚から抽出されたDNAを用いて実行した。PCR増幅はいくつかの胚で成功し、NotlおよびCel−Iエンドヌクレアーゼ分析は、47個の胚のうちの18個が所望の標的で核酸配列変化を有したことを明らかにした(図10)。実施例12:胎仔中のマウスゲノムのmMdr1a標的領域へのRFLPの標的組込み マウスゲノムのmMdr1a領域へのNotlの導入のための(800bp相同性アームを有する)ドナープラスミドを、上述のようにZFN mRNAとともにマウス胚に注入した。12.5dpcで十分に発生した4匹の胎仔のうちの1匹が、Notl部位に対して陽性であった。4つ全ての脱落膜は陰性であった(図11)。実施例13:胎仔のmMdr1a遺伝子座へのGFPの標的組込み マウスゲノムのmMdr1a領域へのGFPカセットの導入のための(800bp相同性アームを有する)ドナープラスミドを、上述のようにZFN mRNAとともにマウス胚に注入した。12.5dpcでの40匹の胎仔のうちの2匹が、GFPカセットに対して陽性であった(図12)。実施例14:胎仔中のラットゲノムのPXR標的領域へのRFLPの標的組込み ラットゲノムのPXR領域へのNotlの導入のための(800bp相同性アームを有する)ドナープラスミドを、上述のようにZFN mRNAとともにマウス胚に注入した。13dpcでの8匹の胎仔のうちの1匹が、Notl部位に対して陽性であった(図13)。実施例15:ネコ細胞におけるSMAD4のゲノム編集 ネコおよびヒトにおけるDNA結合部位が同一であるという理由から、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)媒介のゲノム編集を、ヒトSMAD4染色体配列に結合するZFNを用いてネコ細胞で試験した。SMAD4 ZFN対(19160/19159)のアミノ酸配列および対応するDNA結合部位が表5に示される。SMAD4 ZFN(19160/19159)をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、既知の分子生物学技術を用いて産生した。mRNAを、ヒトK562、猫科動物AKD(肺)、および猫科動物CRFK(腎臓)細胞にトランスフェクトした。対照細胞に、GFPをコードするRNAを注入した。 ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて決定した。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出する。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合を生成する。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成するミスマッチをもたらす。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断し、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。親のバンドと比較した切断産物の相対強度は、ヘテロ2本鎖のCel−1切断のレベルの測定である。これは、ひいては、後にNHEJによる不完全修復を経た内因性標的遺伝子座のZFN媒介型切断の頻度を反映する。図14に示されるように、SMAD4 ZFN(19160/19159)は、ヒトおよびネコ細胞中のSMAD4遺伝子座を切断した。実施例16:ネコ胚におけるSMAD4のゲノム編集 ネコ胚を、標準の手順を用いて採取し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Geurts et al.Science(2009)325:433によって説明される技術に実質的に類似した技術を用いて、SMAD4 ZFN(19160/19159)をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを注入した。ネコ胚は、微量注入時、2〜4細胞期であった。対照胚に、0.1mM EDTAを注入した。切断の頻度を、実施例15に記載のCel−1アッセイを用いて推定した。図15で説明されるように、切断効率が約6〜9%であると推定した。 表6は、微量注入後の胚の発達を示す。少量のSMAD4 ZFN mRNAを注入した胚の約19%(3/16)が胞胚期まで発生し、EDTAを注入した対照胚の50%(8/16)が胞胚期まで発生した。実施例17:ネコ細胞におけるFel d1のゲノム編集 ZFNを、ネコにおけるFel d1染色体配列の異なる領域を標的とするよう設計した(上記のGeurts et al.(2009)を参照のこと)。ZFNは、Fel d1の鎖1−エクソン1、鎖1−エクソン2、または鎖2−エクソン2を標的とした。アミノ酸配列およびそれぞれのZFNのDNA結合部位は、表7に示される。 猫科動物AKD細胞を、鎖1のエクソン1を標的とするFel d1 ZFN(17/18)、鎖1のエクソン2を標的とするFel d1 ZFN(7/9)、または鎖2のエクソン2を標的とするFel d1 ZFN(12/13)をコードするmRNAでトランスフェクトした。ZFN媒介型切断の効率を、上述のCel−1アッセイを用いて推定した。17/18 Fel d1 ZFN対の切断効率が約17%であると推定した(図16を参照のこと)。7/9 Fel d1 ZFN対は、約16%の効率で鎖1、エクソン2を切断した(図17を参照のこと)。図18は、鎖2、エクソン2が12/13 Fel d1 ZFN対によって切断されたことを示す。実施例18:ネコ胚におけるFel d1のゲノム編集 Fel d1遺伝子座の不活性化を促進するために、ネコ胚をFel d1 ZFNの2つの対で処理した。一方の対(17/18)は、鎖1−エクソン1を標的とし、他方の対(12/13)は、鎖2−エクソン2を標的とした。Fel d1遺伝子座のゲノム構成により、(「下位」鎖から転写される)鎖2のコーディング領域は、(「上位」鎖から転写される)鎖1のコーディング領域の約4000bp上流に位置する。したがって、編集イベントが2つの別々の位置であることが、Fel d1遺伝子座からの大きな欠失を仲介し得ると仮定された。ネコ胚に、本質的に上の実施例16に説明されるように、ZFNの対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを同時注入した。表8は、微量注入後の胚の発達を示す。高濃度のFel d1 ZFNを注入した胚は、低濃度のFel d1 ZFNを注入した胚よりも生存率が高かった。 8日目に、対照および実験用胚を分析のために採取した。対照胚盤胞は、約150〜300個の細胞を含有し、実験用胚盤胞は、約70〜100個の細胞を含有し、実験用桑実胚は、約16〜30個の細胞を含有した。個々の胚のDNAを標準の手順を用いて抽出し、Cel−1分析に供した(図19を参照のこと)。レーン1、3、および7の試料は、予測したCel−1消化産物を示した。配列分析は、(対照レーン6を含む)他のレーンの余分なバンドが隣接したSNPに起因したことを明らかにした。 編集されたFel d1遺伝子座をさらに分析するために、標的領域を、標準の方法を用いてPCR増幅および配列決定した。配列分析は、試料番号5が、鎖2および鎖1のコーディング領域の間に4541bp欠失を有したことを確認した(図20を参照のこと)。具体的には、ZFN13への結合部位を2bpで切り取り、ZFN12への結合を追加の下流配列とともに削除した。驚くべきことに、17/18対への結合部位は無傷であり、欠失が12/13ZFN対による切断の結果であったことを示した(図21を参照のこと)。実施例19:ネコ細胞におけるコーキシンのゲノム編集 上で詳述されるように、コーキシン遺伝子座の領域を標的とするZFNの対を設計し、ネコ細胞において試験した。表9は、亜鉛フィンガーヘリックスのアミノ酸配列およびそれぞれの活性ZFNのDNA結合部位を示す。 図22は、1/2対、9/10対、および17/18ZFN対によるコーキシン遺伝子座の切断が確認されるCel−1アッセイからの結果を示す。図23は、29/30ZFN対によるコーキシン遺伝子座の切断を説明する。実施例20:モデル生物細胞におけるアグーチのゲノム編集 亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)媒介のゲノム編集を、MSH受容体タンパク質、チロシナーゼ(TYR)、チロシナーゼ関連タンパク質1(TYRP1)、アグーチシグナル伝達タンパク質(ASIP)、メラノフィリン(MLPH)等のヒツジ細胞の毛色関連遺伝子の染色体配列に結合するZFNを用いて、ヒツジ等のモデル生物の細胞において試験することができる。編集される特定の毛色関連遺伝子は、遺伝子の対応するヒツジ相同体のDNA結合部位と同一のDNA結合部位を有する遺伝子であり得る。ZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Science(2009)325:433に記載される技術に実質的に類似した技術を含むが、それに限定されない既知の分子生物学技術を用いて産生することができる。mRNAを、ヒツジ細胞にトランスフェクトすることができる。対照細胞に、GFPをコードするmRNAを注入することができる。 ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて決定することができる。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型(WT)から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出する。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成し得る。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらす。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断し、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。親のバンドと比較した切断産物の相対強度は、ヘテロ2本鎖のCel−1切断のレベルの測定である。これは、ひいては、後にNHEJによる不完全修復を経た内因性標的遺伝子座のZFN媒介型切断の頻度を反映する。 本実験の結果を、ZFNを用いて、ヒツジ細胞における選択された毛色関連遺伝子座の切断を実証することができる。実施例21:モデル生物胚におけるアグーチのゲノム編集 ヒツジ等のモデル生物の胚を、標準の手順を用いて採取し、実施例20に記載されるZFNに類似したZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを注入することができる。ヒツジ胚は、微量注入時、2〜4細胞期であり得る。対照胚に、0.1mM EDTAを注入した。ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、実施例20に記載のCel−1アッセイを用いて推定した。切断効率を、Cel−1アッセイ結果を用いて推定することができる。 微量注入後の胚の発達を評価することができる。少量のZFN mRNAを注入した胚を、EDTAを注入したEDTAと比較して、胞胚期までの胚生存へのZFN mRNAの影響を決定することができる。実施例22:モデル生物細胞におけるFibHのゲノム編集 亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)媒介のゲノム編集を、フィブロイン重鎖(FibH)、フィブロイン軽鎖(FibL)、フィブロヘキサメリンP25、セリシン(Ser1)、Cry毒素受容体(BtR175)、シトクロムP450(CYP4、CYP6、CYP9)等のカイコ細胞のカイコ繊維関連遺伝子の染色体配列に結合するZFNを用いて、カイコ、カイコガ等のモデル生物の細胞において試験することができる。編集される特定の絹繊維関連遺伝子は、遺伝子のクモ相同体等の対応する昆虫のDNA結合部位と同一のDNA結合部位を有する遺伝子であり得る。ZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Science(2009)325:433に記載される技術に実質的に類似した技術を含むが、それに限定されない既知の分子生物学技術を用いて産生することができる。mRNAを、カイコ、カイコガ細胞にトランスフェクトすることができる。対照細胞に、GFPをコードするmRNAを注入することができる。 ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて決定することができる。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型(WT)から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出する。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成し得る。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらす。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断し、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。親のバンドと比較した切断産物の相対強度は、ヘテロ2本鎖のCel−1切断のレベルの測定である。これは、ひいては、後にNHEJによる不完全修復を経た内因性標的遺伝子座のZFN媒介型切断の頻度を反映する。 本実験の結果を、ZFNを用いて、カイコ、カイコガ細胞における選択された認知関連遺伝子座の切断を実証することができる。実施例23:モデル生物胚におけるFibHのゲノム編集 カイコ、カイコガ、卵胚等のモデル生物の胚を、標準の手順を用いて採取し、実施例22に記載されるZFNに類似したZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを注入することができる。カイコ、カイコガ、卵胚は、微量注入時、2〜4細胞期であり得る。対照胚に、0.1mM EDTAを注入した。ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、実施例22に記載のCel−1アッセイを用いて推定した。切断効率を、Cel−1アッセイ結果を用いて推定することができる。 微量注入後の胚の発達を評価することができる。少量のZFN mRNAを注入した胚を、EDTAを注入したEDTAと比較して、後期までの胚生存へのZFN mRNAの影響を決定することができる。実施例24:TUBA1Bプロモーター 以下の実施例は、異種タンパク質の発現を制御するためのチューブリンプロモーターの使用を詳述する。チューブリンアルファ−1BをコードするTUBA1Bを標的染色体配列として選択した。一対の亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)を、TUBA1Bコーディング領域内の位置を標的とするよう設計した。さらなる詳細については、Science(2009)325:433を参照されたく、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一方のZFNを、配列5’CTTCGCCTCCTAATC3’(配列番号86)に結合するよう設計し、他方のZFNを、配列5’CACTATGGTGAGTAA3’(配列番号87)に結合するよう設計した(図24A)。結合時、ZFN対は、2つのZFN認識配列の間に存在する配列5’CCTAGC3’における2本鎖切断を導入する。ZFN対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、既知の分子生物学技術を用いて産生した。 関心の遺伝子(すなわち、SH2バイオセンサ)は、2つのSH2ドメインおよび2Aペプチドドメインに連結するGFPをコードする配列を含んだ(図24Bを参照のこと)。プラスミド(図25)を、ヒト細胞株のTUBA1B遺伝子座へのSH2バイオセンサ配列の標的組込みのためのドナーポリヌクレオチドとしての機能を果たすよう構築した。プラスミドは、ZFN対により導入された切断部位の1Kbと700bpのTUBA1B遺伝子座配列の上流および下流によって側面を囲まれたSH2バイオセンサコード配列を含んだ。プラスミドを、SH2バイオセンサコード配列がチューブリン開始コドンのちょうど下流で内在性配列を有するフレーム内に組込まれるであろうように設計した。TUBA1B遺伝子座が活性化する時、図24Bに示されるように、2個の別々のタンパク質が作製される。 ドナープラスミドおよびZFNをコードする一対のRNAを、U2OS、A549、K562、HEK293、またはHEK293T細胞にトランスフェクトした。核酸混合物は、一分量のドナーDNA対一分量のFN RNAを含んだ。次に、トランスフェクトされた細胞を標準の条件下で培養した。個々の細胞クローンの分析は、GFP蛍光を明らかにし、異種バイオセンサの発現を示した。ウエスタン分析は、α−チューブリンの発現が標的組込みの影響を受けなかったことを確認した(図24C)。 別のドナープラスミドを構築し、Grb2含有バイオセンサ(すなわち、GFP−2xSH2−Grb2−2A)の場合、挿入を可能にした。Grb2含有バイオセンサは、EGFで活性化され、核転座を経る。A549細胞を核酸でトランスフェクトし、培養して、TUBA1B遺伝子座の組込みおよび発現を可能にした。細胞を100ng/mlのEGFに曝露し、画像化した。図26は、SH2バイオセンサの転座の経時変化を示す。実施例25:ACTBプロモーター 以下の実施例を設計し、より強力なプロモーターの使用を試験した。周知の強力なプロモーターは、ACTB遺伝子座内に存在し、β−アクチンをコードする。一対のZFNを、ACTB遺伝子座を標的とするよう設計した。一方のZFNを、配列5’GTCGTCGACAACGGCTCC3’(配列番号88)に結合するよう設計し、他方のZFNを、配列5’TGCAAGGCCGGCTTCGCGG3’(配列番号89)に結合するよう設計した。結合時、ZFN対は、2つのZFN認識配列の間に存在する配列5’GGCATG3’における2本鎖切断を導入する。 ドナープラスミドを、SH2バイオセンサ配列を提供し、ならびに内生的に産生されたβ−アクチン(すなわち、GFP−2x−SH2−2A−RFP)にタグをつけるよう設計した(図27)。核酸を細胞に導入し、2個の蛍光タンパク質を作製した(すなわち、GFPバイオセンサおよびRFPでタグをつけたアクチン)。それぞれのタンパク質の蛍光を、蛍光顕微鏡法を用いて監視した。 異なる蛍光タンパク質をより良好に監視するために、別のドナープラスミドを、Grb2含有バイオセンサを含有するよう構築した。したがって、ドナープラスミドは、GFP−2xSH2−Grb2−2A−RFPを含んだ。A549細胞を、核酸でトランスフェクトし、培養して、ACTB遺伝子座の組込みおよび発現を可能にした。細胞を100ng/mlのEGFに曝露し、画像化した。図28は、GFP−Grb2バイオセンサの転座およびRFP−アクチンの位置の経時変化を示す。バイオセンサが非常に多くの量を産生したため、高レベルの非結合または「遊離」バイオセンサが存在し、それによって、バックグラウンド蛍光の量を大幅に増加した。実施例26:LMNB1プロモーター ラミンB1タンパク質をコードするLMNB1遺伝子座を標的とするために、別の対のZFNを作製した。一方のZFNを、配列5’CCTCGCCGCCCCGCT3’(配列番号90)に結合するよう設計し、他方のZFNを、配列5’GCCGCCCGCCATGGCG3’(配列番号91)に結合するよう設計した。結合時、ZFN対は、2つの認識配列の間に存在する配列5’GTCTCC3’における2本鎖切断を導入する。 ドナープラスミドを、ZFN切断部位のLMNB1配列上流および下流によって側面を囲まれるバイオセンサタンパク質をコードする配列を含むよう構築することができる。ZFNをコードする核酸およびドナープラスミドを、細胞に導入することができ、細胞を上で詳述されるように監視することができる。実施例27:LRRK2遺伝子座を編集するZFNの同定 ラットのLRRK2遺伝子を、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)媒介ゲノム編集のために選択した。ZFNを、先に説明された戦略および手順を用いて、設計、構築、および検証した。(Geurts et al.Science(2009)325:433を参照のこと)。ZFN設計は、事前に検証された1フィンガーおよび2フィンガーモジュールの保存記録を利用した。LRRK2遺伝子領域(XM_235581)を、既存のモジュールが融合して、一方の鎖上の12〜18bp配列、および他方の鎖上の12〜18bp配列に結合するであろう一対の4、5、または6フィンガータンパク質を、2つの結合部位の間の約5〜6bp配列とともに生成することができる、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。 ZFNのそれぞれの対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、既知の分子生物学技術を用いて産生した。mRNAを、ラット細胞にトランスフェクトした。対照細胞に、GFPをコードするmRNAを注入した。活性ZFN対を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて、ZFN誘導性2本鎖染色体切断を検出することにより同定した。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出する。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成する。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらす。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断し、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。本アッセイは、5’−tgGGTCATGAAGTGGGGGTGagtgctgt−3’(配列番号94、接触部位は大文字表記)および5’−gaGCCCTGTACCTGGCTGTCtacgacct’3’(配列番号95)に結合するよう標的化されたZFN対が、LRRK2遺伝子座内で切断したことを明らかにした。実施例28:ラット胚におけるLRRK2遺伝子座の編集 ZFNの活性対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、標準の手順を用いて、ラット受精胚に微量注入した(例えば、上記のGeurts et al.(2009)を参照のこと)。注入した胚を、体外でインキュベートするか、あるいは出産に至らせるために、偽妊娠した雌ラットに移すかのいずれかを行った。得られた胚/胎仔、または生産動物の足指/尾部クリップを、DNA抽出および分析のために採取した。DNAを標準の手順を用いて単離した。LRRK2遺伝子座の標的領域を、適切なプライマーを用いてPCR増幅した。増幅したDNAを、好適なベクターにサブクローン化し、標準の方法を用いて配列決定した。図29は、2匹のファウンダー動物における編集されたLRRK2遺伝子座を説明する。1匹の動物は、エクソン30の標的配列で10bp欠失を有し、第2の動物は、エクソン30の標的配列で8bp欠失を有した。これらの欠失は、LRRK2コーディング領域のリーディングフレームを撹乱する。実施例29:SNCA遺伝子座を編集するZFNの同定 SNCA(α−シヌクレイン)遺伝子座を編集し得るZFNを、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関してラットSNCA遺伝子座(NM_019169)を調べることにより設計した。ZFNを、本質的に実施例27で説明されるように、構築および試験した。本分析は、agTCAGCACAGGCATGTccatgttgagt−3’(配列番号96)および5’−ccTCTGGGGTAGTGAACAGGtctcccac−3’(配列番号97)に結合するよう標的化されたZFN対が、SNCA遺伝子内で切断したことを明らかにした。実施例30:DJ−1遺伝子座を編集するZFNの同定 DJ−1遺伝子座で活性を有するZFNを、上述のように同定した。すなわち、ラットDJ−1遺伝子(NM_019169)を、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べ、ZFNを、本質的に実施例27で説明されるように、構築および試験した。5’−aaGCCGACTAGAGAGAGaacccaaacgc−3’(配列番号98)および5’−gtGAAGGAGATcCTCAAGgagcaggaga−3’(配列番号99)に結合するよう標的化されたZFN対が、DJ−1遺伝子座を編集したことが見出された。実施例31:パーキン遺伝子座を編集するZFNの同定 パーキン遺伝子座を標的とし、切断するZFNを同定するために、ラットパーキン遺伝子(NM_020093)を、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。ZFN対を、本質的に実施例27で説明されるように、構築および試験した。本分析は、5’−gaACTCGGaGTTTCCCAGgctggacctt−3’(配列番号100)および5’−gtGCGGCACCTGCAGACaagcaaccctc−3’(配列番号101)に結合するよう標的化されたZFN対が、パーキン遺伝子内で切断したことを明らかにした。実施例32:PINK1遺伝子座を編集するZFNの同定 PINK1遺伝子座で活性するZFNを、本質的に上述のように同定した。ラットPINK1遺伝子(NM_020093)を、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。ZFNを、本質的に実施例27で説明されるように、構築および試験した。本分析は、5’−ggGTAGTAGTGTGGGGGtagcatgtcag−3’(配列番号102)および5’−aaGGCCTGgGCCACGGCCGCAcactctt−3’(配列番号103)に結合するよう標的化されたZFN対が、PINK1遺伝子を編集することを明らかにした。 以下の表は、活性ZFNのヘリックスのアミノ酸配列を示す。実施例33:ApoE遺伝子座のゲノム編集 ウサギのApoE遺伝子座を標的とし、切断する亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)を、先に説明された戦略および手順を用いて、設計、構築、および検証することができる(Geurts et al.Science(2009)325:433を参照のこと)。ZFN設計は、事前に検証された1フィンガーおよび2フィンガーモジュールの保存記録を利用した。ウサギApoE遺伝子領域を、既存のモジュールが融合して、一方の鎖上の12〜18bp配列、および他方の鎖上の12〜18bp配列に結合するであろう一対の4、5、または6フィンガータンパク質を、2つの結合部位の間の約5〜6bp配列とともに生成することができる、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。 ZFNの対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、既知の分子生物学技術を用いて産生することができる。mRNAを、ウサギ細胞にトランスフェクトすることができる。対照細胞に、GFPをコードするmRNAを注入することができる。活性ZFN対を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて、ZFN誘導性2本鎖染色体切断を検出することにより同定することができる。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出することができる。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成し得る。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらし得る。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断することができ、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。本アッセイは、ApoE遺伝子座を編集した一対の活性ZFNを同定することができる。 動物におけるApoE遺伝子座の編集を仲介するために、受精したウサギ単細胞胚に、標準の手順を用いて、ZFNの活性対をコードするmRNAを微量注入することができる(例えば、上記のGeurts et al.(2009)を参照のこと)。注入した胚を、体外でインキュベートするか、あるいは出産に至らせるために、偽妊娠した雌ウサギに移すかのいずれかを行うことができる。得られた胚/胎仔、または生産動物の足指/尾部クリップを、DNA抽出および分析のために採取することができる。DNAを標準の手順を用いて単離することができる。ApoE遺伝子座の標的領域を、適切なプライマーを用いてPCR増幅することができる。増幅したDNAを、好適なベクターにサブクローン化し、標準の方法を用いて配列決定することができる。実施例34:モデル生物におけるFAHのゲノム編集 ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、遺伝子改変されたモデル動物およびその動物から得られた細胞のフマリルアセト酢酸ヒドラーゼ(FAH)をコードする染色体配列等のウサギまたはヒト疾患関連染色体配列における「ノックアウト」変異の効果を研究することができる。そのようなモデル動物は、ウサギであり得る。概して、ウサギ免疫不全に関連するフマリルアセト酢酸ヒドラーゼをコードするウサギ染色体配列に結合するZFNを用いて、FAH遺伝子のコーディング領域が撹乱され、機能的なFAHタンパク質が産生され得ないように、欠失または挿入を導入することができる。 好適な受精胚に、本質的に上の実施例33に詳述されるように、ZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを微量注入することができる。ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、上で詳述されるように、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて決定することができる。編集された染色体配列の配列を、上述のように分析することができる。フマリルアセト酢酸ヒドラーゼ「ノックアウト」によって引き起こされる免疫不全の症状および障害の発症を、遺伝子改変されたウサギまたはその子孫において評価することができる。さらに、免疫不全関連経路の分子分析を、FAH「ノックアウト」を含む遺伝子改変された動物から得られた細胞において実行することができる。実施例35:ヒトcTnlの変異型を発現するヒト化ウサギの生成 家族性肥大型心筋症(FHC)は、遺伝および多様な遺伝的病因の常染色体優性形態を示す。FHCまたは表現型模写は、様々な収縮性、構造的、チャネル、およびキナーゼタンパク質をコードする遺伝子における複数の変異によって引き起こされ得る。一般的に、不整脈、特に、FHCに関連する心室頻拍および細動は、突然死を招くであろう。cTnl遺伝子座での単一の塩基変化は、疾患関連タンパク質である心臓トロポニンの変化につながる。ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、ヒト化ウサギを生成することができ、ウサギcTnl遺伝子座は、1つ以上の変異を含むヒトcTnl遺伝子座の変異型に置換される。そのようなヒト化ウサギを用いて、ヒトFHCに関連する疾患の発症を研究することができる。加えて、ヒト化ウサギを用いて、cTnlを含むFHCにつながる経路を標的とした潜在的な治療薬の効力を評価することができる。 遺伝子改変されたウサギを、上の実施例に記載の方法を用いて生成することができる。しかしながら、ヒト化ウサギを生成するために、ZFN mRNAを、ウサギ胚内に、変異体心臓トロポニンタンパク質をコードするヒト染色体配列と同時注入してもよい。次に、ウサギ染色体配列を、相同組換えによって変異体ヒト配列によって置換することができ、心臓トロポニンタンパク質の変異型を発現するヒト化ウサギを産生することができる。実施例36:モデル生物細胞におけるPRPNのゲノム編集 亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)媒介のゲノム編集を、PRPN等のウシ細胞のプリオンタンパク質遺伝子の染色体配列に結合するZFNを用いて、ウシ等のモデル生物の細胞において試験することができる。編集される特定の遺伝子は、遺伝子の対応するウシ相同体のDNA結合部位と同一のDNA結合部位を有する遺伝子であり得る。ZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Science(2009)325:433に記載される技術に実質的に類似した技術を含むが、それに限定されない既知の分子生物学技術を用いて産生することができる。mRNAを、ウシ細胞にトランスフェクトすることができる。対照細胞に、GFPをコードするmRNAを注入することができる。 ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて決定することができる。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型(WT)から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出する。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成し得る。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらす。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断し、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。親のバンドと比較した切断産物の相対強度は、ヘテロ2本鎖のCel−1切断のレベルの測定である。これは、ひいては、後にNHEJによる不完全修復を経た内因性標的遺伝子座のZFN媒介型切断の頻度を反映する。 本実験の結果は、ZFNを用いて、ウシ細胞における選択されたPRPN遺伝子座の切断を実証することができる。実施例37:モデル生物胚におけるPRPNのゲノム編集 ウシ等のモデル生物の胚を、標準の手順を用いて採取し、実施例36に記載されるZFNに類似したZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを注入することができる。ウシ胚は、微量注入時、1細胞期であり得る。対照胚に、0.1mM EDTAを注入することができる。ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、実施例36に記載のCel−1アッセイを用いて推定することができる。切断効率を、Cel−1アッセイ結果を用いて推定することができる。 微量注入後の胚の発達を評価することができる。少量のZFN mRNAを注入した胚を、EDTAを注入したEDTAと比較して、胞胚期までの胚生存へのZFN mRNAの影響を決定することができる。実施例38:ApoE遺伝子座を編集するZFNの同定 ApoE遺伝子を、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)媒介ゲノム編集のために選択した。ZFNを、先に説明された戦略および手順を用いて、設計、構築、および検証した(Geurts et al.Science(2009)325:433を参照のこと)。ZFN設計は、事前に検証された1フィンガーおよび2フィンガーモジュールの保存記録を利用した。ラットApoE遺伝子領域(NM_138828)を、既存のモジュールが融合して、一方の鎖上の12〜18bp配列、および他方の鎖上の12〜18bp配列に結合するであろう一対の4、5、または6フィンガータンパク質を、2つの結合部位の間の約5〜6bp配列とともに生成することができる、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。 ZFNのそれぞれの対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、既知の分子生物学技術を用いて産生した。mRNAを、ラット細胞にトランスフェクトした。対照細胞に、GFPをコードするmRNAを注入した。活性ZFN対を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて、ZFN誘導性2本鎖染色体切断を検出することにより同定した。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出する。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成する。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらす。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断し、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。本アッセイは、5’aaGCGGTTCAGGGCCTGctcccagggtt−3’(配列番号117、接触部位は大文字表記)および5’ggGATTACCTGcGCTGGGtgcagacgct−3’(配列番号118)に結合するよう標的化されたZFN対が、ApoE遺伝子座内で切断したことを明らかにした。実施例39:ラット胚におけるApoE遺伝子座の編集 ZFNの活性対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、標準の手順を用いて、ラット受精胚に微量注入した(例えば、上記のGeurts et al.(2009)を参照のこと)。注入した胚を、体外でインキュベートするか、あるいは出産に至らせるために、偽妊娠した雌ラットに移すかのいずれかを行った。得られた胚/胎仔、または生産動物の足指/尾部クリップを、DNA抽出および分析のために採取した。DNAを標準の手順を用いて単離した。ApoE遺伝子座の標的領域を、適切なプライマーを用いてPCR増幅した。増幅したDNAを、好適なベクターにサブクローン化し、標準の方法を用いて配列決定した。図30は、2個の編集されたApoE遺伝子座を示す。1匹の動物は、エクソン2の標的配列で16bp欠失を有し、第2の動物は、エクソン2の標的配列で1bp欠失を有した。これらの欠失は、ApoEコーディング領域のリーディングフレームを撹乱する。実施例40:レプチン遺伝子座を編集するZFNの同定 ラットのレプチン遺伝子を標的とし、切断するZFNを、本質的に上述されるように同定した。ラットレプチン遺伝子(NM_013076)を、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。ZFNを、本質的に実施例38で説明されるように、構築および試験した。本アッセイは、5’−gtGGATAGGCACAGcttgaacataggac−3’(配列番号119、接触部位は大文字表記)および5’aaGTCCAGGATGACACCaaaaccctcat−3’(配列番号120)に結合するよう標的化されたZFN対が、レプチン遺伝子座内で切断したことを明らかにした。実施例41:ラット胚におけるレプチン遺伝子座の編集 ラット胚に、本質的に実施例39で説明されるように、レプチンZFNの活性対をコードするmRNAを微量注入した。注入した胚をインキュベートし、DNAを結果として得られた動物から抽出した。レプチン遺伝子座の標的領域を、適切なプライマーを用いてPCR増幅した。増幅したDNAを、好適なベクターにサブクローン化し、標準の方法を用いて配列決定した。図31は、151bp領域がエクソン1の3’末端およびイントロン1の5’末端から削除された、編集されたレプチン遺伝子座を示す。実施例42:ラット胚におけるPten遺伝子座の編集 ラットのPten遺伝子座を標的とし、切断するZFNを設計し、本質的に上の実施例38で説明されるように、活性について試験した。ZFNの活性対を同定した。DNA結合部位は、5’−CCCCAGTTTGTGGTCtgcca−3’(配列番号121)および5’−gcTAAAGGTGAAGATCTA−3’(配列番号122)であった。活性対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、ラット胚に微量注入することができ、結果として得られた胚を、実施例39で説明されるように分析することができる。したがって、コーディング領域が撹乱され、かつ機能的な遺伝子産物が作製されないように、Pten遺伝子座が、欠失または挿入を含有するよう編集することができる。実施例43:モデル生物細胞におけるCanca1Cのゲノム編集 亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)媒介のゲノム編集を、Canca1C、Sod1、Pten、Ppar(アルファ)、およびそれらの組み合わせ等のラット細胞の心臓血管関連遺伝子の染色体配列に結合するZFNを用いて、ラット等のモデル生物の細胞において試験することができる。編集される心臓血管疾患に関与する特定の染色体配列は、遺伝子の対応するヒト相同体のDNA結合部位と同一のDNA結合部位を有する遺伝子であり得る。ZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Science(2009)325:433に記載される技術に実質的に類似した技術を含むが、それに限定されない既知の分子生物学技術を用いて産生することができる。K562細胞が同一のDNA結合部位を有すると想定して、mRNAを、ラット細胞ならびにヒトK562細胞にトランスフェクトすることができる。対照細胞に、GFPをコードするmRNAを注入することができる。 ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて決定することができる。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型(WT)から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出する。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成し得る。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらす。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断し、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。親のバンドと比較した切断産物の相対強度は、ヘテロ2本鎖のCel−1切断のレベルの測定である。これは、ひいては、後にNHEJによる不完全修復を経た内因性標的遺伝子座のZFN媒介型切断の頻度を反映する。 本実験の結果は、ZFNを用いて、ヒトおよびラット細胞における選択された認知関連遺伝子座の切断を実証することができる。実施例44:モデル生物胚におけるCanca1Cのゲノム編集 ラット等のモデル生物の胚を、標準の手順を用いて採取し、実施例43に記載されるZFNに類似したZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを注入することができる。ラット胚は、微量注入時、1細胞期であり得る。対照胚に、0.1mM EDTAを注入することができる。ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、実施例43に記載のCel−1アッセイを用いて推定することができる。切断効率を、Cel−1アッセイ結果を用いて推定することができる。 微量注入後の胚の発達を評価することができる。少量のZFN mRNAを注入した胚を、EDTAを注入したEDTAと比較して、胞胚期までの胚生存へのZFN mRNAの影響を決定することができる。 以下の表は、活性ZFNのヘリックスのアミノ酸配列を示す。実施例45:モデル生物細胞におけるミオスタチン/GDF8、CD163、またはシアロアドヘシンのゲノム編集 亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)媒介のゲノム編集を、MC1R、MSH受容体タンパク質、チロシナーゼ(TYR)、チロシナーゼ関連タンパク質1(TYRP1)、アグーチシグナル伝達タンパク質(ASIP)、メラノフィリン(MLPH)等のブタ細胞の毛色関連遺伝子の染色体配列に結合するZFNを用いて、ブタ等のモデル生物の細胞において試験することができる。編集される特定の毛色関連遺伝子は、遺伝子の対応するブタ相同体のDNA結合部位と同一のDNA結合部位を有する遺伝子であり得る。ZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Science(2009)325:433に記載される技術に実質的に類似した技術を含むが、それに限定されない既知の分子生物学技術を用いて産生することができる。mRNAを、ブタ細胞にトランスフェクトすることができる。対照細胞に、GFPをコードするmRNAを注入することができる。 ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて決定することができる。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型(WT)から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出する。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成し得る。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらす。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断し、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。親のバンドと比較した切断産物の相対強度は、ヘテロ2本鎖のCel−1切断のレベルの測定である。これは、ひいては、後にNHEJによる不完全修復を経た内因性標的遺伝子座のZFN媒介型切断の頻度を反映する。 本実験の結果は、ZFNを用いて、ブタ細胞における選択されたミオスタチン/GDF8、CD163、またはシアロアドヘシン遺伝子座の切断を実証することができる。実施例46:モデル生物胚におけるHAL、RN、ESR、IGF2、GHRH、H−FABP、GH、IGF1、PIT1、GHRHR、またはGHRのゲノム編集 ブタ等のモデル生物の胚を、標準の手順を用いて採取し、実施例45に記載されるZFNに類似したZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを注入することができる。ブタ胚は、微量注入時、2〜4細胞期であり得る。対照胚に、0.1mM EDTAを注入した。ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、実施例45に記載のCel−1アッセイを用いて推定した。切断効率を、Cel−1アッセイ結果を用いて推定することができる。 微量注入後の胚の発達を評価することができる。少量のZFN mRNAを注入した胚を、EDTAを注入したEDTAと比較して、胞胚期までの胚生存へのZFN mRNAの影響を決定することができる。実施例47:Can f 1遺伝子座のゲノム編集 イヌのCan f 1遺伝子座を標的とし、切断する亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)を、先に説明された戦略および手順を用いて、設計、構築、および検証することができる(Geurts et al.Science(2009)325:433を参照のこと)。ZFN設計は、事前に検証された1フィンガーおよび2フィンガーモジュールの保存記録を利用した。イヌCan f 1遺伝子領域を、既存のモジュールが融合して、一方の鎖上の12〜18bp配列、および他方の鎖上の12〜18bp配列に結合するであろう一対の4、5、または6フィンガータンパク質を、2つの結合部位の間の約5〜6bp配列とともに生成することができる、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。 ZFNの対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、既知の分子生物学技術を用いて産生することができる。mRNAを、イヌ細胞にトランスフェクトすることができる。対照細胞に、GFPをコードするmRNAを注入することができる。活性ZFN対を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて、ZFN誘導性2本鎖染色体切断を検出することにより同定することができる。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出することができる。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成し得る。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらし得る。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断することができ、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。本アッセイは、Can f 1遺伝子座を編集した一対の活性ZFNを同定することができる。 動物におけるCan f 1遺伝子座の編集を仲介するために、イヌ受精胚に、標準の手順を用いて、ZFNの活性対をコードするmRNAを微量注入することができる(例えば、上記のGeurts et al.(2009)を参照のこと)。注入した胚を、体外でインキュベートするか、あるいは出産に至らせるために、偽妊娠した雌イヌに移すかのいずれかを行うことができる。得られた胚/胎仔、または生産動物の足指/尾部クリップを、DNA抽出および分析のために採取することができる。DNAを標準の手順を用いて単離した。Can f 1遺伝子座の標的領域を、適切なプライマーを用いてPCR増幅することができる。増幅したDNAを、好適なベクターにサブクローン化し、標準の方法を用いて配列決定することができる。実施例48:モデル生物におけるHCRTR2のゲノム編集 ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、遺伝子改変されたモデル動物およびその動物から得られた細胞のヒポクレチン受容体タンパク質をコードする染色体配列等のイヌまたはヒト疾患関連染色体配列における「ノックアウト」変異の効果を研究することができる。そのようなモデル動物は、イヌであり得る。概して、イヌナルコレプシーに関連するヒポクレチン受容体をコードするイヌ染色体配列に結合するZFNを用いて、HCRTR2遺伝子のコーディング領域が撹乱され、機能的なヒポクレチン受容体タンパク質が産生され得ないように、欠失または挿入を導入することができる。 好適な受精胚に、本質的に上の実施例47で詳述されるように、ZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを微量注入することができる。ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、上で詳述されるように、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて決定することができる。編集された染色体配列の配列を、上述のように分析することができる。ヒポクレチン受容体「ノックアウト」によって引き起こされるナルコレプシーの症状および障害の発症を、遺伝子改変されたイヌまたはその子孫において評価することができる。さらに、ナルコレプシー関連経路の分子分析を、HCRTR2「ノックアウト」を含む遺伝子改変された動物から得られた細胞において実行することができる。実施例49:ヒトBHDの変異型を発現するヒト化イヌの生成 BHDは、RCNDに対して強い類似性を有するヒトにおける多臓器障害、自然発生するイヌ遺伝性癌症候群である。RCND遺伝子座は、ゲノム比較において、ヒトBHD遺伝子座と重複する。RCND遺伝子座における単一塩基変化は、疾患関連タンパク質であるフォリクリンの変化につながる。ZFN媒介型ゲノム編集を、ヒト化イヌを生成するために用いることができ、イヌRCND遺伝子座は、1つ以上の変異を含むヒトBHD遺伝子座の変異型に置換される。そのようなヒト化イヌを用いて、変異体ヒトBHDタンパク質に関連する疾患の発症を研究することができる。加えて、ヒト化イヌを用いて、BHDを含む腎臓癌につながる経路を標的とした潜在的な治療薬の効力を評価することができる。 遺伝子改変されたイヌを、上の実施例に記載の方法を用いて生成することができる。しかしながら、ヒト化イヌを生成するために、ZFN mRNAを、イヌ胚内に、変異体BHDタンパク質をコードするヒト染色体配列と同時注入してもよい。次に、イヌ染色体配列を、相同組換えによる変異体ヒト配列によって置換することができ、BHDタンパク質の変異型を発現するヒト化イヌを産生することができる。実施例50:モデル生物細胞における依存症関連タンパク質のゲノム編集 亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)媒介のゲノム編集を、ABAT(4−アミノ酪酸アミノトランスフェラーゼ)、DRD2(ドーパミン受容体D2)、DRD3(ドーパミン受容体D3)、DRD4(ドーパミン受容体D4)、GRIA1(グルタミン受容体、イオンチャンネル型、AMPA1)、GRIA2(グルタミン受容体、イオンチャンネル型、AMPA2)、GRIN1(グルタミン受容体、イオンチャンネル型、N−メチルD−アスパルテート1)、GRIN2A(グルタミン受容体、イオンチャンネル型、N−メチルD−アスパルテート2A)、GRM5(代謝型グルタミン受容体5)、HTR1B(5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体1B)、PDYN(ダイノルフィン)、またはPRKCE(タンパク質キナーゼC、エプシロン)等のラット細胞の依存症関連遺伝子の染色体配列に結合するZFNを用いて、ラット等のモデル生物の細胞において試験することができる。編集される特定の依存症関連遺伝子は、遺伝子の対応するヒト相同体のDNA結合部位と同一のDNA結合部位を有する遺伝子であり得る。ZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Science(2009)325:433に記載される技術に実質的に類似した技術を含むが、それに限定されない既知の分子生物学技術を用いて産生することができる。K562細胞が同一のDNA結合部位を有すると想定して、mRNAを、ラット細胞ならびにヒトK562細胞にトランスフェクトすることができる。対照細胞に、GFPをコードするmRNAを注入することができる。 ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて決定することができる。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型(WT)から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出する。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成し得る。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらす。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断し、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。親のバンドと比較した切断産物の相対強度は、ヘテロ2本鎖のCel−1切断のレベルの測定である。これは、ひいては、後にNHEJによる不完全修復を経た内因性標的遺伝子座のZFN媒介型切断の頻度を反映する。 本実験の結果は、ZFNを用いて、ヒトおよびラット細胞における選択された中毒関連遺伝子座の切断を実証することができる。実施例51:モデル生物胚における中毒関連タンパク質のゲノム編集 ラット等のモデル生物の胚を、標準の手順を用いて採取し、実施例50に記載されるZFNに類似したZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを注入することができる。ラット胚は、微量注入時、単細胞期であり得る。対照胚に、0.1mM EDTAを注入した。ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、実施例50に記載のCel−1アッセイを用いて推定した。切断効率を、Cel−1アッセイ結果を用いて推定することができる。 微量注入後の胚の発達を評価することができる。少量のZFN mRNAを注入した胚を、EDTAを注入したEDTAと比較して、胞胚期までの胚生存へのZFN mRNAの影響を決定することができる。実施例52:APP遺伝子座のゲノム編集 ラットのAPP遺伝子座を標的とし、切断する亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)を、先に説明された戦略および手順を用いて、設計、構築、および検証した。(Geurts et al.Science(2009)325:433を参照のこと)。ZFN設計は、事前に検証された1フィンガーおよび2フィンガーモジュールの保存記録を利用した。ラットAPP遺伝子領域を、既存のモジュールが融合して、一方の鎖上の12〜18bp配列、および他方の鎖上の12〜18bp配列に結合するであろう一対の4、5、または6フィンガータンパク質を、2つの結合部位の間の約5〜6bp配列とともに生成することができる、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。 ZFNの対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、既知の分子生物学技術を用いて産生した。mRNAを、ラット細胞にトランスフェクトした。対照細胞に、GFPをコードするmRNAを注入した。活性ZFN対を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて、ZFN誘導性2本鎖染色体切断を検出することにより同定した。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出する。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成する。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらす。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断し、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。本アッセイは、APP遺伝子座を編集した一対の活性ZFNを同定した。亜鉛フィンガー結合部位は、5’−GCCAGCACCCCTGACgcag’3−(配列番号129)および5’−tcGACAAGTACCTGGAG’3’(配列番号130)であった。 動物におけるAPP遺伝子座の編集を仲介するために、ラット受精胚に、標準の手順を用いて、ZFNの活性対をコードするmRNAを微量注入した。(例えば、上記のGeurts et al.(2009)を参照のこと)。注入した胚を、インキュベートするか、あるいは出産に至らせるために、体外で偽妊娠した雌ラットに移すかのいずれかを行った。得られた胚/胎仔、または生産動物の足指/尾部クリップを、DNA抽出および分析のために採取した。DNAを標準の手順を用いて単離した。APP遺伝子座の標的領域を、適切なプライマーを用いてPCR増幅した。増幅したDNAを、好適なベクターにサブクローン化し、標準の方法を用いて配列決定した。図32は、2匹のファウンダー動物の編集されたAPP遺伝子座を示し、一方は、エクソン9で292bp欠失を有し(図32A)、他方は、エクソン9で309bp欠失を有した(図32B)。実施例53:モデル生物細胞における認知関連遺伝子のゲノム編集 ZFN媒介型ゲノム編集を、ANK3(アンキリン3)、APP(アミロイド前駆体タンパク質)、B2M(ベータ−2ミクログロブリン)、BRD1(ブロモドメイン含有1)、FMR1(脆弱性X精神遅滞1)、MECP2(メチルCpG結合タンパク質2)、NGFR(神経成長因子受容体)、NLGN3(ニューロリジン3)、またはNRXN1(ニューレキシン1)等の認知関連遺伝子の染色体配列に結合するZFNを用いて、ラット等のモデル生物の細胞において試験することができる。ZFNを設計し、本質的に実施例52で説明されるように、試験することができる。特定の認知関連遺伝子を標的とするZFNを用いて、関心の遺伝子のコーディング領域が不活性化されるよう欠失または挿入を導入することができる。実施例54:モデル生物における認知関連遺伝子のゲノム編集 ラット等のモデル生物の胚を、上の実施例52で詳述されるように、標準の手順を用いて採取し、認知関連遺伝子を標的とするZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを注入することができる。組込みまたは交換のための配列を含むドナーまたは交換ポリヌクレオチドを、ZFNと同時注入することができる。結果として得られた動物の編集された染色体領域を、上述のように分析することができる。改変された動物を、行動、学習等における変化に関して表現型的に分析することができる。さらに、遺伝子改変された動物を用いて、認識関連障害の治療のための、可能性のある治療薬の効力を評価することができる。実施例55:モデル生物におけるCCR2のゲノム編集 亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)媒介のゲノム編集を用いて、遺伝子改変されたモデル動物およびその動物から得られた細胞のCCR2タンパク質をコードする染色体配列等の炎症関連染色体配列における「ノックアウト」変異の効果を研究することができる。そのようなモデル動物は、ラットであり得る。概して、炎症関連タンパク質CCR2をコードするラット染色体配列に結合するZFNを、活性CCR2タンパク質が産生され得ないように、CCR2遺伝子のコーディング領域にナンセンス変異を導入するために用いることができる。 ZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Science(2009)325:433に記載される技術に実質的に類似した技術を含むが、それに限定されない既知の分子生物学技術を用いて産生することができる。mRNAを、ラット胚にトランスフェクトすることができる。ラット胚は、微量注入時、単細胞期であり得る。対照胚に、0.1mM EDTAを注入することができる。ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて決定することができる。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型(WT)から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出する。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成し得る。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらす。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断し、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。親のバンドと比較した切断産物の相対強度は、ヘテロ2本鎖のCel−1切断のレベルの測定である。これは、ひいては、後にNHEJによる不完全修復を経た内因性標的遺伝子座のZFN媒介型切断の頻度を反映する。 微量注入後の胚の発達、ならびにCCR2「ノックアウト」によって引き起こされる炎症関連症状および障害の発症を、遺伝子改変されたラットにおいて評価することができる。CCR2に関して、炎症関連症状および障害は、リウマチ性関節炎の発症および腫瘍に対して変化した炎症反応を含み得る。結果を、0.1mM EDTAを注入した対照ラットと比較することができ、そこではCCR2タンパク質をコードする染色体領域は変化しない。加えて、炎症関連経路の分子分析を、CCR2「ノックアウト」を含む遺伝子改変された動物から得られた細胞において実行することができる。実施例56:ヒトパーフォリン−1の変異型を発現するヒト化ラットの生成 リンパ球細胞毒性の重大なエフェクターである、パーフォリン−1におけるミスセンス変異は、家族性血球貪食リンパ組織球症から腫瘍形成の危険性の増加にわたる多種多様の疾患につながる。1つのそのような変異は、V50Mミスセンス変異であり、そこではパーフォリン−1中の50位置のバリンアミノ酸が、メチオニンに置換される。ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、ラットPRF1遺伝子がV50M変異を含むヒトPRF1遺伝子の変異型に置換されるヒト化ラットを生成することができる。そのようなヒト化ラットを用いて、変異体ヒトパーフォリン−1タンパク質に関連する疾患の発症を研究することができる。加えて、ヒト化ラットを用いて、パーフォリン−1を含む炎症経路を標的とした可能性のある治療薬の効力を評価することができる。 遺伝子改変されたラットを、上の実施例55に記載の方法を用いて生成することができる。しかしながら、ヒト化ラットを生成するために、ZFN mRNAを、ラット胚に、変異体パーフォリン−1タンパク質をコードするヒト染色体配列と同時注入することができる。次に、ラット染色体配列を、相同組換えによる変異体ヒト配列によって置換することができ、パーフォリン−1タンパク質の変異型を発現するヒト化ラットを産生することができる。実施例57:Pten遺伝子座の編集 ラットのPten遺伝子座を標的とし、切断するZFNを設計し、本質的に上の実施例55で説明されるように、活性について試験した。ZFNの活性対を同定した。DNA結合部位は、5’−CCCCAGTTTGTGGTCtgcca−3’(配列番号135)および5’−gcTAAAGGTGAAGATCTA−3’(配列番号136)であった。活性対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、ラット胚に微量注入し、結果として得られた胚を、実施例55で説明されるように分析することができる。したがって、Pten遺伝子座を、コーディング領域が撹乱され、かつ機能的な遺伝子産物が作製されないように、欠失または挿入を含有するよう編集することができる。実施例58:Rag1遺伝子座を編集するZFNの同定 Rag1遺伝子を、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)媒介ゲノム編集のために選択した。ZFNを、上の実施例に記載される戦略および手順を用いて、設計、構築、および検証した。ZFN設計は、事前に検証された1フィンガーおよび2フィンガーモジュールの保存記録を利用した。ラットRag1遺伝子領域(XM_001079242)を、既存のモジュールが融合して、一方の鎖上の12〜18bp配列、および他方の鎖上の12〜18bp配列に結合するであろう一対の4、5、または6フィンガータンパク質を、2つの結合部位の間の約5〜6bp配列とともに生成することができる、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。ZFNのそれぞれの対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを産生し、ラット細胞にトランスフェクトした。対照細胞に、GFPをコードするmRNAを注入した。活性ZFN対を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて、ZFN誘導性2本鎖染色体切断を検出することにより同定した。本アッセイは、5’−ttCCTTGGGCAGTAGACctgactgtgag−3’(配列番号137、接触部位は大文字表記)および5’−gtGACCGTGGAGTGGCAcccccacacac−3’(配列番号138)に結合するよう標的化されたZFN対が、Rag1遺伝子座内で切断したことを明らかにした。実施例59:Rag1遺伝子座の編集 ZFNの活性対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、上の実施例で説明されるように、ラット受精胚に微量注入した。注入した胚を、体外でインキュベートするか、あるいは出産に至らせるために、偽妊娠した雌ラットに移すかのいずれかを行った。得られた胚/胎仔、または生産動物の足指/尾部クリップを、DNA抽出および分析のために採取した。DNAを標準の手順を用いて単離した。Rag1遺伝子座の標的領域を、適切なプライマーを用いてPCR増幅した。増幅したDNAを、好適なベクターにサブクローン化し、標準の方法を用いて配列決定した。図33は、2匹の動物(配列番号131および132)の編集されたRag1遺伝子座のDNA配列を示す。1匹の動物は、エクソン2で808bp欠失を有し、第2の動物は、エクソン2の標的配列で29bp欠失を有した。これらの欠失は、Rag1コーディング領域のリーディングフレームを撹乱する。実施例60:Rag2遺伝子座を編集するZFNの同定 Rag2遺伝子を標的とし、切断するZFNを、本質的に上述されるように同定した。ラットRag2遺伝子(XM_001079235)を、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。ZFNを、本質的に実施例55で説明されるように、構築および試験した。本アッセイは、5’−acGTGGTATATaGCCGAGgaaaaagtgt−3’(配列番号139、接触部位は大文字表記)および5’−atACCACGTCAATGGAAtggccatatct−’3’(配列番号140)に結合するよう標的化されたZFN対が、Rag2遺伝子座内で切断したことを明らかにした。実施例61:Rag2遺伝子座を編集する ラット胚に、本質的に実施例56で説明されるように、Rag2ZFNの活性対をコードするmRNAを微量注入した。注入した胚をインキュベートし、DNAを結果として得られた動物から抽出した。Rag2遺伝子座の標的領域を、適切なプライマーを用いてPCR増幅した。増幅したDNAを、好適なベクターにサブクローン化し、標準の方法を用いて配列決定した。図34は、2匹の動物の編集されたRag2遺伝子座のDNA配列を示す。1匹の動物は、エクソン3の標的配列で13bp欠失を有し、第2の動物は、エクソン3の標的配列で2bp欠失を有した。これらの欠失は、Rag2コーディング領域のリーディングフレームを撹乱する。実施例62:FoxN1遺伝子座を編集するZFNの同定 本質的に上の実施例55で説明されるように、FoxN1遺伝子を標的とし、切断するZFNを同定した。ラットFoxN1遺伝子(XM_220632)を、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。ZFNを、本質的に実施例55で説明されるように、構築および試験した。本アッセイは、FoxN1遺伝子座内で切断された2つの対:5’−ttAAGGGCCATGAAGATgaggatgctac−3’(配列番号141、接触部位は大文字表記)および5’−caGCAAGACCGGAAGCCttccagtcagt−’3’(配列番号142)に結合するよう標的化された第1の対、ならびに5’−ttGTCGATTTTGGAAGGattgagggccc−3’(配列番号143)および5’−atGCAGGAAGAGCTGCAgaagtggaaga−’3’(配列番号144)に結合するよう標的化された第2の対の活性ZFNを明らかにした。実施例63:DNAPK遺伝子座を編集するZFNの同定 DNAPK遺伝子を標的とし、切断するZFNを、本質的に上の実施例55で説明されるように同定した。ラットDNAPK遺伝子(NM_001108327)を、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。ZFNを、本質的に実施例55で説明されるように、構築および試験した。本アッセイは、5’−taCACAAGTCCtTCTCCAggagctagaa−3’(配列番号145、接触部位は大文字表記)および5’−acAAAGCTTATGAAGGTcttagtgaaaa−’3’(配列番号146)に結合するよう標的化されたZFN対が、DNAPK遺伝子座内で切断したことを明らかにした。 以下の表は、活性ZFNのヘリックスのアミノ酸配列を示す。実施例64:モデル生物におけるOct1のゲノム編集 ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、遺伝子改変されたモデル動物およびその動物から得られた細胞のOct1タンパク質をコードする染色体配列等のAD関連染色体配列における「ノックアウト」変異の効果を研究することができる。そのようなモデル動物は、ラットであり得る。概して、ADに関連するOct1タンパク質をコードするラット染色体配列に結合するZFNを用いて、Oct1遺伝子のコーディング領域が撹乱され、機能的なOct1タンパク質が産生されない場合もあるように、欠失または挿入を導入することができる。 単細胞期であり得る好適な受精胚に、ZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを微量注入することができる。ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、上で詳述されるように、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて決定することができる。編集された染色体配列の配列を、上述のように分析することができる。Oct1「ノックアウト」によって引き起こされるADの症状および障害の発症を、遺伝子改変されたラットまたはその子孫において評価することができる。さらに、AD関連経路の分子分析を、ErbB4「ノックアウト」を含む遺伝子改変された動物から得られた細胞において実行することができる。実施例65:ADMEおよび毒物学に関するヒト遺伝子の変異型を発現するヒト化ラットの生成 ADMEおよび毒物学に関する染色体配列のいずれかにおける変異を、遺伝子の変異型を発現するヒト化ラットの生成において使用することができる。遺伝子は、Oct1、Oct2、Hfe2、Ppar(アルファ)、およびそれらの組み合わせであり得る。ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、ヒト化ラットを生成することができ、そこでラット遺伝子は、変異を含むヒト遺伝子の変異型に置換される。そのようなヒト化ラットを用いて、関心の遺伝子をコードする変異体ヒトタンパク質に関連する疾患の発症を研究することができる。加えて、ヒト化ラットを用いて、関心の遺伝子を含むADにつながる経路を標的とした可能性のある治療薬の効力を評価することができる。 遺伝子改変されたラットを、上の実施例に記載の方法を用いて生成することができる。しかしながら、ヒト化ラットを生成するために、ZFN mRNAを、ラット胚に、変異体タンパク質をコードするヒト染色体配列と同時注入することができる。次に、ラット染色体配列を、相同組換えによる変異体ヒト配列によって置換することができ、タンパク質の変異型を発現するヒト化ラットを産生することができる。実施例66:Mdr1a遺伝子座を編集するZFNの同定 Mdr1a遺伝子を、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)媒介ゲノム編集のために選択した。ZFNを、先に説明された戦略および手順を用いて、設計、構築、および検証した。(Geurts et al.,Science(2009)325:433を参照のこと)。ZFN設計は、事前に検証された1フィンガーおよび2フィンガーモジュールの保存記録を利用した。ラットMdr1a遺伝子領域(NM_133401)を、既存のモジュールが融合して、一方の鎖上の12〜18bp配列、および他方の鎖上の12〜18bp配列に結合するであろう一対の4、5、または6フィンガータンパク質を、2つの結合部位の間の約5〜6bp配列とともに生成することができる、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。 ZFNのそれぞれの対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、既知の分子生物学技術を用いて産生した。mRNAを、ラット細胞にトランスフェクトした。対照細胞に、GFPをコードするmRNAを注入した。活性ZFN対を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて、ZFN誘導性2本鎖染色体切断を検出することにより同定した。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出する。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成する。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらす。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断し、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。本アッセイは、5’−acAGGGCTGATGGCcaaaatcacaagag−3’(配列番号164、接触部位は大文字表記)および5’−ttGGACTGTCAGCTGGTatttgggcaaa−’3’(配列番号165)に結合するよう標的化されたZFN対が、Mdr1a遺伝子座内で切断したことを明らかにした。実施例67:Mdr1a遺伝子座の編集 ZFNの活性対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、標準の手順を用いて、ラット受精胚に微量注入した(例えば、上記のGeurts et al.(2009)を参照のこと)。注入した胚を、体外でインキュベートするか、あるいは出産に至らせるために、偽妊娠した雌ラットに移すかのいずれかを行った。得られた胚/胎仔、または生産動物の足指/尾部クリップを、DNA抽出および分析のために採取した。DNAを標準の手順を用いて単離した。Mdr1a遺伝子座の標的領域を、適切なプライマーを用いてPCR増幅した。増幅したDNAを、好適なベクターにサブクローン化し、標準の方法を用いて配列決定した。図35は、2匹の動物の編集されたMdr1a遺伝子座のDNA配列を示す。1匹の動物は、エクソン7の標的配列で20bp欠失を有し、第2の動物は、エクソン7の標的配列で15bp欠失および3bp挿入を有した。編集された遺伝子座は、フレームシフト変異および複数の翻訳停止コドンを有した。 ウエスタン分析を実行して、Mdr1aタンパク質が産生されないようにMdr1a遺伝子座が不活性化されたことを確認した。細胞溶解物を、Mdr1aノックアウトラットの近接結腸から調製した。対照細胞溶解物を、ヒト神経芽腫細胞株から調製した。図36で示されるように、Mdr1aタンパク質はMdr1a(−/−)動物で検出されず、Mdr1a遺伝子座が不活性化されたことを示した。実施例68:Mdr1b遺伝子座を編集するZFNの同定 Mdr1b遺伝子を標的とし、切断するZFNを、本質的に上述されるように同定した。ラットMdr1b遺伝子(NM_012623)を、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。ZFNを、本質的に実施例64で説明されるように、構築および試験した。本アッセイは、5’−agGAGGGGAAGCAGGGTtccgtggatga−3’(配列番号166、接触部位は大文字表記)および5’−atGCTGGTGTTCGGatacatgacagata−3’(配列番号167)に結合するよう標的化されたZFN対が、Mdr1b遺伝子座内で切断したこと明らかにした。実施例69:Mrp1遺伝子座を編集するZFNの同定 Mrp1遺伝子を標的とし、切断するZFNを、本質的に上の実施例64で説明されるように同定した。ラットMrp1遺伝子(NM_022281)を、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。ZFNを、本質的に実施例64で説明されるように、構築および試験した。本アッセイは、5’−gaAGGGCCCAGGTTCTAagaaaaagcca−3’(配列番号168、接触部位は大文字表記)および5’−tgCTGGCTGGGGTGGCTgttatgatcct−’3’(配列番号169)に結合するよう標的化されたZFN対が、Mrp1遺伝子座内で切断したことを明らかにした。実施例70:Mrp1遺伝子座の編集 ラット胚に、本質的に実施例65で説明されるように、Mrp1 ZFNの活性対をコードするmRNAを微量注入した。注入した胚をインキュベートし、DNAを結果として得られた動物から抽出した。Mrp1遺伝子座の標的領域を、適切なプライマーを用いてPCR増幅した。増幅したDNAを、好適なベクターにサブクローン化し、標準の方法を用いて配列決定した。図37は、2匹の動物の編集されたMrp1遺伝子座のDNA配列を示す。1匹の動物は、エクソン11で43bp欠失を有し、第2の動物は、エクソン11で14bp欠失を有した。これらの欠失は、Mrp1コーディング領域のリーディングフレームを撹乱する。実施例71:Mrp2遺伝子座を編集するZFNの同定 Mrp2遺伝子を標的とし、切断するZFNを、本質的に上の実施例64で説明されるように同定した。ラットMrp2遺伝子(NM_012833)を、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。ZFNを、本質的に実施例64で説明されるように、構築および試験した。本アッセイは、5’−ttGCTGGTGACtGACCTTgttttaaacc−3’(配列番号170、接触部位は大文字表記)および5’−ttGAGGCGGCCATGACAAAGgacctgca−’3’(配列番号171)に結合するよう標的化されたZFN対が、Mrp2遺伝子座内で切断したことを明らかにした。実施例72:Mrp2遺伝子座の編集 ラット胚に、本質的に実施例65で説明されるように、Mrp2 ZFNの活性対をコードするmRNAを微量注入した。注入した胚をインキュベートし、DNAを結果として得られた動物から抽出した。Mrp2遺伝子座の標的領域を、適切なプライマーを用いてPCR増幅した。増幅したDNAを、好適なベクターにサブクローン化し、標準の方法を用いて配列決定した。図38は、726bpがエクソン7から削除され、それによって、Mrp2コーディング領域のリーディングフレームを撹乱した、編集されたMrp2遺伝子座のDNA配列を示す。実施例73:BCRP遺伝子座を編集するZFNの同定 BCRP遺伝子を標的とし、切断するZFNを、本質的に上の実施例64で説明されるように同定した。ラットBCRP遺伝子(NM_181381)を、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。ZFNを、本質的に実施例64で説明されるように、構築および試験した。本アッセイは、5’−atGACGTCAAGGAAGAAgtctgcagggt−3’(配列番号172、接触部位は大文字表記)および5’−acGGAGATTCTTCGGCTgtaatgttaaa−’3’(配列番号173)に結合するよう標的化されたZFN対が、BCRP遺伝子座内で切断したことを明らかにした。実施例74:BCRP遺伝子座の編集 ラット胚に、本質的に実施例65で説明されるように、BCRP ZFNの活性対をコードするmRNAを微量注入した。注入した胚をインキュベートし、DNAを結果として得られた動物から抽出した。BCRP遺伝子の標的領域を、適切なプライマーを用いてPCR増幅した。増幅したDNAを、好適なベクターにサブクローン化し、標準の方法を用いて配列決定した。図39は、2匹のファウンダー動物の編集されたBCRP遺伝子座のDNA配列を示す。1匹の動物は、エクソン7で588bp欠失を有し、第2の動物は、エクソン7で696bp欠失を有した。これらの欠失は、BCRPコーディング領域のリーディングフレームを撹乱する。実施例75:Mdr1aの破壊 ZFN mRNAの体外調製:ZFN発現プラスミドを、SigmaのCompoZr製品ラインから得た。それぞれのプラスミドを、FokI ORFの3’末端に位置付けられるXbaI部位で直線化した。5’キャップおよび3’PolyA尾部化されたメッセージRNAを、MessageMax T7 Capped transcription kitおよびpoly(A)polymerase tailing kit(Epicentre Biotechnology,Madison,WI)、またはmMessage Machine T7 kitおよびpoly(A)tailing kit(Ambion,Austin,TX)のいずれかを用いて調製した。PolyA尾部化反応物を、同量の5MのNH4OAcで2回沈殿させ、次に、注入緩衝液(1mMトリス−HCl、pH7.4、0.25mM EDTA)中に溶解した。mRNAの濃度を、NanoDrop2000分光計(Thermo Scientific,Wilmington,DE)を用いて推定した。 培養細胞におけるZFN検証:簡潔に言えば、ZFNが、非相同末端結合経路により修復される標的部位で2本鎖切断を行う時、欠失または挿入を導入する。野生型および変異対立遺伝子を、同一のPCR反応において増幅する。混合物が変性し、再アニールされる時、野生型および変異対立遺伝子は、2本鎖を形成して、切断部位周辺には不対領域を有し、親PCR産物に加えて2個のより小さい分子を生成するために、一本鎖特異的エンドヌクレアーゼにより認識ならびに切断される場合もある。切断されたPCRバンドの存在は、トランスフェクトされた細胞におけるZFN活性を示す。 NIH 3T3細胞を、10%FBSおよび抗生物質とともに37℃、5%CO2でDMEM中において成長させた。3T3細胞についての製造業者の96ウェルシャトルプロトコルに従って、ZFN活性を確認するために、Nucleofector(Lonza,Basel,Switzerland)を用いて、ZFN mRNAを1:1の比率で対にし、NIH 3T3細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの24時間後、培養培地を除去し、細胞を、1ウェル当たり15μLのトリプシンと共に、37℃で5分間インキュベートした。次に、細胞懸濁液を、100μLのQuickExtract(Epicentre)に移し、68℃で10分間、および98℃で3分間インキュベートした。次に、抽出されたDNAを、PCR反応におけるテンプレートとして使用し、以下のプライマー対にて、標的部位周辺で増幅した:Mdr1a Cel−I F:ctgtttcttgacaaaacaacactaggctc(配列番号174)Mdr1a Cel−I R:gggtcatgggaaagagtttaaaatc(配列番号175) それぞれの50μLのPCR反応物は、1μLのテンプレート、5μLの緩衝液II、5μLの10μMの各プライマー、0.5μLのAccuPrime High Fidelity(Invitrogen,Carsbad,CA)、および38.5μLの水を含有した。以下のPCRプログラムを使用した:95℃で5分間、95℃で30秒、60℃で30秒、および68℃で45秒の35サイクル、次に、68℃で5分間、4℃。3マイクロリットルの上のPCR反応物を、7μLの1×緩衝液IIと混合し、以下のプログラム下でインキュベートした:95℃で10分間、−2℃/秒で95℃〜85℃、−0.1℃/秒で85℃〜25℃、永久に4℃。それぞれ1マイクロリットルのヌクレアーゼSおよびエンハンサー(Transgenomic,Omaha,NE)を、上の反応物を消化するために、42℃で20分間添加した。混合物を、10%ポリアクリルアミドTBEゲル(Bio−Rad,Hercules,CA)上で分解した。 微量注入およびマウス飼育:FVB/NTacおよびC57BL/6NTacマウスを、静的ケージ内に収容し、14時間/10時間の日光/暗所サイクルで維持し、随意に食物および水にアクセスさせた。3〜4週齢の雌に、hCG(5I.U./マウス)注入の48時間前に、PMS(1匹のマウス当たり5I.U.)を注入した。単細胞受精卵を、hCG注入の10〜12時間後に、微量注入のために採取した。ZFN mRNAを2ng/μLで注入した。注入した卵を、偽妊娠した雌(精管切除されたSW雄と交尾したTaconic LabからのSwiss Webster(SW)雌)に0.5dpcで移した。 変異検出アッセイを用いたファウンダー同定:足指クリップを、100〜200μLのQuickExtract(Epicentre Biotechnology)中で、50℃で30分間、65℃で10分間、および98℃で3分間インキュベートした。PCRおよび変異検出アッセイを、同一の組のプライマーを用いて、培養細胞のZFN検証における条件と同一の条件下で行った。 TAクローン化および配列決定:ファウンダーにおける修飾を同定するために、抽出したDNAを、SigmaのJumpStart Taq ReadyMix PCR kitを用いて増幅した。それぞれのPCR反応物は、25μLの2×ReadyMix、5μLのプライマー、1μLのテンプレート、および19μLの水を含有した。培養細胞におけるZFN検証と同一のPCRプログラムを用いた。それぞれのPCR反応物を、製造業者の指示に従って、TOPO TA cloning kit(Invitrogen)を用いてクローン化した。少なくとも8個のコロニーをそれぞれの形質転換から採取し、T3およびT7プライマーでPCR増幅し、T3またはT7プライマーのいずれかで配列決定した。配列決定をElim Biopharmaceuticals(Hayward,CA)にて行った。 大きな欠失を検出するためのPCR:より大きな欠失を検出するために、別の組のプライマーを、標的のそれぞれに対して使用した:Mdr1a 800F:catgctgtgaagcagatacc(配列番号176)Mdr1a 800R:ctgaaaactgaatgagacatttgc(配列番号177) それぞれの50μLのPCRは、1μLのテンプレート、5μLの10×緩衝液II、5μLの10μMの各800F/Rプライマー、0.5μLのAccuPrime Taq Polymerase High Fidelity(Invitrogen)、および38.5μLの水を含有した。以下のプログラムを用いた:95℃で5分間、95℃で30秒、2℃で30秒、および68℃で45秒の35サイクル、次に、68℃で5分間、永久に4℃。試料を、1%アガロースゲル上で分解した。重量よりも低い分子量を有する特異的なバンドを配列決定した。 組織およびRT−PCRからのRNA調製:Mdr1a−/−またはMdr1a+/+の同腹子を、組織採取のために、5〜9週齢で屠殺した。大腸、腎臓、および肝組織を解剖し、即座に使用するか、あるいは後の処理のために記録保存し、組織生検をRNAlater溶液(Ambion)の中に留置し、−20℃で保存した。全てのRNAを、製造業者の指示に従って、GenElute Mammalian Total RNA Miniprep kit(Sigma)を用いて調製した。任意のDNA汚染を排除するために、RNAを、精製カラム上に装填する前に、DNAseI(New England Biolabs,Ipswich,MA)で処理した。RT−PCR反応を、Platinum(登録商標)Taq High Fidelity kit(Invitrogen)とともにSuperScript(商標)III One−Step RT−PCR Systemを用いて、1μLの全RNA、プライマーRT−F(5’−GCCGATAAAAGAGCCATGTTTG)(配列番号178)、およびRT−R(5’− GATAAGGAGAAAAGCTGCACC)(配列番号179)で実行した。逆転写およびそれに続くPCRを、cDNA合成のために、55℃で30分間および94℃で2分間の1サイクルで、ならびに増幅のために、94℃で15秒、56℃で30秒、および68℃で1分間の40サイクルで実行した。PCR産物を、1.2%アガロースゲル中に装填し、臭化エチジウムで視覚化した。 興味深いことに、以下の3つの小さい欠失が、2個のファウンダーにおいてそれぞれ見られた:ファウンダー7および36における19bp欠失、ファウンダー17および27における21bp欠失、ならびにファウンダー34および44における6bp欠失(図43)。 Mdr1aファウンダーからの高速の生殖系列伝達が観察された。野生型FVB/NマウスをF1世代に戻し交配するために、ファウンダーのうちの9個を選択し、それらの全てが、少なくとも1個の変異体対立遺伝子をそれらの子孫に伝達した。7個のファウンダーが、複数の変異対立遺伝子を伝達した。興味深いことに、いくつかの場合において、ファウンダーにおいて同定されなかった新規の対立遺伝子も、ファウンダー6、8、13、21、および44等の生殖系列を伝達した(表11)。 Mdr1a遺伝子における欠失がその発現を無効にすることを検証するために、それぞれ、エクソン5および9に位置する順方向および逆方向プライマーを用いて、396bp欠失(図44A)を有するファウンダー23から構築されたMdr1a−/−マウスの肝臓、腎臓、および腸からの全てのRNA上でRT−PCRを実行した。Mdr1aタンパク質は、組織内で特異的に発現される。肝臓および大腸は、主に、Mdr1aを発現し、腎臓は、Mdr1aおよびMdr1bの両方を発現する。全てのMdr1a−/−組織からの試料は、変異体動物におけるエクソン8中に複数の未成熟終止コドンを導入する、エクソン7のスキッピングと相関性のある配列を有する、対応する野生型試料よりも低い収率でより少ない産物を産生した。 RT−PCRの結果は、恐らくナンセンス変異による崩壊につながるエクソンスキッピング(図44B)により導入された未成熟終止コドンにより、Mdr1a−/−試料が、野生型レベルよりも低いレベルで172bpエクソン7を欠損する転写を産生することを実証する。Mdr1a−/−試料において、野生型転写の大きさ以上のかすかなバンドが存在し、それは、ゲルから切除されたそれらのバンドの増幅が、主にエクソンスキッピングされた産物を産出するため、PCRアーチファクトである可能性が高い。PCRの第2の期間における野生型サイズのバンドは、可読配列(図示されず)を産出しなかった混合物であった。マウスMdr1a遺伝子は、28個のエクソンを有し、コードされたタンパク質は、2ユニットの6個の膜貫通ドメイン(TM1〜6およびTM7〜12)ならびにその間にリンカー領域を有するATP結合部位から成る。全ての12個のTMドメインならびに2個のATP結合モチーフは、Mdr1a機能にとって極めて重要である。Mdr1a ZFNは、TM3およびTM4をコードするエクソン7を標的とする。エクソンスキッピングおよび未成熟な翻訳停止に起因する部分的タンパク質は、機能しない。したがって、ファウンダー23から得られたMdr1a−/−マウスは、機能的なノックアウトを表す。 Mdr1a ZFNの可能なオフターゲット部位を検証するために、Mdr1a標的部位に最も類似するマウスゲノム中の20個の部位を特定し、全て、ZFN結合配列との5bpミスマッチを有した。1個の部位はMdr1b遺伝子中に存在し、Mdr1a遺伝子と88%同一である。Mdr1a ZFNの特異性を検証するために、変異検出アッセイを用いて、全ての44匹のMdr1a F0マウスの子におけるMdr1b部位を試験した。44匹のマウスの子のいずれも、Mdr1b部位でNHEJイベントを有さなかった(図45)。44匹の新生児のうちのいずれにおいてもMdr1b部位で修飾が検出されなかったという発見は、Mdr1a ZFNの特異性を示す。加えて、標的部位に結合されない遺伝子座での望ましくない修飾は、その後の交配中に失われる。 表12は、Mdr1a ZFNのオフターゲット活性に関して照査されたマウスゲノムにおける20部位における部位を列記し、それらは、Mdr1a標的部位に(5つのミスマッチを有する)最も類似する。それらがその上で存在する染色体の数、および既知の場合、遺伝子名が列記される。全てのミスマッチ塩基は、小文字表記される。結合部位間のスペーサー配列は、太文字表記される。 以下の13は、活性ZFNのヘリックスのアミノ酸配列を示す。実施例76:APP遺伝子座のゲノム編集 ラットのAPP遺伝子座を標的とし、切断する亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)を、先に説明された戦略および手順を用いて、設計、構築、および検証した。(Geurts et al.Science(2009)325:433を参照のこと)。ZFN設計は、事前に検証された1フィンガーおよび2フィンガーモジュールの保存記録を利用した。ラットAPP遺伝子領域を、既存のモジュールが融合して、一方の鎖上の12〜18bp配列、および他方の鎖上の12〜18bp配列に結合するであろう一対の4、5、または6フィンガータンパク質を、2つの結合部位の間の約5〜6bp配列とともに生成することができる、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。 ZFNの対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、既知の分子生物学技術を用いて産生した。mRNAを、ラット細胞にトランスフェクトした。対照細胞に、GFPをコードするmRNAを注入した。活性ZFN対を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて、ZFN誘導性2本鎖染色体切断を検出することにより同定した。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出する。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成する。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらす。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断し、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。本アッセイを、APP遺伝子座を編集した一対の活性ZFNを同定した。亜鉛フィンガー結合部位は、5’−GCCAGCACCCCTGACgcag−3’(配列番号213)および5’−tcGACAAGTACCTGGAG−3’(配列番号214)であった。 動物におけるAPP遺伝子座の編集を仲介するために、ラット受精胚に、標準の手順を用いて、ZFNの活性対をコードするmRNAを微量注入した。(例えば、上記のGeurts et al.(2009)を参照のこと)。注入した胚を、体外でインキュベートするか、あるいは出産に至らせるために、偽妊娠した雌ラットに移すかのいずれかを行った。得られた胚/胎仔、または生産動物の足指/尾部クリップを、DNA抽出および分析のために採取した。DNAを標準の手順を用いて単離した。APP遺伝子座の標的領域を、適切なプライマーを用いてPCR増幅した。増幅したDNAを、好適なベクターにサブクローン化し、標準の方法を用いて配列決定した。図32は、2匹のファウンダー動物における編集されたAPP遺伝子座を示し、一方は、エクソン9で292bp欠失を有し(図32A)、他方は、エクソン9で309bp欠失を有した(図32B)。実施例77:ApoE遺伝子座のゲノム編集 ApoE遺伝子座で活性するZFNを、上述のように同定した。すなわち、ラットApoE遺伝子(NM_138828)を、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べ、ZFNの対を、本質的に実施例76で説明されるように、構築および試験した。5’−aaGCGGTTCAGGGCCTGctcccagggtt−3’(配列番号215、接触部位は大文字表記)および5’−ggGATTACCTGcGCTGGGtgcagacgct−3’(配列番号216)に結合するよう標的化されたZFN対は、ApoE遺伝子座を切断したことが見出された。 受精した単細胞胚に、上の実施例76で説明されるように、活性ZFN対をコードするmRNAを注入した。結果として得られた動物を、実施例76で詳述されるように分析した。図30は、2個の編集されたApoE遺伝子座を示す。1匹の動物は、エクソン2の標的配列で16bp欠失を有し、第2の動物は、エクソン2の標的配列で1bp欠失を有した。これらの欠失は、ApoEコーディング領域のリーディングフレームを撹乱する。実施例78:BDNF遺伝子座のゲノム編集 BDNF遺伝子座を標的とし、切断するZFNを同定するために、ラットBDNF遺伝子(NM_012513)を、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。ZFN対を、本質的に実施例76で説明されるように、構築および試験した。本分析は、5’−cgGGGTCGGAGtGGCGCCgaaccctcat−3’(配列番号217)および5’−cgGGGTCGGAGtGGCGCCgaaccctcat−3’(配列番号218)に結合するよう標的化されたZFN対が、BDNF遺伝子座を編集したことを明らかにした。 ラット受精胚に、活性ZNF対をコードするmRNAを微量注入し、本質的に上の実施例76で説明されるように分析した。図46は、2匹のファウンダー動物の編集されたBDNF遺伝子座を示し、一方は、エクソン2の標的配列で14bp欠失を有し、他方は、エクソン2の標的配列で7bp欠失を有した。 遺伝子改変されたラットを、表現型の変化について観察した。ホモ接合性動物は、生後2週間以内に死亡した。ヘテロ接合体およびホモ接合性動物は、対応する対照動物(すなわち、GFP mRNAを微量注入した胚由来)よりも小さかった。実施例79:モデル生物におけるPSEN1のゲノム編集 ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、遺伝子改変されたモデル動物およびその動物から得られた細胞のPSEN1タンパク質をコードする染色体配列等のAD関連染色体配列における「ノックアウト」変異の効果を研究することができる。そのようなモデル動物は、ラットであり得る。概して、ADに関連するPSEN1タンパク質をコードするラット染色体配列に結合するZFNを用いて、PSEN1遺伝子のコーディング領域が撹乱され、機能的なPSEN1タンパク質が産生され得ないように、欠失または挿入を導入することができる。 好適な受精胚に、本質的に上の実施例76に詳述されるように、ZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを微量注入することができる。ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、上で詳述されるように、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて決定することができる。編集された染色体配列の配列を、上述のように分析することができる。PSEN1「ノックアウト」によって引き起こされるADの症状および障害の発症を、遺伝子改変されたラットまたはその子孫において評価することができる。さらに、AD関連経路の分子分析を、PSEN1「ノックアウト」を含む遺伝子改変された動物から得られた細胞において実行することができる。実施例80:ヒトPSEN2の変異型を発現するヒト化ラットの生成 アミロイドベータペプチドをAPPから切断する酵素複合体の一部であるPSEN2におけるミスセンス変異は、4型家族性ADを引き起こす。1つのそのような変異は、PSEN2中の239位置のメチオニン残基酸がバリン残基に置換されるM239Vミスセンス変異である。ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、ラットPSEN2遺伝子がM239V変異を含むヒトPSEN2遺伝子の変異型に置換されるヒト化ラットを生成することができる。そのようなヒト化ラットを用いて、変異体ヒトPSEN2タンパク質に関連する疾患の発症を研究することができる。加えて、ヒト化ラットを用いて、PSEN2を含むADにつながる経路を標的とした可能性のある治療薬の効力を評価することができる。 遺伝子改変されたラットを、上の実施例に記載の方法を用いて生成することができる。しかしながら、ヒト化ラットを生成するために、ZFN mRNAを、ラット胚内に、変異体PSEN2タンパク質をコードするヒト染色体配列と同時注入することができる。次に、ラット染色体配列を、相同組換えによる変異体ヒト配列によって置換することができ、PSEN2タンパク質の変異型を発現するヒト化ラットを産生することができる。 以下の表は、活性ZFNのヘリックスのアミノ酸配列を示す。実施例81:モデル生物におけるBZRAP1のゲノム編集 亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)媒介のゲノム編集を用いて、遺伝子改変されたモデル動物およびその動物から得られた細胞のBZRAP1タンパク質をコードする染色体配列等のASD関連染色体配列における「ノックアウト」変異の効果を研究することができる。そのようなモデル動物は、ラットであり得る。概して、ASDに関連するBZRAP1タンパク質をコードするラット染色体配列に結合するZFNを、活性BZRAP1タンパク質が産生され得ないように、BZRAP1遺伝子のコーディング領域にナンセンス変異を導入するために用いることができる。 ZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Science(2009)325:433に記載される技術に実質的に類似した技術を含むが、それに限定されない既知の分子生物学技術を用いて産生することができる。mRNAを、ラット胚にトランスフェクトすることができる。ラット胚は、微量注入時、単細胞期であり得る。対照胚に、0.1mM EDTAを注入することができる。ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて決定することができる。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型(WT)から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出する。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成し得る。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらす。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断し、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。親のバンドと比較した切断産物の相対強度は、ヘテロ2本鎖のCel−1切断のレベルの測定である。これは、ひいては、後にNHEJによる不完全修復を経た内因性標的遺伝子座のZFN媒介型切断の頻度を反映する。 微量注入後の胚の発達、およびBZRAP1「ノックアウト」によって引き起こされるASD関連症状および障害の発症を、遺伝子改変されたラットにおいて評価することができる。BZRAP1に関して、ASD関連症状および障害は、リウマチ性関節炎の発症および腫瘍に対して変化した炎症反応を含み得る。結果を、BZRAP1タンパク質をコードする染色体領域が変更されていない、0.1mM EDTAを注入した対照ラットと比較することができる。加えて、ASD関連経路の分子分析を、BZRAP1「ノックアウト」を含む遺伝子改変された動物から得られた細胞において実行することができる。実施例82:ヒトニューレキシン−1の変異型を発現するヒト化ラットの生成 シナプスでニューロンをともに接着する助けとなるシナプスタンパク質であるニューレキシン−1におけるミスセンス変異は、自閉症に関連する。1つのそのような変異は、ニューレキシン−1中の18位置のロイシンアミノ酸がグルタミンに置換されるL18Qミスセンス変異である。ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、ラットNRXN1遺伝子がL18Q変異を含むヒトNRXN1遺伝子の変異型に置換されるヒト化ラットを生成することができる。そのようなヒト化ラットを用いて、自閉症の発症を研究することができる。加えて、ヒト化ラットを用いて、パーフォリン−1を標的とした可能性のある自閉症治療薬の効力を評価することができる。 遺伝子改変されたラットを、上の実施例81に記載の方法を用いて生成することができる。しかしながら、ヒト化ラットを生成するために、ZFN mRNAを、ラット胚内に、変異体ニューレキシン−1タンパク質をコードするヒト染色体配列と同時注入することができる。次に、ラット染色体配列を、相同組換えによる変異体ヒト配列によって置換することができ、ニューレキシン−1タンパク質の変異型を発現するヒト化ラットを産生することができる。実施例83:NOG遺伝子座のゲノム編集 ラットのNOG遺伝子座を標的とし、切断する亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)を、先に説明された戦略および手順を用いて、設計、構築、および検証することができる(Geurts et al.Science(2009)325:433を参照のこと)。ZFN設計は、事前に検証された1フィンガーおよび2フィンガーモジュールの保存記録を利用することができる。ラットNOG遺伝子領域を、既存のモジュールが融合して、一方の鎖上の12〜18bp配列、および他方の鎖上の12〜18bp配列に結合するであろう一対の4、5、または6フィンガータンパク質を、2つの結合部位の間の約5〜6bp配列とともに生成することができる、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。 ZFNの対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、既知の分子生物学技術を用いて産生することができる。mRNAを、ラット細胞にトランスフェクトすることができる。対照細胞に、GFPをコードするmRNAを注入することができる。活性ZFN対を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて、ZFN誘導性2本鎖染色体切断を検出することにより同定することができる。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型(WT)から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出する。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成する。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらす。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断し、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。本アッセイを用いて、APP遺伝子座を編集した一対の活性ZFNを同定することができる。 動物におけるNOG遺伝子座の編集を仲介するために、ラット受精胚に、標準の手順を用いて、ZFNの活性対をコードするmRNAを微量注入することができる(例えば、上記のGeurts et al.(2009)を参照のこと)。注入した胚を、体外でインキュベートするか、あるいは出産に至らせるために、偽妊娠した雌ラットに移すかのいずれかを行うことができる。得られた胚/胎仔、または生産動物の足指/尾部クリップを、DNA抽出および分析のために採取することができる。DNAを標準の手順を用いて単離した。NOG遺伝子座の標的領域を、適切なプライマーを用いてPCR増幅することができる。増幅したDNAを、好適なベクターにサブクローン化し、標準の方法を用いて配列決定することができる。実施例84:モデル生物におけるBMP4のゲノム編集 ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、遺伝子改変されたモデル動物およびその動物から得られた細胞のBMP4タンパク質をコードする染色体配列等の神経発達障害関連染色体配列における「ノックアウト」変異の効果を研究することができる。そのようなモデル動物は、ラットであり得る。概して、神経発達経路に関連するBMP4タンパク質をコードするラット染色体配列に結合するZFNを用いて、BMP4遺伝子のコーディング領域が撹乱され、機能的なBMP4タンパク質が産生され得ないように、欠失または挿入を導入することができる。 好適な受精胚に、本質的に上の実施例83に詳述されるように、ZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを微量注入することができる。ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、上で詳述されるように、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて決定することができる。編集された染色体配列の配列を、上述のように分析することができる。BMP4「ノックアウト」によって引き起こされる神経発達の症状および障害の発症を、遺伝子改変されたラットまたはその子孫において評価することができる。さらに、神経発達経路の分子分析を、BMP4「ノックアウト」を含む遺伝子改変された動物から得られた細胞において実行することができる。実施例85:ヒトBMP4の変異型を発現するヒト化ラットの生成 BMP4における4つのミスセンス変異がヒト開放性二分脊椎患者の集団において検出された。ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、ヒト化ラットを生成することができ、ラットBMP4遺伝子は、開放性二分脊椎に関連するヒトBMP4遺伝子の変異型またはその4つの変異の任意の組み合わせに置換される。そのようなヒト化ラットを用いて、変異体ヒトBMP4タンパク質に関連する開放性二分脊椎の発症を研究することができる。加えて、ヒト化ラットを用いて、BMP4を含む開放性二分脊椎につながる経路を標的とした可能性のある治療薬の効力を評価することができる。 遺伝子改変されたラットを、実施例83に記載の方法を用いて生成することができる。しかしながら、ヒト化ラットを生成するために、ZFN mRNAを、ラット胚内に、変異体BMP4タンパク質をコードするヒト染色体配列と同時注入することができる。次に、ラット染色体配列を、相同組換えによる変異体ヒト配列によって置換することができ、BMP4タンパク質の変異型を発現するヒト化ラットを産生することができる。実施例86:ヒトパーフォリン−1の変異型を発現するヒト化ラットの生成 リンパ球細胞毒性の重大なエフェクターであるパーフォリン−1におけるミスセンス変異は、家族性血球貪食リンパ組織球症から腫瘍形成の危険性の増加にわたる多種多様の疾患につながる。1つのそのような変異は、パーフォリン−1中の50位置のバリンアミノ酸は、メチオニンに置換されるV50Mミスセンス変異である。ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、ヒト化ラットを生成することができ、ラットPRF1遺伝子は、V50M変異を含むヒトPRF1遺伝子の変異型に置換される。そのようなヒト化ラットを用いて、変異体ヒトパーフォリン−1タンパク質に関連する疾患の発症を研究することができる。加えて、ヒト化ラットを用いて、パーフォリン−1を含む炎症経路を標的とした可能性のある治療薬の効力を評価することができる。 遺伝子改変されたラットを、上の実施例38に記載の方法を用いて生成することができる。しかしながら、ヒト化ラットを生成するために、ZFN mRNAを、ラット胚内に、変異体パーフォリン−1タンパク質をコードするヒト染色体配列と同時注入することができる。次に、ラット染色体配列を、相同組換えによる変異体ヒト配列によって置換することができ、パーフォリン−1タンパク質の変異型を発現するヒト化ラットを産生することができる。 以下の表は、活性ZFNのヘリックスのアミノ酸配列を示す。実施例87:TRPM5遺伝子座のゲノム編集 ラットのTRPM5遺伝子座を標的とし、切断する亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)を、先に説明された戦略および手順を用いて、設計、構築、および検証することができる(Geurts et al.Science(2009)325:433を参照のこと)。ZFN設計を、事前に検証された1フィンガーおよび2フィンガーモジュールの保存記録に利用することができる。ラットTRPM5遺伝子領域を、既存のモジュールが融合して、一方の鎖上の12〜18bp配列、および他方の鎖上の12〜18bp配列に結合するであろう一対の4、5、または6フィンガータンパク質を、2つの結合部位の間の約5〜6bp配列とともに生成することができる、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。 mRNAZFNの対をコードするキャップされたポリアデニル化を、既知の分子生物学技術を用いて産生することができる。mRNAを、ラット細胞にトランスフェクトすることができる。対照細胞に、GFPをコードするmRNAを注入することができる。活性ZFN対を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて、ZFN誘導性2本鎖染色体切断を検出することにより同定することができる。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型(WT)から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出する。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成する。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらす。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断し、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。本アッセイを用いて、TRPM5遺伝子座を編集した一対の活性ZFNを同定することができる。 動物におけるTRPM5遺伝子座の編集を仲介するために、ラット受精胚に、標準の手順を用いて、ZFNの活性対をコードするmRNAを微量注入することができる(例えば、上記のGeurts et al.(2009)を参照のこと)。注入した胚を、体外でインキュベートするか、あるいは出産に至らせるために、偽妊娠した雌ラットに移すかのいずれかを行うことができる。得られた胚/胎仔、または生産動物の足指/尾部クリップを、DNA抽出および分析のために採取することができる。DNAを標準の手順を用いて単離した。TRPM5遺伝子座の標的領域を、適切なプライマーを用いてPCR増幅することができる。増幅したDNAを、好適なベクターにサブクローン化し、標準の方法を用いて配列決定することができる。実施例88:モデル生物におけるERAL1のゲノム編集 ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、遺伝子改変されたモデル動物およびその動物から得られた細胞のERAL1タンパク質をコードする染色体配列等の侵害関連染色体配列における「ノックアウト」変異の効果を研究することができる。そのようなモデル動物は、ラットであり得る。概して、侵害経路に関連するERAL1タンパク質をコードするラット染色体配列に結合するZFNを用いて、ERAL1遺伝子のコーディング領域が撹乱され、機能的なERAL1タンパク質が産生され得ないように、欠失または挿入を導入することができる。 好適な受精胚に、本質的に上の実施例87に詳述されるように、ZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを微量注入することができる。ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、上で詳述されるように、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて決定することができる。編集された染色体配列の配列を、上述のように分析することができる。ERAL1「ノックアウト」によって引き起こされるADの症状および障害の発症を、遺伝子改変されたラットまたはその子孫において評価することができる。さらに、侵害関連経路の分子分析を、ERAL1「ノックアウト」を含む遺伝子改変された動物から得られた細胞において実行することができる。実施例89:ヒトSCN9Aの変異型を発現するヒト化ラットの生成 侵害受容後根神経節(DRG)ニューロンにおいて高レベルで発現されるナトリウムイオンチャネルである、SCN9Aにおけるミスセンス変異は、足、下肢、および手の左右対称の灼熱痛を特徴とする遺伝性障害である肢端紅痛症に関連する。3つの変異、すなわちドメイン2のPループに位置するW897X、ドメイン2のS2断片に位置するI767X、およびドメイン1とドメイン2との間のリンカー領域に位置するS459Xは、SCN9Aにおいて特徴付けられており、それらのうちのいずれの1つもトランケートした非機能的タンパク質をもたらす。ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、ヒト化ラットを生成することができ、ラットSCN9A遺伝子は、W897X変異、I767X変異、S459X変異、または3つの変異の任意の組み合わせを含むヒトSCN9A遺伝子の変異型に置換される。そのようなヒト化ラットを用いて、変異体ヒトSCN9Aタンパク質に関連する肢端紅痛症の発症を研究することができる。加えて、ヒト化ラットを用いて、SCN9Aを含む肢端紅痛症につながる経路を標的とした可能性のある治療薬の効力を評価することができる。 遺伝子改変されたラットを、上の実施例87に記載の方法を用いて生成することができる。しかしながら、ヒト化ラットを生成するために、ZFN mRNAを、ラット胚内に、変異体SCN9Aタンパク質をコードするヒト染色体配列と同時注入することができる。次に、ラット染色体配列を、相同組換えによる変異体ヒト配列によって置換することができ、SCN9Aタンパク質の変異型を発現するヒト化ラットを産生することができる。実施例90:DISC1遺伝子座を編集するZFNの同定 ラットのDISC1遺伝子を、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)媒介ゲノム編集のために選択した。ZFNを、先に説明された戦略および手順を用いて、設計、構築、および検証した(Geurts et al.Science(2009)325:433を参照のこと)。ZFN設計は、事前に検証された1フィンガーおよび2フィンガーモジュールの保存記録を利用した。DISC1遺伝子領域(NM_175596)を、既存のモジュールが融合して、一方の鎖上の12〜18bp配列、および他方の鎖上の12〜18bp配列に結合するであろう一対の4、5、または6フィンガータンパク質を、2つの結合部位の間の約5〜6bp配列とともに生成することができる、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。 ZFNのそれぞれの対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、既知の分子生物学技術を用いて産生した。mRNAを、ラット細胞にトランスフェクトした。対照細胞に、GFPをコードするmRNAを注入した。活性ZFN対を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて、ZFN誘導性2本鎖染色体切断を検出することにより同定した。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出する。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成する。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらす。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断し、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。本アッセイは、5’−taGTCCCGGCAGGCTATcctgggcggtg−3’(配列番号226、接触部位は大文字表記)および5’−ccGTCACCAGGCGGGACtggctgatgcg−3’(配列番号227)に結合するよう標的化されたZFN対が、DISC1遺伝子座内で切断したことを明らかにした。実施例91:ラット胚におけるDISC1遺伝子座の編集 ZFNの活性対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、標準の手順を用いて、ラット受精胚に微量注入した(例えば、上記のGeurts et al.(2009)を参照のこと)。注入した胚を、体外でインキュベートするか、あるいは出産に至らせるために、偽妊娠した雌ラットに移すかのいずれかを行った。得られた胚/胎仔、または生産動物の足指/尾部クリップを、DNA抽出および分析のために採取した。DNAを標準の手順を用いて単離した。DISC1遺伝子座の標的領域を、適切なプライマーを用いてPCR増幅した。増幅したDNAを、好適なベクターにサブクローン化し、標準の方法を用いて配列決定した。図47は、20bpをエクソン5の標的配列から削除した、編集されたDISC1遺伝子座を示す。この欠失は、DISC1コーディング領域のリーディングフレームを撹乱する。実施例92:BDNF遺伝子座を編集するZFNの同定 BDNF遺伝子座を標的とし、切断するZFNを同定するために、ラットBDNF遺伝子(NM_012513)を、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。ZFNを、本質的に実施例90で説明されるように、構築および試験した。本分析は、5’−cgGGGTCGGAGtGGCGCCgaaccctcat−3’(配列番号228)および5’−ccGCCGTGGGGaGCTGAGcgtgtgtgac−3’(配列番号229)に結合するよう標的化されたZFN対が、BDNF遺伝子座内で切断したことを明らかにした。 ラット受精胚に、活性ZNF対をコードするmRNAを微量注入し、本質的に上の実施例91で説明されるように分析した。図46は、2匹のファウンダー動物の編集されたBDNF遺伝子座を示し、一方は、エクソン2の標的配列で14bp欠失を有し、他方は、エクソン2の標的配列で7bp欠失を有した。 遺伝子改変されたラットを、表現型の変化について観察した。ホモ接合性動物は、生後2週間以内に死亡した。ヘテロ接合体およびホモ接合性動物は、対応する対照動物(すなわち、GFP mRNAを微量注入した胚由来)よりも小さかった。実施例93:モデル生物におけるErbB4のゲノム編集 ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、遺伝子改変されたモデル動物およびその動物から得られた細胞のErbB4タンパク質をコードする染色体配列等の統合失調症に関連する染色体配列における「ノックアウト」変異の効果を研究することができる。そのようなモデル動物は、ラットであり得る。概して、統合失調症に関連するErbB4タンパク質をコードするラット染色体配列に結合するZFNを用いて、ErbB4遺伝子のコーディング領域が撹乱され、機能的なErbB4タンパク質が産生され得ないように、欠失または挿入を導入することができる。 好適な受精胚に、ZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを微量注入することができる。ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、上で詳述されるように、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて決定することができる。編集された染色体配列の配列を、上述のように分析することができる。ErbB4「ノックアウト」によって引き起こされる統合失調症の症状および障害の発症を、遺伝子改変されたラットまたはその子孫において評価することができる。さらに、統合失調症関連経路の分子分析を、ErbB4「ノックアウト」を含む遺伝子改変された動物から得られた細胞において実行することができる。実施例94:ヒトTPH1の変異型を発現するヒト化ラットの生成 統合失調症の症状の評価および治療のための「ヒト化」動物モデルを開発するために、TPH1のヒト変異型を含むゲノムを含むラットを作成することができる。ヒト変異型は、TPH1のイントロン7内で見られるA218Cであってもよく、A218Cは、統合失調症と非常に関連性があると考えられている。ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、ラット遺伝子がヒトTPH1のA218C変異型に置換されるヒト化ラットを生成することができる。そのようなヒト化ラットを用いて、変異TPH1によってコードされる変異体ヒトタンパク質に関連する統合失調症の発症を研究することができる。加えて、ヒト化ラットを用いて、TPH1に関連する経路を標的とした可能性のある治療薬の効力を評価することができる。 遺伝子改変されたラットを、上の実施例91に記載の方法を用いて生成することができる。しかしながら、ヒト化ラットを生成するために、ZFN mRNAを、ラット胚内に、変異体TPH1タンパク質をコードするヒト染色体配列と同時注入することができる。次に、ラット染色体配列を、相同組換えによる変異体ヒト配列によって置換することができ、タンパク質の変異型を発現するヒト化ラットを産生することができる。 以下の表は、活性ZFNのヘリックスのアミノ酸配列を示す。実施例95:p53遺伝子座を編集するZFNの同定 p53遺伝子を、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)媒介ゲノム編集のために選択した。ZFNを、先に説明された戦略および手順を用いて、設計、構築、および検証した。(Geurts et al.Science(2009)325:433を参照のこと)。ZFN設計は、事前に検証された1フィンガーおよび2フィンガーモジュールの保存記録を利用した。ラットp53遺伝子領域(NM_030989)を、既存のモジュールが融合して、一方の鎖上の12〜18bp配列、および他方の鎖上の12〜18bp配列に結合するであろう一対の4、5、または6フィンガータンパク質を、2つの結合部位の間の約5〜6bp配列とともに生成することができる、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。 ZFNのそれぞれの対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、既知の分子生物学技術を用いて産生した。mRNAを、ラット細胞にトランスフェクトした。対照細胞を、GFPをコードするmRNAでトランスフェクトした。活性ZFN対を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて、ZFN誘導性2本鎖染色体切断を検出することにより同定した。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出する。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成する。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらす。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断し、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。本アッセイは、5’−atCTGGAGGAAGACtGGAGAAcaagagc−3’(配列番号234、接触部位は大文字で表記)および5’−atATTCTGGTAAGGAGCCGGgcaagagg−3’(配列番号235)に結合するよう標的化されたZFN対が、p53遺伝子座内を編集したことを明らかにした。実施例96:ラット胚におけるp53遺伝子座の編集 ZFNの活性対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、標準の手順を用いて、ラット受精胚に微量注入した(例えば、上記のGeurts et al.(2009)を参照のこと)。対照胚に、生理食塩水またはGFPをコードするmRNAを微量注入した。注入した胚を、出産に至らせるために、偽妊娠した雌ラットに移した。それぞれの生産動物の足指/尾部クリップを、Cel−1アッセイを用いて、DNA抽出および分析のために採取した。図48に示されるように、約25%の実験用動物が、編集されたp53遺伝子座を有した。実施例97:ラットにおけるp53遺伝子座の不活性化 編集されたp53遺伝子座が不活性化されたことを決定するために、ウエスタン分析を実行して、p53タンパク質が産生されなかったことを確認した。細胞溶解物を、野生型動物およびp53ノックアウト動物の腎臓および肝臓から調製した。図49に示されるように、p53ノックアウト動物の細胞質溶解物および細胞核溶解物の両方ともに、p53タンパク質を欠いた。しかしながら、アクチンタンパク質のレベルは、野生型および変異体試料において一定であった。したがって、p53編集されたラットは、p53ノックアウトラットであった。実施例98:ラットにおけるBCRP遺伝子座を編集するZFNの同定 BCRP遺伝子を標的とし、切断するZFNを、本質的に上の実施例95で説明されるように同定した。ラットBCRP遺伝子(NM_1811381)を、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。ZFNを、本質的に実施例95で説明されるように、構築および試験した。5’−atGACGTCAAGGAAGAAgtctgcagggt−3’(配列番号236)および5’−acGGAGATTCTTCGGCTgtaatgttaaa−3’(配列番号237)に結合するよう標的化されたZFN対が、BCRP遺伝子を編集したことが見出された。実施例99:BCRP遺伝子座の編集 ラット胚に、本質的に実施例95および96で説明されるように、BCRP ZFNの活性対をコードするmRNAを微量注入した。注入した胚をインキュベートし、DNAを結果として得られた動物から抽出した。BCRP遺伝子の標的領域を、適切なプライマーを用いてPCR増幅した。増幅したDNAを、好適なベクターにサブクローン化し、標準の方法を用いて配列決定した。図39は、2匹のファウンダー動物において編集されたBCRP遺伝子座を示す。1匹の動物は、エクソン7で588bp欠失を有し、第2の動物は、エクソン7で696bp欠失を有した。これらの欠失は、BCRPコーディング領域のリーディングフレームを撹乱する。実施例100:Pten遺伝子座の編集 ラットのPten遺伝子座を標的とし、切断するZFNを設計し、本質的に上の実施例95で説明されるように、活性について試験した。ZFNの活性対を同定した。DNA結合部位は、5’−CCCCAGTTTGTGGTCtgcca−3’(配列番号238)および5’−gcTAAAGGTGAAGATCTA−3’(配列番号239)であった。活性対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、ラット胚に微量注入することができ、結果として得られた胚を、実施例95および96で説明されるように分析することができる。したがって、コーディング領域が撹乱され、かつ機能的なタンパク質が作製されないように、Pten遺伝子座を、欠失または挿入を含有するよう編集することができる。 以下の表は、活性ZFNのヘリックスのアミノ酸配列を示す。実施例101:モデル生物におけるHTTのゲノム編集 ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、遺伝子改変されたモデル動物およびその動物から得られた細胞のHTTタンパク質をコードする染色体配列等のトリヌクレオチドリピート伸張関連染色体配列における「ノックアウト」変異の効果を研究することができる。そのようなモデル動物は、ラットであり得る。概して、トリヌクレオチドリピート伸張障害に関連するHTTタンパク質をコードするラット染色体配列に結合するZFNを用いて、HTT遺伝子のコーディング領域が撹乱され、機能的なHTTタンパク質が産生され得ないように、欠失または挿入を導入することができる。 好適な受精胚に、既知の分子生物学技術に従って、ZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを微量注入することができる。ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて決定することができる。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出する。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成する。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらす。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断し、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。編集された染色体配列の配列を分析することができる。HTT「ノックアウト」によって引き起こされるトリヌクレオチドリピート伸張障害の発症を、遺伝子改変されたラットまたはその子孫において評価することができる。さらに、トリヌクレオチドリピート伸張関連経路の分子分析を、HTT「ノックアウト」を含む遺伝子改変された動物から得られた細胞において実行することができる。実施例102:トリヌクレオチドリピート伸張障害に関与するヒト遺伝子の変異型を発現するヒト化ラットの生成 トリヌクレオチドリピート伸張障害に関与する染色体配列のうちのいずれかにおける変異を、遺伝子の変異型を発現するヒト化ラットの生成において使用した。遺伝子は、htt、ar、fxn、atxn1、atxn2、atxn3、atxn7、atxn10、dmpk、atn1、cbp、vldlr、およびそれらの組み合わせであり得る。ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、ラット遺伝子が変異を含むヒト遺伝子の変異型に置換されるヒト化ラットを生成することができる。そのようなヒト化ラットを用いて、関心の遺伝子をコードする変異体ヒトタンパク質に関連する疾患の発症を研究することができる。加えて、ヒト化ラットを用いて、関心の遺伝子を含むトリヌクレオチドリピート伸張障害につながる経路を標的とした可能性のある治療薬の効力を評価することができる。 遺伝子改変されたラットを、上の実施例に記載の方法を用いて生成することができる。しかしながら、ヒト化ラットを生成するために、ZFN mRNAを、ラット胚内に、変異体タンパク質をコードするヒト染色体配列と同時注入することができる。次に、ラット染色体配列を、相同組換えによる変異体ヒト配列によって置換することができ、タンパク質の変異型を発現するヒト化ラットを産生することができる。実施例103:モデル生物における5−HTTのゲノム編集 ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、遺伝子改変されたモデル動物およびその動物から得られた細胞の5−HTTタンパク質をコードする染色体配列等の神経伝達関連染色体配列における「ノックアウト」変異の効果を研究することができる。そのようなモデル動物は、ラットであり得る。概して、神経伝達関連障害に関連する5−HTTタンパク質をコードするラット染色体配列に結合するZFNを用いて、5−HTT遺伝子のコーディング領域が撹乱され、機能的な5−HTTタンパク質が産生され得ないように、欠失または挿入を導入することができる。 好適な受精胚に、ZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを微量注入することができる。ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、上で詳述されるように、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて決定することができる。編集された染色体配列の配列を、上述のように分析することができる。5−HTT「ノックアウト」によって引き起こされる神経伝達の症状および障害の発症を、遺伝子改変されたラットまたはその子孫において評価することができる。さらに、神経伝達関連経路の分子分析を、ErbB4「ノックアウト」を含む遺伝子改変された動物から得られた細胞において実行することができる。実施例104:神経伝達に関与するヒト遺伝子の変異型を発現するヒト化ラットの生成 神経伝達障害に関与する染色体配列のうちのいずれかにおける変異を、遺伝子の変異型を発現するヒト化ラットの生成において使用することができる。遺伝子は、5−HTT、COMT、DRD、SLC6A3、DAO、DTNBP1、GABAa、NMDA、NMDAR、NR1、NR2a、NR2b、mGLUR1、mGLUR2、mGLUR3、mGLUR5、GLUR1、GLUR2、GAD67、GAT1、TCF4、NPAS3、GR1K4、COMT、MAO、DBH、TyrH、CB1、CB2、FAAH、MAGL、およびそれらの組み合わせであり得る。ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、ヒト化ラットを生成することができ、ラット遺伝子は、変異を含むヒト遺伝子の変異型に置換される。そのようなヒト化ラットを用いて、関心の遺伝子をコードする変異体ヒトタンパク質に関連する疾患の発症を研究することができる。加えて、ヒト化ラットを用いて、関心の遺伝子を含む神経伝達障害につながる経路を標的とした可能性のある治療薬の効力を評価することができる。 遺伝子改変されたラットを、上の実施例に記載の方法を用いて生成することができる。しかしながら、ヒト化ラットを生成するために、ZFN mRNAを、ラット胚内に、変異体タンパク質をコードするヒト染色体配列と同時注入することができる。次に、ラット染色体配列を、相同組換えによる変異体ヒト配列によって置換することができ、タンパク質の変異型を発現するヒト化ラットを産生することができる。実施例105:APH−1遺伝子座のゲノム編集 ラットのAPH−1遺伝子座を標的とし、切断する亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)を、先に説明された戦略および手順を用いて、設計、構築、および検証することができる(Geurts et al.Science(2009)325:433を参照のこと)。ZFN設計は、事前に検証された1フィンガーおよび2フィンガーモジュールの保存記録を利用することができる。ラットAPH−1遺伝子領域を、既存のモジュールが融合して、一方の鎖上の12〜18bp配列、および他方の鎖上の12〜18bp配列に結合し得る一対の4、5、または6フィンガータンパク質を、2つの結合部位の間の約5〜6bp配列とともに生成することができる、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。 ZFNの対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、既知の分子生物学技術を用いて産生することができる。mRNAを、ラット細胞にトランスフェクトすることができる。次に、対照細胞に、GFPをコードするmRNAを注入することができる。活性ZFN対を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて、ZFN誘導性2本鎖染色体切断を検出することにより同定することができる。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出することができる。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成し得る。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらし得る。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断することができ、切断産物をゲル電気泳動により分解することができる。本アッセイは、APH−1遺伝子座を編集する一対の活性ZFNを同定することができる。 動物におけるAPH−1遺伝子座の編集を仲介するために、ラット受精胚に、標準の手順を用いて、ZFNの活性対をコードするmRNAを微量注入することができる(例えば、上記のGeurts et al.(2009)を参照のこと)。注入した胚を、体外でインキュベートするか、あるいは出産に至らせるために、偽妊娠した雌ラットに移すかのいずれかを行うことができる。得られた胚/胎仔、または生産動物の足指/尾部クリップを、DNA抽出および分析のために採取することができる。DNAを標準の手順を用いて単離した。次に、APH−1遺伝子座の標的領域を、適切なプライマーを用いてPCR増幅することができる。増幅したDNAを、好適なベクターにサブクローン化し、標準の方法を用いて配列決定することができる。実施例106:モデル生物細胞におけるセクレターゼ関連遺伝子のゲノム編集 ZFN媒介型ゲノム編集を設計し、本質的に実施例105で説明されるように、APH−1A、APH−1B、PSEN1、NCSTN、またはPEN−2 ZFN等のセクレターゼ関連遺伝子の染色体配列に結合するZFNを用いて、ラット等のモデル生物の細胞において試験することができる。特定のセクレターゼ関連遺伝子を標的とするZFNを用いて、関心の遺伝子のコーディング領域が不活性化されるように、欠失または挿入を導入することができる。実施例107:モデル生物におけるセクレターゼ関連遺伝子のゲノム編集 ラット等のモデル生物の胚を、標準の手順を用いて採取し、上の実施例105に詳述されるように、セクレターゼ関連遺伝子を標的とするZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを注入することができる。組込みまたは交換のための配列を含むドナーまたは交換ポリヌクレオチドを、ZFNと同時注入することができる。結果として得られた動物の編集された染色体領域を、上述のように分析することができる。改変された動物を、行動、学習等における変化に関して表現型的に分析することができる。さらに、遺伝子改変された動物を用いて、セクレターゼ障害の治療のための可能性のある治療薬の効力を評価することができる。実施例108:SOD1遺伝子座のゲノム編集 ラットのSOD1遺伝子座を標的とし、切断する亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)を、先に説明された戦略および手順を用いて、設計、構築、および検証することができる(Geurts et al.Science(2009)325:433を参照のこと)。ZFN設計は、事前に検証された1フィンガーおよび2フィンガーモジュールの保存記録を利用することができる。ラットSOD1遺伝子領域を、既存のモジュールが融合して、一方の鎖上の12〜18bp配列、および他方の鎖上の12〜18bp配列に結合するであろう一対の4、5、または6フィンガータンパク質を、2つの結合部位の間の約5〜6bp配列とともに生成することができる、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。 ZFNの対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、既知の分子生物学技術を用いて産生することができる。mRNAを、ラット細胞にトランスフェクトすることができる。次に、対照細胞に、GFPをコードするmRNAを注入することができる。活性ZFN対を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて、ZFN誘導性2本鎖染色体切断を検出することにより同定することができる。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出する。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成し得る。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらし得る。サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断することができるDNA「バブル」をミスマッチの部位で形成することができ、切断産物をゲル電気泳動により分解することができる。本アッセイを用いて、SOD1遺伝子座を編集した一対の活性ZFNを同定することができる。 動物におけるSOD1遺伝子座の編集を仲介するために、ラット受精胚に、標準の手順を用いて、ZFNの活性対をコードするmRNAを微量注入することができる(例えば、上記のGeurts et al.(2009)を参照のこと)。注入した胚を、体外でインキュベートするか、あるいは出産に至らせるために、偽妊娠した雌ラットに移すかのいずれかを行うことができる。得られた胚/胎仔、または生産動物の足指/尾部クリップを、DNA抽出および分析のために採取することができる。DNAを標準の手順を用いて単離することができる。SOD1遺伝子座の標的領域を、適切なプライマーを用いてPCR増幅することができる。増幅したDNAを、好適なベクターにサブクローン化し、標準の方法を用いて配列決定することができる。実施例109:モデル生物細胞におけるALS関連遺伝子のゲノム編集 ZFN媒介型ゲノム編集を設計し、本質的に実施例108で説明されるように、SOD1、ALS2、FUS、TARDBP、またはVEGF(A、B、またはC)ZFN等のALS関連遺伝子の染色体配列に結合するZFNを用いて、ラット等のモデル生物の細胞において試験することができる。特定のALS関連遺伝子を標的とするZFNを用いて、関心の遺伝子のコーディング領域が不活性化されるように、欠失または挿入を導入することができる。実施例110:モデル生物におけるALS関連遺伝子のゲノム編集 ラット等のモデル生物の胚を、標準の手順を用いて採取し、上の実施例108に詳述されるように、ALS関連遺伝子を標的とするZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを注入することができる。組込みまたは交換のための配列を含むドナーまたは交換ポリヌクレオチドを、ZFNと同時注入することができる。結果として得られた動物の編集された染色体領域を、上述のように分析することができる。改変された動物を、行動、学習等における変化に関して表現型的に分析することができる。さらに、遺伝子改変された動物を用いて、ALSの治療のための可能性のある治療薬の効力を評価することができる。実施例111:prnd遺伝子座のゲノム編集 ラットのprdn遺伝子座を標的とし、切断する亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)を、先に説明された戦略および手順を用いて、設計、構築、および検証することができる(Geurts et al.Science(2009)325:433を参照のこと)。ZFN設計は、事前に検証された1フィンガーおよび2フィンガーモジュールの保存記録を利用した。ラットprdn遺伝子領域を、既存のモジュールが融合して、一方の鎖上の12〜18bp配列、および他方の鎖上の12〜18bp配列に結合するであろう一対の4、5、または6フィンガータンパク質を、2つの結合部位の間の約5〜6bp配列とともに生成することができる、推定上の亜鉛フィンガー結合部位に関して調べた。 ZFNの対をコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、既知の分子生物学技術を用いて産生することができる。mRNAを、ラット細胞にトランスフェクトすることができる。対照細胞に、GFPをコードするmRNAを注入することができる。活性ZFN対を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて、ZFN誘導性2本鎖染色体切断を検出することにより同定することができる。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出する。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成し得る。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらし得る。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断し、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。本アッセイは、prnd遺伝子座を編集した一対の活性ZFNを同定することができる。 動物におけるprnd遺伝子座の編集を仲介するために、ラット受精胚に、標準の手順を用いて、ZFNの活性対をコードするmRNAを微量注入することができる(例えば、上記のGeurts et al.(2009)を参照のこと)。注入した胚を、体外でインキュベートするか、あるいは出産に至らせるために、偽妊娠した雌ラットに移すかのいずれかを行うことができる。得られた胚/胎仔、または生産動物の足指/尾部クリップを、DNA抽出および分析のために採取することができる。DNAを、標準の手順を用いて単離することができる。prnd遺伝子座の標的領域を、適切なプライマーを用いてPCR増幅する。増幅したDNAを、好適なベクターにサブクローン化し、標準の方法を用いて配列決定される。実施例112:モデル生物細胞におけるDpl遺伝子のゲノム編集 ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、遺伝子改変されたモデル動物およびその動物から得られた細胞のDplタンパク質をコードする染色体配列等のAD関連染色体配列における「ノックアウト」変異の効果を研究することができる。そのようなモデル動物は、ラットであり得る。概して、ADに関連するDplタンパク質をコードするラット染色体配列に結合するZFNを用いて、Dpl遺伝子のコーディング領域が撹乱され、機能的なDplタンパク質が産生され得ないように、欠失または挿入を導入することができる。 好適な受精胚に、本質的に上の実施例111に詳述されるように、ZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを微量注入することができる。ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、上で詳述されるように、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて決定することができる。編集された染色体配列の配列を、上述のように分析することができる。Dpl「ノックアウト」によって引き起こされるADの症状および障害の発症を、遺伝子改変されたラットまたはその子孫において評価することができる。さらに、AD関連経路の分子分析を、Dpl「ノックアウト」を含む遺伝子改変された動物から得られた細胞において実行することができる。実施例113:モデル生物におけるPrp遺伝子のゲノム編集 PrPコドン129で多型をコードすることは、特にコドン129のアミノ酸がメチオニンまたはバリンである時、罹病性および表現型改変効果と強い関連がある。ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、ラットPrp遺伝子が129Mまたは129Vを有する配列を含むヒトPrpn遺伝子の変異型に置換されるヒト化ラットを生成することができる。そのようなヒト化ラットを用いて、変異体ヒトPSEN2タンパク質に関連する疾患の発症を研究することができる。加えて、ヒト化ラットを用いて、神経毒性PrPアイソフォームを含むプリオン障害につながる経路を標的とした可能性のある治療薬の効力を評価することができる。実施例114:モデル生物細胞におけるアグーチのゲノム編集 亜鉛フィンガーヌクレアーゼ(ZFN)媒介のゲノム編集を、MSH受容体タンパク質、アグーチシグナル伝達タンパク質(ASIP)、およびメラノフィリン(MLPH)等のウマ細胞の毛色関連遺伝子の染色体配列に結合するZFNを用いて、ウマ等のモデル生物の細胞において試験することができる。編集される特定の毛色関連遺伝子は、遺伝子の対応するウマ相同体のDNA結合部位と同一のDNA結合部位を有する遺伝子であり得る。ZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Science(2009)325:433に記載される技術に実質的に類似した技術を含むが、それに限定されない既知の分子生物学技術を用いて産生することができる。mRNAを、ウマ細胞にトランスフェクトすることができる。対照細胞に、GFPをコードするmRNAを注入することができる。 ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、Cel−1ヌクレアーゼアッセイを用いて決定することができる。本アッセイは、ZFN誘導性DNA2本鎖切断の非相同末端結合(NHEJ)媒介性不完全修復の結果として、野生型(WT)から逸脱する標的遺伝子座の対立遺伝子を検出する。ZFN処理細胞のプールからの標的領域のPCR増幅は、WTおよび変異体アンプリコンの混合物を生成し得る。この混合物の溶融および再アニーリングは、WTのヘテロ2本鎖と変異体対立遺伝子との間に形成されるミスマッチをもたらし得る。ミスマッチの部位で形成されるDNA「バブル」を、サーベイヤーヌクレアーゼCel−1で切断することができ、切断産物をゲル電気泳動により分離することができる。親のバンドと比較した切断産物の相対強度は、ヘテロ2本鎖のCel−1切断のレベルの測定である。これは、ひいては、後にNHEJによる不完全修復を経た内因性標的遺伝子座のZFN媒介型切断の頻度を反映する。 本実験の結果は、ZFNを用いて、ウマ細胞における選択された毛色関連遺伝子座の切断を実証することができる。実施例115:モデル生物胚におけるアグーチのゲノム編集 ウマ等のモデル生物の胚を、標準の手順を用いて採取し、実施例114に記載されるZFNに類似したZFNをコードするキャップされたポリアデニル化mRNAを注入することができる。ウマ胚は、概して、微量注入時、1細胞期であり得る。対照胚に、0.1mM EDTAを注入することができる。ZFN誘導性2本鎖染色体切断の頻度を、実施例114に記載のCel−1アッセイを用いて推定することができる。切断効率を、Cel−1アッセイ結果を用いて推定することができる。 微量注入後の胚の発達を評価することができる。少量のZFN mRNAを注入した胚を、EDTAを注入した胚と比較して、胞胚期までの胚生存へのZFN mRNAの影響を決定することができる。実施例116:ヒトSCIDの変異型を発現するヒト化ウマの生成 DNA−PKcs(DNA依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニット)をコードする遺伝子における第1のヒト変異を、放射線感受性T−B−SCID患者において同定した。DNA−PKcs遺伝子における変異が長い間予測されてきたが、偶発変異は、マウス、ウマ、およびイヌモデルでのみ同定されていた。DNA−PKcsにおける単一塩基変化は、疾患関連キナーゼサブユニットタンパク質の変化につながり得る。ZFN媒介型ゲノム編集を用いて、ウマDNA−PKcsが1つ以上の変異を含むヒトDNA−PKcsの変異型に置換されるヒト化ウマを生成することができる。そのようなヒト化ウマを用いて、変異体ヒトDNA−PKcsタンパク質に関連する疾患の発症を研究することができる。加えて、ヒト化ウマを用いて、DNA−PKcsを含む免疫不全につながる経路を標的とした可能性のある治療薬の効力を評価することができる。 遺伝子改変されたウマを、上の実施例に記載の方法を用いて生成することができる。しかしながら、ヒト化ウマを生成するために、ZFN mRNAを、ウマ胚内に、変異体DNA−PKcsタンパク質をコードするヒト染色体配列と同時注入することができる。次に、ウマ染色体配列を、相同組換えによる変異体ヒト配列によって置換することができ、DNA−PKcsタンパク質の変異型を発現するヒト化ウマを産生することができる。染色体配列を編集するための方法であって、(a) 前記染色体配列を含む細胞中に、前記染色体配列内の標的配列を認識し、前記染色体配列内の切断部位を切断することができる亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする、少なくとも1つの核酸と、任意に、(i) 組込みのためのドナー配列、上流配列、および下流配列を含む少なくとも1つのドナーポリヌクレオチドであって、前記ドナー配列は、前記上流配列および前記下流配列によって側面を囲まれ、前記上流配列および前記下流配列は、前記切断部位のいずれかの側と実質的な配列同一性を共有する、ドナーポリヌクレオチド、または(ii) 前記切断部位における前記染色体配列の一部分と実質的に同一である交換配列を含み、少なくとも1つのヌクレオチド変化をさらに含む、少なくとも1つの交換ポリヌクレオチドと、を導入することと、(b) 前記亜鉛フィンガーヌクレアーゼが2本鎖切断を前記切断部位における前記染色体配列内に導入するように、前記亜鉛フィンガーヌクレアーゼの発現を可能にするために、前記細胞を培養することであって、前記2本鎖切断は、(i) 変異が前記染色体配列内に導入されるような、非相同末端連結修復プロセス、または任意に、(ii) 前記ドナー配列が前記染色体配列内に組み込まれるか、もしくは前記交換配列が前記染色体配列の前記一部分と交換されるような、相同性指向性修復プロセスによって修復されること、を含む、方法。 前記細胞は、胚である、請求項1に記載の方法。 前記胚は、単細胞胚である、請求項2に記載の方法。 亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする2つ以上の核酸が、前記細胞中に導入される、請求項1に記載の方法。 亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする前記核酸は、RNAである、請求項1に記載の方法。 前記RNAは、キャッピングされる、請求項5に記載の方法。 前記RNAは、ポリアデニル化される、請求項5に記載の方法。 前記ドナーポリヌクレオチド、前記交換ポリヌクレオチド、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、ポリヌクレオチドのうちの2つ以上が、前記細胞中に導入される、請求項1に記載の方法。 前記細胞は、培養細胞、初代細胞、または幹細胞である、請求項1に記載の方法。 前記細胞は、ヒト細胞、哺乳動物細胞、脊椎動物細胞、無脊椎動物細胞、または真菌細胞である、請求項1に記載の方法。 非ヒト動物であって、前記動物は、請求項1に記載の方法によって作り出される、非ヒト動物。 前記動物は、齧歯動物である、請求項11に記載の非ヒト動物。 前記動物は、家畜動物である、請求項11に記載の非ヒト動物。 前記動物は、伴侶動物である、請求項11に記載の非ヒト動物。 細胞であって、前記細胞は、請求項1に記載の方法を用いて作り出される、細胞。 前記細胞は、胚である、請求項15に記載の細胞。 前記胚は、単細胞胚である、請求項16に記載の細胞。 前記細胞は、培養細胞、初代細胞、または幹細胞である、請求項15に記載の細胞。胚であって、前記胚は、前記染色体配列内の標的配列を認識し、前記染色体配列内の切断部位を切断することができる亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする、少なくとも1つの核酸と、任意に、(i) 組込みのためのドナー配列、上流配列、および下流配列を含む少なくとも1つのドナーポリヌクレオチドであって、前記ドナー配列は、前記上流配列および前記下流配列によって側面を囲まれ、前記上流配列および前記下流配列は、前記切断部位のいずれかの側と実質的な配列同一性を共有する、ドナーポリヌクレオチド、または(ii) 前記切断部位における前記染色体配列の一部分と実質的に同一である交換配列を含み、少なくとも1つのヌクレオチド変化をさらに含む、少なくとも1つの交換ポリヌクレオチドと、を含む、胚。 前記胚は、単細胞胚である、請求項19に記載の胚。 本発明は、少なくとも1つの染色体編集を有する動物または細胞を作り出すための方法を包含する。特に、本発明は、染色体配列を編集するための、標的化亜鉛フィンガーヌクレアーゼの使用に関する。本発明は、本発明の方法によって作り出される動物または細胞をさらに包含する。 配列表20120327A16333全文3 染色体配列を編集するための方法であって、(a) 前記染色体配列を含む非ヒト胚中に、亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする少なくとも1つの核酸を導入することであって、前記胚は、ゼブラフィッシュまたはショウジョウバエ胚以外であり、前記亜鉛フィンガーヌクレアーゼは、前記染色体配列内の標的配列に結合し、前記染色体配列内の切断部位を切断することができ、任意に、(i) 組込みのためのドナー配列、上流配列、および下流配列を含む少なくとも1つのドナーポリヌクレオチドであって、前記ドナー配列は、前記上流配列および前記下流配列によって側面を囲まれ、前記上流配列および前記下流配列は、前記切断部位のいずれかの側と実質的な配列同一性を共有する、ドナーポリヌクレオチド、または(ii) 前記切断部位における前記染色体配列の一部分と実質的に同一である交換配列を含み、少なくとも1つのヌクレオチド変化をさらに含む、少なくとも1つの交換ポリヌクレオチド、を導入することと、(b) 前記亜鉛フィンガーヌクレアーゼが2本鎖切断を前記切断部位における前記染色体配列内に導入するように、前記亜鉛フィンガーヌクレアーゼの発現を可能にするために、前記胚を培養することであって、前記2本鎖切断は、(i) 変異が前記染色体配列内に導入されるような、非相同末端連結修復プロセス、または任意に、(ii) 前記ドナー配列が前記染色体配列内に組み込まれるか、もしくは前記交換配列が前記染色体配列の前記一部分と交換されるような、相同性指向性修復プロセス、によって修復される、培養することと、を含む、方法。 前記胚は、哺乳動物胚である、請求項1に記載の方法。 前記胚は、単細胞胚である、請求項1に記載の方法。 亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする2つ以上の核酸が、前記胚中に導入される、請求項1に記載の方法。 前記亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする前記核酸は、RNAである、請求項1に記載の方法。 前記RNAは、キャッピングされる、請求項5に記載の方法。 前記RNAは、ポリアデニル化される、請求項5に記載の方法。 前記ドナーポリヌクレオチド、前記交換ポリヌクレオチド、およびそれらの組み合わせから選択される、ポリヌクレオチドのうちの2つ以上が、前記胚中に導入される、請求項1に記載の方法。 少なくとも1つの編集された染色体配列を含む非ヒト動物であって、前記動物は、請求項1に記載の方法によって作り出される、非ヒト動物。 前記動物は、齧歯動物である、請求項9に記載の非ヒト動物。 前記動物は、家畜動物である、請求項9に記載の非ヒト動物。 前記動物は、伴侶動物である、請求項9に記載の非ヒト動物。 少なくとも1つの編集された染色体配列を含む細胞であって、前記細胞は、請求項1に記載の方法を用いて作り出された動物に由来する、細胞。 前記細胞は、培養細胞、初代細胞、または幹細胞である、請求項13に記載の細胞。非ヒト胚であって、前記胚は、ゼブラフィッシュまたはショウジョウバエ胚以外であり、標的染色体配列に結合し、前記染色体配列内の切断部位を切断することができる亜鉛フィンガーヌクレアーゼをコードする、少なくとも1つの核酸、および任意に、(i) 組込みのためのドナー配列、上流配列、および下流配列を含む少なくとも1つのドナーポリヌクレオチドであって、前記ドナー配列は、前記上流配列および前記下流配列によって側面を囲まれ、前記上流配列および前記下流配列は、前記切断部位のいずれかの側と実質的な配列同一性を共有する、ドナーポリヌクレオチド、または(ii) 前記切断部位における前記染色体配列の一部分と実質的に同一である交換配列を含み、少なくとも1つのヌクレオチド変化をさらに含む、少なくとも1つの交換ポリヌクレオチド、を含む、非ヒト胚。 前記胚は、単細胞胚である、請求項15に記載の胚。 前記胚は、哺乳動物胚である、請求項15に記載の胚。