生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_赤血球濃厚液用添加剤および医療用容器 |
| 出願番号： | 2012501749 |
| 年次： | 2014 |
| IPC分類： | A61K 35/14,A61K 47/34,A61K 47/26,A61K 47/22,A61K 47/02,A61J 1/14 |
特許情報キャッシュ
武田 典彦 JP 5504332 特許公報(B2) 20140320 2012501749 20110216 赤血球濃厚液用添加剤および医療用容器 テルモ株式会社 000109543 磯野 道造 100064414 多田 悦夫 100111545 武田 典彦 JP 2010036932 20100223 20140528 A61K 35/14 20060101AFI20140501BHJP A61K 47/34 20060101ALI20140501BHJP A61K 47/26 20060101ALI20140501BHJP A61K 47/22 20060101ALI20140501BHJP A61K 47/02 20060101ALI20140501BHJP A61J 1/14 20060101ALI20140501BHJP JPA61K35/14 AA61K47/34A61K47/26A61K47/22A61K47/02A61J1/00 390T Ａ６１Ｋ ３５／１４ Ａ６１Ｋ ４７／０２ Ａ６１Ｋ ４７／２２ Ａ６１Ｋ ４７／２６ Ａ６１Ｋ ４７／３４ ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ） ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ） ＰｕｂＭｅｄ 特開平０１−１０６８２４（ＪＰ，Ａ） 特開平０１−１２３１４７（ＪＰ，Ａ） 特開平０１−１７１５６２（ＪＰ，Ａ） 特表平０５−５００３１９（ＪＰ，Ａ） 笹川滋，これからの赤血球製剤−赤血球の長期保存剤を用いると？，医学のあゆみ，１９９２年 ５月，Vol. 161, No. 6，p. 399-402 SAINT-BLANCARD J, et al.，Properties of red blood cell concentrates stored in PAGGS-sorbitol，Annales Pharmaceutiques Francaises，１９９５年，Vol. 53, No. 5，p. 220-229 8 JP2011053209 20110216 WO2011105257 20110901 15 20120820 安藤 公祐 本発明は、赤血球濃厚液を長期間保存するために用いられる赤血球濃厚液用添加剤および医療用容器に関するものである。 全血もしくは赤血球濃厚液（ＣＲＣ）などを長期間保存すると、全血もしくはＣＲＣに、赤血球膜が破壊されヘモグロビンが外界に遊離するいわゆる溶血が生じる。そして、最近、医療用容器を構成する塩化ビニル樹脂の可塑剤として汎用的に使用されているジ−２−エチルヘキシルフタレータ（ＤＥＨＰ）に溶血を抑制できる作用があることが明らかとなった。そのため、ＤＥＨＰで可塑化された塩化ビニル樹脂で構成された医療用容器に全血もしくはＣＲＣを赤血球保存液と共に収容して混和し、全血もしくはＣＲＣにＤＥＨＰを溶出させることによって、溶血を抑制して赤血球保存性の向上を図ることが行われている。しかしながら、ＤＥＨＰには血小板を破壊する等の作用があり、また、生殖毒性も危惧されているため、ＤＥＨＰを赤血球濃厚液用添加剤として使用することは、生理学的安全性の面で好ましいことではなかった。 このような問題を解決するために、特許文献１、２では、血小板の破壊による損失を防止する目的で、血液を保存（貯蔵）する医療用容器を構成する樹脂中にビタミンＥを含有させることが提案されている。特表平０５−５００３１９号公報特公平０６−３４８２０号公報 しかしながら、特許文献１、２で提案された方法では、血小板の損失を抑制することにおいては十分な効果が得られるが、赤血球保存性においては十分な効果が得られていない。すなわち、ビタミンＥは、ＤＥＨＰに比べて溶血抑制効果が低く、赤血球保存性において優れているとは言えなかった。 そこで、本発明は、このような問題を解決すべく創案されたもので、その目的は、溶血抑制効果が高く、赤血球保存性に優れた赤血球濃厚液用添加剤および医療用容器を提供することにある。 前記課題を解決するために、本発明に係る赤血球濃厚液用添加剤は、溶血防止剤と、界面活性剤とを赤血球保存液に添加した赤血球濃厚液用添加剤であって、前記界面活性剤の分子構造中の親水部がポリオキシエチレンソルビタンまたはポリオキシエチレンからなり、前記界面活性剤のＨＬＢ値が１３以上で、かつ、前記界面活性剤の分子構造中の親水部のオキシエチレン基数が２０以上であり、前記溶血防止剤がビタミンＥであり、前記赤血球濃厚液用添加剤を赤血球濃厚液に混和して作製される赤血球製剤において、前記ビタミンＥの前記赤血球製剤中の濃度が２５〜１００ｐｐｍであることを特徴とする。 前記構成によれば、溶血防止剤と界面活性剤との両者が赤血球保存液に添加されていることによって、溶血防止剤と界面活性剤の溶血抑制作用が相乗的に機能する。すなわち、溶血防止剤は、赤血球膜の外表面を被覆する作用を有し、それによって、赤血球膜の破壊を抑制する。また、溶血防止剤がビタミンＥであることによって、ビタミンＥの抗酸化作用および赤血球膜の脂質との親和作用等で赤血球膜の破壊をさらに抑制する。また、界面活性剤は、赤血球保存液への溶血防止剤の均一な分散と、溶血防止剤による赤血球膜の被覆を助長する作用を有する。また、界面活性剤が所定のＨＬＢ値で、かつ、界面活性剤の親水部が所定数のオキシエチレン基を有することによって、界面活性剤単独でも赤血球膜の破壊を抑制することが可能となる。 本発明に係る赤血球濃厚液用添加剤は、前記界面活性剤の分子構造中の親水部がポリオキシエチレンソルビタンからなり、前記赤血球保存液がマンニトール、グルコース、アデニン、リン酸塩、クエン酸塩および塩化ナトリウムを含有する混合溶液であることが好ましい。 また、赤血球濃厚液用添加剤は、前記界面活性剤の分子構造中の親水部がポリオキシエチレンソルビタンからなり、前記赤血球保存液がマンニトール、グルコース、アデニンおよび塩化ナトリウムを含有する混合溶液であることが好ましい。 また、赤血球濃厚液用添加剤は、前記界面活性剤の分子構造中の親水部がポリオキシエチレンソルビタンからなり、前記赤血球保存液がソルビトール、グルコース、アデニン、グアノシン、リン酸塩および塩化ナトリウムを含有する混合溶液であることが好ましい。 また、赤血球濃厚液用添加剤は、前記界面活性剤の分子構造中の親水部がポリオキシエチレンからなり、前記赤血球保存液がマンニトール、グルコース、アデニン、リン酸塩、クエン酸および塩化ナトリウムを含有する混合溶液であることが好ましい。 また、赤血球濃厚液用添加剤は、前記界面活性剤の分子構造中の親水部がポリオキシエチレンからなり、前記赤血球保存液がソルビトール、グルコース、アデニン、グアノシン、リン酸塩および塩化ナトリウムを含有する混合溶液であることが好ましい。 前記した五形態の構成によれば、所定構造の界面活性剤と、所定組成の赤血球保存液からなることによって、界面活性剤と赤血球保存液とが相乗的に機能し、赤血球膜の破壊がさらに抑制される。 本発明に係る赤血球濃厚液用添加剤は、前記ビタミンＥが酢酸エステル化合物であることを特徴とする。 前記構成によれば、溶血防止剤がビタミンＥの酢酸エステル化合物であることによって、ビタミンＥの抗酸化作用および赤血球膜の脂質との親和作用等で赤血球膜の破壊がさらに抑制される。 本発明に係る医療用容器は、前記の赤血球濃厚液用添加剤が容器本体の内部に充填されていることを特徴とする。 前記構成によれば、前記の赤血球濃厚液用添加剤が容器本体の内部に充填されていることによって、容器本体の内部に収容される全血またはＣＲＣの赤血球膜の破壊が抑制される。 本発明に係る赤血球濃厚液用添加剤および医療用容器によれば、従来のＤＥＨＰにより可塑化された塩化ビニル樹脂で構成された医療用容器を使用した場合と同等以上の溶血抑制効果が得られ、赤血球保存性が優れたものとなる。各種の界面活性剤におけるミニバッグテストでの血漿中遊離Ｈｂ量の推移を示すグラフである。各種の界面活性剤におけるミニバッグテストでの血漿中遊離Ｈｂ量の推移を示すグラフである。各種の界面活性剤におけるミニバッグテストでの血漿中遊離Ｈｂ量の推移を示すグラフである。各種の界面活性剤におけるミニバッグテストでの血漿中遊離Ｈｂ量の推移を示すグラフである。溶血防止剤と界面活性剤との濃度割合を変更した際のミニバッグテストでの血漿中遊離Ｈｂ量を示すグラフである。本発明に係る医療用容器の構成を示す模式図である。 本発明に係る赤血球濃厚液用添加剤の実施の形態について説明する。 赤血球濃厚液用添加剤（以下、必要に応じて添加剤と称す）は、溶血防止剤と、界面活性剤とを赤血球保存液に添加したもので、界面活性剤が所定の分子構造を有するものである。添加剤がこのような構成であることによって、従来のＤＥＨＰ（ＤＥＨＰにより可塑化された塩化ビニル樹脂で構成された医療用容器）と比べて、赤血球膜の破壊（溶血）をより一層抑制することができる。なお、添加剤の添加量は、赤血球濃厚液１００ｍＬあたり４０〜６０ｍＬ、すなわち、採血量１００ｍＬあたり２０〜３０ｍＬである。以下、各構成について説明する。（溶血防止剤） 溶血防止剤は、抗酸化作用および赤血球膜の脂質との親和作用等によって赤血球膜の破壊を防止するためのもので、具体的には、ビタミンＥ、または、７−テトラデセン、８−オクタデセン、９−エイコセンおよびスクアレンからなる群から選ばれた不飽和鎖式炭化水素化合物が好ましい。また、ビタミンＥは、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール等のトコフェロール類、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール等のトコトリエノール類などがあるが、α−トコフェロールが好ましい。また、ビタミンＥは、これらのトコフェロールまたはトコトリエノールのエステル化合物であってもよく、酢酸エステル化合物、具体的には酢酸トコフェロールが好ましい。 溶血防止剤は、赤血球製剤中の濃度が２５〜１００ｐｐｍであることが好ましいことから（図５参照）、界面活性剤と共に添加された際、添加剤における溶血防止剤の濃度は７５〜３００ｐｐｍであることが好ましい。濃度が７５ｐｐｍ未満の場合には、赤血球膜の破壊が抑制しにくくなる。具体的には、溶血抑制率が低下しやすく、言い換えれば、血漿中Ｈｂ量が増大しやすくなる。また、濃度が３００ｐｐｍを超える場合には、赤血球膜の破壊抑制効果に顕著な向上が見られなくなると共に、コストアップにつながりやすい。（界面活性剤） 界面活性剤は、赤血球保存液への溶血防止剤の均一な分散と、溶血防止剤による赤血球膜の被覆を助長する作用を有すると共に、単独でも赤血球膜の破壊を抑制することが可能なものである。そのために、界面活性剤は、そのＨＬＢ値が１３以上、好ましくは１３〜２０で、かつ、その分子構造中の親水部のオキシエチレン基数（ＥＯ数）が２０以上、好ましくは２０〜４０である。また、界面活性剤は、その分子構造の親水部がポリオキシエチレン（ＰＥＯ）からなる第１形態、または、ポリオキシエチレンソルビタン（ＰＥＯソルビタン）からなる第２形態が好ましい。 ＨＬＢ値が１３未満の場合には、界面活性剤が添加剤中に分散しないため、赤血球膜の破壊を抑制することができない。また、ＥＯ数が２０未満の場合には、界面活性剤の親水部の分子量が低いため、赤血球膜の破壊を抑制することができない。また、ＨＬＢ値が２０を超える場合、または、ＥＯ数が４０を超える場合には、赤血球膜の破壊抑制に顕著な向上が見られなくなると共に、コストアップにつながりやすい。なお、ＨＬＢ値は、グリフィン法で測定し、ＨＬＢ値＝（２０×親水部の式量の総和）／（界面活性剤の分子量）で算出されたものである。 第１形態の界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンオレイルエーテル（エマルゲン（登録商標）４３０）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（エマルゲン１３０Ｋ）等が挙げられる（表１参照）。 第２形態の界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）等が挙げられる（表１参照）。 界面活性剤は、赤血球製剤中の濃度が１００〜３００ｐｐｍであることが好ましいことから（図５参照）、溶血防止剤と共に添加された際、添加剤における界面活性剤の濃度は３００〜９００ｐｐｍであることが好ましい。濃度が３００ｐｐｍ未満の場合には、赤血球膜の破壊が抑制しにくくなる。具体的には、溶血抑制率が低下しやすく、言い換えれば、血漿中Ｈｂ量が増大しやすくなる。また、濃度が９００ｐｐｍを超える場合には、赤血球膜の破壊が抑制しにくくなると共に、コストアップにつながりやすい。（赤血球保存液） 赤血球保存液は、赤血球濃厚液の長期保存のために用いられている従来公知の保存液が用いられる。赤血球保存液としては、ＡＣＤ液、ＣＰＤ液、ＭＡＰ液、ＳＡＧＭ液、ＯＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（ＡＳ−５）、ＡＤＳＯＬ（ＡＳ−１）、Ｎｕｔｒｉｃｅｌ（ＡＳ−３）、ＰＡＧＧ−Ｓ、ＳＡＧＰ−ｍａｌｔｏｓｅ等が挙げられる。特に、ＭＡＰ液、ＳＡＧＭ液またはＰＡＧＧ−Ｓが好ましい。ここで、ＭＡＰ液とは、マンニトール、グルコース、アデニン、リン酸塩、クエン酸塩および塩化ナトリウムを含有する混合溶液である。また、ＳＡＧＭ液とは、マンニトール、グルコース、アデニンおよび塩化ナトリウムを含有する混合溶液である。さらに、ＰＡＧＧ−Ｓとは、ソルビトール、グルコース、アデニン、グアノシン、リン酸塩および塩化ナトリウムを含有する混合溶液である。 なお、赤血球保存液の添加量は、赤血球濃厚液１００ｍＬあたり４０〜６０ｍＬ、すなわち、採血量１００ｍＬあたり２０〜３０ｍＬである。添加量が下限値未満である場合には、赤血球膜の破壊を抑制しにくくなる。また、添加量が上限値を超える場合には、赤血球膜の破壊抑制に顕著な向上が見られないと共に、コストアップにつながりやすい。 次に、本発明に係る医療用容器について説明する。 医療用容器は、赤血球濃厚液用添加剤が容器本体の内部に充填されていることを特徴とする。そして、容器本体は、ポリオレフィン、塩化ビニル樹脂等からなる２枚の樹脂シートの周縁部を融着して容器状に作製したものである。また、本発明に係る医療用容器は、図６に示すように、血液バッグシステム１００の薬液充填バッグ１０７に相当する。 血液バッグシステム１００は、先端に採血針１０２を有する採血チューブ１０１ａを介して、供血者（ドナー）から採血した血液が充填される採血バッグ１０３と、採血バッグ１０３からチューブ１０１ｂを介して移送された血液（全血）から所定の血液成分（白血球および血小板）を分離する血液処理フィルター１１０と、チューブ１０１ｃを介して血液処理フィルター１１０を通過することによって所定の血液成分が除去された血液を回収する血液保存バッグ１０５と、その血液保存バッグ１０５内で遠心分離された血液成分（血漿）がチューブ１０１ｄ、１０１ｅおよび分岐管１０４を介して移送される血液保存バッグ１０６と、前記の赤血球濃厚液用添加剤が充填された薬液充填バッグ１０７と、を備えており、赤血球濃厚液用添加剤は、薬液充填バッグ１０７からチューブ１０１ｆ、１０１ｄおよび分岐管１０４を介して血液保存バッグ１０５に移送され、血液保存バッグ１０５内の血液成分（赤血球濃厚液）に添加される。 なお、採血バッグ１０３、血液保存バッグ１０５、１０６および薬液充填バッグ１０７は、例えば、１００〜６００ｍＬ程度の容量になっている。 また、採血バッグ１０３、血液保存バッグ１０５、１０６および薬液充填バッグ１０７の上部側には、排出口１０８が形成されている。また、採血バッグ１０３、血液保存バッグ１０５、１０６および薬液充填バッグ１０７には、その充填される血液成分を示すためのラベル１０９が貼り付けられている。また、チューブ１０１ｂ〜１０１ｆには、図示しない流路封止部材が必要に応じて設置されている。流路封止部材とは、チューブ内の流路を遮断（封止）した状態で設置され、破断により流路を開通させる部材である。 以下のミニバッグテストを実施し、添加剤の赤血球保存性を評価した。＜ミニバッグテスト＞ 赤血球保存液（ＭＡＰ液）１００ｍＬに、表１に示す界面活性剤から選択した７種の界面活性剤９０ｍｇと溶血防止剤（ビタミンＥ：酢酸トコフェロール）１５ｍｇを共に添加して、表２に示すＮｏ．１〜３、８〜１１の添加剤とした。また、界面活性剤の代わりとして、ポリエチレングリコール（分子量１０００）を使用したものも添加して、表２に示すＮｏ．１２の添加剤とした。さらに、界面活性剤を使用せず、溶血防止剤（ビタミンＥ）のみを添加して、表２に示すＮｏ．１３の添加剤とした。その後、各添加剤２０ｍＬと赤血球濃厚液４０ｍＬを混和して赤血球製剤とし、トリメリット酸トリ（２−エチルヘキシル）（ＴＯＴＭ）で可塑化された塩化ビニル樹脂（ＰＶＣ）製のミニバッグ内で４℃を保ちながら５週間保存した。この時の赤血球製剤中の溶血防止剤の濃度は５０ｐｐｍ、界面活性剤の濃度は３００ｐｐｍである。さらに、添加剤が添加されていない赤血球製剤をジ−２−エチルヘキシルフタレート（ＤＥＨＰ）で可塑化されたＰＶＣ製のミニバッグ内で同様にして保存した。 保存前、２週間保存後、４週間保存後および５週間保存後の赤血球製剤について、以下のＬＣＶ法で血漿中遊離Ｈｂ量を測定し、以下の評価基準で赤血球保存性を評価した。その結果を図１、表２に示す。（ＬＣＶ法） 血漿中遊離Ｈｂ（ヘモグロビン）量は、以下の手順で測定する。（１）Ｌｅｕｃｏ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｖｉｏｌｅｔ２０ｍｇをアセトン７５ｍＬに溶解させた後、酢酸２０ｍＬ、ＲＯ水２５ｍＬを加えて攪拌混合し、これを発色試薬として使用する。（２）３０質量％の過酸化水素水１ｍＬにＲＯ水３０ｍＬを加えて混合し、これを発色基質液として使用する。（３）赤血球製剤の保存終了後、赤血球製剤を遠心して上澄を採取し、これを血漿中遊離ヘモグロビン量の測定検体とする。また、ヘモグロビン標準液（アルフレッサファーマ製ヘモコン−Ｎ）をＲＯ水で希釈して、２〜３００ｍｇ／ｄＬの濃度の検量線作製用ヘモグロビン標準液（検量線サンプル）も同時に調製する。（４）試験管に発色試薬６ｍＬ、測定検体および検量線サンプル２５μＬを加えてよく攪拌する。（５）さらに、発色基質液１ｍＬを加えて攪拌後、３７℃の水流式恒温槽中で２０分間インキュベートする。（６）インキュベート終了後、分光光度計（Ｕ−３０１０、日立製作所）を用いて５９０ｎｍの吸光度を測定し、同時に測定した検量線サンプルの値からヘモグロビン濃度を計算し、血漿中遊離ヘモグロビン量とする。（赤血球保存性の評価基準） ５週間保存後の血漿中遊離Ｈｂ量が、ＤＥＨＰ可塑化ＰＶＣ製のミニバッグで保存した際の血漿中遊離Ｈｂ量に比べて少ない場合を赤血球保存性が良好（○）、多い場合を赤血球保存性が不良（×）とした。 また、赤血球保存液（ＭＡＰ液）１００ｍＬに、表１に示す界面活性剤から選択した４種の界面活性剤６０ｍｇと溶血防止剤（ビタミンＥ：酢酸トコフェロール）１５ｍｇを共に添加して、表２に示すＮｏ．４〜７の添加剤とした。その後、各添加剤２０ｍＬと赤血球濃厚液４０ｍＬを混和して赤血球製剤とし、トリメリット酸トリ（２−エチルヘキシル）（ＴＯＴＭ）で可塑化された塩化ビニル樹脂（ＰＶＣ）製のミニバッグ内で４℃を保ちながら５週間保存した。この時の赤血球製剤中の溶血防止剤の濃度は５０ｐｐｍ、界面活性剤の濃度は２００ｐｐｍである。さらに、添加剤が添加されていない赤血球製剤をジ−２−エチルヘキシルフタレート（ＤＥＨＰ）で可塑化されたＰＶＣ製のミニバッグ内で同様にして保存した。前記と同様にして、赤血球製剤の血漿中遊離Ｈｂ量を測定し、赤血球保存性を評価した。その結果を図２、表２に示す。 以下のミニバッグテストを実施し、添加剤の赤血球保存性を評価した。＜ミニバッグテスト＞ 赤血球保存液（ＳＡＧＭ液）１００ｍＬに、表１に示す界面活性剤から選択した３種の界面活性剤６０ｍｇと溶血防止剤（ビタミンＥ：酢酸トコフェロール）１５ｍｇを共に添加して、表２に示すＮｏ．１、４、９の添加剤とした。その後、各添加剤２０ｍＬと赤血球濃厚液４０ｍＬを混和して赤血球製剤とし、トリメリット酸トリ（２−エチルヘキシル）（ＴＯＴＭ）で可塑化された塩化ビニル樹脂（ＰＶＣ）製のミニバッグ内で４℃を保ちながら５週間保存した。この時の赤血球製剤中の溶血防止剤の濃度は５０ｐｐｍ、界面活性剤の濃度は２００ｐｐｍである。さらに、添加剤が添加されていない赤血球製剤をジ−２−エチルヘキシルフタレート（ＤＥＨＰ）で可塑化されたＰＶＣ製のミニバッグ内で同様にして保存した。前記の実施例１と同様にして、赤血球製剤の血漿中遊離Ｈｂ量を測定し、赤血球保存性を評価した。その結果を図３、表２に示す。 以下のミニバッグテストを実施し、添加剤の赤血球保存性を評価した。＜ミニバッグテスト＞ 赤血球保存液（ＰＡＧＧ−Ｓ）１００ｍＬに、表１に示す界面活性剤から選択した３種の界面活性剤６０ｍｇと溶血防止剤（ビタミンＥ：酢酸トコフェロール）１５ｍｇを共に添加して、表２に示すＮｏ．１、４、９の添加剤とした。その後、各添加剤２０ｍＬと赤血球濃厚液４０ｍＬを混和して赤血球製剤とし、トリメリット酸トリ（２−エチルヘキシル）（ＴＯＴＭ）で可塑化された塩化ビニル樹脂（ＰＶＣ）製のミニバッグ内で４℃を保ちながら５週間保存した。この時の赤血球製剤中の溶血防止剤の濃度は５０ｐｐｍ、界面活性剤の濃度は２００ｐｐｍである。さらに、添加剤が添加されていない赤血球製剤をジ−２−エチルヘキシルフタレート（ＤＥＨＰ）で可塑化されたＰＶＣ製のミニバッグ内で同様にして保存した。前記の実施例１と同様にして、赤血球製剤の血漿中遊離Ｈｂ量を測定し、赤血球保存性を評価した。その結果を図４、表２に示す。 図１〜図４、表２に示すように、本発明の界面活性剤の要件を満足する実施例（Ｎｏ．１〜３、８、９）は、赤血球保存性が良好であった。これに対し、比較例（Ｎｏ．４〜７、１０、１１）は、ＨＬＢ値が下限値未満で界面活性剤が添加剤中（水中）へ分散しないこと、ＥＯ数が下限値未満で界面活性剤の親水部の分子量が低いことの少なくとも一方であるため、赤血球膜の破壊を抑制できず、赤血球保存性が不良であった。また、参考例（Ｎｏ．１２、１３）も赤血球保存性が不良であった。 以上のことから、実施例の添加剤は、比較例の添加剤に比べて、赤血球保存性において優れていることが確認された。また、実施例の添加剤は、従来のＤＥＨＰにより可塑化された塩化ビニル樹脂で構成された医療用容器（ＤＥＨＰ溶出濃度３０ｐｐｍ）で赤血球製剤を保存した場合に比べて、赤血球保存性において優れていることが確認された。 赤血球保存液（ＭＡＰ液）１００ｍＬに、溶血防止剤（ビタミンＥ：酢酸トコフェロール）７．５ｍｇ、１５ｍｇおよび３０ｍｇと界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ８０）３０ｍｇ、６０ｍｇおよび９０ｍｇを種々の組合せで添加して、表３に示すＮｏ．１４〜１８の添加剤とした。その後、各添加剤２０ｍＬと赤血球濃厚液４０ｍＬを混和して赤血球製剤とし、前記した実施例１と同様にミニバッグテストを実施し、血漿中遊離Ｈｂ量を測定した。この時の赤血球製剤中の溶血防止剤および界面活性剤の濃度は表３の通りである。また、溶血防止剤および界面活性剤を添加せず、従来のバッグと同等のバッグ素材であるＤＥＨＰで可塑化されたＰＶＣ製のミニバッグでも同様の保存実験を同時に実施した（Ｎｏ．１９）。そして、Ｎｏ．１９における血漿中遊離Ｈｂ量と同等以下の場合を赤血球保存性が良好（○）とした。その結果を図５、表３に示す。 図５、表３に示すように、本発明の添加剤は、溶血防止剤２５〜１００ｐｐｍおよび界面活性剤１００〜３００ｐｐｍを添加した際に（実施例Ｎｏ．１４〜１８）、従来のＤＥＨＰにより可塑化された塩化ビニル樹脂で構成された医療用容器（ＤＥＨＰ溶出濃度３０ｐｐｍ）で赤血球製剤を保存した場合（参考例Ｎｏ．１９）に比べて、赤血球保存性において同等以上の効果を有することが確認された。 １００ 血液バッグシステム １０３ 採血バッグ １０５ 血液保存バッグ １０６ 血液保存バッグ １０７ 薬液充填バッグ（医療用容器） １１０ 血液処理フィルター 溶血防止剤と、界面活性剤とを赤血球保存液に添加した赤血球濃厚液用添加剤であって、 前記界面活性剤の分子構造中の親水部がポリオキシエチレンソルビタンまたはポリオキシエチレンからなり、前記界面活性剤のＨＬＢ値が１３以上で、かつ、前記界面活性剤の分子構造中の親水部のオキシエチレン基数が２０以上であり、 前記溶血防止剤がビタミンＥであり、前記赤血球濃厚液用添加剤を赤血球濃厚液に混和して作製される赤血球製剤において、前記ビタミンＥの前記赤血球製剤中の濃度が２５〜１００ｐｐｍであることを特徴とする赤血球濃厚液用添加剤。 前記界面活性剤の分子構造中の親水部がポリオキシエチレンソルビタンからなり、前記赤血球保存液が、マンニトール、グルコース、アデニン、リン酸塩、クエン酸塩および塩化ナトリウムを含有する混合溶液であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の赤血球濃厚液用添加剤。 前記界面活性剤の分子構造中の親水部がポリオキシエチレンソルビタンからなり、前記赤血球保存液が、マンニトール、グルコース、アデニンおよび塩化ナトリウムを含有する混合溶液であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の赤血球濃厚液用添加剤。 前記界面活性剤の分子構造中の親水部がポリオキシエチレンソルビタンからなり、前記赤血球保存液が、ソルビトール、グルコース、アデニン、グアノシン、リン酸塩および塩化ナトリウムを含有する混合溶液であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の赤血球濃厚液用添加剤。 前記界面活性剤の分子構造中の親水部がポリオキシエチレンからなり、前記赤血球保存液が、マンニトール、グルコース、アデニン、リン酸塩、クエン酸塩および塩化ナトリウムを含有する混合溶液であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の赤血球濃厚液用添加剤。 前記界面活性剤の分子構造中の親水部がポリオキシエチレンからなり、前記赤血球保存液が、ソルビトール、グルコース、アデニン、グアノシン、リン酸塩および塩化ナトリウムを含有する混合溶液であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の赤血球濃厚液用添加剤。 前記ビタミンＥが、酢酸エステル化合物であることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか一項に記載の赤血球濃厚液用添加剤。 請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか一項に記載の赤血球濃厚液用添加剤が容器本体の内部に充填されていることを特徴とする医療用容器。