生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_関節リウマチ抑制剤 |
| 出願番号： | 2012115801 |
| 年次： | 2013 |
| IPC分類： | A61K 36/73,A61K 36/18,A61P 19/02,A61P 29/00 |
特許情報キャッシュ
大戸 信明 JP 2013241367 公開特許公報(A) 20131205 2012115801 20120521 関節リウマチ抑制剤 丸善製薬株式会社 591082421 廣田 浩一 100107515 流 良広 100107733 松田 奈緒子 100115347 大戸 信明 A61K 36/73 20060101AFI20131108BHJP A61K 36/18 20060101ALI20131108BHJP A61P 19/02 20060101ALI20131108BHJP A61P 29/00 20060101ALI20131108BHJP JPA61K35/78 HA61K35/78 CA61P19/02A61P29/00 101 3 1 ＯＬ 8 4C088 4C088AB36 4C088AB51 4C088AC01 4C088AC04 4C088AC05 4C088BA09 4C088BA10 4C088CA03 4C088CA04 4C088CA05 4C088CA06 4C088NA14 4C088ZA36 4C088ZA89 4C088ZA94 4C088ZA96 4C088ZB08 4C088ZB15 4C088ZC54 本発明は、植物抽出物を有効成分として含有する関節リウマチ抑制剤に関する。 関節リウマチは、代表的な膠原病の一つであり、自己の免疫が関節を侵し、関節痛、関節の変形等が生じる炎症性自己免疫疾患である。 従来、関節リウマチは、ゆっくりと進行し、発症から１０年以上が経過して関節破壊が生じると考えられていたが、近年、関節破壊の進行は発症後早期から急速に起こることがわかってきた。そのため、関節リウマチを治療するためには、リウマチの初期段階における早期治療が有効であるとされている。 関節リウマチを治療する方法として、ステロイドホルモン投与による治療、ＴＮＦ−α（Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ−α）阻害剤等の抗体投与による治療などが知られている（例えば、非特許文献１参照）。 しかしながら、ステロイドホルモンは、長期使用により関節骨組織の破壊を引き起こし、患者の短命化につながるという問題がある。また、ＴＮＦ−αは、腫瘍細胞壊死因子であるため、その機能を阻害する結果、悪性腫瘍の発生が危惧されるという問題がある。 一方、サンザシは、消化薬、果実酒、ドライフルーツ等の用途として、ヒハツは、スパイス系の調味料等の用途として利用されており、共に安全性の高い植物であることが知られている。しかしながら、これらの植物の抽出物により、関節リウマチの病状を抑制することができる点については、未だ知られていない。 したがって、優れた関節リウマチ抑制作用を有する安全性の高い物質について、速やかな開発が強く求められているのが現状である。ＪＡＭＡ．２００６；２９５（１９）：２２７５−２２８５． 本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、優れた関節リウマチ抑制作用を有し、安全性の高い関節リウマチ抑制剤を提供することを目的とする。 前記課題を解決するため本発明者が鋭意検討を重ねた結果、サンザシ抽出物及びヒハツ抽出物の少なくともいずれかの抽出物が、優れた関節リウマチ抑制作用を有する安全性の高い物質であることを知見し、本発明を完成したものである。 本発明は、本発明者による前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、 ＜１＞ サンザシ抽出物及びヒハツ抽出物の少なくともいずれかの抽出物を有効成分として含有することを特徴とする関節リウマチ抑制剤である。 ＜２＞ サンザシ抽出物の含有量が、５質量％〜１５質量％である前記＜１＞に記載の関節リウマチ抑制剤である。 ＜３＞ ヒハツ抽出物の含有量が、５質量％〜１５質量％である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の関節リウマチ抑制剤である。 ＜４＞ 経口投与用である前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の関節リウマチ抑制剤である。 本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、優れた関節リウマチ抑制作用を有し、安全性の高い関節リウマチ抑制剤を提供することができる。図１は、試験例１のリウマチスコアリングの結果を示すグラフである。（関節リウマチ抑制剤） 本発明の関節リウマチ抑制剤は、サンザシ抽出物及びヒハツ抽出物の少なくともいずれかの抽出物を含有し、更に必要に応じてその他の成分を含有する。＜サンザシ抽出物＞ 前記サンザシは、バラ科サンザシ属の落葉低木であり、学名はＣｒａｔａｅｇｕｓ ｃｕｎｅａｔａである。前記サンザシは、中国中南部の地域から容易に入手可能である。前記サンザシの茎の高さは、３０ｃｍ〜９０ｃｍであり、８月〜９月に紫色又は白色の花が咲く。前記サンザシの薬用部位は果実であり、健胃消化薬として広く用いられている。 前記サンザシの抽出物は、植物の抽出に一般に用いられる方法を利用することにより、容易に得ることができる。なお、前記サンザシの抽出物には、前記サンザシの抽出液、該抽出液の希釈液若しくは濃縮液、該抽出液の乾燥物、又はこれらの粗精製物若しくは精製物のいずれもが含まれる。 前記サンザシの抽出部位としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記サンザシの葉部、枝部、幹部、樹皮部、花部、果実部などが挙げられるが、これらの中でも、果実部、葉部が好ましい。 前記サンザシの抽出部位の調製方法としては、各部位を乾燥させた後、そのまま又は粗砕機を用い粉砕して溶媒抽出に供することにより得ることができる。前記乾燥は、天日で行ってもよいし、通常使用されている乾燥機を用いて行ってもよい。 前記サンザシを抽出する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、室温又は還流加熱下で、任意の抽出装置を用いて抽出する方法などが挙げられ、具体的には、抽出溶媒を満たした処理槽内に、抽出原料としてのサンザシを投入し、更に必要に応じて時々攪拌しながら、３０分間〜２時間静置して可溶性成分を溶出した後、ろ過して固形物を除去し、得られた抽出液から抽出溶媒を留去し、乾燥することにより抽出する方法などが挙げられる。 前記サンザシの抽出に用いる溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、親水性有機溶媒、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。 前記サンザシの抽出溶媒として使用し得る水としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、純水、水道水、井戸水、鉱泉水、鉱水、温泉水、湧水、淡水等の他、これらに各種処理を施したものが含まれる。水に施す処理としては、例えば、精製、加熱、殺菌、ろ過、イオン交換、浸透圧の調整、緩衝化等が含まれる。なお、前記抽出溶媒として使用し得る水には、精製水、熱水、イオン交換水、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水等も含まれる。 前記サンザシの抽出溶媒として使用し得る親水性有機溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１〜５の低級アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン；１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の炭素数２〜５の多価アルコールなどが挙げられ、これら親水性有機溶媒と水との混合溶媒なども用いることができる。なお、前記水と前記親水性有機溶媒との混合溶媒を使用する際、低級アルコールの場合は水１０質量部に対して１質量部〜９０質量部、低級脂肪族ケトンの場合は水１０質量部に対して１質量部〜４０質量部を混合したものを使用することが好ましく、多価アルコールの場合は水１０質量部に対して１質量部〜９０質量部を混合したものを使用することが好ましい。 前記サンザシの抽出条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、抽出溶媒量は抽出原料の５倍量〜１５倍量（質量比）が好ましく、抽出時間は１時間〜３時間が好ましく、抽出温度は常温〜９５℃が好ましい。 前記サンザシ抽出物の精製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液−液分配抽出、各種クロマトグラフィー、膜分離などの精製方法が挙げられる。 前記サンザシの抽出物は、優れた関節リウマチ抑制作用を有し、この作用に基づいて、本発明の関節リウマチ抑制剤の有効成分として利用可能である。 前記サンザシ抽出物の前記関節リウマチ抑制剤における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、前記サンザシ抽出物そのものを本発明の関節リウマチ抑制剤として用いてもよいが、５質量％〜１５質量％が好ましく、８質量％〜１２質量％がより好ましい。＜ヒハツ抽出物＞ 前記ヒハツは、コショウ科コショウ属の蔓性の常緑木本であり、学名は、Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍである。前記ヒハツは、東南アジアの地域から容易に入手可能である。前記ヒハツの果穂は、多肉質の円筒状であり、乾燥物は、香辛料として広く用いられている。 前記ヒハツの抽出物は、植物の抽出に一般に用いられる方法を利用することによって、容易に得ることができる。なお、前記ヒハツの抽出物には、前記ヒハツの抽出液、該抽出液の希釈液若しくは濃縮液、該抽出液の乾燥物、又はこれらの粗精製物若しくは精製物のいずれもが含まれる。 前記ヒハツの抽出部位としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、果穂部、葉部、茎部、花部、根部などが挙げられるが、これらの中でも、果穂部が好ましい。 前記ヒハツの抽出部位の調製方法としては、各部位を乾燥させた後、そのまま又は粗砕機を用い粉砕して溶媒抽出に供することにより得ることができる。前記乾燥は、天日で行ってもよいし、通常使用されている乾燥機を用いて行ってもよい。 前記ヒハツを抽出する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、室温又は還流加熱下で、任意の抽出装置を用いて抽出する方法などが挙げられ、具体的には、抽出溶媒を満たした処理槽内に、抽出原料としてのヒハツを投入し、更に必要に応じて時々攪拌しながら、３０分間〜２時間静置して可溶性成分を溶出した後、ろ過して固形物を除去し、得られた抽出液から抽出溶媒を留去し、乾燥することにより抽出する方法などが挙げられる。 前記ヒハツの抽出に用いる溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、親水性有機溶媒、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。 前記ヒハツの抽出溶媒として使用し得る水としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、純水、水道水、井戸水、鉱泉水、鉱水、温泉水、湧水、淡水等の他、これらに各種処理を施したものが含まれる。水に施す処理としては、例えば、精製、加熱、殺菌、ろ過、イオン交換、浸透圧の調整、緩衝化等が含まれる。なお、前記抽出溶媒として使用し得る水には、精製水、熱水、イオン交換水、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水等も含まれる。 前記ヒハツの抽出溶媒として使用し得る親水性有機溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１〜５の低級アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン；１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の炭素数２〜５の多価アルコールなどが挙げられ、これら親水性有機溶媒と水との混合溶媒なども用いることができる。なお、前記水と前記親水性有機溶媒との混合溶媒を使用する際、低級アルコールの場合は水１０質量部に対して１質量部〜９０質量部、低級脂肪族ケトンの場合は水１０質量部に対して１質量部〜４０質量部を混合したものを使用することが好ましく、多価アルコールの場合は水１０質量部に対して１質量部〜９０質量部を混合したものを使用することが好ましい。 前記ヒハツの抽出条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、抽出溶媒量は抽出原料の５倍量〜１５倍量（質量比）が好ましく、抽出時間は１時間〜３時間が好ましく、抽出温度は常温〜９５℃が好ましい。 前記ヒハツ抽出物の精製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液−液分配抽出、各種クロマトグラフィー、膜分離などの精製方法が挙げられる。 前記ヒハツの抽出物は、優れた関節リウマチ抑制作用を有し、この作用に基づいて、本発明の関節リウマチ抑制剤の有効成分として利用可能である。 前記ヒハツ抽出物の前記関節リウマチ抑制剤における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、前記サンザシ抽出物そのものを本発明の関節リウマチ抑制剤として用いてもよいが、５質量％〜１５質量％が好ましく、８質量％〜１２質量％がより好ましい。＜その他の成分＞ 前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、防湿剤、防腐剤、強化剤、増粘剤、乳化剤、酸化防止剤、甘味料、酸味料、調味料、着色料、香料等、美白剤、保湿剤、油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色剤、水性成分、水、皮膚栄養剤などが挙げられる。 また、前記その他の成分の具体例としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸加水分解物、コラーゲン、コラーゲン加水分解物、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、アスコルビン酸配糖体、コエンザイムＱ１０、プロポリス、ローヤルゼリー、ローヤルゼリー蛋白分解物、フコイダン、アロエ粉末、アロエ抽出物、ブルーベリー粉末、ブルーベリー抽出物、イソフラボン、ノニ粉末、ノニ抽出物、ニンニク粉末、ニンニク抽出物、ウコン粉末、ウコン抽出物、キトサン、グルコサミン、クロレラ粉末、クロレラ抽出物、カルニチン、マカ粉末、マカ抽出物、カシス粉末、カシス抽出物、ハナビラタケ粉末、ハナビラタケ抽出物、その他美容に有効であるとされる植物の粉末及び／又は抽出物などが挙げられる。＜投与形態＞ 本発明の関節リウマチ抑制剤の投与形態としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、経口投与、非経口投与、外用剤による投与などが挙げられる。これらの中でも、優れた関節リウマチ抑制作用を発揮できる点で、経口投与が好ましい。＜剤形＞ 本発明の関節リウマチ抑制剤の剤型としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、顆粒剤、エキス剤、シロップ剤等の経口投与剤；注射剤、点滴剤、坐剤等の非経口投与剤；軟膏、クリーム、乳液、ローション、パック、浴用剤、頭髪化粧料等の外用剤などが挙げられる。これらの中でも、優れた関節リウマチ抑制作用を発揮できる点で、経口投与剤が好ましい。＜用途＞ 本発明の関節リウマチ抑制剤は、優れた関節リウマチ抑制作用を有するため、関節リウマチだけでなく、これらの疾患に併発する病気、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、皮膚筋炎、多発性筋炎、結節性多発性動脈炎、混合性結合組織病、シェーグレン症候群、顕微鏡的多発血管炎、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫性血管炎、過敏性血管炎、ベーチェット病、コーガン症候群、ＲＳ３ＰＥ、側頭動脈炎、成人スティル病、リウマチ性多発筋痛症、線維筋痛症等の炎症性自己免疫疾患（膠原病）に関する医薬品及びこれらの疾患の安全な予防薬として、幅広く用いることができる。 以下、本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。［試験例１：関節リウマチ抑制試験］（実施例１：植物（サンザシ）抽出物添加＋ラミナリン接種） ５週齢の関節リウマチのモデルマウス（ＳＫＧマウス、日本クレア株式会社製）を１週間予備飼育した。次に、サンザシ抽出物（サンザシエキスパウダーＭＦ、丸善製薬株式会社製）を、マウス用飼料（ＣＥ−２、日本クレア株式会社製）に対して１０質量％の割合となるよう添加し、混餌食とした。この混餌食をＳＫＧマウスに自由摂取にて２週間給餌した後、マウスの腹腔内にリウマチ誘発剤（ラミナリン、ＳＩＧＭＡ社製）を接種（接種量：３０ｍｇ／匹）して、リウマチの誘導を行った。ラミナリン接種後は毎週１回、リウマチスコアリング及び写真撮影を行い、マウスの関節リウマチの進行状況を評価した。マウスへのラミナリン接種後も、混餌食を継続して給餌した。なお、リウマチスコアリングは、ＮＡＴＵＲＥ，４２６（２７），４５４−４６０:２００３に従い評価した。結果を図１に示す。また、関節リウマチ抑制率は、下記式（１）に基づき、算出した。結果を表１に示す。−スコア数の評価基準−「０．１」：手及び／又は足の各指に腫脹がある場合、１ヶ所腫脹がある毎に加算「０．５」：手首及び／又は足首に中等度の腫脹がある場合、１ヶ所腫脹がある毎に加算「１．０」：手首及び／又は足首に高度の腫脹がある場合、１ヶ所腫脹がある毎に加算（実施例２：植物（ヒハツ）抽出物添加＋ラミナリン接種） 実施例１において使用したサンザシ抽出物を、ヒハツ抽出物（ヒハツエキスパウダーＭＦ、丸善製薬株式会社製）に変更したこと以外は、実施例１と同様にして試験した。結果を図１に示す。（参考例１：植物抽出物無添加＋ラミナリン接種） 実施例１において使用したサンザシ抽出物を用いなかったこと以外は、実施例１と同様にして試験した。結果を図１に示す。（参考例２：植物抽出物無添加＋ラミナリン非接種） 実施例１においてラミナリンをマウスに投与せず、また、実施例１において使用したサンザシ抽出物を用いなかったこと以外は、実施例１と同様にして試験した。結果を図１に示す。［試験例１：試験結果］ リウマチ抑制試験の試験結果について説明する。 前記リウマチスコアリングにより関節リウマチ抑制作用の評価したところ、サンザシ抽出物及びヒハツ抽出物により、関節リウマチを抑制する作用が認められた。特に、ヒハツ抽出物を用いると、関節リウマチ抑制率が５０％を超え、非常に優れた効果を奏することがわかった。以上より、本発明の関節リウマチ抑制剤は、安全性が高く、優れた関節リウマチ抑制作用を有することがわかった。 本発明の関節リウマチ抑制剤は、安全性が高く、優れた関節リウマチ抑制作用を有し、関節リウマチだけでなく、これらの疾患に併発する病気、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、皮膚筋炎、多発性筋炎、結節性多発性動脈炎、混合性結合組織病、シェーグレン症候群、顕微鏡的多発血管炎、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫性血管炎、過敏性血管炎、ベーチェット病、コーガン症候群、ＲＳ３ＰＥ、側頭動脈炎、成人スティル病、リウマチ性多発筋痛症、線維筋痛症等の炎症性自己免疫疾患に関する医薬品及びこれらの疾患の安全な予防薬として、幅広く用いることができる。 サンザシ抽出物及びヒハツ抽出物の少なくともいずれかの抽出物を有効成分として含有することを特徴とする関節リウマチ抑制剤。 サンザシ抽出物の含有量が、５質量％〜１５質量％である請求項１に記載の関節リウマチ抑制剤。 ヒハツ抽出物の含有量が、５質量％〜１５質量％である請求項１から２のいずれかに記載の関節リウマチ抑制剤。 【課題】優れた関節リウマチ抑制作用を有し、安全性の高い関節リウマチ抑制剤の提供。【解決手段】本発明の関節リウマチ抑制剤は、サンザシ抽出物及びヒハツ抽出物の少なくともいずれかの抽出物を有効成分として含有する。また、前記サンザシ抽出物の前記関節リウマチ抑制剤における含有量が５質量％〜１５質量％であることが好ましく、前記ヒハツ抽出物の前記関節リウマチ抑制剤における含有量が５質量％〜１５質量％であることが好ましい。【選択図】図１