生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_口腔内崩壊錠 |
| 出願番号： | 2011504810 |
| 年次： | 2014 |
| IPC分類： | A61K 9/20,A61K 47/04,A61K 47/10,A61K 47/26 |
特許情報キャッシュ
帆足 洋平 竹内 洋文 JP 5594285 特許公報(B2) 20140815 2011504810 20100308 口腔内崩壊錠 ニプロ株式会社 000135036 進藤 卓也 100163647 帆足 洋平 竹内 洋文 JP 2009063148 20090316 20140924 A61K 9/20 20060101AFI20140904BHJP A61K 47/04 20060101ALI20140904BHJP A61K 47/10 20060101ALI20140904BHJP A61K 47/26 20060101ALI20140904BHJP JPA61K9/20A61K47/04A61K47/10A61K47/26 Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２ Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／４８ 特開２０００−２７３０３８（ＪＰ，Ａ） 特表２００５−５０７３９７（ＪＰ，Ａ） 国際公開第２００７／０１８０５７（ＷＯ，Ａ１） 国際公開第２００５／０７７３４１（ＷＯ，Ａ１） 国際公開第２００３／０８６３４３（ＷＯ，Ａ１） 特開２００６−２４８９２２（ＪＰ，Ａ） 3 JP2010053761 20100308 WO2010106936 20100923 9 20130208 石井 裕美子 本発明は、乾式造粒法を用いて製造された口腔内崩壊錠である。 口腔内崩壊錠とは錠剤を服用する際に口腔内において速やかに錠剤が崩壊し、服用を簡便にすることで特に小児や高齢者など嚥下能力の低い人達に対して特に好ましく処方されているものである。 口腔内崩壊錠は口腔内における速やかな崩壊性を確保しなければならない一方、製造から包装、輸送、保存に至るまで安定した錠剤の形態を保持する必要がある。よって、口腔内崩壊錠と称されるものは具体的には少なくとも口腔内において３０秒以内に崩壊し、錠剤の硬度が４０Ｎ以上であることが通常求められている。 現在公知となっている口腔内崩壊錠の態様としては、以下のものを挙げることができる。 特許文献１には平均粒子径３０μm〜３００μmの糖または糖アルコールを備える口腔内崩壊錠が開示されている。また特許文献１の各実施例には湿式造粒法もしくは直打法により得られた口腔内崩壊錠が開示されており、得られた錠剤の特性も表１に記載されている。 特許文献１に開示されている口腔内崩壊錠は表１に記載の如く錠剤硬度が十分とはいえない態様である。また水に不安定な薬物を錠剤中に含有させる場合、湿式造粒法を用いることは不可能であり、その場合乾式造粒法や直打法が用いられる。まず乾式造粒法については明細書に記載はあるものの実施例等において具体的に認識されていない。また直打法については実施例１３〜１５に開示されているものの、成人の健常人の口腔内における崩壊時間が３８〜６７秒と長く、小児や高齢者が服用する場合はさらに多くの時間を要すると推測できるため好ましい態様とは言えない。 （０００４）段落に記載の如く、水に不安定な薬物を錠剤中に含有させる方法の一つとしては乾式造粒法を用いることが出来る。 特許文献２にはデンプンと結晶セルロースおよび／または粉末セルロースを備える乾式造粒法を用いて製造された口腔内崩壊錠が開示されている。特許文献２の実施例３には乾式造粒法を用いて製造された口腔内崩壊錠の態様が具体的に明示されており、得られた錠剤の硬度が７２Ｎで口腔内崩壊時間が１３秒であることも記載されている。 （０００５）段落に記載の如く、乾式造粒法を用いた口腔内崩壊錠に結晶セルロースおよび／または粉末セルロースを用いることで口腔内崩壊錠として十分に高い硬度と口腔内における崩壊時間の短縮を図ることは可能となる。しかしながら上記セルロース類を用いた場合、錠剤の崩壊に際し多くの水分を必要とすることが非特許文献１などによって明らかになっている。非特許文献１のFig.11には粉末セルロースや低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの吸湿性が非常に高く、錠剤の崩壊に際し多量の水分を必要とすることが分かる。 それに対し、口腔内崩壊錠は特に小児や高齢者に好ましく処方されるものである。これら対象者は成人健常者と比較して口腔内の唾液の分泌量が少なく、錠剤の崩壊が十分に起こらない場合や嚥下が困難になってしまうことがある。したがってより少量の水分で崩壊する口腔内崩壊錠を処方することが求められている。 特許文献３では錠剤の賦形剤として用いる糖類のごく一部をあらかじめシリカと複合化して混合するだけで錠剤の機械的強度を向上させた口腔内崩壊錠を製造する技術が開示されている。この技術にて製造した口腔内崩壊錠は糖類の含量が多く良好な服用感が得られる。しかしながら、本技術は粉体の流動性が悪く、臼への充填量がバラつくことが問題である。また、錠剤硬度は十分であるものの摩損度は十分とは言えず、生産、包装、運搬などによって割れ欠けが発生することが懸念される。 特許文献１ 特開２００１−０５８９４４号公報 特許文献２ 特開２００７−３３２０７４号公報 特許文献３ 特開２００６−２４８９２２号公報薬剤学 Vol.66, No.6 (2006) 473-481 本発明の課題は、従来技術では解決不可能であった少量の水分で崩壊し速やかな崩壊時間と安定した錠剤の形態を保持することを特徴とする乾式造粒圧縮法によって製造された硬度４０Ｎ以上，崩壊時間３０秒以内、摩損度０．１％以下である、服用感に優れた口腔内崩壊錠を提供することである。 本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、従来技術とは異なる下記の態様により、所望の口腔内崩壊錠を製造することを可能にした。 （１）乾式造粒法によって製造される口腔内崩壊錠であって、前記口腔内崩壊錠が医薬成分とシリカ、ならびに糖アルコールまたは／および糖を備える口腔内崩壊錠。 （２）前記医薬成分が水に不安定な性質を有する（１）記載の口腔内崩壊錠。 （３）前記糖アルコールがマンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトールである（１）記載の口腔内崩壊錠。 （４）前記糖が乳糖、ショ糖、白糖、トレハロースである（１）記載の口腔内崩壊錠。 以下に本発明を詳細に説明する。 本発明における乾式造粒法とは造粒時に液体成分を用いない造粒方法の総称である。 本発明で用いられる乾式造粒法としては、例えばローラーコンパクター、ファーマパクタ、チルソネ―ター、ロータリープレスなどが挙げられる。 本発明で用いられる医薬成分としては、固形状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよく、例えば解熱鎮痛消炎薬、滋養強壮保健薬、向精神薬、抗うつ薬、抗不安薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、制吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、抗ヒスタミン剤、歯科口腔用薬、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、血液凝固阻止剤、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、抗悪性腫瘍剤などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。 解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、エテンザミド、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ジクロフェナクナトリウム、リン酸ジヒドロコデイン、サリチルアミド、アミノピリン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシン、カフェインおよび無水カフェインなどが挙げられる。滋養強壮保健薬には、例えばビタミンＡ、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミンおよびフルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ２（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＢ１２（酢酸ヒドロキソコバラミンおよびシアノコバラミンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸およびＬ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＤおよびビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）のビタミン、カルシウム、マグネシウムおよび鉄などのミネラル、タンパク、アミノ酸、オリゴ糖および生薬などが含まれる。向精神薬としては、例えばクロルプロマジンおよびレセルピンなどが挙げられる。抗うつ薬としては、例えばアンフェタミン、イミプラミンおよび塩酸マプロチリンなどが例示される。抗不安薬としては、例えばジアゼパム、アルプラゾラムおよびクロルジアゼポキシドなどが例示される。催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ジアゼパム、ニトラゼパム、ペルラピンおよびフェノバルビタールナトリウムなどが例示される。鎮痙薬には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミンおよび塩酸パパベリンなどが含まれる。中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが例示される。脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセートなどが挙げられる。脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。抗てんかん剤としては、例えばフェニトインおよびカルバマゼピンなどが挙げられる。交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰおよびケイヒ油などの健胃消化剤および塩化ベルベリン、耐性乳酸菌およびビフィズス菌などの整腸剤などが含まれる。制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウムおよび酸化マグネシウムなどが挙げられる。抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、シメチジン、ファモチジンおよび塩酸ラニチジンなどが挙げられる。鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシンおよびリン酸コデインなどが挙げられる。制吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドールおよびメトクロプラミドなどが挙げられる。呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。気管支拡張剤としては、例えばテオフィリンおよび硫酸サルブタモールなどが挙げられる。アレルギー用薬としては、アンレキサノクスおよびセラトロダストなどが挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジルおよびｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジンおよびリドカインなどが例示される。強心剤としては、例えばジゴキシンおよびカフェインなどが挙げられる。不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロールおよびピンドロールなどが含まれる。利尿薬としては、例えばフロセミド、イソソルピドおよびヒドロクロロチアジドなどが挙げられる。血圧降下剤としては、例えばカプトプリル、塩酸デラプリル、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパおよびペリンドプリルエルブミンなどが挙げられる。血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミンおよび塩酸ペラパミルなどが挙げられる。末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウムおよびアトルバスタチンカルシウム水和物などが挙げられる。利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸およびトレピプトンなどが挙げられる。抗生物質には、例えばセファレキシン、アモキシシリン、セファクロル、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシルおよびセフポドキシミプロキセチルなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシン、ナリジクス酸およびエノキサシンなどの合成抗菌剤カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系およびカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。糖尿病用剤としては、例えばトルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミドおよびトログリダゾンなどが挙げられる。骨粗しょう症用剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。鎮けい剤としては、塩酸メクリジンおよびジメンヒドリナートなどが挙げられる。抗リウマチ薬としては、メソトレキセートおよびブシラミンなどが挙げられる。ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロンおよび酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。アルカロイド系麻薬として、アヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイドおよび塩酸コカインなどが挙げられる。サルファ剤としては、例えばスルフィソミジンおよびスルファメチゾールなどが挙げられる。痛風治療薬としては、例えばアロプリノールおよびコルヒチンなどが挙げられる。抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシルおよびマイトマイシンなどが挙げられる。活性成分は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。また活性成分の苦味のマスキングを目的として処理したものを用いてもよい。 本発明に好ましく用いられる医薬成分としては、水に不安定な性質を有するものが挙げられる。 具体的にはメチルメチオニンスルホニウムクロライド、アミノ酸類（アスパラギン酸及びシステイン等）、各種ビタミン（ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ニコチン酸アミド、ビタミンＰ及びその誘導体等）及び酵素（でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素及び繊維素消化酵素等）、生薬（大蒜、オキソアミジン、及びオウギ、エゾウコギ、ホップ、ヨクイニン、センブリ、ロクジョウ、カンゾウ、キキョウ、ケイヒ、サイシン、シャクヤク、ソウジュツ、ショウキョウ、ニンジン等の末又は乾燥エキス）などが挙げられる。 本発明に用いられる糖アルコールとしては例えばマンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトールなどが挙げられる。 本発明に用いられる糖としては、例えば乳糖、ショ糖、白糖、トレハロースなどが挙げられる。 本発明により提供される口腔内崩壊錠はその発明の効果を奏する限り、以下に開示する添加剤をさらに添加することが可能である。 本発明に用いられる添加剤としては、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、流動化剤、界面活性剤、着色剤、甘味剤およびコーティング剤等が挙げられる。 本発明に用いられる結合剤としては、例えばアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、寒天、コポリビドン、精製セラック、デキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ヒプロメロース、部分アルファー化デンプン、プルラン、ペクチン、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポビドン、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳおよびメチルセルロースなどが挙げられる。 本発明に用いられる滑沢剤としては、例えばカルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、コムギデンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、セタノール、ゼラチン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、マクロゴール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。 本発明に用いられる崩壊剤としては、例えばカルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、セルロースまたはその誘導体およびデンプンまたはその誘導体などが挙げられる。 本発明に用いられるｐＨ調製剤としては、例えばクエン酸およびその塩、リン酸およびその塩、炭酸およびその塩、酒石酸およびその塩、フマル酸およびその塩、酢酸およびその塩、アミノ酸およびその塩、コハク酸およびその塩および乳酸およびその塩などが挙げられる。 本発明に用いられる流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ステアリン酸、トウモロコシゲルおよび重質無水ケイ酸などが挙げられる。 本発明に用いられる界面活性剤としては、例えばリン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類、リン酸水素ナトリウム類およびリン酸水素カリウム類などが挙げられる。 本発明に用いられる着色剤としては、例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用黄色５号、食用黄色４号、アルミニウムキレート、酸化チタンおよびタルクなどが挙げられる。 本発明に用いられる甘味剤としては、例えばサッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンおよびスクラロースなどが挙げられる。 本発明に用いられるコーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。 本発明では、医薬成分を除く糖アルコールまたは／および糖と各種添加剤の含量の内、糖アルコールまたは／および糖の占める含量が５０〜９０％であることが好ましい態様である。また、本発明では、シリカと糖アルコールまたは／および糖が複合化粒子を形成していることが好ましい態様である。 本発明により提供される口腔内崩壊錠の打錠方法は、その発明の効果を奏する限り特に限定されることはない。本発明における打錠方法としては、例えば直接圧縮法、乾式間接圧縮法および湿式間接圧縮法などが挙げられる。 本発明により提供される口腔内崩壊錠は、例えば単発錠剤機やロータリー式打錠機などが用いて成型される。本発明の固形製剤の形状は特に制限されないが、丸形、キャプレット形、ドーナツ形、オブロング形等の形状および積層錠、有核錠などであってもよく、さらにはコーティング剤によって被覆をすることもできる。また、必要に応じて識別性を有する文字、記号、マーク、さらには分割用の割線等を付すこともある。 本発明により、従来技術では解決不可能であった少量の水分で崩壊し、速やかな崩壊時間と、安定した錠剤の形態を保持することを特徴とする、口腔内崩壊錠を提供することが可能となった。 以下に発明を実施するための最良の形態を開示する。実施例１ ９ｋｇのマンニトールと６ｋｇのシリカ（サイリシア３５０：富士シリシア）を水８５ｋｇに溶解・分散させスプレードライヤー（ＮＢ−１２：大川原化工機）を用いて噴霧乾燥することによりマンニトール−シリカ複合化粒子を調製した。 次に８重量部のマンニトールに対し、１重量部のマンニトール−シリカ複合化粒子と１重量部のクロスポビドンを添加し、混合した。混合物をローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ型：フロイント産業）で乾式造粒した後、コーミル（ＱＣ−１９７５型：パウレック）を用いて整粒した。整粒した粉体から７５μｍの篩を用いて微粉を取り除き、打錠用顆粒とした。９９重量部の打錠用顆粒に対し、１重量部のステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠圧９ｋＮ、錠剤径７．５ｍｍ、錠剤重量１５０ｍｇの隅角平錠を製錠した。実施例２ １０ｋｇのエリスリトールと５ｋｇのシリカ（サイリシア３５０：富士シリシア）を水５０ｋｇに溶解・分散させスプレードライヤー（ＮＢ−１２：大川原化工機）を用いて噴霧乾燥することによりエリスリトール−シリカ複合化粒子を調製した。 次に８重量部のエリスリトールに対し、１重量部のエリスリトール−シリカ複合化粒子と１重量部のクロスポビドンを添加し、混合した。混合物をローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ型：フロイント産業）で乾式造粒した後、コーミル（ＱＣ−１９７５型：パウレック）を用いて整粒した。整粒した粉体から７５μｍの篩を用いて微粉を取り除き、打錠用顆粒とした。９９重量部の打錠用顆粒に対し、１重量部のステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠圧９ｋＮ、錠剤径７．５ｍｍ、錠剤重量１５０ｍｇの隅角平錠を製錠した。実施例３ ６．４ｋｇのマンニトールに対し、０．８ｋｇのマンニトール−シリカ複合化粒子と０．８ｋｇのクロスポビドンを添加し、混合した。混合物をローラーコンパクター（WP１６０×６０N型：ターボ工業）で乾式造粒した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ−Ｔ−５４S：日本グラニュレーター）を用いて整粒し、打錠用顆粒とした。９９重量部の整粒した顆粒に対し、１重量部のステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠圧９ｋＮ、錠剤径８．０ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの隅角平錠を製錠した。比較例１ ７９重量部のマンニトールに対し、１０重量部のマンニトール−シリカ複合化粒子、１０重量部のクロスポビドン、１重量部のステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠圧９ｋＮ、錠剤径８．０ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの隅角平錠を製錠した。比較例２ ８９重量部の結晶セルロースに対し、１０重量部のクロスポビドン、１重量部のステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠圧９ｋＮ、錠剤径８．０ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの隅角平錠を製錠した。試験例１ 実施例１〜３および比較例１に記載の製造法によって製造された口腔内崩壊錠について、錠剤の硬度、崩壊時間、摩損度を測定した。錠剤の硬度は錠剤硬度計（6D型：SCHLEUNIGER）を用いて測定した。また、錠剤の崩壊時間は４人の被験者（健康な成人男女）の口腔内に錠剤を入れ、口腔内で錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定し、その平均時間から求めた。また、錠剤の摩損度については第XV改正日本薬局方の摩損度試験法に準じて試験を行って測定した。 測定結果は（表１）に示す通りになった。 （表１）に示すとおり、本発明の態様である各実施例で製造した口腔内崩壊錠は、従来技術と比較して充分な機械的強度と崩壊時間を併せ持つ優れた錠剤であるにも関わらず、比較例１の錠剤の摩損度が乾式造粒を用いない従来技術によって製造された口腔内崩壊錠と比較して１／２〜１／１０に低減されていることが明らかとなった。 これにより本発明の口腔内崩壊錠は従来技術と比較して、生産、包装、運搬などによって割れ欠けが発生しにくい口腔内崩壊錠であることが明らかとなった。試験例２ 次に実施例３で製造した口腔内崩壊錠と比較例２で製造した口腔内崩壊錠を温度６０℃、湿度７５％の条件下に１２時間放置し、錠剤重量の増加量から１錠あたりの吸水量を測定した。 （表２）で示すとおり、本発明の態様である実施例３で製造した口腔内崩壊錠は、比較例２の結晶セルロースを備えて乾式造粒法によって製造した口腔内崩壊錠に比べ吸水量が低いことが明らかとなった。すなわち、本発明によって得られる口腔内崩壊錠は従来技術と比較して、口腔内での錠剤の吸水性が小さく、保存安定性に優れていることが明らかとなった。また、錠剤の崩壊に必要な水分も少量で足りることから、服用時に不快感が小さくなることが推測される。 この結果より、本発明は従来技術と比較して少量の水分で崩壊し速やかな崩壊時間と安定した錠剤の形態を保持することを特徴とする口腔内崩壊錠を提供可能なことが明らかとなった。 本発明により、少量の水分で崩壊し速やかな崩壊時間と安定した錠剤の形態を保持することを特徴とする口腔内崩壊錠を提供できることが可能となった。 これにより、特に生産、包装、運搬などによって割れ欠けが発生しにくい口腔内崩壊錠の提供が可能となった。また、小児や高齢者など嚥下能力の低い人達に対して簡便な口腔内崩壊錠の服用が可能となった。 乾式造粒法によって製造される口腔内崩壊錠であって、前記口腔内崩壊錠が、シリカと糖アルコールまたは／および糖とから形成される複合化粒子を、医薬成分とともに乾式造粒して得られたものであり、 ここで、該糖が、乳糖、ショ糖、白糖、およびトレハロースからなる群から選択される少なくとも１種の糖である、口腔内崩壊錠。 前記医薬成分が水に不安定な性質を有する、請求項１記載の口腔内崩壊錠。 前記糖アルコールが、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、およびソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種の糖アルコールである、請求項１記載の口腔内崩壊錠。