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西山 要 城内 豊 河上 直美 JP 2012051841 公開特許公報(A) 20120315 2010196214 20100901 注射用含糖酸化鉄製剤 ニプロ株式会社 000135036 日医工株式会社 592073695 進藤 卓也 100163647 西山 要 城内 豊 河上 直美 A61K 33/26 20060101AFI20120217BHJP A61K 47/26 20060101ALI20120217BHJP A61K 47/18 20060101ALI20120217BHJP A61K 9/10 20060101ALI20120217BHJP A61P 7/06 20060101ALI20120217BHJP JPA61K33/26A61K47/26A61K47/18A61K9/10A61P7/06 4 ＯＬ 8 4C076 4C086 4C076AA16 4C076BB11 4C076DD51Z 4C076DD67F 4C076FF43 4C076FF61 4C086AA01 4C086AA02 4C086HA11 4C086MA03 4C086MA05 4C086MA21 4C086MA66 4C086NA03 4C086ZA55 本発明は、注射用含糖酸化鉄製剤に関する。詳細には、使用時に希釈することなく患者に投与することができ、かつ、保存安定性に優れた注射用含糖酸化鉄製剤に関する。 鉄欠乏性貧血は、体内の鉄が不足し、ヘモグロビンの生産が十分に行われないために生じる貧血である。鉄欠乏性貧血の治療は、不足している鉄を補給することにより行われる。鉄の補給には、原則として経口鉄剤が用いられるが、胃腸疾患等で経口投与ができない場合や、胃腸障害等の副作用が強い場合など、経口鉄剤の投与が困難または不適当な場合に限り、静注用鉄剤が用いられる。静注用鉄剤としては、含糖酸化鉄注射液（商品名：フェジン（登録商標）静注４０ｍｇ（以下、単に「フェジン（登録商標）」と記載する場合がある）、日医工株式会社製）、シデフェロン製剤（商品名：フェリコン（登録商標）鉄静注液５０ｍｇ、日本臓器製薬株式会社製）などが市販されている。静注用鉄剤を用いて静脈内投与を行う場合、急激な投与による副作用を防ぐために、投与量および投与速度に十分に注意する必要がある。 含糖酸化鉄注射液（フェジン（登録商標））は、水酸化第二鉄をショ糖（スクロース）でコロイド化した製剤である。２分以上かけて徐々に静脈内注射する必要があるため、通常、使用時に希釈して用いられる（非特許文献１）。希釈に用いる溶液の種類によっては、希釈によりコロイドが不安定となって鉄イオンが遊離し、発熱、悪心、嘔吐などを生じる場合がある。そのため、希釈は、臨床上安全性が確認されている１０〜２０％のブドウ糖注射液による５〜１０倍希釈に限定されている。しかし、ブドウ糖注射液で希釈すると経時的にｐＨが低下し、混濁および結晶析出が生じるため、長期間保存することができず、用時調製しなければならない（非特許文献２）。このため、薬液調製時に過誤が発生するおそれがあり、医療従事者の負担が増大するという問題がある。「フェジン（登録商標）静注４０ｍｇ」添付文書、２００７年１１月改訂（第２版）日医工株式会社、医薬品インタビューフォーム「フェジン（登録商標）静注４０ｍｇ」、２００８年１月改訂（第４版） 本発明は、使用時に希釈することなく患者に投与することができ、かつ、保存安定性に優れた注射用含糖酸化鉄製剤を提供することを目的とする。 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、含糖酸化鉄とアルギニンとスクロースとを組み合わせることにより、低濃度の含糖酸化鉄を含む注射用含糖酸化鉄製剤においても、長期間にわたってｐＨ安定性およびコロイド粒子の分散安定性が保たれることを見出し、本発明を完成させた。 本発明の注射用含糖酸化鉄製剤は、０．２〜０．４％(w/v)の鉄に相当する含糖酸化鉄、０．２５〜０．５％(w/v)のアルギニン、および１０〜２０％(w/v)のスクロースを含有する。 １つの実施態様では、上記含糖酸化鉄はコロイドであって、該コロイドの平均粒子径は１０〜１０００ｎｍである。 他の実施態様では、上記注射用含糖酸化鉄製剤のｐＨは９．０〜１０．０である。 本発明はまた、上記注射用含糖酸化鉄製剤を含むプレフィルドシリンジ製剤を提供する。 本発明の注射用含糖酸化鉄製剤は、使用時に希釈することなく患者に投与することができる。本発明の注射用含糖酸化鉄製剤は、保存安定性に優れるため、ｐＨ低下やコロイド粒子の凝集を生じることなく、長期間の保存が可能である。 本発明の注射用含糖酸化鉄製剤は、０．２〜０．４％(w/v)の鉄に相当する含糖酸化鉄、０．２５〜０．５％(w/v)のアルギニンおよび１０〜２０％(w/v)のスクロースを含有する。 含糖酸化鉄（Saccharated Ferric Oxide）は、式[Fe(OH)3]m[C12H22O11]n（m、nは１以上の整数）で表され、ＣＡＳにも登録されている（ＣＡＳ８０４７−６７−４）。糖はショ糖（スクロース）である。物理的性状としては、帯赤褐色〜暗褐色の粉末で、においはなく、味は甘い。水に極めて溶けやすく、メタノール、ジエチルエーテルまたはクロロホルムにほとんど溶けない。含糖酸化鉄は、好ましくはコロイド化されている（コロイド分散液）。含糖酸化鉄のコロイド分散液は、複数分子の水酸化第二鉄とショ糖とが会合して生じたコロイド粒子が、沈殿することなく安定的に分散した状態の液である。含糖酸化鉄のコロイド分散液としては、例えば、含糖酸化鉄注射液（フェジン（登録商標）静注４０ｍｇ）に含有されるものが挙げられる。含糖酸化鉄のコロイド粒子の平均粒子径は１０〜１０００ｎｍであり、好ましくは１０〜３０ｎｍである。コロイド粒子の粒子径は、例えば、動的光散乱式粒径分布測定装置などを用いて測定することができる。 本発明の注射用含糖酸化鉄製剤に含有される含糖酸化鉄の割合は、鉄として０．２〜０．４％(w/v)であり、好ましくは０．２％(w/v)である。０．４％(w/v)を超えると、使用時に希釈して患者に投与しなければならなくなり、０．２％(w/v)未満では、鉄の補給という治療効果を発揮できない。 アルギニンは、塩基性アミノ酸の一種であり、その水溶液は緩衝作用を有する。本発明の注射用含糖酸化鉄製剤に含有されるアルギニンは、好ましくはＬ−体のアルギニン（Ｌ−アルギニン）である。 アルギニンの割合は、注射用含糖酸化鉄製剤のｐＨを９〜１０のアルカリ性条件で維持する観点から、０．２５〜０．５％(w/v)であり、好ましくは０．３〜０．５％(w/v)である。０．２５％(w/v)未満では、十分な緩衝作用が得られず、ｐＨを安定させることができない。０．５％(w/v)を超えると、緩衝作用が強すぎるため、静脈内に投与された製剤が中性に戻りにくくなり、血管刺激や溶血などを生じるおそれがある。また、製剤の変化点ｐＨ（沈殿を生じるｐＨ）が高くなるため、変化点ｐＨが血液のｐＨ（ｐＨ７．３５〜７．４５）に近くなり、投与された製剤が血管内で沈殿を生じるおそれがある。 スクロースは、グルコースとフルクトースとがグリコシド結合した二糖類であり、ショ糖とも呼ばれる。 スクロースの割合は、注射用含糖酸化鉄製剤中のコロイド粒子凝集を抑制し、長期間にわたってコロイド粒子の分散安定性を保つ観点から、１０〜２０％(w/v)、好ましくは１５〜２０％(w/v)である。１０％(w/v)未満では、コロイド粒子を安定化させることができず、２０％(w/v)を超えると、浸透圧が大きくなり、投与時の疼痛などの刺激性が高くなる。 本発明の注射用含糖酸化鉄製剤では、一般に等張化剤として用いられる塩化ナトリウムは、コロイド粒子を不安定化するおそれがあるため用いることはできない。 本発明の注射用含糖酸化鉄製剤のｐＨは、ｐＨ９〜１０である。ｐＨ９未満ではコロイド粒子の凝集が生じ、コロイドの粒子径が増加する。さらにｐＨが低下すると、混濁および結晶が析出する。ｐＨが１０を超えると、静脈炎の発生頻度が増す。 本発明の注射用含糖酸化鉄製剤は、例えば、含糖酸化鉄のコロイド分散液に水、アルギニンおよびスクロースを添加して各成分を所定の含有割合に調整することにより製造される。ｐＨの調整には、好ましくは塩酸が用いられる。 本発明の注射用含糖酸化鉄製剤は、ガラス製または樹脂製のアンプル、ボトル、バッグ、プレフィルド用シリンジなどに収容されて保存されるが、保存容器は特に限定されない。本発明の製剤は、上記容器内に５〜２００ｍＬ収容され、１〜３０℃で保存される。利便性の高さから、プレフィルド用シリンジに収容して保存することが好ましい。製剤の量が５〜２０ｍＬの場合は、アンプルまたはプレフィルド用シリンジに収容して保存することが好ましい。製剤の量が多い場合、例えば、２０ｍＬを超える場合には、ボトルまたはバッグに収容して保存することが好ましい。 本発明の注射用含糖酸化鉄製剤は、使用時に保存容器から注射器に吸引し、希釈することなく患者に投与できる。 本発明のプレフィルドシリンジ製剤は、上記の注射用含糖酸化鉄製剤を含む。プレフィルドシリンジ製剤は、通常、ガラス製または樹脂製のシリンジの先端にゴム栓を装着し、シリンジ内に上記の注射用含糖酸化鉄製剤を充填し、基端をガスケットで密封した後に、プランジャーロッドをガスケットに連結させることにより製造されるが、製造方法は特に限定されない。 本発明のプレフィルドシリンジ製剤は、使用時に先端のゴム栓を取り外し、注射針を取り付けて使用する。 本発明の注射用含糖酸化鉄製剤は、あらかじめ必要な鉄量を算出して投与する。総投与鉄量は、不足鉄量に貯蔵鉄を加算して算出する。１日あたりの投与量は、投与対象者の状況（症状、年齢、体重など）に応じて異なる。通常、成人に対して、１日あたり鉄として４０〜１２０ｍｇを２分以上かけて徐々に静脈内注射する。したがって、本発明の注射用含糖酸化鉄製剤は、好ましくは４０〜１２０ｍｇの鉄に相当する含糖酸化鉄を含有する。 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 （実施例１：注射用含糖酸化鉄製剤の製造） ２％(w/v)の鉄に相当する含糖酸化鉄のコロイド分散液（フェジン（登録商標）静注４０ｍｇ、日医工株式会社製）に適量の水を加えた。次いで、最終濃度０．２５％(w/v)になるようにアルギニン（特級、和光純薬工業株式会社製）を添加し、さらに最終濃度１０％(w/v)になるようにスクロース（日本薬局方、和光純薬工業株式会社製）を添加した。その後、液のｐＨを塩酸を用いて１０に調整し、さらに水を加えて、０．２％(w/v)の鉄に相当する含糖酸化鉄を含む注射用含糖酸化鉄製剤（製剤１）を製造した。各成分の含有割合（最終濃度）は、表１に示すとおりである。 （実施例２：注射用含糖酸化鉄製剤の製造） 最終濃度０．５％(w/v)になるようにアルギニンを添加したこと以外は実施例１と同様にして、各成分の最終濃度が表１に示すとおりとなるように注射用含糖酸化鉄製剤（製剤２）を製造した。 （実施例３：注射用含糖酸化鉄製剤の製造） 最終濃度１５％(w/v)になるようにスクロースを添加したこと以外は実施例１と同様にして、各成分の最終濃度が表１に示すとおりとなるように注射用含糖酸化鉄製剤（製剤３）を製造した。 （実施例４：注射用含糖酸化鉄製剤の製造） 最終濃度２０％(w/v)になるようにスクロースを添加したこと以外は実施例１と同様にして、各成分の最終濃度が表１に示すとおりとなるように注射用含糖酸化鉄製剤（製剤４）を製造した。 （比較例１：注射用含糖酸化鉄製剤の製造） アルギニンを添加しなかったことおよび液のｐＨを塩酸を用いて１０に調整しなかったこと以外は実施例１と同様にして、各成分の含有割合（最終濃度）が表１に示すとおりとなるように注射用含糖酸化鉄製剤（製剤ａ）を製造した。製剤ａのｐＨの初期値は９．８６であった。 （比較例２：注射用含糖酸化鉄製剤の製造） 最終濃度４％(w/v)になるようにスクロースを添加したこと以外は実施例１と同様にして、各成分の最終濃度が表１に示すとおりとなるように注射用含糖酸化鉄製剤（製剤ｂ）を製造した。 （実施例５：ｐＨ安定性試験） 上記実施例１、２および比較例１で製造した注射用含糖酸化鉄製剤（それぞれ製剤１、２およびａ）を、製剤製造後すぐにネジ蓋付きポリプロピレン製試験管に収容して密封し、６０℃または４０℃の恒温器に入れて保存した。保存中の製剤のｐＨの経時変化を、ｐＨメーター（堀場製作所社製）を用いて測定した。６０℃における結果を表２に、４０℃における結果を表３にそれぞれ示す。表中の「経過期間」は、製造日を起算日とした経過日数または経過月数を示す。 表２および表３から明らかなように、保存中に製剤ａはｐＨが大きく低下し、６０℃で３日経過後、４０℃で１４日経過後にｐＨ９を下回った。これに対し、製剤１および２はｐＨの低下が抑制され、６０℃では１４日経過後、４０℃では４月経過後も、ｐＨ９〜１０の範囲内に維持されていた。これらの結果から、注射用含糖酸化鉄製剤にアルギニンを添加することにより、長期間にわたってｐＨの低下が抑制されることがわかった。 （実施例６：コロイド粒子の分散安定性試験） 実施例２〜４および比較例２で製造した注射用含糖酸化鉄製剤（それぞれ製剤２〜４およびｂ）を、製剤製造後すぐにポリプロピレン製プレフィルドシリンジに収容して密封し、４０℃の恒温器に入れて保存した。保存中の製剤中のコロイド粒子の平均粒子径の経時変化を、動的光散乱式粒径分布測定装置ＬＢ−５５０（堀場製作所社製）を用いて測定した。結果を表４に示す。表中の「経過期間」は、製造日を起算日とした経過日数または経過月数を示す。 表４から明らかなように、保存中に製剤ｂは粒子径が大きく増加したのに対し、製剤２〜４は粒子径の増加が抑制されていた。注射用含糖酸化鉄製剤にスクロースを添加することにより、製剤中のコロイド粒子の凝集が抑制され、長期間にわたってコロイド粒子の分散安定性が保たれることがわかった。 本発明の注射用含糖酸化鉄製剤は、使用時に希釈することなく患者に投与することができる。本発明の注射用含糖酸化鉄製剤は、保存安定性に優れるため、ｐＨ低下やコロイド粒子の凝集を生じることなく、長期間の保存が可能である。また、医療従事者による希釈作業が不要であるため、薬液調製時の過誤の発生を防ぐことができ、医療従事者の負担を軽減することができる。また、本発明のプレフィルドシリンジ製剤は、注射用含糖酸化鉄製剤の保存容器から注射器への移し替えを必要としないため、細菌汚染や異物混入の可能性を低減し、救急時の迅速な投与を可能にする。 ０．２〜０．４％(w/v)の鉄に相当する含糖酸化鉄、０．２５〜０．５％(w/v)のアルギニン、および１０〜２０％(w/v)のスクロースを含有する、注射用含糖酸化鉄製剤。 前記含糖酸化鉄がコロイドであって、該コロイドの平均粒子径が１０〜１０００ｎｍである、請求項１に記載の注射用含糖酸化鉄製剤。 ｐＨが９〜１０である、請求項１または２に記載の注射用含糖酸化鉄製剤。 請求項１から３のいずれかの項に記載の注射用含糖酸化鉄製剤を含むプレフィルドシリンジ製剤。 【課題】使用時に希釈することなく患者に投与することができ、かつ、保存安定性に優れた注射用含糖酸化鉄製剤を提供すること。【解決手段】本発明の注射用含糖酸化鉄製剤は、０．２〜０．４％(w/v)の鉄に相当する含糖酸化鉄、０．２５〜０．５％(w/v)のアルギニン、および１０〜２０％(w/v)のスクロースを含有する。好適には、上記含糖酸化鉄はコロイドであって、該コロイドの平均粒子径は１０〜１０００ｎｍであり、上記注射用含糖酸化鉄製剤のｐＨは９〜１０である。また、上記注射用含糖酸化鉄製剤は、好ましくはプレフィルド用シリンジに収容される。【選択図】なし

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