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| タイトル： | 公開特許公報(A)_液状医薬組成物 |
| 出願番号： | 2010171409 |
| 年次： | 2013 |
| IPC分類： | A61K 31/045,A61K 9/08,A61K 47/34,A61K 47/10,A61K 47/12,A61K 47/14,A61K 9/48 |
特許情報キャッシュ
近勢 茂 小野 清子 JP 2013209294 公開特許公報(A) 20131010 2010171409 20100730 液状医薬組成物 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 000006091 近勢 茂 小野 清子 A61K 31/045 20060101AFI20130913BHJP A61K 9/08 20060101ALI20130913BHJP A61K 47/34 20060101ALI20130913BHJP A61K 47/10 20060101ALI20130913BHJP A61K 47/12 20060101ALI20130913BHJP A61K 47/14 20060101ALI20130913BHJP A61K 9/48 20060101ALI20130913BHJP JPA61K31/045A61K9/08A61K47/34A61K47/10A61K47/12A61K47/14A61K9/48 9 ＯＬ 15 4C076 4C206 4C076AA13 4C076AA17 4C076AA53 4C076BB01 4C076CC16 4C076DD08F 4C076DD09F 4C076DD46A 4C076EE49F 4C076FF15 4C076FF16 4C206AA01 4C206AA02 4C206CA14 4C206KA03 4C206MA03 4C206MA05 4C206NA02 4C206ZA75 本発明は、２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β、２４−ジオールの高い吸収性を有し、食餌の影響を受けにくく、且つ冷蔵における安定性が高い液状医薬組成物に関する。 ２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β、２４−ジオールは大豆の胚軸に含まれるソヤサポゲノールＢを出発物質として、合成される医薬品の原料である（例えば、特許文献１参照）。この２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β、２４−ジオールは水や有機溶媒に非常に溶けにくく、製剤学的工夫を施さなければ、ヒトへの吸収が全く期待できない難溶性化合物である。 難溶性化合物の経口吸収性を改善する一般的な手法としては、非晶質化、固体分散体、シクロデキストリンやコール酸などによる包接化合物等の調製を試みられている（例えば、非特許文献１及び２参照）が、前記化合物にこれらの手法を用いても安定性や溶解度において満足する組成物が得られていない。 また、難溶解性薬物の吸収性を改善するために、界面活性剤を配合して液剤にする場合がある。例えば、難溶解性の塩基性薬物にグリセリン有機酸脂肪酸エステル等を配合して吸収性を改善されることが報告されている（例えば、特許文献２参照）。 あるいは、水難溶性酸性薬物にポリグリセリン脂肪酸エステル等を加えて懸濁液にして服用性を改善されることが報告されている（例えば、特許文献３参照）。 一方、本発明者らは、２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β、２４−ジオールを細かく粉砕することで経口吸収性の改善を試みている。その結果、汎用されている乾式粉砕の中で最も細かい粒子が得られるジェットミルを用いることで、累積５０%粒子径が約２．５μｍの粒子が得られている。しかし、この粒子で製造した医薬組成物を経口投与しても、絶食下では吸収性がきわめて低く、また食餌による吸収性への影響も受けるため、生物学的利用率（Bioavailability、以下ＢＡと記す）が約２０％と低い結果となっている。 これらの製剤で治療効果を発現させるためには、更に服用量を増やしたり、あるいは難溶性薬物の吸収性を改善してＢＡの更なる向上をはかる工夫が必要であるが、それにも限界がある。また、このような方法で吸収性を最大に高めたとしても、食餌による吸収性への影響を受けるため、ＢＡの向上が期待できず、服用時が制限されるため、コンプライアンスを良好に保つことも困難である。また、これまでの液剤では製剤の配合が適切でないため、製剤自体の物理的安定性が低下し、製品として使用することができない。 そのため、製剤が物理的に安定で、更なるＢＡの向上が期待でき、食餌の影響を受けにくい製剤の開発が望まれている。日本特許第３２７９５７４号公報国際公開第２００７／０５２７３８号国際公開第９７／４１８３２号「最近の製剤技術とその応用I」医薬ジャーナル社発行、ｐ．１５７〜１５９、１９８３年「最近の製剤技術とその応用II」医薬ジャーナル社発行、ｐ．１５８〜１６２、１９８５年 本発明はこれらの問題を解決しようとするものである。すなわち、本発明は製剤の物理的安定性が高く、消化管からの吸収性を改善し、且つ、食餌の影響を受けにくいことを同時に実現させることを目的とするものである。本発明は上記目的を達成するために、２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β、２４−ジオールを親水性界面活性剤と親油性界面活性剤及び基剤からなる担体に溶解させて得られた液状医薬組成物である。 本発明では、以下のような態様の発明を提供するものである。（１）難溶性化合物である２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β、２４−ジオール及び製薬上許容される担体を含んでなる液状医薬組成物。（２）上記（１）に記載の担体が親水性界面活性剤、親油性界面活性剤及び基剤を含んでなる液状医薬組成物。（３）上記（２）に記載の親水性界面活性剤がポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、酸化エチレン・酸化プロピレン共重合物若しくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はそれらの組み合せであり、親油性界面活性剤がグリセリン脂肪酸エステル若しくはソルビタン脂肪酸エステル又はそれらの組み合せである液状医薬組成物。（４）上記（２）又は（３）に記載の親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の重量比が９：１〜４：６である液状医薬組成物。（５）上記（２）に記載の基剤が多価アルコール、脂肪酸若しくは中鎖脂肪酸トリグリセリド又はそれらの組み合せである液状医薬組成物。（６）親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の全量に対して、上記（２）又は（５）に記載の基剤が０．１〜１．０倍量を含んでなる液状医薬組成物。（７）調製直後は液状であって、室温放置後及び５℃の冷蔵後も液状を保つ上記（１）〜（６）に記載の液状医薬組成物。（８）水に分散させると、８０μｍ以下の累積５０％粒子径を有するエマルションを生成する上記（１）〜（７）記載の自己乳化型の液状医薬組成物。（９）上記（１）〜（８）に記載の液状医薬組成物を内容物とするカプセル剤。 上記のように本発明の液状医薬組成物は、保存時に固化を起こさない物理的安定性の高い製剤であり、また、従来の製剤よりも消化管からの吸収性を高く、同時に患者の食餌摂取から影響を受けにくく、高いコンプライアンスを維持できるという効果を発揮するものである。以下で、本発明の実施の形態を更に詳細に説明する。本発明に用いる２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β、２４−ジオールは、２５℃の水に対する溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以下の非常に難水溶性の化合物である（以下、化合物Ａという場合もある）。 本発明に用いる親水性界面活性剤としては、ポリオキシル３５ヒマシ油（例えば、製品としては、クレモフォールＥＬ：ＢＡＳＦ社製、ＨＬＢ １２−１４）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えば、製品としては、クレモフォールＲＨ４０：ＢＡＳＦ社製、ＨＬＢ １４−１６）、ポリオキシエチレンヒマシ油（例えば、製品としては、クレモフォールＥＬ−Ｐ：ＢＡＳＦ社製、ＨＬＢ １２−１４）、酸化エチレン・酸化プロピレン共重合物（例えば、製品としては、ＰＥＰ−１０１：フロイント産業株式会社製）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキルエーテルなどを用いることができる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸ソルビタン（20E.O.）（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ ＴＬ−１０：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ １６．９）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20E.O.）（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ ＴＰ−１０ＥＸ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ １５．６）、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ ＴＳ−１０Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ １４．９）、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20E.O.）（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ ＴＳ−３０Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ １０．５）、イソステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20E.O.）（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ ＴＩ−１０Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ １５．０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20E.O.）（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ−１０Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ １５．０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（6E.O.）（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ−１０６Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ １０．０）、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20E.O.）（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ−３０Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ １１．０）などが挙げられる。ポリオキシアルキルエーテルとしては、ポリオキシラウリルエーテル（例えば、製品として、ＮＩＫＫＯＬ ＢＬ−９ＥＸ：日光ケミカルズ株式会社製）、ポリオキシオレイルエーテル（例えば、製品として、ＮＩＫＫＯＬ ＢＯ−１０Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製）などが挙げられる。ここでいうＨＬＢ（Hydrophile-Lipophile Balance）とは、界面活性剤の水と油への親和性の程度を表す値である。ＨＬＢは０から２０までの値を取り、０に近いほど親油性が高く２０に近いほど親水性が高くなる。 本発明に用いる親油性界面活性剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。グリセリン脂肪酸エステルとしては、グリセリン中鎖脂肪酸エステルまたはグリセリン長鎖脂肪酸エステルが好ましい。ここでいう中鎖脂肪酸とは、炭素数８〜１２の飽和脂肪酸（例えば、カプリル酸、カプリン酸など）をいい、長鎖脂肪酸とは、炭素数１４以上の脂肪酸（例えば、リノール酸など）をいう。グリセリン脂肪酸エステルとしては、ミリスチン酸グリセリル（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＭ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ ３．５）、親油型モノステアリン酸グリセリル（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＳ−ＡＶ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ ４．０）、自己乳化型モノステアリン酸グリセリル（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＳ−ＡＳＥＶ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ ６．０）、親油型モノオレイン酸グリセリル（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＯ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ ２．５）、モノリノール酸グリセリル（例えば、製品としては、Ｍａｉｓｉｎｅ ３５−１：Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製、ＨＬＢ ４）、カプリル酸／カプリン酸グリセリド（例えば、製品としては、Ｉｍｗｉｔｏｒ ７４２：Ｓａｓｏｌ社製）などの製品を用いることができる。 また、ソルビタン脂肪酸エステルとしては、ヤシ油脂肪酸ソルビタン（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ ＳＬ−１０：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ ８．６）、モノパルミチン酸ソルビタン（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ ＳＰ−１０Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ ６．７）、モノステアリン酸ソルビタン（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ ＳＳ−１０Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ ４．７）、セスキステアリン酸ソルビタン（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ ＳＳ−１５Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ ４．２）、トリステアリン酸ソルビタン（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ ＳＳ−３０Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ ２．１）、モノイソステアリン酸ソルビタン（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ ＳＩ−１０ＲＶ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ ５．０）、セスキイソステアリン酸ソルビタン（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ ＳＩ−１５ＲＶ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ ４．５）、モノオレイン酸ソルビタン（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ ＳＯ−１０Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ ４．３）、セスキオレイン酸ソルビタン（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ ＳＯ−１５Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ ３．７）、トリオレイン酸ソルビタン（例えば、製品としては、ＮＩＫＫＯＬ ＳＯ−３０Ｖ：日光ケミカルズ株式会社製、ＨＬＢ ３．７）などが挙げられる。 また、本発明に用いる基剤としては、多価アルコール、脂肪酸又は中鎖脂肪酸トリグリセリドなどを用いることができる。本発明に用いる多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど挙げられる。これらの基剤を１種又は２種以上を組み合せて使用することができる。 本発明に用いる脂肪酸としては、分岐鎖又は直鎖の脂肪酸が好ましい。分岐鎖の脂肪酸としては、例えば、ピバリン酸、イソヘプタン酸、４−エチルペンタン酸、イソオクチル酸、２−エチルヘキサン酸、４，５−ジメチルヘキサン酸、４−プロピルペンタン酸、イソノナン酸、２−エチルヘプタン酸、３，５，５−トリメチルヘキサン酸、イソデカン酸、イソドデカン酸、２−メチルデカン酸、３−メチルデカン酸、４−メチルデカン酸、５−メチルデカン酸、６−メチルデカン酸、７−メチルデカン酸、９−メチルデカン酸、６−エチルノナン酸、５−プロピルオクタン酸、イソラウリン酸、３−メチルヘンデカン酸、６−プロピルノナン酸、イソトリデカン酸、２−メチルドデカン酸、３−メチルドデカン酸、４−メチルドデカン酸、５−メチルドデカン酸、１１−メチルドデカン酸、７−プロピルデカン酸、イソミリスチン酸、２−メチルトリデカン酸、１２−メチルトリデカン酸、イソパルミチン酸、２−ヘキシルデカン酸、１４−メチルペンタデカン酸、２−エチルテトラデカン酸、イソステアリン酸、メチル分岐型イソステアリン酸、２−ヘプチルウンデカン酸、２−イソヘプチルイソウンデカン酸、２−エチルヘキサデカン酸、１４−エチルヘキサデカン酸、１４−メチルヘプタデカン酸、１５−メチルヘプタデカン酸、１６−メチルヘプタデカン酸、２−ブチルテトラデカン酸、イソアラキン酸、３−メチルノナデカン酸、２−エチルオクタデカン酸、イソヘキサコ酸、２４−メチルヘプタコサン酸、２−エチルテトラコサン酸、２−ブチルドコサン酸、２−ヘキシルイコサン酸、２−オクチルオクタデカン酸、２−デシルヘキサデカン酸などが挙げられ、これらを１種又は２種以上を使用することができる。また、直鎖脂肪酸としては、炭素数６から炭素数２８の直鎖飽和脂肪酸が好ましく、例えば、カプロン酸、カプリル酸、オクチル酸、ノニル酸、デカン酸、ドデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸などの飽和脂肪酸、また、カプロレイン酸、ウンデシレン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンドイン酸、エルカ酸、ブラシン酸などの直鎖不飽和脂肪酸が挙げられ、これらを１種又は２種以上を使用することができる。中でも、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸がより好ましく、特に好ましいのは、オレイン酸である。しかし、大豆油やゴマ油のような種類の異なる油を含む植物油を配合すると、液状医薬組成物が固化や分離を起こすため、使用できない。 本発明に用いる中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、パナセート８１０、パナセート８１０Ｓ又はパナセート８７５（共に日油株式会社製）、ミグリオール８１０又はミグリオール８１２（共にSasol社製）、ココナードＭＴ又はＭＴ−Ｎ（花王株式会社製）などの製品を用いることができる。ここでいう中鎖脂肪酸とは、炭素数８〜１２の飽和脂肪酸（例えば、カプリル酸、カプリン酸など）をいう。 本発明の液状医薬組成物における親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の配合比は、配合した界面活性剤が二層に分離せず、且つ、本発明に用いる難水溶性の化合物を可溶化させるという目的を達成させることが望ましいことから、９：１〜４：６の配合比が好ましい。より好ましい配合比は９：１〜７：３である。これ以外の配合比は、上記の目的を達成できないため、好ましくない。 しかし、上記の配合した界面活性剤が室温（２５℃）で液状として物理化学的に安定であっても、冷蔵（５℃）など温度の低い場所に保管すると、固化を起こしてしまう場合がある。 そこで、本発明の親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の全量に対して、特定の基剤を０．１〜１．０倍量加えることによって、冷蔵（５℃）で保存されても固化を起こさず、吸収性を低下せず、食餌の影響を受けにくい液状医薬組成物を製することができる。ここでいう液状とは、液状医薬組成物を容器に入れて傾けたときに、その組成物が同じ位置に留まらず、移動してしまう状態のものをいう。また、固化とは、上記と同様の条件において、その組成物が１分以上移動しない状態のものをいう。 本発明で用いられる基剤として、中鎖脂肪酸トリグリセリドを用いる場合には、０．２〜１．０倍量、プロピレングリコールを用いる場合には、０．１〜０．８倍量、ポリエチレングリコールを用いる場合には、０．１〜０．６倍量、オレイン酸を用いる場合には、０．１〜０．８倍量を加えるのが好ましい。このときの親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の配合比は、９：１〜４：６が好ましい。このときに中鎖脂肪酸トリグリセリドを用いる場合には、親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の配合比は、７：３〜４：６がより好ましい。 本発明の液状医薬組成物を水に分散させた場合、自己乳化によりエマルションが生成する。自己乳化とは自然乳化とも呼ばれ、水や消化液に触れることで外力を必要とすることなく自然に乳化する現象のことをいう。このようなエマルションを自己乳化型エマルションと呼ばれる。ここで得られるエマルションは液滴径が８０μｍ以下の小さなエマルションであり、配合比率を変えることによって、所望とする液滴径のエマルションを調製することができる。より好ましいエマルションは１２０ｎｍ〜３０μｍの液滴径である。ここでいう液滴径とは、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置により求められる体積換算の累積５０％粒子径のことをいう。測定装置は特に限定されないが、例えば、レーザーマイクロンサイザー ＬＭＳ−２０００ｅ（製造元：セイシン企業株式会社）などを用いることができる。エマルションの生成により、従来の顆粒などの製剤と比較して、消化管での吸収性が格段に向上する。 本発明の組成物には、更に、組成物に含まれる担体以外に薬学的に許容される担 体を配合することができる。 薬学的に許容される担体としては、製剤で使用される医薬品添加物を用いることができる。具体的には、甘味剤、防腐剤、着色剤、香料などを適宜配合することができる。 甘味剤としては、アスパルテーム、キシリトール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸、ステビアエキスなどが挙げられる。 防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコールなどが挙げられる。 着色剤としては、リボフラビン類または黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、食用黄色５号、または食用青色２号等の食用色素、食用レーキ色素などが挙げられる。 香料としては、果実系香料、果皮系香料、樹皮系香料、種子系香料、枝葉系香料、花系香料などの天然香料、または、シトラール、シトロネラール、シトロネロール、シスジャスミン、シス−３−ヘキセノールなどの合成香料などが挙げられる。 本発明の組成物は、その他の担体を加えて、液剤として使用することができるが、本発明の組成物を内容物としてカプセルに充填してカプセル剤とすることもできる。カプセル剤には、硬カプセル剤や軟カプセル剤などがある。硬カプセル剤とは、ゼラチン（例えば、ゼラチンカプセルとして、商品名：クオリカプスゼラチン、クオリカプス株式会社製がある）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、商品名：クオリーＶ、クオリカプス株式会社製）、プルラン、ポリビニルアルコール、寒天等を原料とするカプセルやマクロゴール４０００を配合したゼラチンカプセル（例えば、商品名：ＰＥＧ配合ゼラチンカプセル、クオリカプス株式会社製）に本発明の組成物あるいは更にその他の担体を加えて製造した液剤を充填したものである。カプセルのサイズとしては、０００号〜５号までが挙げられるが、服用を考慮すれば、１号〜５号のカプセルが好ましい。 また、軟カプセル剤とは、ゼラチンなどに可塑剤などを加えてシート状にしたものに本発明の組成物あるいは更にその他の担体を加えて製造した液剤を充填して挟み込み、圧着成型したものである。ゼラチンとしては、アルカリ処理ゼラチン、酸処理ゼラチン、酵素処理ゼラチン、化学修飾ゼラチンなどが挙げられ、これらの一種あるいは二種以上を適宜配合して用いることができる。また、可塑剤としては、濃グリセリン、グリセリン、ソルビトール、マルトース、グルコース、マルチトース、ショ糖、キシリトール、マンニトール、エリストール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられ、これらの一種あるいは二種以上を適宜配合して用いることができる。軟カプセル剤の製造方法としては、打ち抜き法（例えば、ロータリー法、平板法など）やシームレスカプセルの製法である滴下法（例えば、二重ノズル法、三重ノズル法、四重ノズル法、五重ノズル法など）を用いることができる。 本発明の液状医薬組成物は混合溶解等の常法により製造することができ、特に製造条件が限定されるものではない。界面活性剤や担体などが固形物である場合には、加熱溶解した上で製造に使用できる。 本発明の組成物を、肝疾患や鉄過剰症の予防および治療に用いることができる。肝疾患としては、急性および慢性ウイルス性肝炎、自己免疫性肝炎、並びに薬物性、中毒性、アルコール性、肝内胆汁うっ滞性、および先天性代謝異常性の肝障害が挙げられる。ここで、「肝炎」および「肝障害」とは肝臓の炎症性疾患を意味し、症状の進行によって、脂肪肝、肝硬変、肝細胞癌をも含む概念である。 本発明の組成物の投与量は患者の年齢、体重、症状の程度により異なるが、通常、成人１日あたり有効成分である２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β、２４−ジオールを１〜１０００ｍｇを１回あるいは複数回に分けて、投与することができる。より好ましい投与量は、１日２５〜８００ｍｇを２回に分けて、経口又は非経口投与することができる。 特に、本発明の組成物をウイルス性肝炎の治療及び予防に用いる場合には、インターフェロンと組み合せて投与することができる。 本発明の組成物と組み合せて使用できるインターフェロンとしては、天然型ＩＦＮα（スミフェロン：大日本住友製薬製など）、ＩＦＮα―２ａ、ＩＦＮα―２ｂ（イントロンＡ：シェリング・プラウ社製）、ＰＥＧ−天然型ＩＦＮα、ＰＥＧ−ＩＦＮα―２ａ（ペガシス：ロシュ社製・中外製薬社製）、ＰＥＧ−ＩＦＮα―２ｂ（ペグイントロンＡ：シェリング・プラウ社製）、天然型ＩＦＮβ（ＩＦＮβモチダ：持田製薬製、フェロン：東レ社製）、ＰＥＧ−ＩＦＮβ、天然型ＩＦＮγ、コンセンサスＩＦＮ（アドバフェロン：アステラス製薬社製など）若しくはＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ、長時間型ＩＦＮなどのＩＦＮ誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ＩＦＮα―２ｂ、ＩＦＮα―２ａであり、より好ましいには、ＰＥＧ化されたＩＦＮである。 本発明の組成物と組み合せて使用するインターフェロンの投与量は、治療が有効に行われる限り、特に制限されるものではない。例えば、ＩＦＮは１週間当たりＰＥＧ−ＩＦＮα―２ａでは１８０μｇあるいはＰＥＧ−ＩＦＮα―２ｂでは１．５μｇ／ｋｇを週１回皮下投与で４８週以上連続して投与することができる。 以下に、実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。（試験例１）溶解度の測定（１） 親水性界面活性剤であるポリオキシル３５ヒマシ油（商品名：クレモフォールＥＬ、ＢＡＳＦ社製）５ｇに化合物Ａを過剰量添加して、ボルテックスミキサーにて１分間攪拌したものを、遠心分離機にて３５００ｒｐｍ、１０分間処理した。処理後の沈殿物を取り除いた溶液を得た。この溶液の化合物Ａの溶解度は５．８ｍｇ／ｍＬであった。（試験例２）溶解度の測定（２） 親油性界面活性剤であるグリセリン脂肪酸エステル（商品名：マイシン３５−１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）５ｇに化合物Ａを過剰量添加して、ボルテックスミキサーにて１分間攪拌したものを、遠心分離機にて３５００ｒｐｍ、１０分間処理した。処理後の沈殿物を取り除いた溶液を得た。この溶液の化合物Ａの溶解度は１０．８ｍｇ／ｍＬであった。（参考例１〜９） ポリオキシル３５ヒマシ油（商品名：クレモフォールＥＬ、ＢＡＳＦ社製）及びグリセリン脂肪酸エステル（商品名：マイシン３５−１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）が全量１０ｇになるように下記の表１に示す比率で混合した溶液に、化合物Ａ５０ｍｇを添加して、ボルテックスミキサーにて１分間攪拌し、組成物を得た。これらの組成物を５℃あるいは２５℃で一晩保存した結果、５℃で保存した組成物は全て固化を起こした。（実施例１〜２７） ポリオキシル３５ヒマシ油（商品名：クレモフォールＥＬ、ＢＡＳＦ社製）、グリセリン脂肪酸エステル（商品名：マイシン３５−１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、中鎖脂肪酸トリグリセリド（商品名:パナセート８１０、日油株式会社製）を表２〜４に示す比率で混合した溶液に、化合物Ａを添加して、ボルテックスミキサーにて１分間攪拌し、液状医薬組成物を製造した。これらの液状医薬組成物を室温、冷蔵で保存した結果、ともに固化を起こすことはなく、安定であることが確認された。（実施例２８〜６２） ポリオキシル３５ヒマシ油（商品名：クレモフォールＥＬ、ＢＡＳＦ社製）、グリセリン脂肪酸エステル（商品名：マイシン３５−１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、プロピレングリコール（製造元：純正化学株式会社、商品名：プロピレングリコール特級）を表５〜９に示す比率で混合した溶液に、化合物Ａを添加して、ボルテックスミキサーにて１分間攪拌し、液状医薬組成物を製造した。これらの液状医薬組成物を室温、冷蔵で保存した結果、ともに固化を起こすことはなく、安定であることが確認された。（実施例６３〜８４） ポリオキシル３５ヒマシ油（商品名：クレモフォールＥＬ、ＢＡＳＦ社製）、グリセリン脂肪酸エステル（商品名：マイシン３５−１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、ポリエチレングリコール３００（製造元：日油株式会社、商品名：ＰＥＧ＃３００）を表１０〜１２に示す比率で混合した溶液に、化合物Ａを添加して、ボルテックスミキサーにて１分間攪拌し、液状医薬組成物を製造した。これらの液状医薬組成物を室温、冷蔵で保存した結果、ともに固化を起こすことはなく、安定であることが確認された。（実施例８５〜１２９） ポリオキシル３５ヒマシ油（商品名：クレモフォールＥＬ、ＢＡＳＦ社製）、グリセリン脂肪酸エステル（商品名：マイシン３５−１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、オレイン酸（製造元：日油株式会社、商品名：ＥＸＴＲＡ ＯＳ−８５）を表１３〜１７に示す比率で混合した溶液に、化合物Ａを添加して、ボルテックスミキサーにて１分間攪拌し、液状医薬組成物を製造した。これらの液状医薬組成物を室温、冷蔵で保存した結果、ともに固化を起こすことはなく、安定であることが確認された。（比較例１〜６） ポリオキシル３５ヒマシ油（商品名：クレモフォールＥＬ、ＢＡＳＦ社製）、グリセリン脂肪酸エステル（商品名：マイシン３５−１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）及び大豆油又はゴマ油を表１８の割合で混合し、その中に化合物Ａを添加して、ボルテックスミキサーにて１分間攪拌し、液剤を製造した。基剤として用いた大豆油及びゴマ油を含む組成物は、ともに固化又は分離を起こした。これ以外の混合比率においても同様な状態であった。（比較製造例）顆粒（対照製剤）の製造 化合物Ａ１４ｋｇを、ジェットミル（製造元：日本ニューマチック工業、機種：ジェットミルＰＪＭ−１００）により、０．５４ＭＰａの条件下で粉砕した。粉砕して得られた化合物Ａの粒子径を、粒度分布測定機（製造元：日機装株式会社、機種：マイクロトラックＸ１００）で累積５０％粒子径を測定した。その結果、粉砕した化合物Ａの累積５０％粒子径は２．５μｍであった。この粉砕した化合物Ａ２５．０ｍｇとクロスカルメロースナトリウム８．７５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２．５ｍｇおよびＤ−マンニトール８３．７５ｍｇを造粒機（製造元：深江工業株式会社、機種：ハイスピードミキサーＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）の中で混合し、精製水１３０ｍＬを噴霧しながら、湿式造粒を行い、乾燥させた。この乾燥物を粉砕機（製造元：株式会社ダルトン、機種：パワーミルＰ−０２Ｓ）で粉砕し、顆粒を製造した。（試験例３）食餌の有無による消化管での吸収性の影響 液状組成物（実施例５１）及び顆粒（比較例２）により、化合物Ａの食餌の影響 に関わる消化管での吸収性を、イヌを用いて評価した。試験にはイヌ５頭（雄のビーグル犬、体重１０〜１２ｋｇ）を用いた。絶食及び摂食の条件下で化合物Ａ５０ｍｇ相当量の液状組成物または顆粒を水１０mＬで摂取させ、所定時間（１、２、４、６、８、１０及び２４時間）後に採血し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで血中の薬物濃度を測定した。また、絶食時の顆粒（比較例２）のＡＵＣ0→24h及びＣｍａｘを１として、液状組成物（実施例５１）等のＡＵＣ0→24h及びＣｍａｘの比を求めた。 その結果を表１９に示した。本発明の液状組成物（実施例５１）は、顆粒（比較例２）と比較して、絶食下でも吸収性が顕著に向上し、食餌の影響を受けにくく、絶食下でも良好な吸収性を示すことが確認された。（試験例４）エマルションの液滴径測定 実施例１〜１２９により得られた液状組成物１ｍＬを水９ｍＬに添加し、得られたエマルションを、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置（製造元：セイシン企業株式会社、機種：レーザーマイクロンサイザー ＬＭＳ−２０００ｅ）により測定し、液滴径として体積換算の累積５０％粒子径を測定した。 その結果、実施例１〜４、１０、２８〜５６、６３〜８１、８５〜８８、９１、９２、９８、９９及び１０６ではエマルションの累積５０％粒子径が１．０μｍ以下のナノエマルションであることが確認された。一方、実施例５〜９、１１〜２７、５７〜６２、８２〜８４、８９、９０、９３〜９７、１００〜１０５及び１０６〜１２９では、エマルションの累積５０％粒子径が５〜８０μｍのマイクロエマルションであることが確認された。 難溶性化合物である２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β、２４−ジオール及び製薬上許容される担体を含んでなる液状医薬組成物。 請求項１記載の担体が親水性界面活性剤、親油性界面活性剤及び基剤を含んでなる液状医薬組成物。 請求項２記載の親水性界面活性剤がポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、酸化エチレン・酸化プロピレン共重合物若しくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪 酸エステル又はそれらの組み合せであり、親油性界面活性剤がグリセリン脂肪酸エステル若しくはソルビタン脂肪酸エステル又はそれらの組み合せである液状医薬組成物。 請求項２又は３記載の親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の重量比が９：１〜４：６である液状医薬組成物。 請求項２記載の基剤が多価アルコール、脂肪酸若しくは中鎖脂肪酸トリグリセリド又はそれらの組み合せである液状医薬組成物。 親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の全量に対して、請求項２又は５記載の基剤が０．１〜１．０倍量を含んでなる液状医薬組成物。 調製直後は液状であって、室温放置後及び５℃の冷蔵後も液状を保つ請求項１〜６記載の液状医薬組成物。 水に分散させると、８０μｍ以下の累積５０％粒子径を有するエマルションを生成する請求項１〜７記載の自己乳化型の液状医薬組成物。 請求項１〜８記載の液状医薬組成物を内容物とするカプセル剤。 【課題】２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β、２４−ジオールの高い吸収性を有し、食餌の影響を受けにくく、且つ冷蔵における安定性が高い液状医薬組成物を提供する。【解決手段】２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β、２４−ジオールを親水性界面活性剤（ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、酸化エチレン・酸化プロピレン共重合物若しくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はそれらの組み合せ）と親油性界面活性剤（グリセリン脂肪酸エステル若しくはソルビタン脂肪酸エステル又はそれらの組み合せ）及び基剤（多価アルコール、脂肪酸若しくは中鎖脂肪酸トリグリセリド又はそれらの組み合せ）を含んでなる担体に溶解させて得られる液状医薬組成物。【選択図】なし