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四宮 敏彦 友杉 直久 JP 2011236186 公開特許公報(A) 20111124 2010111492 20100513 亜鉛錯体とプロスタグランジン等からなる外用剤 四宮 敏彦 510132912 学校法人金沢医科大学 507189460 大谷 嘉一 100114074 四宮 敏彦 友杉 直久 A61K 31/315 20060101AFI20111028BHJP A61K 31/5575 20060101ALI20111028BHJP A61K 31/4172 20060101ALI20111028BHJP A61K 31/198 20060101ALI20111028BHJP A61K 45/00 20060101ALI20111028BHJP A61K 31/7036 20060101ALI20111028BHJP A61K 31/4402 20060101ALI20111028BHJP A61K 31/44 20060101ALI20111028BHJP A61P 17/02 20060101ALI20111028BHJP A61P 17/00 20060101ALI20111028BHJP A61P 43/00 20060101ALI20111028BHJP JPA61K31/315A61K31/5575A61K31/4172A61K31/198A61K45/00A61K31/7036A61K31/4402A61K31/44A61P17/02A61P17/00A61P43/00 121 4 1 ＯＬ 13 4C084 4C086 4C206 4C084AA19 4C084MA02 4C084NA05 4C084NA14 4C084ZA89 4C084ZC75 4C086AA01 4C086AA02 4C086BC17 4C086BC38 4C086DA03 4C086MA02 4C086MA04 4C086NA05 4C086NA14 4C086ZA89 4C086ZC75 4C206AA01 4C206AA02 4C206FA51 4C206JB02 4C206MA02 4C206MA04 4C206MA17 4C206MA20 4C206NA05 4C206NA14 4C206ZA89 4C206ZC75 本発明は、創傷治癒促進作用及び脂漏性湿疹等の皮膚疾患治癒促進作用を有する外用剤に関する。 外用としての褥瘡、皮膚潰瘍治療剤としてプロスタグランジンＥ１製剤が公知である（非特許文献１）。 本発明者は、ステロイド長期内服により皮膚委縮が認められる患者が皮膚潰瘍になった事例にてプロスタンデイン（登録商標）軟膏０．００３％を創部に塗布したが、治癒の変化が認められなかった。 ところが、内服薬としては公知のプロマック（登録商標）Ｄ錠７５（非特許文献２）をすりつぶしてプロスタンデイン軟膏に混ぜて使用したところ、非常に優れた治癒効果が認められたことから本発明に至った。添付文書、プロスタンデイン軟膏０．００３％、２００９年９月改訂（第１０版）、小野薬品工業株式会社添付文書、プロマックＤ錠７５、２００９年６月改訂、ゼリア新薬工業株式会社 本発明は、創傷及び皮膚疾患に対して優れた治癒促進作用を有する外用剤の提供を目的とする。 本発明に係る外用剤は、有効成分として、亜鉛錯体と、プロスタグランジン類，プロスタグランジン類誘導体及びプロスタグランジン類産生促進剤のうちいずれか１つ以上とを含有する。 ここで、亜鉛錯体は医薬品であるＬ−カルノシン亜鉛錯体が好ましい。 Ｌ−カルノシンは天然に存在し、無害で強力な抗酸化能を有することが知られており、β−アラニンとヒスチジンからなるジペプチドである。 本発明において亜鉛錯体は、付着浸透性、創傷治癒における皮膚環境のバランス改善等に寄与しているものと推定され、食品添加物であるマルトール，生体物質であるアミノ酸，ピコリン酸及びその誘導体であるピコリンアミド又は６−メチルピコリン酸等を配位子した亜鉛錯体であってもよい。 また、本発明にてプロスタグラジン類とは、主にプロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１），プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）をいい、プロスタグランジン類の誘導体の例としては、アルプロスタジル アルファデクスが挙げられ、プロスタグランジン類の産生促進剤の例としては、レバミピドが挙げられる。 本発明にあっては、細菌の殺菌作用をする硫酸ゲンタマイシンを添加してもよい。 ここで、アルプロスタジル アルファデクスは、プロスタグランジンＥ１・αシクロデキストリン包接化合物であり、7-{(1R,2R,3R)-3-Hydroxy-2-[(1E,3S)-3-hydroxy-oct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl}heptanoic acid-α-cyclodextrinである。 また、構造式を下記式（１）に示す。 Ｌ−カルノシン亜鉛錯体は、ポラプレジンクとも称され、catena-(S)-[μ-[Nα-(3-aminopropionyl)histidinato(2-)-N1,N2,O:Nτ]-zinc]である。 構造式を下記式（２）に示す。 本発明において外用剤は、医薬品用の皮膚外用剤や化粧品の形態を含む。 褥瘡、皮膚欠損創、皮膚潰瘍等の治癒に使用するには、軟膏剤やクリーム剤の形態が好ましく、特に乾燥化や刺激が少ない親油性のプラスチベース基剤を用いたものがよい。 脂漏性湿疹等の皮膚疾患にはスプレー剤、乳液剤、洗浄料等の形態が好ましい。 従って本発明においては、医薬品用の皮膚外用剤や化粧品等に一般的に用いられる他のゲル化炭化水素、乳糖水和物、界面活性剤、増粘剤、色剤等を適宜配合できる。 本発明に係る外用剤にあっては、実施例にて詳細に説明するとおり、優れた皮膚潰瘍等の治癒作用を有する。ケガした傷口が壊死した状態を示す。洗浄とゲンタシン（登録商標）軟膏を使用した状態を示す。ＰＧＥ１単独で使用した状態を示す。創部の左半分にＰＧＥ１＋ＰＰｚ＋ＧＭを使用し、右半分にＧＭを使用した状態を示す。創部の右半分にＰＰｚ＋ＧＭを使用した状態を示す。創部の右半分にＰＰｚ＋ＰＧＥ１＋ＧＭを使用した状態を示す。（ａ）は３８日経過、（ｂ）は４６日経過、（ｃ）は６ヶ月経過後の状態を示す。（ａ）は脂漏性湿疹患者の状態、（ｂ）は本発明の塗り薬使用後の状態を示す。 本発明の外用剤の使用例について以下、具体的に説明する。 本発明の実施例として、プロスタンデイン軟膏０．００３％（小野薬品工業）１０ｇに対して、すりつぶしたプロマックＤ錠７５（ゼリア新薬工業株式会社，ポラプレジンク口腔内崩壊錠）を３錠（ポラプレジンク７５ｍｇ×３）を混合し、これにゲンタシン軟膏（シェリング・プラウ株式会社，主成分：硫酸ゲンタマイシン）を混合したものを実施例外用剤とした。 次に実施例外用剤を他の塗り薬と比較したので説明する。 １９８９年にＳＬＥの診断、２０００年にループス腎炎由来の慢性腎不全と診断され、血液透析開始したステロイド長期内服により皮膚委縮が認められる４７歳女性が、乗っていた自転車の転倒により救急病院で縫合されたが、壊死状態になった傷口の写真を図１（ａ）に示す。 図１（ｂ）は白黒写真のために分かりにくいが、壊死部分を除去した状態を示し、赤くただれた潰瘍になっていた。 図２に示すように２３日間、洗浄とＧＭ（ゲンタシン軟膏）を使用したが、治癒の傾向が認められなかった。 そこで、図３に示すようにＰＧＥ１（プロスタンデン軟膏）を１４日間使用したが、大きな変化が認められなかった。 創部がチョウのような形状をしていたので、図４に示すように向かって左半分に実施例外用剤［ＰＰｚ（プロマック）＋ＰＧＥ１＋ＧＭ］を使用し、右半分はＧＭのみ使用した。 その結果、図４（ｂ）は６日後、（ｃ）は９日後の創部を示すように実施例外用剤を使用した左半分のみに治癒の傾向が認められた。 次に、右半分にＰＰｚ（プロマック）をＧＭとともに使用した結果を図５に示す。 ２週間使用し経過を見たが、右半分の創部の大きさが０．５ｍｍ程度縮小しているのにとどまった。 次に図６に示すように右半分にも実施例外用剤を使用したところ、（ｂ）は５日後、（ｃ）は１２日後、図７（ａ）は３８日後、（ｂ）は４６日後、（ｃ）は６ヶ月後の状態を示すようにほぼ完治した。 以上のことから、ＧＭ（硫酸ゲンタマイシン）は、細菌の殺菌を目的とすることを考えると直接的な治癒はＰＰｚ＋ＰＧＥ１の組み合せ（本実施例外用剤）にて約１週間で明らかな治癒傾向を見せたのに対して、ＰＧＥ１単独あるいはＰＰｚ単独では約２週間の経過観察でも治癒の傾向を示さなかったことになる。 その他の実施例として、図８（ａ）に示す脂漏性湿疹患者に本実施例外用剤を３日塗り使用しただけで（ｂ）に示すように治癒が認められた。 有効成分として、亜鉛錯体と、プロスタグランジン類，プロスタグランジン類誘導体及びプロスタグランジン類産生促進剤のうちいずれか１つ以上とを含有する外用剤。 前記亜鉛錯体は、Ｌ−カルノシン，アミノ酸，ピコリン酸及びその誘導体であるピコリンアミド又は６−メチルピコリン酸及びマルトールのうちいずれかの亜鉛錯体である、請求項１記載の外用剤。 プロスタグランジン類は、アルプロスタジル アルファデクスである、請求項１又は２記載の外用剤。 さらに、硫酸ゲンタマイシンを含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の外用剤。 【課題】創傷及び皮膚疾患に対して優れた治癒促進作用を有する外用剤の提供を目的とする。【解決手段】有効成分として、亜鉛錯体と、プロスタグランジン類，プロスタグランジン類誘導体及びプロスタグランジン類産生促進剤のうちいずれか１つ以上とを含有する。【選択図】 図１

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