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湊 孝文 岸本 和佳子 石井 和寛 浜下 智宏 JP 2010106014 公開特許公報(A) 20100513 2009223573 20090929 アセトアミノフェン含有錠剤 大正製薬株式会社 000002819 湊 孝文 岸本 和佳子 石井 和寛 浜下 智宏 JP 2008256523 20081001 A61K 31/167 20060101AFI20100416BHJP A61K 47/38 20060101ALI20100416BHJP A61K 9/20 20060101ALI20100416BHJP A61P 29/02 20060101ALI20100416BHJP A61P 29/00 20060101ALI20100416BHJP A61P 25/02 20060101ALI20100416BHJP JPA61K31/167A61K47/38A61K9/20A61P29/02A61P29/00A61P25/02 101 2 ＯＬ 9 4C076 4C206 4C076AA36 4C076BB01 4C076CC01 4C076DD29 4C076DD38 4C076DD41C 4C076EE31A 4C076EE32 4C076EE53 4C076FF01 4C076FF04 4C076FF05 4C076FF06 4C076FF07 4C076FF09 4C076FF68 4C076FF70 4C076GG01 4C076GG14 4C206AA01 4C206AA02 4C206GA02 4C206GA31 4C206MA03 4C206MA05 4C206MA55 4C206MA72 4C206NA14 4C206NA20 4C206ZA07 4C206ZA08 4C206ZA21 本発明は、アセトアミノフェンを高濃度に含有する錠剤に関し、固形製剤の分野に属する。 解熱鎮痛成分であるアセトアミノフェンを高濃度に含有する商品としては、ジョンソン・エンド・ジョンソン社が提供するタイレノール（登録商標）が世界的にも著名である。ここで、代表的なタイレノール（登録商標）は、カプレットであり、円形の錠剤ではない。 アセトアミノフェンは、圧縮・成形性が悪いという性質を有するため、アセトアミノフェンを高濃度に含有する錠剤を圧縮成形する際にはキャッピングと呼ばれる打錠障害が発生することがある。 これに対して、アセトアミノフェン含有顆粒の圧縮成形性を改善し、キャッピング等の打錠障害を改善する方法としては次のような手段が提供されている。 例えば、特開２００５−４７８６１号公報には、アセトアミノフェン、ナンテンジツエキス及び結晶セルロースを含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒を打錠することにより、錠剤硬度を改善し、キャッピングを抑制する方法が開示されているが（特許文献１の請求項１２等を参照）、ナンテンジツエキスの配合が必須となる。 また、服用性に鑑みると、錠剤はできるだけ小型である方が好ましいが、そのために錠剤面をＲ型の凸面とし、錠剤径を１０ｍｍ以下とすると、圧縮成形時の分散応力等に起因してよりキャッピング等の打錠障害が発生し易くなる。 これを改善するために結合剤等の賦形剤を増量すると小型化の要請に反するし、一方、１錠中のアセトアミノフェンの含有量を減らせば、１回の服用錠剤数が増え、これまた服用性の悪化や包装容器の大型化等を招来し、好ましくない。特開２００５−４７８６１号公報 本発明の目的は、圧縮成形性に優れたアセトアミノフェン高濃度含有顆粒を調製し、キャッピング等の打錠障害の発生を抑制して、Ｒ型の凸面を有する小型のアセトアミノフェン高濃度含有円形錠剤を提供することである。 本発明者らは前記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、アセトアミノフェンの含有量が多くても、繊維系の賦形剤である結晶セルロースと結合剤であるヒドロキシプロピルセルロースの配合量を調整すれば、ナンテンジツエキス等を配合しなくても、圧縮成形性に優れた顆粒が得られ、該顆粒を圧縮成形することにより、キャッピング等の打錠障害を抑制し、Ｒ型の凸面を有する小型の円形錠剤が得られることを見出した。 かかる知見をもとに得られた本発明の態様は、アセトアミノフェンを７０〜８５質量％、結晶セルロースを５〜１５質量％、及びヒドロキシプロピルセルロースを５〜１０質量％含有し、ナンテンジツエキスを含有しないことを特徴とするＲ型の凸面を有する錠径７〜１０ｍｍの円形錠剤である。 本発明の他の態様は、アセトアミノフェンを７５〜８０質量％、結晶セルロースを７〜１２質量％、及びヒドロキシプロピルセルロースを５〜７質量％含有し、ナンテンジツエキスを含有しないことを特徴とするＲ型の凸面を有する錠径７〜１０ｍｍの円形錠剤である。 本発明により、圧縮成形時のキャッピング等の打錠障害改善されたＲ型の凸面を有する小型のアセトアミノフェン高濃度含有円形錠剤を提供することが可能となった。 「アセトアミノフェン」の含有（配合）量は、錠剤中７０〜８５質量％であり、錠剤中のアセトアミノフェンの含有量を高濃度にし、できるだけ錠剤を小型化させ、確実にキャッピングが生じないようにするという点からは、錠剤中７５〜８０質量％が好ましい。 「結晶セルロース」は、固形製剤の分野において汎用されている賦形剤で、種々のタイプ、グレードのものが提供されているが、できるだけ圧縮成形性の良いものが好ましい。 結晶セルロースの含有（配合）量は、錠剤中５〜１５質量％であり、錠剤中のアセトアミノフェンの含有量との均衡、圧縮成形性を付与し、キャッピング等の打錠障害を抑制するという点からは、錠剤中７〜１２質量％が好ましい。 「ヒドロキシプロピルセルロース」は、結合剤等として固形製剤の分野において汎用されている賦形剤である。 ヒドロキシプロピルセルロースの含有（配合）量は、錠剤中５〜１０質量％であり、錠剤中のアセトアミノフェンや結晶セルロースの含有量との均衡、圧縮成形性を付与し、キャッピング等の打錠障害を抑制するという点からは、錠剤中５〜７質量％が好ましい。 「ナンテンジツエキス」とは、ナンテン属（めぎ科）Nandina domestica Thumb.の果実（南天実）等から抽出したエキスであり、鎮該作用等を有する。特許文献１として記載した特開２００５−４７８６１号公報によれば、顆粒の圧縮性を改善し、キャッピング等の打錠障害の抑制に寄与すると解されるが、本発明においては、顆粒の圧縮性を改善し、キャッピング等の打錠障害を抑制するに際し、ナンテンジツエキスの配合を要せず、その分だけアセトアミノフェン等の錠剤中の含有濃度を高めることができる。 本発明の錠剤には、他の公知の添加剤を配合しても良いが、アセトアミノフェンを高濃度に含有する錠剤を提供するという本発明の趣旨を損なわないように、その配合量は自ずと限定されるし、かかる趣旨からアセトアミノフェン以外の有効成分は原則として配合し得ない。 本発明の錠剤は、円形で錠剤面がＲ型の凸面形状を有する故、圧縮成形時の分散応力等に起因する打錠障害、特に固形製剤の分野においてキャッピング（ラミネーションや層間剥離などと呼ばれることもある。）といわれる打錠障害が発生し易い。また、錠剤の服用性等に鑑みるに、その錠径は７〜１０ｍｍである。 本発明の錠剤は、一例として次のような方法によって製造される。アセトアミノフェン、結晶セルロース及びヒドロキプロピルセルロースを含有し、他に必要があれば、軽質無水ケイ酸のような流動化剤を添加して、混合粉体を調製する。水やエタノールあるいはそれらの混合溶媒にヒドロキシプロピルセルロースを溶解させた造粒用溶液を調製し、前記混合粉体に噴霧して流動層造粒等の湿式造粒を行う。湿粒を乾燥させ、顆粒を得る。得られた顆粒にクロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、硬化油、ステリアン酸マグネシウムを添加・混合し、打錠用顆粒を調製する。該打錠用顆粒を、直径７〜１０ｍｍの２段Ｒ面等のＲ型の凸面を有する円形の打錠用杵を使って打錠機で圧縮成形することにより、Ｒ型の凸面を有する錠径７〜１０ｍｍのアセトアミノフェン含有円形錠剤が得られる。このとき打錠時の圧力は、錠剤の硬度や打錠用杵の耐圧許容度等を考慮して適宜に設定されるが、通常打錠用杵１本当り約３００〜５０００ｋｇ／ｃｍ2であり、好ましくは打錠用杵１本当り約１０００〜３０００ｋｇ／ｃｍ2である。 以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げて、本発明をより詳しく説明する。 実施例１ 表１記載の組成となるように原料を秤量後、粉体を混合・粉砕し、造粒用粉末を得た。該造粒用粉末を流動層造粒機（フローコーター；フロイント産業（株）、ＷＳＧ；（株）パウレック）に仕込み、造粒用溶液（精製水にヒドロキシプロピルセルロースを溶解させたもの）をスプレー添加しながら流動層造粒を行った。調粒後、得られた顆粒に添加剤を後末添加・混合した。得られた打錠用顆粒を打錠機（コレクト、ベラ；（株）菊水製作所）を使用し、９．５ｍｍφ２段Ｒ面の杵で打錠した。錠剤の１錠重量は、表１に記載の重量となるように調整し、錠径９．５ｍｍの錠剤を得た。打錠時の圧縮圧力は１０００ｋｇｆ、回転盤の回転数は５ｒｐｍに設定した。 実施例２、３及び比較例１ 表１に記載した処方で実施例１に準拠し、錠径９．５ｍｍの錠剤を得た。 試験例１ 実施例１〜３及び比較例１で得られた錠剤について水平方向の割れ（キャッピング）の有無を調べた。硬度計（シュロイニゲル社）を用いて各々１０錠ずつの錠剤硬度を測定した際に、水平方向の割れ（キャッピング）が発生した錠剤の個数を計測し、結果を表１に記載した。 なお、製品として提供することを考慮すると、硬度測定時に水平方向への割れが全く発生しないことが好ましい。 錠剤中のアセトアミノフェン濃度が低い場合は、キャッピングは確認されなかった（比較例１）。錠剤中のアセトアミノフェン濃度が７５質量％から８０質量％において、錠剤中の結晶セルロース濃度が１１質量％以上、錠剤中のヒドロキシプロピルセルロース濃度が６質量％以上ではキャッピングの発生が観られなかった（実施例１〜３）。 実施例４及び比較例２ 表２に記載した処方で実施例１に準拠し、錠径９．５ｍｍの錠剤を得た。 試験例２ 実施例４及び比較例２の錠剤に対し、試験例１と同様に水平方向の割れ（キャッピング）の有無を調べた。結果を表２に記載した。 錠剤中のアセトアミノフェン濃度７８質量％、錠剤中のヒドロキシプロピルセルロース濃度７質量％、錠剤中の結晶セルロース濃度２質量％においてキャッピングが発生したが（比較例２）、錠剤中７質量％以上ではキャッピングは発生しなかった（実施例１及び４）。 実施例５及び比較例３ 表３に記載した処方で実施例１に準拠し、錠径９．５ｍｍの錠剤を得た。 試験例３ 実施例５及び比較例３の錠剤に対し、試験例１と同様に水平方向の割れ（キャッピング）の有無を調べた。結果を表３に記載した。 錠剤中のアセトアミノフェン濃度７８質量％、錠剤中の結晶セルロース濃度１２質量％、錠剤中のヒドロキシプロピルセルロース濃度４質量％においてキャッピングが発生したが（比較例３）、錠剤中５質量％以上ではキャッピングは発生しなかった（実施例１及び５）。 表４に記載した処方で実施例１に準拠して打錠用顆粒を調製し、打錠機（コレクト；（株）菊水製作所）を使用し、７．０ｍｍφ１２Ｒ面の杵で打錠した。錠剤の１錠重量は、表４に記載の重量となるように調整し、錠径７．０ｍｍの錠剤を得た。打錠時の圧縮圧力は８００ｋｇｆ、回転盤の回転数は４０ｒｐｍに設定した。錠径７．０ｍｍの錠剤を得た。 試験例４ 実施例６の錠剤に対し、試験例１と同様に水平方向の割れ（キャッピング）の有無を調べた。結果を表４に記載した。 錠剤中のアセトアミノフェン濃度７８質量％、錠剤中の結晶セルロース濃度１２質量％、錠剤中のヒドロキシプロピルセルロース濃度７質量％において、錠径７．０ｍｍの錠剤においてもキャッピングは発生しなかった（実施例６）。 本発明により、アセトアミノフェンを高濃度に含有し、服用しやすいＲ型の凸面形状を有する小型の円形錠剤の製品化が可能となった。 アセトアミノフェンを７０〜８５質量％、結晶セルロースを５〜１５質量％、及びヒドロキシプロピルセルロースを５〜１０質量％含有し、ナンテンジツエキスを含有しないことを特徴とするＲ型の凸面を有する錠径７〜１０ｍｍの円形錠剤。 アセトアミノフェンを７５〜８０質量％、結晶セルロースを７〜１２質量％、及びヒドロキシプロピルセルロースを５〜７質量％含有し、ナンテンジツエキスを含有しないことを特徴とするＲ型の凸面を有する錠径７〜１０ｍｍの円形錠剤。 【課題】圧縮成形性に優れたアセトアミノフェン高濃度含有顆粒を調製し、キャッピング等の打錠障害の発生を抑制して、Ｒ型の凸面を有する小型のアセトアミノフェン高濃度含有円形錠剤を提供する。【解決手段】アセトアミノフェンを７０〜８５質量％、結晶セルロースを５〜１５質量％、及びヒドロキシプロピルセルロースを５〜１０質量％含有し、ナンテンジツエキスを含有しないことを特徴とするＲ型の凸面を有する錠径７〜１０ｍｍの円形錠剤。【選択図】なし

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