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劉 一劍 ▲呉▼ 沛玲 JP 2011057583 公開特許公報(A) 20110324 2009206795 20090908 水溶性ミノキシジル組成物 群泰生物科技股▲ふん▼有限公司 509252302 磯兼 智生 100107711 劉 一劍 ▲呉▼ 沛玲 A61K 45/00 20060101AFI20110301BHJP A61K 47/34 20060101ALI20110301BHJP A61K 47/32 20060101ALI20110301BHJP A61K 47/40 20060101ALI20110301BHJP A61K 47/36 20060101ALI20110301BHJP A61K 31/506 20060101ALI20110301BHJP A61P 17/14 20060101ALI20110301BHJP A61K 8/49 20060101ALI20110301BHJP A61K 8/86 20060101ALI20110301BHJP A61K 8/23 20060101ALI20110301BHJP A61K 8/20 20060101ALI20110301BHJP A61Q 7/00 20060101ALI20110301BHJP JPA61K45/00A61K47/34A61K47/32A61K47/40A61K47/36A61K31/506A61P17/14A61K8/49A61K8/86A61K8/23A61K8/20A61Q7/00 11 1 ＯＬ 9 4C076 4C083 4C084 4C086 4C076AA12 4C076BB31 4C076CC18 4C076DD22Z 4C076DD30Z 4C076EE06N 4C076EE09N 4C076EE16N 4C076EE39N 4C076FF11 4C076FF12 4C076FF34 4C076FF61 4C076FF67 4C076FF68 4C076GG41 4C083AB012 4C083AB032 4C083AC851 4C083AC852 4C083AD071 4C083AD072 4C083AD091 4C083AD092 4C083AD111 4C083AD112 4C083AD211 4C083AD212 4C083AD251 4C083AD252 4C083BB32 4C083BB33 4C083BB36 4C083BB44 4C083BB53 4C083CC31 4C083CC37 4C083DD23 4C083DD27 4C083DD38 4C083EE10 4C083EE21 4C083EE22 4C084AA17 4C084MA01 4C084MA05 4C084MA17 4C084MA63 4C084NA06 4C084NA10 4C084NA11 4C084NA14 4C084ZA89 4C086AA01 4C086AA02 4C086BC42 4C086GA07 4C086GA12 4C086MA03 4C086MA05 4C086MA17 4C086MA63 4C086NA06 4C086NA10 4C086NA11 4C086NA14 4C086ZA89 本発明は外用の水溶性ミノキシジル組成物に関し、特に、高い水分を含有し、かつほとんど有機溶剤を含有しないという特殊性を備え、ミノキシジルの経皮吸収効果を顕著に高め、皮膚アレルギーのリスクを顕著に低下することができる、水溶性ミノキシジル組成物に関する。 ミノキシジルは一種の血管拡張剤であり、臨床上血圧を下げるために用いられる。ミノキシジルの生物体内における分子メカニズムはまだ完全には解明されていないが、血管内皮のカリウムチャネルを活性化し、一酸化窒素の生成を促進することができ、この部分が非常に重要な役割を果たすと考えられている。ミノキシジルは心血管疾病を治療する口服薬として用いられるだけでなく、男性型脱毛症治療用の外用剤形としても用いられる（米国特許第４５９６８１２号、第４１３９６１９号)。 ミノキシジルを用いた男性型脱毛症の治療はすでに十年以上の歴史がある。現在一般に用いられる剤形には、液剤、泡沫、ゲルがあり、中に含まれるミノキシジルは１〜５％である。ミノキシジルは水に溶けないため、外用のミノキシジル製剤はみな多量のアルコールとプロピレングリコールを含んでおり、例えば５％ロゲイン（Ｒｏｇａｉｎｅ ｅｘｔｒａ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）はアルコール３０％とプロピレングリコール５０％を含有している。このようなアルコール/プロピレングリコール/水の混合溶剤キャリアーを皮膚に塗布すると、アルコールはすぐに揮発し、粘性のあるプロピレングリコールと水が塗布した部位に残り、このため、皮膚上に残ったプロピレングリコールが時にアレルギー反応を引き起こし、頭皮のかゆみや赤み、炎症、フケの増加を招くことがある。 外用の親水性ミノキシジル製剤の開発において、ミノキシジルの水溶性を高めることは１つの重要な課題となっており、米国特許(第５０３０４４２号及び第４８２８８３７号)は、解離定数が５より小さい両性化合物を使用し、ミノキシジルの水中における溶解度を高めることを開示している。しかしながら、長時間このようなクリーナーや表面作用剤に似た両性化合物（例：Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ ｃｏｃｏｙｌ ｔａｕｒａｔｅ、ｌａｕｒｅｔｈ ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ ｈｅｍｉ−ｅｓｔｅｒ、ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ、ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ、ｍｏｎｏａｌｋｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｅｓｔｅｒ、ｍｏｎｏａｌｋｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ、ｍｏｎｏａｌｋｙｌ ｓｕｌｆｏｎａｔｅ、ｏｌｅａｍｉｄｏ−ＰＥＧ−２−ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ等）に接触していると、アレルギー反応を引き起こすことがある。また、リポソーム(ｌｉｐｏｓｏｍｅ)を使用してミノキシジルを被覆する(欧州特許第０１７７２２３号)ものもあるが、製剤を皮膚に塗布して一定時間が経過すると、これら両性溶剤またはリポソームが揮発または崩解し、やはりミノキシジルが結晶を発生する可能性がある。米国特許第４５９６８１２号明細書米国特許第４１３９６１９号明細書米国特許第５０３０４４２号明細書米国特許第４８２８８３７号明細書欧州特許第０１７７２２３号明細書 本発明の目的は、脱毛及び禿頭の治療に用い、組成物が水を基質としており、かつほとんど有機溶剤を含まない、水溶性ミノキシジル組成物を提供することにある。 本発明の水溶性ミノキシジル組成物は、ミノキシジル、水、溶解促進分子、吸収促進剤を含む。ミノキシジルと溶解促進分子の使用量の割合は４:１〜１:４とし、組成物の酸アルカリ値は約４〜５の間とし、使用する溶解促進分子はカルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒｓ）、ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌｓ）、ポリアクリル酸（ｐｏｌｙａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄｓ）、ポリアクリレート（ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｔｅｓ）、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅｓ）、ポリデキストロース（ｐｏｌｙｄｅｘｔｒｏｓｅｓ）、シクロデキストロース（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｏｓｅｓ）、ポリデキストリン（ｐｏｌｙｄｅｘｔｒｉｎｓ）、シクロデキストリン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ）、ポリデキストラン（ｐｏｌｙｄｅｘｔｒａｎｅｓ）、シクロデキストラン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒａｎｅｓ）である。 本発明の組成物はさらに少なくとも１種類の吸収促進剤を含有し、使用する分量は０.１％〜１％とし、これら吸収促進剤が、ＮＰ−４０、Ｔｗｅｅｎ−２０、Ｔｗｅｅｎ−８０、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、Ｓｐａｎ−８０、ＳＤＳ、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ）、ＰＥＧ−４００、コカミドベタイン（ｃｏｃａｍｉｄｅ ｂｅｔａｉｎｅ）、ヤシ油イミダゾリンジカルボン酸（ｃｏｃｏ ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）、ラウロイルサルコシンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｏｙｌ ｓａｒｃｏｓｉｎａｔｅ）、ラウリルポリオキシエチレンエーテルスルホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｌａｕｒｙｌ ｅｔｈｅｒ ｓｕｌｆａｔｅ）、ココイルグリシンカリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｏｃｏｙｌ ｇｌｙｃｉｎａｔｅ）、ラウリル硫酸アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、ヤシ脂肪酸ジエタノールアミド（ｃｏｃｏｎｕｔ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｄｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ）、ソルビタンモノラウレート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ）、セスキオレイン酸ソルビタン（ｓｏｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｏｌｅａｔｅ）、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）である。 水溶性ミノキシジル組成物は外用組成物であり、ゲル、クリーム、乳液剤、軟膏剤、泡沫剤、液剤に調製することができる。 従来のプロピレングリコール及びアルコールを含有する組成物と比較すると、新しい水溶性組成物は皮膚のアレルギー現象を大幅に抑えることができ、また、水溶性ミノキシジル組成物は、より優れた経皮吸収効率を持ち、ミノキシジルが皮膚組織のより深くまで進入するよう助けるなど、その他の利点もある。組成物の浸透能力の比較を表すグラフである。ロゲイン（Ｒｏｇａｉｎｅ）５％と異なる濃度の水溶性ミノキシジル組成物を、脱毛したマウスの皮膚上において１時間処理後、皮膚に浸透して進入したミノキシジルを抽出、または先にテープで皮膚の角質層を除去した後に抽出を行い、抽出されたミノキシジルを高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で定量を行った。Ａ:水溶性ミノキシジル組成物１％; Ｂ:水溶性ミノキシジル組成物２％; Ｃ:水溶性ミノキシジル組成物３％; Ｄ：水溶性ミノキシジル組成物４％; Ｅ：水溶性ミノキシジル組成物５％; Ｆ:ロゲイン５％。吸収促進剤による組成物の経皮吸収能力向上の比較(６時間実験グループ)。水溶性ミノキシジル組成物２％を異なる吸収促進剤に加え、フランツセル（Ｆｒａｎｚ ｃｅｌｌ）経皮吸収試験機上に配置した脱毛マウスの皮膚を処理し、６時間後下方の接受槽の液体を取り、ＨＰＬＣでミノキシジルの含量を分析した。Ａ:ロゲイン５％; Ｂ:水溶性ミノキシジル組成物２％; Ｃ:水溶性ミノキシジル組成物２％＋Ｔｗｅｅｎ−２０が０.５％; Ｄ:水溶性ミノキシジル組成物２％＋コカミドベタイン１％; Ｅ:水溶性ミノキシジル組成物２％＋ソルビトール２％。吸収促進剤による組成物の経皮吸収能力向上の比較(２４時間実験グループ)。水溶性ミノキシジル組成物２％を異なる吸収促進剤に加え、フランツセル（Ｆｒａｎｚ ｃｅｌｌ）経皮吸収試験機上に配置した脱毛マウスの皮膚を処理し、２４時間後下方の接受槽の液体を取り、ＨＰＬＣでミノキシジルの含量を分析した。Ａ:ロゲイン５％; Ｂ:水溶性ミノキシジル組成物２％; Ｃ:水溶性ミノキシジル組成物２％＋NP-４０が０.１％; Ｄ:水溶性ミノキシジル組成物２％＋コカミドベタイン１％。 水溶性ミノキシジル組成物は、ミノキシジル、溶解促進分子、吸収促進剤を混合して成り、溶解促進分子は組成物中でミノキシジルの水溶性を安定させ、吸収促進剤はミノキシジルがより容易に皮膚から吸収されるようにすることができる。図１に示すように、脱毛したマウスの背部皮膚を各種濃度の水溶性ミノキシジル組成物または５％ロゲインで１時間処理し、処理後の皮膚を切り取って、研磨して均質化した後、強酸でミノキシジルを抽出するか、または先にテープで角質層を除去した後、さらに均質化と抽出のステップを行い、最後にＨＰＬＣで定量発現解析を行った。完全な皮膚または角質を除去した皮膚において、水溶性ミノキシジル組成物２％の皮膚に浸透して進入したミノキシジルの総量は、ロゲイン５％処理グループとほぼ同じであった。図２では、フランツセルで水溶性ミノキシジル組成物２％の経皮吸収効率を分析した。６時間または２４時間の処理後、吸収促進剤はミノキシジルがマウスの皮膚層に浸透するのを助け、その効果はロゲイン５％に比べずっと優れていることが分かった。経皮吸収促進剤が存在する場合、効率はロゲイン５％の１０倍にも達した。ここで以下いくつかの組成物の実施例と調製ステップを用いて、さらに本発明について説明するが、本発明はこれらの実施例と操作ステップに限定されない。 水溶性ミノキシジル組成物(１〜５％)の調製は、以下の成分割合と混合ステップに基づいて完了することができ、ここで言うｐａｒｔは重量を表す。 ミノキシジルを水中に分散させ、１０分間継続して撹拌した後、適量の硫酸(５Ｍ)を加えてミノキシジルの溶解を促進する。このときの酸アルカリ値は３より小さい。その後ポリアクリル酸（Ｐｏｌｙａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ）を加えてさらに継続して１０分間撹拌し、最後に適量の水酸化ナトリウム溶液(５Ｍ)を加え、酸アルカリ値を４〜４.５の間に調整する。組成物中に使用する硫酸と水酸化ナトリウム溶液の重量比は約１:２〜２:１の間とする。 ミノキシジルを水中に分散させ、１０分間継続して撹拌した後、適量の硫酸(５Ｍ)を加えてミノキシジルの溶解を促進する。このときの酸アルカリ値は３より小さい。ポリビニルアルコールを摂氏８０℃で１時間撹拌して水中に溶解させ、その後２種類の溶液を混合し、最後に適量の水酸化ナトリウム溶液(５Ｍ)を加え、酸アルカリ値を４〜４.５の間に調整する。組成物中に使用する硫酸と水酸化ナトリウム溶液の重量比は約１:２〜２:１の間とする。 ミノキシジルを水中に分散させ、１０分間継続して撹拌した後、適量の硫酸(５Ｍ)を加えてミノキシジルの溶解を促進する。このときの酸アルカリ値は３より小さい。β-シクロデキストリン（ｂｅｔａ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）を水酸化ナトリウム溶液中に溶解させ、その後２種類の溶液を混合し、最後に酸アルカリ値を４〜４.５の間に調整する。組成物中に使用する硫酸と水酸化ナトリウム溶液の重量比は約１:２〜２:１の間とする。 ミノキシジルを水中に分散させ、１０分間継続して撹拌した後、適量の硫酸(５Ｍ)を加えてミノキシジルの溶解を促進する。このときの酸アルカリ値は３より小さい。その後ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）を加えてさらに１０分間継続して撹拌し、最後に適量の水酸化ナトリウム溶液(５Ｍ)を加えて酸アルカリ値を４〜４.５の間に調整する。組成物中に使用する硫酸と水酸化ナトリウム溶液の重量比は約１:２〜２:１の間とする。 ミノキシジルを水中に分散させ、１０分間継続して撹拌した後、適量の硫酸(５Ｍ)を加えてミノキシジルの溶解を促進する。このときの酸アルカリ値は３より小さい。その後ポリデキストロース（ｐｏｌｙｄｅｘｔｒｏｓｅ）を加えてさらに１０分間継続して撹拌し、最後に適量の水酸化ナトリウム溶液(５Ｍ)を加えて酸アルカリ値を４〜４.５の間に調整する。組成物中に使用する硫酸と水酸化ナトリウム溶液の重量比は約１:２〜２:１の間とする。 頭髮の生育を促進する組成物であって、その成分が、 少なくとも１種類の有効成分と、 少なくとも１種類の皮膚吸収促進剤と、 少なくとも１種類の溶解促進分子と、 水と、 を含むことを特徴とする、組成物。 請求項１に記載の組成物であって、ゲル剤、クリーム剤、乳液剤、軟膏剤、液剤とすることができることを特徴とする、組成物。 請求項１に記載の組成物であって、前記有効成分がミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）であることを特徴とする、組成物。 請求項１に記載の組成物であって、前記皮膚吸収促進剤が、ＮＰ−４０、Ｔｗｅｅｎ−２０、Ｔｗｅｅｎ−８０、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、Ｓｐａｎ−８０、ＳＤＳ、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ）、ＰＥＧ−４００、コカミドベタイン（ｃｏｃａｍｉｄｅ ｂｅｔａｉｎｅ）、ヤシ油イミダゾリンジカルボン酸（ｃｏｃｏ ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）、ラウロイルサルコシンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｏｙｌ ｓａｒｃｏｓｉｎａｔｅ）、ラウリルポリオキシエチレンエーテルスルホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｌａｕｒｙｌ ｅｔｈｅｒ ｓｕｌｆａｔｅ）、ココイルグリシンカリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｏｃｏｙｌ ｇｌｙｃｉｎａｔｅ）、ラウリル硫酸アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、ヤシ脂肪酸ジエタノールアミド（ｃｏｃｏｎｕｔ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｄｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ）、ソルビタンモノラウレート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ）、セスキオレイン酸ソルビタン（ｓｏｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｏｌｅａｔｅ）、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）であることを特徴とする、組成物。 請求項１に記載の組成物であって、前記溶解促進分子が、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ポリアクリル酸（ｐｏｌｙａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ポリアクリレート（ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｔｅ）、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、ポリデキストロース（ｐｏｌｙｄｅｘｔｒｏｓｅ）、シクロデキストロース（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｏｓｅ）、ポリデキストリン（ｐｏｌｙｄｅｘｔｒｉｎ）、α−シクロデキストリン（ａｌｐｈａ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）、β-シクロデキストリン（ｂｅｔａ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）、ガンマ−シクロデキストリン（ｇａｍｍａ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）、ポリデキストラン（ｐｏｌｙｄｅｘｔｒａｎｅ）、シクロデキストラン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒａｎｅ）であることを特徴とする、組成物。 請求項３に記載の組成物であって、前記ミノキシジルが前記組成物中で使用される濃度が１％〜５％であることを特徴とする、組成物。 請求項４に記載の組成物であって、前記皮膚吸収促進剤が前記組成物中で使用される濃度が０.０１％〜２％であることを特徴とする、組成物。 請求項４に記載の組成物であって、前記皮膚吸収促進剤が前記組成物中で使用される濃度が０.０５％〜１％であることを特徴とする、組成物。 請求項５に記載の組成物であって、前記溶解促進分子が前記組成物中で使用される濃度が０.５％〜１０％であることを特徴とする、組成物。 請求項５に記載の組成物であって、前記溶解促進分子が前記組成物中で使用される濃度が１％〜５％であることを特徴とする、組成物。請求項１に記載の組成物であって、前記水が前記組成物中で使用される濃度が６０％〜９６％であることを特徴とする、組成物。 【課題】 脱毛及び禿頭の治療に用い、組成物が水を基質としており、かつほとんど有機溶剤を含まない、水溶性ミノキシジル組成物の提供。【解決手段】 外用の水溶性ミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）組成物は、ミノキシジル、水、吸収促進剤、溶解促進分子を含有し、前記組成物中の水分含量が９５％に達することができ、有名な脱毛症治療剤ロゲイン(Ｒｏｇａｉｎｅ；Ｒｅｇａｉｎｅ)と比較すると、水溶性ミノキシジル組成物の経皮吸収効率が明らかに向上される。【選択図】 図１

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