生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_脂肪吸収抑制剤 |
| 出願番号： | 2009180333 |
| 年次： | 2011 |
| IPC分類： | A61K 31/343,A61K 36/18,A61P 3/04,A61P 3/06,A61P 3/10,A61P 9/10,A61P 43/00,C07D 307/00 |
特許情報キャッシュ
西田 典永 長友 暁史 小崎 敏雄 JP 2011032217 公開特許公報(A) 20110217 2009180333 20090803 脂肪吸収抑制剤 森下仁丹株式会社 000191755 進藤 卓也 100163647 西田 典永 長友 暁史 小崎 敏雄 A61K 31/343 20060101AFI20110121BHJP A61K 36/18 20060101ALI20110121BHJP A61P 3/04 20060101ALI20110121BHJP A61P 3/06 20060101ALI20110121BHJP A61P 3/10 20060101ALI20110121BHJP A61P 9/10 20060101ALI20110121BHJP A61P 43/00 20060101ALI20110121BHJP C07D 307/00 20060101ALN20110121BHJP JPA61K31/343A61K35/78 CA61P3/04A61P3/06A61P3/10A61P9/10 101A61P9/10 103A61P43/00 111C07D307/00 3 ＯＬ 11 4C037 4C086 4C088 4C037AA03 4C086AA01 4C086BA05 4C086GA17 4C086MA01 4C086MA04 4C086MA17 4C086MA22 4C086MA23 4C086MA35 4C086MA37 4C086MA41 4C086MA43 4C086MA52 4C086NA14 4C086ZA40 4C086ZA45 4C086ZA70 4C086ZC33 4C086ZC35 4C086ZC41 4C088AB14 4C088AC04 4C088BA07 4C088BA08 4C088BA18 4C088BA21 4C088CA02 4C088CA05 4C088CA09 4C088CA10 4C088CA14 4C088MA04 4C088MA05 4C088MA06 4C088MA17 4C088MA22 4C088MA23 4C088MA35 4C088MA37 4C088MA41 4C088MA43 4C088MA52 4C088NA14 4C088ZA40 4C088ZA45 4C088ZA70 4C088ZC21 4C088ZC33 4C088ZC35 4C088ZC41 本発明は、脂肪吸収抑制剤に関する。より詳細には、コーヒーオイルに含まれるカフェオール類（kahweols）またはカフェストール類（cafestols）を有効成分として含む脂肪吸収抑制剤に関する。 肥満は、運動不足や過食などの生活習慣の乱れ、遺伝的素因、および基礎代謝の低下が原因と考えられており、さらに近年では、脂肪細胞から分泌されるレプチンの食欲制御機能が肥満と密接に関与していることも明らかになっている。過度の肥満は、糖尿病や心血管症（動脈硬化、脳卒中）などの生活習慣病を引き起こす要因ともなり得ることから、早期に速やかに治療する必要がある。 肥満の解消または治療策としては、（１）食欲を抑制すること、（２）栄養素（特に脂肪）の吸収を抑制すること、（３）熱産生を増加させること、（４）脂質やタンパクの代謝を改善すること、そして（５）中枢の体重制御機構を調節することが挙げられ、それぞれ広範な研究が行われている。このうち、（１）および（２）に分類される肥満治療薬のみが臨床適用されている。しかし、これらはいずれも副作用が多く、安全性が未だ確立されていないため、世界的にも長期使用できる薬物は少ない。日本では、現在、（１）に分類される食欲抑制剤マジンドール（mazindol）のみが承認されている。 また、上記（２）の栄養素吸収抑制能を発現する成分も開発されている。例えば、食材中にこの機能を有する成分を含有させた食品は、最近の肥満者の増加やダイエット志向の上昇に伴って注目されている。このような食品は、治療薬のように処方箋を必要としないため、入手が容易であり、日常的に摂取できるという利点を有する。しかし、副作用ができるだけ少ないことが求められる。 上記（２）の栄養素吸収抑制能、特に脂肪吸収抑制能を有する成分としては、健康食品などに最近多用されているカニの甲羅由来のキチン・キトサン、魚類の軟骨由来のコンドロイチン硫酸などが挙げられる。これらはいずれも、膵リパーゼ阻害活性を有するため、摂取された脂肪が酵素で加水分解されず、結果として腸管からの脂肪吸収が抑制される。しかしながら、これらの成分は、その脂肪吸収抑制能は弱いために、日常の食生活において多量に摂取する必要があった。 日常的に摂取するコーヒーに含まれる成分が、脂肪代謝経路における脂肪の蓄積や代謝を促進することが知られている。例えば、特許文献１には、カフェオイルキナ酸が、脂肪貯蔵を予防できることが記載されている。また、特許文献２には、クロロゲン酸やジカフェオイルキナ酸が、コレステロールの代謝を促進することが記載されている。このようなクロロゲン酸やジカフェオイルキナ酸は、種々の生理活性を有するコーヒーに含まれる成分として種々検討されている。 コーヒーの香味成分であるコーヒーオイルには、カフェオール（kahweol）、カフェストール（cafestol）などのジテルペン類が含まれる。カフェオールおよびカフェストールは、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ活性を有する能力に関連して、抗癌性を有することが知られている（非特許文献１）。また、これらのジテルペン類の摂取により、血中の総コレステロールおよび低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の濃度が上昇することも知られている（非特許文献１）。一方、これらのジテルペン類は、局所塗布により、大腿部や腰部の太り過ぎの痩身対策、皮膚または顔の輪郭の引き締めなどに関して、痩身成分としての優れた美容効果を有することも知られている（特許文献３）。特表２００３−５０９３４４号公報特開昭６１−４０７６３号公報特開２００４−３４６０６０号公報特開昭６２−１２６９３５号公報特開２００８−１２５４８３号公報J.M.A.Araujoら、Food Chemistry, 2006年,101巻, 1087-1094頁 本発明は、植物由来の脂肪吸収抑制作用を発現し得る成分を含有する、安全な脂肪吸収抑制剤を提供することを目的とする。 本発明者らは、植物由来の脂肪吸収抑制作用を発現し得る成分について研究を重ねた結果、コーヒー由来成分、特にコーヒーオイルに含まれるカフェオール類（kahweols）、カフェストール類（cafestols）などのジテルペン類が、より強力な脂肪吸収抑制阻害作用を示すという知見を得、本発明を完成した。 本発明は、カフェオール類、カフェストール類、デヒドロカフェオール、およびデヒドロカフェストールからなる群より選択される少なくとも１つの化合物を有効成分として含む、脂肪吸収抑制剤を提供し、該カフェオール類は、以下の式：（式中、Ｒは、水素原子、パルミテート基、アセテート基、ステアレート基、リノレート基、エイコサネート基、またはオレエート基を表す）で表され、そして該カフェストール類は、以下の式：（式中、Ｒは、水素原子、パルミテート基、アセテート基、ステアレート基、リノレート基、エイコサネート基、またはオレエート基を表す）で表される。 １つの実施態様では、上記化合物は、コーヒー豆、コーヒーオイル、またはコーヒー抽出物由来である。 本発明はまた、コーヒーオイルを有効成分として含む、脂肪吸収抑制剤を提供する。 本発明によれば、植物由来で安全な脂肪吸収抑制剤が提供される。本発明によれば、カフェオール類やカフェストール類を含む強い脂肪吸収抑制活性を有する脂肪吸収抑制剤、およびこの脂肪吸収抑制剤を含む食品および医薬品が提供される。本発明の脂肪吸収抑制剤を食事前または食事時に摂取することにより、摂取された脂肪の腸管からの吸収脂肪量を減少させ得る。 本発明の脂肪吸収抑制剤は、カフェオール類（kahweols）、カフェストール類（cafestols）、デヒドロカフェオール、およびデヒドロカフェストールからなる群より選択される少なくとも１つの化合物を有効成分として含む。あるいは、本発明の脂肪吸収抑制剤は、コーヒーオイルを有効成分として含む。 カフェオール類は、以下の式：（式中、Ｒは、水素原子、パルミテート基、アセテート基、ステアレート基、リノレート基、エイコサネート基、またはオレエート基を表す）で表される化合物である。Ｒが水素原子である化合物がカフェオール（kahweol）である。本明細書では、Ｒが水素原子以外の化合物をまとめて、カフェオールエステル体という場合がある。 カフェストール類は、以下の式：（式中、Ｒは、水素原子、パルミテート基、アセテート基、ステアレート基、リノレート基、エイコサネート基、またはオレエート基を表す）で表される化合物である。Ｒが水素原子である化合物がカフェストール（cafestol）である。本明細書では、Ｒが水素原子以外の化合物をまとめて、カフェストールエステル体という場合がある。 デヒドロカフェオールは、以下の式：で表される化合物である。 デヒドロカフェストールは、以下の式：で表される化合物である。 上記の化合物はいずれも、コーヒー豆中に、特にコーヒーオイル中に含まれるジテルペン類である。したがって、本明細書では、カフェオール類、カフェストール類、デヒドロカフェオール、およびデヒドロカフェストールをまとめて、コーヒージテルペン類という場合がある。 本発明に用いられるコーヒージテルペン類は、天然物由来のものであっても、化学的に合成されたもののいずれであってもよい。好ましくは、天然物由来であり、より好ましくはコーヒー豆、コーヒーオイル、またはコーヒー抽出物由来である。コーヒージテルペン類は、以下で説明するように、コーヒー豆、コーヒーオイルまたはコーヒー抽出物から、適宜抽出および／または精製され得る。コーヒージテルペン類は、必要により適宜精製されたもの、化学合成されたものを、単独でまたは適宜組み合わせて用いることができる。 コーヒー豆は、コーヒーノキの果実の中に入っている種子の部分である。コーヒー豆は、生豆であってもよく、焙煎したものであってもよい。焙煎方法については特に限定されない。例えば、直火焙煎、熱風焙煎、遠赤外線焙煎、マイクロ波焙煎、炭火焙煎、セラミック焙煎、過熱水蒸気焙煎等を適用でき、焙煎の度合いは、深煎りでも浅煎りでもよく、焙煎時間や焙煎温度を調節することによって、適宜選択することができる。 コーヒーノキは、アカネ科植物コーヒーノキ属の植物であり、例えば、Coffea arabica（アラビカ種）、Coffea canephora（ロブスタ種）、Coffea liberica（リベリカ種）、Coffea benghalensis、Coffea congensis、およびCoffea stenophyllaが挙げられる。種類によって、コーヒージテルペン類の含有量および割合は異なる。 コーヒーオイルは、コーヒー豆中に含まれる油成分であり、通常、１０〜１７％(w/w)含まれている。コーヒーオイルは、コーヒーの生豆または焙煎したコーヒー豆を圧搾して得られる。圧搾の方法は特に限定されない。例えば、コーヒー豆を２軸型エクストルーダに装填し、加熱しつつ押圧してオイル成分を分離する方法（特許文献４）や、圧搾装置内において２０℃〜８０℃に保持しながら圧搾して固液分離する方法（特許文献５）などがある。なお、コーヒーオイルは、コーヒーの風味付け用に市販されているものを用いることもできる。 本明細書において、コーヒー抽出物とは、コーヒージテルペン類を含むものをいう。コーヒー抽出物がコーヒージテルペン類を含む限り、その抽出方法は特に限定されない。コーヒー豆からの抽出は、例えば、コーヒー豆を粉砕した後、水（例えば、冷水、熱水）や有機溶媒により行ってもよい。好ましくは、アセトン、ヘキサン、石油エーテルなどの有機溶媒を用いるソックスレー抽出法、超臨界二酸化炭素などの超臨界流体を用いる超臨界流体抽出法などが挙げられる（非特許文献１）。 こうして得られるコーヒーオイルおよびコーヒー抽出物は、必要に応じて、コーヒージテルペン類をより高濃度に含むように精製され得る。カフェオール類、カフェストール類、デヒドロカフェオール、およびデヒドロカフェストールの精製方法は特に限定されず、当業者が通常用いる精製方法が適用される。例えば、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどが挙げられる。 本明細書において、用語「脂肪吸収抑制」とは、経口摂取された脂肪の小腸から血液への吸収を抑制することをいう。通常、経口摂取された脂肪は、小腸の腸管から吸収されて血液に入り、脂肪酸の形で脂肪組織の細胞に到達して体内に蓄積される。本発明の脂肪吸収抑制剤は、小腸からの脂肪の吸収を抑制するため、脂肪分の多い食事を摂取しても、脂肪分の体内への吸収を抑制できる。特に、食事前または食事時に摂取することで、摂取した脂肪の腸管からの吸収量を減少させ得る。 本発明の脂肪吸収抑制剤は、経口投与される。その剤形は、経口投与に適したものであればよく、適宜選択される。例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、内用液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤などが挙げられる。これらの製剤には、必要に応じて、賦形剤、結合剤、防腐剤、酸化安定剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤などの医薬の製剤技術分野において通常用いられる補助剤が用いられる。 本発明の脂肪吸収抑制剤は、食品、医薬品などとして利用される。食品、医薬品などの形状は、目的に応じて適宜設定される。例えば、当業者が通常用いる甘味料、香辛料、調味料、防腐剤、保存料、殺菌剤、酸化防止剤などの添加剤（例えば、デキストリン、デンプン、糖類、リン酸カルシウムなどの賦形剤、香料、香油など）を用いて、錠剤、顆粒剤などの形状に成形してもよく、あるいは、水、飲料などに溶解して、液剤としてもよい。また、溶液状、懸濁液状、シロップ状、顆粒状、クリーム状、ペースト状、ゼリー状などの所望の形状で、あるいは必要に応じて成形して使用してもよい。これらに含まれる脂肪吸収抑制剤の割合は、特に限定されず、使用目的、使用形態、および使用量に応じて適宜選択することができる。好ましくは、カプセル剤、顆粒剤、錠剤、または飲料の形態である。 カプセル剤の製造方法としては、内容物として上記コーヒージテルペン類またはコーヒーオイルを用いること以外は、従来公知のソフトカプセルの製造方法に従えばよい。このような製造方法としては、ロータリー式充填機を用いてカプセル皮膜シートで内容物を封入してカプセル製剤を成型する方法、滴下法によりシームレスカプセルを製造する方法などが挙げられる。 顆粒剤および錠剤は、適切な結合剤および賦形剤とともに成形される。顆粒剤の製造方法としては、公知の各種湿式、乾式などの造粒法が挙げられる。錠剤については、上記コーヒージテルペン類またはコーヒーオイルあるいはこれらを含有する顆粒剤に、適切な結合剤、賦形剤、崩壊剤、および必要に応じて滑沢剤を添加し、公知の打錠法により調製することができる。 飲料については、飲料水などの液体に、上記コーヒージテルペン類またはコーヒーオイルとともに、適切な糖、酸、香料などを添加して香味を調整し、公知の製法により調製することができる。上記コーヒージテルペン類またはコーヒーオイルを水溶液に添加する場合、これらは予め乳化しておくことが、水溶液中に均一に分散できる点で好ましい。乳化するために用いられる乳化剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。 本発明の脂肪吸収抑制剤は、食事前または食事中に摂取することが好ましい。本発明の脂肪吸収抑制剤は、例えば、カフェオールまたはカフェストールなどのジテルペン類換算で、通常、成人１回当たり２５〜５０ｍｇを、１日３回食事時に摂取することが好ましい。摂取量は、年齢や脂肪分の摂取量などに依存して適宜増減され得る。 次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 （実施例１：脂肪吸収抑制作用の確認） コーヒーオイル、カフェオール、カフェストール、およびそれらのパルミチン酸エステル体の脂肪吸収抑制作用を、オリーブ油負荷マウスへの経口投与による血清中トリグリセライド濃度の変化を測定することにより評価した。 コーヒーオイル、カフェオール（ＬＫＴラボラトリーズ社）、カフェストール（ＬＫＴラボラトリーズ社）、およびそれらのパルミチン酸エステル体（いずれもＬＫＴラボラトリーズ社）を、それぞれ５％(w/v)アラビアゴム水溶液に懸濁して、各水懸濁液を調製した。２０〜２４時間絶食したｄｄＹ系雄性マウス（６週齢、２５ｇ）に、水懸濁液を体重１ｋｇあたり１０ｍＬの割合でそれぞれ経口投与し、ただちにオリーブ油を体重１ｋｇあたり５ｍＬの割合で経口投与した。投与後２、４および６時間後に眼窩静脈より採血を行って血清中トリグリセライド濃度を測定した。血清中トリグリセライド濃度は、トリグリセライドＥ−テストワコー（和光純薬工業株式会社）を用いて測定した。結果を表１に示す。 表１からわかるように、いずれもオリーブ油の摂取による血中トリグリセライドの上昇（特に摂取２時間後）を強く抑制していた。また、ここでは、誘導体の代表例としてパルミチン酸エステル体を用いた場合を示したが、同様に酢酸、オレイン酸、リノレン酸、エイコサン酸、およびステアリン酸のカフェオールエステル体およびカフェストールエステル体も強い抑制を示した（データは示さず）。 （実施例２：乳化コーヒーオイルの脂肪吸収抑制作用の確認） コーヒーオイルとグリセリン脂肪酸エステル（花王株式会社）とを７：３(w/w)の割合で混合して、乳化機で乳化し、コーヒーオイル乳化物を得た。得られた乳化物を、上記実施例１と同様にｄｄＹ系雄性マウスに経口投与し、血清中トリグリセライド濃度を測定した。結果を表２に示す。 表２からわかるように、乳化したコーヒーオイルも、オリーブ油の摂取による血中トリグリセライドの上昇を強く抑制していた。 本発明によれば、カフェオール類やカフェストール類を含む強い脂肪吸収抑制活性を有する脂肪吸収抑制剤、およびこの脂肪吸収抑制剤を含む食品および医薬品が提供される。本発明の脂肪吸収抑制剤を食事前または食事時に摂取することにより、摂取された脂肪の腸管からの吸収脂肪量を減少させ得る。そのため、脂肪分の多い食事を摂取しても、脂肪分の体内への吸収を抑制できるため、肥満、動脈硬化、高血圧、心筋梗塞、脳梗塞、糖尿病などの生活習慣病の予防や治療に有用である。また、本発明の脂肪吸収抑制剤は、大量に摂取する必要がないため、例えば、食品本来の味を損なわない範囲で食品に添加することができる。 カフェオール類、カフェストール類、デヒドロカフェオール、およびデヒドロカフェストールからなる群より選択される少なくとも１つの化合物を有効成分として含む、脂肪吸収抑制剤であって、該カフェオール類が、以下の式：（式中、Ｒは、水素原子、パルミテート基、アセテート基、ステアレート基、リノレート基、エイコサネート基、またはオレエート基を表す）で表され、そして該カフェストール類が、以下の式：（式中、Ｒは、水素原子、パルミテート基、アセテート基、ステアレート基、リノレート基、エイコサネート基、またはオレエート基を表す）で表される、脂肪吸収抑制剤。 前記化合物が、コーヒー豆、コーヒーオイル、またはコーヒー抽出物由来である、請求項１に記載の脂肪吸収抑制剤。 コーヒーオイルを有効成分として含む、脂肪吸収抑制剤。 【課題】植物由来の脂肪吸収抑制作用を発現し得る成分を含有する安全な脂肪吸収抑制剤を提供すること。【解決手段】本発明の脂肪吸収抑制剤は、カフェオール類、カフェストール類、デヒドロカフェオール、およびデヒドロカフェストールからなる群より選択される少なくとも１つの化合物を有効成分として含む。好ましくは、有効成分である化合物は、コーヒー豆、コーヒーオイル、またはコーヒー抽出物由来である。本発明の脂肪吸収抑制剤を食事前または食事時に摂取することにより、摂取された脂肪の腸管からの吸収脂肪量を減少させ得る。【選択図】なし