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本田 一男 野部 浩司 JP 2011020957 公開特許公報(A) 20110203 2009167500 20090716 アルツハイマー病治療薬 ゼリア新薬工業株式会社 000108339 学校法人昭和大学 592019213 特許業務法人アルガ特許事務所 110000084 有賀 三幸 100068700 高野 登志雄 100077562 中嶋 俊夫 100096736 村田 正樹 100117156 山本 博人 100111028 本田 一男 野部 浩司 A61K 31/426 20060101AFI20110107BHJP A61K 31/427 20060101ALI20110107BHJP C07D 277/20 20060101ALI20110107BHJP C07D 277/56 20060101ALI20110107BHJP A61P 25/28 20060101ALI20110107BHJP C07D 417/12 20060101ALN20110107BHJP JPA61K31/426A61K31/427C07D277/56A61P25/28C07D417/12 2 ＯＬ 7 4C033 4C063 4C086 4C033AD13 4C033AD16 4C063AA01 4C063BB09 4C063CC62 4C063DD23 4C063EE01 4C086AA01 4C086AA02 4C086BC82 4C086GA07 4C086GA10 4C086NA14 4C086ZA16 本発明は、脳内アセチルコリン量を増加させるアルツハイマー病治療薬に関する。 アルツハイマー病の最も重要な症状が認知症である。このアルツハイマー型認知症は、神経伝達物質であるアセチルコリンの脳内濃度が異常に低下しており、その結果認知機能が低下した状態である。従って、アルツハイマー病の治療には、脳内アセチルコリン量を増加させればよい。アセチルコリン量を増加させる手段には、アセチルコリン合成を促進させる手段、アセチルコリン遊離を促進させる手段あるいはアセチルコリンの分解を抑制する手段等が考えられる。アセチルコリンの分解を抑制する手段として、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤があり、この作用機序を有するアルツハイマー治療薬としてはタクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンが知られている（非特許文献１、２）。 一方、ベンゾイルアミノチアゾール誘導体は、優れた消化管運動亢進作用を有し、上腹部不定愁訴、悪心、嘔吐、胸やけ等の症状を改善するための医薬として有用であることが知られている（特許文献１）。特許第３１８１９１９号公報薬学雑誌 １１９（２）１０１−１１３（１９９９）日薬理誌 １２４，１６３−１７０（２００４） 本発明の課題は、脳内アセチルコリン量を増加させる新たなアルツハイマー病治療薬を提供することにある。 そこで本発明者は、種々の化合物を対象として、脳組織を用いて脳内アセチルコリン量を増加させる作用を有する薬物をスクリーニングしてきたところ、前記消化管運動亢進作用を有することが知られているベンゾイルアミノチアゾール誘導体の中の特定の３種の化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用は極めて弱いにもかかわらず、アルツハイマー病治療薬として広く用いられているドネペジルよりも顕著に優れた脳内アセチルコリン量増加作用を有することを見出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は、２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−４−［２−［（２−イミダゾリジニデン）イミノ］エチルアミノカルボニル］−１，３−チアゾール、２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−４−［［２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］アミノカルボニル］−１，３−チアゾール、２−［Ｎ−（２−アセチルオキシ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール又はそれらの塩を有効成分とするアルツハイマー病治療薬を提供するものである。 また、本発明は、２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−４−［２−［（２−イミダゾリジニデン）イミノ］エチルアミノカルボニル］−１，３−チアゾール、２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−４−［［２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］アミノカルボニル］−１，３−チアゾール、２−［Ｎ−（２−アセチルオキシ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール又はそれらの塩を有効成分とする脳内アセチルコリン量増加剤を提供するものである。 本発明のアルツハイマー治療薬は、ドネペジルに比べてアセチルコリンエステラーゼ阻害作用は明確に弱いにもかかわらず、脳組織内のアセチルコリン量を顕著に増加させる作用を有することから、アルツハイマー型認知症の認知能力を改善する医薬として有用である。 本発明のアルツハイマー治療薬の有効成分は、２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−４−［２−［（２−イミダゾリジニデン）イミノ］エチルアミノカルボニル］−１，３−チアゾール（化合物１）、２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−４−［［２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］アミノカルボニル］−１，３−チアゾール（化合物２）、２−［Ｎ−（２−アセチルオキシ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール（化合物３）又はそれらの塩であり、これらの化合物は次式で表される（以下、本発明化合物ともいう）。 本発明化合物の塩としては、酸付加塩が挙げられ、より具体的には塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩が挙げられる。このうち、無機酸塩、特に塩酸塩が好ましい。また、本発明においては、これらの化合物の水和物も用いられる。 本発明化合物は、前記特許文献１に記載の方法により製造することができる。 本発明化合物又はその塩は、後述の実施例に示すように、脳組織におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害作用をほとんど示さない用量で、顕著に優れた脳内アセチルコリン量を増加させる作用を有する。一方、ドネペジルは、本発明化合物と同じ用量で強力なアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を示すが、脳内アセチルコリン量の増加作用は本発明化合物よりも明らかに低かった。また、特許文献１に記載の化合物であって、消化管運動亢進作用が優れており、機能性ディスペプシア治療作用を有するアコチアミド（２−［Ｎ−（４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール）の脳内アセチルコリン増加作用は本発明化合物に比べて明らかに弱かった。本発明化合物の脳内アセチルコリン増加作用は、本発明化合物に特有の作用であり、その作用機序はアセチルコリンエステラーゼ阻害以外の作用によるものと考えられる。 本発明のアルツハイマー病治療薬は、アルツハイマー型認知症における認知機能を改善し、アルツハイマー病の進行を抑制する。認知機能の改善としては、記憶、見当識、学習、注意、空間認知、問題解決力、などの改善がある。 本発明のアルツハイマー病治療薬は、薬学的に許容されている担体や補助剤を配合して、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口投与の形態としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のごとき固形製剤とすることができる。固形製剤においては、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロースなどの賦形剤；セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチンなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤等、適当な添加剤と組み合わせることができる。 また、これらの固形製剤をヒドロキシメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、メタアクリレートコーポリマーなどの被覆用基剤を用いて放出制御製剤とすることができ、さらに、液剤、懸濁剤、乳濁剤のごとき液体製剤とすることもできる。 非経口投与の形態としては、注射剤とすることができる。この場合、例えば水、エタノール、グリセリン、慣用されている界面活性剤などと組み合わせることができる。また、適当な基剤を用いて坐剤とすることもできる。 本発明のアルツハイマー病治療薬における本発明化合物の投与量は、その投与方法、製剤形態、患者の症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。通常、成人に対する１日の経口投与量は、１０〜１０００ｍｇであり、好ましくは５０〜６００ｍｇであり、さらに好ましくは１８０〜５００ｍｇである。これを１日１回または２〜３回に分けて投与することが好ましい。 次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。試験例１（ラット摘出脳を用いたアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）活性阻害作用） ラット脳より調製したＡＣｈＥ標本を用いてＡＣｈＥ活性を測定した。測定法はＧｅｏｒｇｅ，Ｌ．Ｅらの方法を基に一部変更して行った（Ｅｌｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７：８８−９５、１９６１）。 ラットはエーテル過量吸入により麻酔し大脳を摘出した。大脳を湿重量の２０倍量の０．５％トリトンＸ−１００を含むリン酸緩衝液（ＰＢＳ）中で氷冷下、ホモジナイズした。調製したホモジネートを５℃で３，０００ｇｘｇ、１０分間の遠心分離を行い、得られた上清を酵素標本とした。 ＡＣｈＥ活性は、発色基質である５，５’−ジチオビス−２−ニトロベンゾエート（ＤＴＮＢ）溶液（１０ｍＭ ＤＴＮＢ及び０．１５％ ＮａＨＣＯ3を含むＰＢＳ）、２００μＭ ＡｔｈＣｈ（Ａｃｅｔｙｌｔｈｉｏｃｈｏｌｉｎｅ）、４５０μｇプロテイン／ｍＬ酵素標本を含むＰＢＳ（酵素反応液）を混合し、３７℃で３０分間の反応を行い測定した。化合物のＡＣｈＥ阻害作用は、溶媒を添加した時の酵素活性と化合物を添加（最終濃度１μＭ）した時の酵素活性から阻害率を算出しＡＣｈＥ阻害作用とした。結果を表１に示す。試験例２（ラット摘出脳スライスを用いたＡＣｈ遊離促進作用） ラットをエーテル過量吸入により麻酔し全脳を摘出した。全脳を脳スライサーにて幅２ｍｍに切り分け脳スライスとした。脳スライスは３７℃の人工脳脊髄液（１２４ｍＭ ＮａＣｌ、３．０ｍＭ ＫＣｌ、１．５ｍＭ ＣａＣｌ2、１．３ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．０ｍＭ ＮａＨＰＯ4、２６ｍＭ ＮａＨＣＯ3、２０ｍＭ グルコース含有）中でインキュベートし、電圧１００Ｖ、頻度２０Ｈｚ、刺激持続時間１．２５ｍｓｅｃで処理時間１分として電気刺激を行った。電気刺激後、脳スライスを急冷し１００μＭ ＥＤＴＡを含む０．１Ｍ 過塩素酸（ＰＣＡ）溶液で反応を停止させた。反応停止後、内部標準液を添加し超音波破砕機でホモジネートを調製し、２０，０００ｘｇ、１０分間の遠心分離を行い、得られた上清をｐＨ５．０に調整し０．４５μｍマイクロフィルターにて濾過し、ＨＰＬＣ用サンプルとし、ＡＣｈ分析用ＨＰＬＣシステムにてＡＣｈ量を測定した。化合物は電気刺激前に人工脳脊髄液中に添加（最終濃度１μＭ）した。電気刺激時の化合物による脳スライスからのＡＣｈ量を、電気刺激のみ施行した脳スライスからのＡＣｈ量から電気刺激しない脳スライスからのＡＣｈ量を差し引いたＡＣｈ量を１００％として、化合物によるＡＣｈ量上昇率を算出し化合物のＡＣｈ遊離促進作用とした。結果を表１に示す。 表１から明らかなように、本発明化合物又はその塩は、脳組織におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害作用をほとんど示さない用量で、顕著に優れた脳内アセチルコリン量を増加させる作用を有する。一方、ドネペジルは、本発明化合物と同じ用量で強力なアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を示すが、脳内アセチルコリン量の増加作用は本発明化合物よりも明らかに低かった。また、アコチアミドの脳内アセチルコリン増加作用は本発明化合物に比べて明らかに弱かった。 ２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−４−［２−［（２−イミダゾリジニデン）イミノ］エチルアミノカルボニル］−１，３−チアゾール、２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−４−［［２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］アミノカルボニル］−１，３−チアゾール、２−［Ｎ−（２−アセチルオキシ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール又はそれらの塩を有効成分とするアルツハイマー病治療薬。 ２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−４−［２−［（２−イミダゾリジニデン）イミノ］エチルアミノカルボニル］−１，３−チアゾール、２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−４−［［２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］アミノカルボニル］−１，３−チアゾール、２−［Ｎ−（２−アセチルオキシ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール又はそれらの塩を有効成分とする脳内アセチルコリン量増加剤。 【課題】脳内アセチルコリン量を増加させる新たなアルツハイマー病治療薬を提供する。【解決手段】２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−４−［２−［（２−イミダゾリジニデン）イミノ］エチルアミノカルボニル］−１，３−チアゾール、２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−４−［［２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］アミノカルボニル］−１，３−チアゾール、２−［Ｎ−（２−アセチルオキシ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−４−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル］−１，３−チアゾール又はそれらの塩を有効成分とするアルツハイマー病治療薬。【選択図】なし

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