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田代 容子 本間 明日香 JP 2009298724 公開特許公報(A) 20091224 2008154501 20080612 コラーゲン産生促進剤及び皮膚外用剤 ヒノキ新薬株式会社 391064131 稲木 次之 100062373 加藤 和彦 100110906 田代 容子 本間 明日香 A61K 8/35 20060101AFI20091127BHJP A61P 17/02 20060101ALI20091127BHJP A61P 43/00 20060101ALI20091127BHJP A61K 31/122 20060101ALI20091127BHJP A61Q 19/08 20060101ALI20091127BHJP A61P 17/18 20060101ALI20091127BHJP A61Q 19/00 20060101ALI20091127BHJP JPA61K8/35A61P17/02A61P43/00 107A61K31/122A61Q19/08A61P17/18A61Q19/00 3 2 ＯＬ 9 4C083 4C206 4C083AA112 4C083AA122 4C083AB032 4C083AC022 4C083AC102 4C083AC122 4C083AC211 4C083AC212 4C083AC242 4C083AC392 4C083AC422 4C083AC432 4C083AC482 4C083AC642 4C083AD042 4C083AD092 4C083AD282 4C083AD492 4C083AD532 4C083AD572 4C083AD622 4C083CC03 4C083CC04 4C083CC05 4C083DD23 4C083DD27 4C083DD31 4C083EE12 4C206AA01 4C206AA02 4C206CB21 4C206MA01 4C206MA04 4C206MA83 4C206NA14 4C206ZA89 4C206ZB21 本発明はコラーゲンの産生を促進するコラーゲン産生促進剤、及び皮膚のはり・弾力の低下によるしわ・たるみといった皮膚の老化現象の防止や、肌荒れや紫外線による皮膚の炎症などを予防・改善する創傷治癒促進に特に有用な皮膚外用剤に関する。 コラーゲンは、我々の体全体あるいは臓器の支持、補強、結合など、体の構造の維持に重要な役割を果たしている。そして、体の全タンパク量の約１／３はコラーゲンとも言われており、特に皮膚、骨、軟骨、腱、血管壁などに大量に存在している。全コラーゲンの約４０％が皮膚に、１０〜２０％が骨・軟骨に、７〜８％が血管に存在しているとのことである。 そして、さらに細胞レベルでは、コラーゲンは細胞間に存在し、細胞の保護や細胞の接着など重要な生理的役割も果たしている。また、組織が傷害された際などは、真皮繊維芽細胞におけるコラーゲン等の繊維成分の産生は、炎症や創傷の治癒過程においても重要な役割を担うことが報告されている。 しかし、このように生体において重要な役割を持つコラーゲンであるが、紫外線やストレス、さらには加齢による新陳代謝の衰えなどによって減少し、様々な障害を引き起こすことが報告されている。特に、皮膚ではその乾燥重量の７０％をコラーゲンがしめており、コラーゲンの減少にともない、はり・弾力の低下が著しく、ひいては、しわやたるみといった肌の加齢変化を生じさせるものである。 そのようななか、近年コラーゲン産生促進作用を有することで知られているビタミンＡ（レチノイド）が皮膚の加齢変化を予防・改善する薬物として注目され、ビタミンＡの一種であるレチノイン酸やレチノールが皮膚外用剤として用いられるようになった。しかしレチノイン酸は肌へ塗布した際、炎症や角質剥離、刺激感など非常に副作用が強いため、現在は医師による指導がない限り一般には使用できない状態である。もう一方のレチノールにおいても、レチノイン酸ほどではないが副作用があることが知られている。加えて、レチノイン酸やレチノールは熱や酸素により不安定化しやすい物質である。 また近年においては、ビタミンＡ以外で顕著なコラーゲン産生促進効果を有する物質が強く望まれている。そこで、本発明においては、コラーゲン産生を促進し、コラーゲンの減少にともなう、はり・弾力の低下、ひいては、しわやたるみといった肌の加齢変化を予防・改善し、加えて炎症や創傷の治癒過程にも有効な新規有用物質を含む皮膚外用剤を提供することを目的とする。 なお本発明は新規の有効成分に係るものであるため、関連する先行技術文献情報として特記すべきものはない。 前記目的を達成するために、本発明者らは、安全性に優れた物質の中から、コラーゲン産生促進効果を発現させる物質を得るべく鋭意研究を重ねた結果、従来は細胞賦活剤や防腐剤としてのみ知られたツヤプリシンが顕著なコラーゲンの産生促進効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 すなわち本発明はツヤプリシンを有効成分として含有するコラーゲン産生促進剤を提供するものである。以下、本発明の構成について詳述する。 本発明に用いられるツヤプリシンとはトロポロン化合物で、天然には青森ヒバや台湾ヒノキの精油から抽出される成分である。ツヤプリシンには、α−ツヤプリシン、β−ツヤプリシン、γ−ツヤプリシンなどの異性体が知られている。特に、β−ツヤプリシンはヒノキチオールとも呼ばれ、天然、合成に関わらず、通常、医薬品、化粧品等の分野で殺菌剤、細胞賦活剤等として幅広く利用されている化合物である。ツヤプリシン、もしくはその誘導体がとりわけ好ましい。 本発明のコラーゲン産生促進剤を皮膚外用剤に配合する際の配合量は、皮膚外用剤の用途に応じて調整することができるが、安定性、安全性などの点からは、限定しないが０．００００１重量％〜２．０重量％が好ましく、さらには０．０００１重量％〜０．５重量％がより好ましい。 本発明のコラーゲン産生促進剤を配合する皮膚外用剤には、前記の必須成分に加えて、必要に応じ、本発明の効果を損なわない範囲内で化粧料、医薬部外品、医薬品等に一般に用いられる各種成分、水性成分、保湿剤、増粘剤、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、防腐剤、酸化防止剤、香料、色剤、薬剤、生薬等を配合できる。また、本発明のコラーゲン産生促進剤を配合する皮膚外用剤の剤型は任意であり、例えば化粧水等の可溶化系、乳液、クリーム等の乳化系、あるいは軟膏、粉末分散系、水−油二層系、水−油−粉三層系等のような剤型でもかまわない。 本発明の実施例を以下にあげて説明するが、これらは本発明を限定するものではない。 ３次元培養ヒト皮膚モデルを用いたツヤプリシン含有外用剤のコラーゲン産生促進効果の評価（１）試験例１［試験品］ヒノキチオール水溶液（ヒノキチオール 純度９８（Ｗ／Ｗ）％以上）：６０．９μｍｏｌ／Ｌ陽性対照 ビタミンＡパルミテート水溶液（ビタミンＡとして１７０万単位／ｇ）：１７００ＩＵ／ｇ陰性対象 無添加 上記の試験品をそれぞれ３次元培養ヒト皮膚モデルに添加処理した。陽性対照のビタミンＡパルミテートの濃度は、通常医薬部外品の薬剤として用いられている濃度のなかでも比較的高い濃度のものを用いた。［３次元培養ヒト皮膚モデル］ ３次元培養ヒト皮膚モデルは、ヒトの皮膚モデルとして、安全性評価や有用性評価に広く用いられている。３次元培養ヒト皮膚モデルは、ＴＥＳＴＳＫＩＮ ＬＳＥ−ｄ（東洋紡績）を用いた。［コラーゲン産生促進効果の評価］ ２４時間、４８時間培養後の培地中のコラーゲンを、市販のコラーゲン定量用キット（ＡＣＢｉｏ社製ヒトコラーゲン タイプ１ ＥＬＩＳＡ）を用いて酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ法）により定量した。 表１に示したように、本発明のツヤプリシンの１つであるヒノキチオールは、４８時間の培養後、コラーゲン産生促進効果を有することがすでに報告されているビタミンＡパルミテート（非特許文献１）の３倍、無添加対照の３．６倍と、コラーゲン産生が著しく促進されていた。「Ｆｒａｇｒａｎｃｅ Ｊｏｕｒｎａｌ，臨時増刊号 Ｎｏ．１５」、フレグランスジャーナル社、１９９６年、ｐ．１５４−１６２（２）試験例２ヒノキチオール水溶液：＜１＞６．０９，＜２＞６０．９μｍｏｌ／Ｌ陽性対照 ビタミンＡパルミテート水溶液：１５３０ＩＵ／ｇコラゲナーゼ阻害剤 硫酸アルミニウム水溶液：７５．０３μｍｏｌ／Ｌ陰性対照 無添加上記の試験品をそれぞれ３次元培養ヒト皮膚モデルに添加処理した。［細胞賦活効果の評価］４８時間培養後の培養細胞の細胞賦活作用（細胞生存率）をＭＴＴ（３−［４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ］−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）法を用いて測定した。 表２に示したように、本発明のツヤプリシンの１つであるヒノキチオールは、４８時間の培養後、濃度依存的にコラーゲン産生促進効果を高めることが明らかとなった。さらに、コラゲナーゼ阻害剤として知られているアルミニウム（非特許文献２）を添加しても、ヒノキチオールが配合されていない場合には、２４−４８時間後にコラーゲン産生量がわずかに増えたのみであった。従って、本発明のコラーゲン産生促進効果はコラゲナーゼの阻害作用では説明できない別の機能であることが明らかとなった。「Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ」、（米国）、米国研究病理学会、２００１年１２月、第１５９巻、第６号、ｐ．１９８１−１９８６ さらに、表３に示したように、本発明のツヤプリシンの１つであるヒノキチオール（β−ツヤプリシン）のコラーゲン産生促進効果は、細胞賦活作用との相関もなく、このことから、単に細胞賦活効果及び代謝促進によりコラーゲン産生が促進されたわけでないことが明らかとなった。 次に、表４の組成物（実施例１、比較例１）の処方を常法により調整し、２ヶ月間の実使用試験を行った。パネラーとしては皮膚の乾燥、しわ、たるみ等の症状を顕著に呈する３０代後半〜５０代の女性２０名を用いた。これらの組成物は１日朝・晩２回、２ヶ月間使用してもらい、使用試験開始前及び使用試験終了後に皮膚の状況について「改善した」、「やや改善」、「変化なし」の３段階にて評価した。試験の結果は各評価を得たパネラー数にて表５に示した。 表５に示されるように、皮膚の乾燥、はり・弾力の低下、しわ・たるみ等の改善状況については、実施例の本発明は比較例のものに比べて優れた改善効果を有していることが認められた。また、実施例使用群において、皮膚刺激性反応や皮膚感作性反応を示したパネラーも存在しなかった。 以下に、本発明のコラーゲン産生促進剤を用いた種々の処方例を示す。なお、各製剤についての製造方法は、化粧水については各成分を計量後、撹拌溶解して調整し、乳液、クリーム、美容液については、各成分を計量後、約８０℃に加温した水相に同温度に加温した油相を加え、撹拌乳化し、室温まで冷却し調整した。 処方例１ 化粧水 ヒノキチオール ０．００１（重量％） グリチルリチン酸ジカリウム ０．５ 水素添加大豆リン脂質 １．０ エゾウコギエキス ２．０ ヒドロキシエチルセルロース ０．５ １，３−ブチレングリコール ３．０ パラベン ０．２ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．３ アルコール ５．０ 香料 ０．０３ 精製水 残 量 配合例２ 乳液 ヒノキチオール ０．０１（重量％） パルミチン酸レチノール ０．１ フォスファチジルエタノールアミン １．０ セラミド ０．１ 甘草エキス １．０ カルボキシビニルポリマー ０．３ １，３−ブチレングリコール ５．０ パラベン ０．２ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．１ ポリグリセリン脂肪酸エステル １．０ ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル ０．３ 流動パラフィン ３．０ 水酸化カリウム ０．０７ 香料 ０．０３ 精製水 残 量 配合例３ クリーム ヒノキチオール ０．１（重量％） グリチルレチン酸ステアリル ０．２ 酢酸レチノール ０．１ ニコチン酸トコフェロール ０．２ コレステロール １．０ リゾフォスファチジルコリン １．０ オリーブ油 ５．０ グリセリン １５．０ パラベン ０．２ カルボキシビニルポリマー ０．３ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．１ モノグリセリン脂肪酸エステル ５．０ プロピレングリコール脂肪酸エステル ５．０ ポリエチレングリコール脂肪酸エステル ０．５ スクワラン １０．０ ベヘニルアルコール ３．０ ステアリン酸 １．０ 植物エキス ２．０ 香料 ０．０３ 精製水 残 量 配合例４ 美容液 ヒノキチオール ０．５（重量％） 酢酸トコフェロール ０．５ サフラワー油 １．０ ヒドロキシエチルセルロース ０．６ ジプロピレングリコール １０．０ パラベン ０．２ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．１ ポリグリセリン脂肪酸エステル ２．０ ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル ０．５ スクワラン ５．０ ステアリン酸 １．０ 植物エキス ２．０ 香料 ０．０３ 精製水 残 量 以上詳述したように、本発明のコラーゲン産生促進剤は、コラーゲンの減少にともなう、はり・弾力の低下、ひいては、しわやたるみといった肌の加齢変化を予防・改善し、加えて炎症や創傷の治癒過程にも有効な効果を示すものであり、産業上大きな価値を有する。表１によって示されたコラーゲン産生促進効果を図示する。表２によって示されたコラーゲン産生促進効果を図示する。ツヤプリシンを有効成分とするコラーゲン産生促進剤。ツヤプリシンをコラーゲン産生促進剤として含有する、皮膚の老化防止及び創傷治癒促進効果を有する皮膚外用剤。前記ツヤプリシンがβ−ツヤプリシンである請求項１記載のコラーゲン産生促進剤又は請求項２記載の皮膚外用剤。 【課題】 コラーゲン産生を促進し、コラーゲンの減少にともなう、はり・弾力の低下、ひいては、しわやたるみといった肌の加齢変化を予防・改善し、加えて炎症や創傷の治癒過程にも有効な皮膚外用剤を提供することを目的とする。 【解決手段】 有効成分として、０．００００１重量％〜２．０重量％のβ−ツヤプリシンを含有させ、必要に応じて化粧料、医薬部外品、医薬品等に一般に用いられる各種成分を配合してなるコラーゲン産生促進剤。【選択図】 図２

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