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| タイトル： | 公表特許公報(A)_加圧式定量吸入器のための安定な薬剤溶液配合物 |
| 出願番号： | 2007500175 |
| 年次： | 2007 |
| IPC分類： | A61K 31/4704,A61K 9/08,A61K 9/12,A61K 47/06,A61K 47/10,A61K 47/04,A61P 11/08,A61P 11/06,A61P 11/00,A61M 11/02,A61K 31/58,A61P 29/00 |
特許情報キャッシュ
デビッド・ルイス デビッド・ガンダートン ブライアン・ミーキン マウリツィオ・デルカナーレ ファウスト・ピヴェッティ JP 2007523942 公表特許公報(A) 20070823 2007500175 20050225 加圧式定量吸入器のための安定な薬剤溶液配合物 チエシイ・ファルマセウテイシイ・エス・ペー・アー 503332606 ＣＨＩＥＳＩ ＦＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＩ Ｓ．Ｐ．Ａ． 柳川 泰男 100074675 デビッド・ルイス デビッド・ガンダートン ブライアン・ミーキン マウリツィオ・デルカナーレ ファウスト・ピヴェッティ US 60/547,798 20040227 EP 04011424.1 20040513 A61K 31/4704 20060101AFI20070727BHJP A61K 9/08 20060101ALI20070727BHJP A61K 9/12 20060101ALI20070727BHJP A61K 47/06 20060101ALI20070727BHJP A61K 47/10 20060101ALI20070727BHJP A61K 47/04 20060101ALI20070727BHJP A61P 11/08 20060101ALI20070727BHJP A61P 11/06 20060101ALI20070727BHJP A61P 11/00 20060101ALI20070727BHJP A61M 11/02 20060101ALI20070727BHJP A61K 31/58 20060101ALN20070727BHJP A61P 29/00 20060101ALN20070727BHJP JPA61K31/4704A61K9/08A61K9/12A61K47/06A61K47/10A61K47/04A61P11/08A61P11/06A61P11/00A61M11/02A61K31/58A61P29/00 AP(BW,GH,GM,KE,LS,MW,MZ,NA,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),EP(AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,MC,NL,PL,PT,RO,SE,SI,SK,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,MN,MW,MX,MZ,NA,NI,NO,NZ,OM,PG,PH,PL,PT,RO,RU,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,SY,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC,VN,YU,ZA,ZM,ZW EP2005002042 20050225 WO2005084640 20050915 24 20060825 １．テフロン 4C076 4C086 4C076AA11 4C076AA13 4C076AA25 4C076BB22 4C076CC04 4C076CC15 4C076DD22Q 4C076DD35 4C076DD37E 4C076FF11 4C076FF12 4C076FF36 4C076FF68 4C076GG41 4C076GG45 4C086AA01 4C086BC28 4C086DA12 4C086MA03 4C086MA05 4C086MA13 4C086MA17 4C086MA57 4C086NA03 4C086NA10 4C086NA14 4C086ZA59 4C086ZA60 4C086ZA61 4C086ZB11 本発明は、エーロゾル投与に適した加圧式の定量吸入器（ＭＤＩ）に用いられる安定な薬剤溶液配合物に関する。特に、本発明は、β２作用薬（アゴニスト）である８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその塩（塩酸塩は、以後、ＴＡ−２００５と呼ばれる）を含み、かつ薬学的に許容される保存期間の間、室温で安定なエーロゾル投与に適する加圧式の定量吸入器（ＭＤＩ）に用いられる溶液に関する。 加圧式定量吸入器は、吸入により気道に薬剤製品を投与するためのよく知られた装置である。 吸入によって通常放出される薬物には、気管支拡張薬、例えば、β２作用薬および抗コリン薬、コルチコステロイド、抗ロイコトリエン薬、抗アレルギー薬、および吸入で有効に投与され、これにより治療効能を増進させ、副作用を減少させるその他の物質が含まれる。 ＭＤＩは、エーロゾルとして薬剤製品を含む小滴を気道に放出するために噴射剤を使用する。ＭＤＩを介するエーロゾル投与のための配合物は、溶液または懸濁液である。溶液配合物は、有効成分及び賦形剤が噴射剤溶媒またはエタノールのような適当な補助溶媒とのその混合物中に完全に溶解しているために均質であるという利点を有する。溶液配合物はまた、懸濁液配合物に起因する物理的な安定性の問題の回避を不要とし、より安定した均一な投薬量の投与を保証する。 長年の間、薬学的使用のためのエーロゾルに用いられる好ましい噴射剤は、フレオンまたはＣＦＣ、例えばＣＣｌ3Ｆ（フレオン１１又はＣＦＣ−１１）、ＣＣｌ2Ｆ2（フレオン１２又はＣＦＣ−１２）、およびＣＣｌＦ2−ＣＣｌＦ2（フレオン１１４又はＣＦＣ−１１４）と通常呼ばれる塩化フッ化炭素のグループであった。 最近になって、フレオン１１やフレオン１２などの塩化フッ化炭素（ＣＦＣ）噴射剤は、オゾン層の破壊に関係があることが示唆され、それらの製造は段階的に廃止されている。 ヒドロフルオロアルカン［（ＨＦＡ）、フッ化炭化水素（ＨＦＣ）としても知られている］は塩素を含まず、オゾンをそれほど破壊しないと考えられ、よってこれらはＣＦＣの代用物として提案されている。 ＨＦＡ、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）は、非ＣＦＣ含有噴射剤の最有力候補であると認識され、そしてそのようなＨＦＡ噴射剤系を使用する多数の薬用エーロゾル配合物が開示されている。 ＨＦＡ噴射剤、特にＨＦＡ１３４ａ（比誘電率Ｄ≧９．５）がＣＦＣ溶媒（Ｄ≦２．３）に比べて高い極性を有するため、ＨＦＡ溶液配合物は、ＣＦＣ配合物に比べてより大きな程度で化学的安定性の問題に遭遇する可能性がある。 フェニルアルキルアミノ誘導体の分類に属する気管支拡張薬β２作用薬が関係している場合には、安定したＨＦＡ溶液配合物の調製は重要である。特に、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンは、この種の溶媒中で化学的安定性の問題を受けやすく、そしてそれは化学的分解が非常に起こりやすい。 さらに、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンは、高い効能があり、そしてその投薬量−強さレベルは、ＭＤＩによって投与される多くの他の薬物よりかなり少ない。このように、エーロゾル配合物中のその濃度が非常に低いと、その化学−物理的な特性と共に、ＭＤＩによって投与されるときに、安定であって、かつ優れた投薬量の再現性を提供する配合物を調製することの難しさが増大する。 上記に説明した問題を考慮すると、冷却の使用を必要とせず、環境条件の温度での保存の間、化学的および物理的に安定したままであって、かつ充分な有効期間をもつ８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその治療薬用の塩、特に塩酸塩（すなわち、ＴＡ−２００５）の薬学的用量の提供を目指したＭＤＩによって投与するためのＨＦＡ溶液の形態である配合物を提供することは非常に有用である。 従って、本発明の一つの目的は、室温での充分な保存期間をもつ、薬学的用量の８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその塩類を、肺疾患、例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を患っている患者の下気道に提供するための、ＭＤＩによって投与されるＨＦＡ溶液の形態である配合物を提供することにある。 本発明によると、液化されたＨＦＡ噴射剤、薬学的に許容できるアルコールから選ばれる補助溶媒、そして特定量の高濃度（すなわち、約１０Ｍ以上、好ましくは約１２Ｍ以上、特に約１５Ｍ）のリン酸の溶液中に、有効成分である８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその塩類、特に塩酸塩を含む薬剤組成物が提供される。この溶液の見かけのｐＨは２．５と５．５との間にある。 上記の配合物は、好ましくは有効成分が完全に溶解されている溶液である。 本発明の配合物は、内部金属表面の一部もしくは全部がステンレス綱、アルマイトから作られているか、あるいは不活性有機被膜で内張されている加圧式ＭＤＩの中に収容されていてもよい。 実際のところ、ＨＦＡ溶液配合物中での８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその塩類の化学的安定性は、缶の種類の適切な選択の上に高濃度のリン酸を特定量にて使用することによって、劇的に向上できることが見出された。 なお、リン酸の安定化の効果は配合物中のｗ／ｗパーセント量と厳密に相関していない。約１５Ｍのリン酸を使用する場合、それは配合物の全質量に対する量として、０．０００４乃至０．０４０％の濃度範囲、好ましくは０．０００８ｗ／ｗ乃至０．００７５％ｗ／ｗの濃度範囲で存在する。 相当する見かけのｐＨ範囲は２．５乃至５．５、好ましくは３．０乃至５．５、より好ましくは３．５乃至５．０である。 「見かけの」という規定は、ｐＨが、実際には水が主成分（モル分率＞０．９５）の水性液体の特性であることを考慮して使用されている。本発明者の研究で使用されるＨＦＡ−エタノール溶媒のような相対的に非プロトン性の溶媒中では、プロトンは水和されず、それらの活性係数は水性溶液中のそれらとは大きく異なる。ＥＭＦに関するネルンストの式を適用して、ｐＨ計のガラス電極システムは、プロトン濃度および溶媒の極性に従って可変のミリボルト出力を発生させることができるが、「ｐＨ」計の表示は真のｐＨ値ではない。計器の表示は、見かけのｐＨまたは酸性度関数（ｐＨ’）を表している。 既に報告したことであるが、濃度４μｇ／５０μＬの８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン・ＨＣｌ［ＴＡ−２００５］を、本出願人によって開発された方法により、市場で入手可能なモデル溶媒システム（ＨＦＡ ４３−１０ＭＥＥ，Ｖｅｒｔｒｅｌ ＸＦ，デュポン）で、無機酸、特に０．０８Ｍ塩酸を用いて滴定した場合、そのｐＨ’プロフィールは、ほぼｐＨ’＝５．０まで浅い負の傾斜を示し、その後、酸性度関数は急激に下がった。 そしてまた、低濃度、例えば、１μｇ／５０μＬ（０．００２％ｗ／ｖ）のＴＡ−２００５で、０．０８ＭＨＣｌの存在下では、ｐＨ範囲は２．５〜５．５であり、安定化の程度が酸のパーセント量で決定されることが見出されている。 さらに実験を行なった結果、ＴＡ−２００５が高濃度のリン酸、特に約１５Ｍまたは８５％のリン酸によって驚くほどより安定させることができることが判明した。この点については詳細に後述する。 実際のところ、ＨＦＡ噴射剤および補助溶媒の溶液中でのＴＡ−２００５の化学分解は溶液の酸性度関数にだけ依存するのではなく、検出限界レベルの金属イオンによる触媒作用によって引き起こされ、しかもＴＡ−２００５の安定性は、高濃度のリン酸を特定量で溶液に添加して、厳密に規定された範囲での見かけｐＨに調整するのみならず、金属イオンを隔離することによって高めることができることが今回判明した。 さらに、特に一部または全部が不活性有機被膜で内張されている内部表面を持つ、不活性な容器の使用により、ＨＦＡ噴射剤溶液中の有効成分の安定性が高められることが観察された。 本発明のある実施例によると、噴射剤としてＨＦＡ１３４ａ、次いで補助溶媒として約８乃至約１５％ｗ／ｗのエタノールを含み、さらに０．０００４％ｗ／ｗ乃至０．００７５％ｗ／ｗの８５％（１５．２Ｍ）のリン酸を含む、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン溶液からなる薬剤組成物が充填されている、不活性被膜で内張りされた容器からなる薬剤用量を投与するための加圧式ＭＤＩが提供される。 上記溶液の見かけのｐＨは３．０と５．５の間にある。「％ｗ／ｗ」の表示は、組成物の全質量に関する構成成分の質量パーセントを意味する。 上記容器に充填される組成物中の有効成分は、室温で優れた化学的安定および保存寿命を示し、そして薬剤の重要な変化は、その初期値から分析評価における５％の変化と定義されている「Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ｎｅｗ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」に言及するＩＣＨガイドラインＱ１Ａの要求を満たす。 本発明の製薬用配合物は、吸入器の作動に際してエーロゾル粒子の質量メジアン空気力学的径（ＭＭＡＤ）を増加させるために、さらに賦形剤、特に低揮発成分を含んでもさしつかえない。 しかしながら、配合物への他の成分の添加は避けることが好ましい。 ＷＯ９８／３４５９６において、該出願人は、有効成分、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含有する噴射剤、補助溶媒からなり、そしてさらに吸入器の作動に際してエーロゾル粒子の質量メジアン空気力学的径（ＭＭＡＤ）を増加させるための低揮発性成分を含む、エーロゾル吸入器での使用のための溶液組成物を記述している。この出願は、有効成分の化学的安定性の技術的な問題に向けられたものではなく、むしろ肺への薬物の放出に関係している。 ２０００年６月２日にＷＯ００／３０６０８（’６０８）として公開された、９９年１１月２３日の出願のＰＣＴ／ＥＰ９９／０９００２号において、該出願人は、前記吸入器の内部表面の一部または全部がステンレス綱、アルマイトから作られている、あるいは不活性有機被膜で内張されていることを特徴とする、ヒドロフルオロカーボン噴射剤、補助溶媒および任意の低揮発成分中の有効成分の溶液を投与するための加圧式ＭＤＩを開示している。この’６０８出願では、組成物中の有効成分の化学的安定性を改善するための、無機酸、特にリン酸の重要な役割についての言及がない。それどころか、酸の有無にかかわらず、臭化イプラトロピウム（可能な有効成分のひとつ）が特定の種類の缶中で安定にあることを述べている。 ＥＰ６７３２４０は、ＨＦＡを含むエーロゾル溶液配合物中の有効成分の化学分解を防ぐために、安定剤として酸の使用を提案している。大部分の実施例は抗コリン作用薬である臭化イプラトロピウムに関するものであり、そしてβ２作用薬、すなわちフェノテロールについてはひとつの実施例が提示されている。サルブタモールの記載もあるが、例示的な配合例は記載されていない。安定性のデータは、臭化イプラトロピウムについてのみ報告されており、有機酸と無機酸との使用の間に違いは生じていない。リン酸は、可能な無機酸の一つとして例示されているだけである。さらにまた、臭化イプラトロピウムは別として、ＥＰ６７３２４０において、缶中の組成物全体の安定性を損なうことなく、薬品を安定にするために添加されるべき酸の量に関する手引きが与えられていない。唯一のヒントは、５頁の１５乃至１６行に見つけることができ、無機酸の量をｐＨ値が１乃至７のように、非常に幅広くかつ一般的な範囲を得るために添加するべきであると述べている。 ＷＯ９８／３４５９６は、噴射剤および有効成分の溶解と同様に安定性も助けることができる生理学的に許容可能なポリマーを含む溶液配合物に言及している。 ＷＯ００／０６１２１は、懸濁液および溶液のエーロゾルの調製における、一酸化二窒素およびヒドロフルオロアルカンのエーロゾル用噴射剤混合物に言及している。一酸化二窒素の使用は、酸化に敏感な有効成分の保存に関して安定性を改善するかもしれない。硫酸レボサルブタモール、フマル酸ホルモテロールおよびキシナホ酸サルメテロールのようなβ２作用薬に関しては、懸濁液に関連した例だけが報告されている。 本出願人のＥＰ１１５７６８９（’６８９）において、様々な量のＨＣｌ０．０８Ｍ（１．０および１．４μＬ）により安定させた８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩（ＴＡ−２００５）３．５μｇ／５０μＬ用量、１２％ｗ／ｗのエタノール、１％ｗ／ｗのミリスチン酸イソプロピルを含むＨＦＡ１３４ａ溶液配合物の安定性データが報告されている（実施例７）。 ＴＡ−２００５が比較的高い濃度（例えば、３．５μｇ／５０μＬ）で存在するならば、そして直立状態の姿勢で保存された場合には、その配合物は、かなり良い安定性を示すと思われる。しかし、本発明者がＴＡ−２００５の低い濃度(例えば、１μｇ／６３μＬ)で繰り返し試験を行ったところ、配合物中の有効成分の進行的な分解の発生が判明した（比較例１および３を参照のこと）。 さらに、’６８９で例示された配合物は、放出された粒子のＭＭＡＤ（質量メジアン空気力学的径）を増大させるために、低揮発性化合物としてミリスチン酸イソプロピルを含んでいる。その後、１．１μｍと同等またはより小さい直径をもつ微粒子からなる主要成分（少なくとも３０％）の作用により、肺の奥深くへの浸透という特質をもつ、非常に効果的なＴＡ−２００５配合物を提供することが非常に有利であることが判明した。従って、低揮発性化合物は避けなければならない。 その後さらに、１．１μｍと同等またはより小さい粒子の部分が３０％以上、さらに５０％以上またはそれ以上存在するという特徴がある、この種の非常に効果的な配合物において、ＴＡ−２００５は、組成物の全体積に対して０．０００５％ｗ／ｖから始まる非常に低い濃度にて存在してもよいことが判明した。 上記の組成物は、本出願人の別の既出願である特許出願ＷＯ０３／０７４０２５（’０２５）に記述されおり、そこにはＨＣｌによって安定にされた８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩（ＴＡ−２００５）を含むＨＦＡ溶液配合物の安定性データが報告されている。 安定性は、直立状態で５℃で保存され、一作動につき４μｇの有効化合物を放出する配合物に関して測定されている。そして、その冷蔵された状態において９ヶ月後のＴＡ−２００５の分析値は９５％を超えている（比較例２を参照）。 しかし、その後、本発明者によって、低濃度及び他の保存状態において存在するときは、配合物中の有効成分が速く分解することが判明した。 一方では、多くの患者はエーロゾルキャニスターを彼ら自身で運ぶことを要求されるので、冷却は望ましくない。 本発明の第一の観点によると、先に発表した’０２５によると好ましい無機酸は塩酸であるのに対して、少量の高濃度のリン酸（すなわち、約１０Ｍ以上）、好ましくは約１５Ｍのリン酸を、好ましくは配合物中に０．０００８％と０．０１％ｗ／ｗの間の範囲の量で含有させることによって、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンおよびその塩の化学的安定性を高められることが判明した。配合物中の有効成分８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンおよびその塩の安定性をよりよく安定させる無機酸は、リン酸、特に高濃度のリン酸である。 リン酸を含むエーロゾル配合物は、長い室温での保存期間中、驚くほど安定している。 本発明の次の見方によると、エーロゾル吸入器に本発明の組成物を充填する方法が提供され、その方法は：（ａ）追加の有効成分または賦形剤あるいは適当量の低揮発成分を任意に含む、一種もしくはそれ以上の補助溶媒中の８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその塩の溶液を調製する；（ｂ）装置に上記溶液を充填する；（ｃ）予め決められた量のリン酸を加える；（ｄ）ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含む噴射剤を加える；（ｅ）バルブを折曲げ（クリンプして）、ガスを入れる、ことからなる。 本発明のエーロゾル組成物で使用できる有効成分は、長時間作用性のβ２アドレナリン作動性作用薬、および他の有効成分、特にコルチコステロイドまたは抗スカリン薬とそれの組み合わせである。コルチコステロイドの例は：ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブチキソコルト、モメタゾンフロアート、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、およびその２２Ｒ−エピマー、シクレソニド、およびロフレポニドがある。抗ムスカリンの例は、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、および臭化チオトロピウムがある。 有効成分は、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその塩である。好ましい塩は塩酸塩であり、時にはＴＡ−２００５と呼ばれる。 本発明の好ましい配合物は溶液の形であるけれども、組み合わせの場合は、二つの有効成分のうち一つは懸濁液中に存在していてもよい。 ＴＡ−２００５は、米国特許番号ＲＥ３３０２４に記載の方法により製造することができる。 配合物は、一または二回の作動において治療的な量の有効成分を放出することに適していることが好まれる。好ましい配合物は、０．５乃至６μｇ／１回量、より好ましくは１乃至４μｇ／１回量、特に１乃至２μｇ／１回量または２乃至３μｇ／用量の放出することに適していることである。我々が、「１回量」と言っているのは、吸入器の一回の作動によって放出される有効成分の量を意味する。 本発明の配合物は、内部表面の一部または全部が不活性有機被膜で内張されている缶に収容されることが好ましい。好ましい被膜の例としては、エポキシ−フェノール樹脂、ペルフルオロアルコキシアルカン、ペルフルオロアルコキシアルキレン、ポリテトラフルオロエチレンのようなペルフルオロアルキレン、フッ素化−エチレン−プロピレン、ポリエーテルスルホン、およびフッ素化−エチレン−プロピレン・ポリエーテルスルホン共重合体がある。その他の好適な被膜としては、ポリアミド、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリフェニレンスルフィド、またはそれらの組み合わせが挙げられる。 最も好ましい被膜は、ペルフルオロアルコキシアルカン、ペルフルオロアルコキシ−アルキレン、ポリテトラフルオロエチレンのようなペルフルオロアルキレン、およびフッ素化−エチレン−プロピレン、およびフッ素化−エチレン−プロピレン・ポリエーテルスルホン共重合体である。 さらに安定性を改善するために、巻き込みリム、部分的または完全な巻き返しリムを有する缶を使用することができる。 配合物は、５０μＬと１００μＬの間の量を放出することができる計量バルブによって供給される。 計量バルブには、ブチルゴム、特にＷＯ０３／０７８５３８に記述されている種類のブロモブチルゴムで作られているガスケットが装備されていることが、配合物中の有効成分の安定性を改善するために好ましい。 ヒドロフルオロカーボン噴射剤としては、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７およびそれらの混合物の群から好ましく選ばれる。 補助溶媒は、通常アルコール、好ましくはエタノールである。 見かけのｐＨの範囲は、有利には２．５と５．５の間、好ましくは３．０と５．５の間、より好ましくは３．５と５．０の間である。かなり濃縮した、すなわち約１０Ｍ以上、好ましくは約１２Ｍ以上、そして最も好ましくは約１５Ｍのリン酸が、見かけのｐＨを調節するのに用いられる。以下の実施例の中では８５％、すなわち１５．２Ｍのリン酸を使用している。 所望の見かけのｐＨに達するために添加される酸の量は、以前に報告した溶媒モデルで予め決めることができる。 有効成分８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその塩は、かなり濃縮された、好ましくは約１５Ｍのリン酸によって安定する。特に、リン酸を、混合物の全質量に対して１５Ｍのリン酸で０．０００４乃至０．０４０％ｗ／ｗ、好ましくは混合物の全質量に対して１５Ｍのリン酸で０．０００８乃至０．０２０％ｗ／ｗ、より好ましくは混合物の全質量に対して１５Ｍのリン酸で０．００１乃至０．０１０％ｗ／ｗ、さらに好ましくは混合物の全質量に対して１５Ｍのリン酸で０．００２乃至０．００７５％ｗ／ｗの量に相当する量にて添加することが望ましい。本発明の目的のために、１５Ｍ以外のさらに高く濃縮したリン酸を利用することもできる。この場合、技術に熟練した人は、本出願中の記載を考慮して正しいパーセント量を決定することができる。この具体化において、１．１μｍと同等またはより小さい直径をもつ微粒子の成分を少なくとも３０％に増やして、肺奥への浸透を実現するために、他の賦形剤または低揮発成分の添加は避けることが好ましいかもしれない。 ８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンの濃度は、一作動につき０．５乃至６μｇを放出するために、組成物の全体積に対して０．０００５％と０．０２４％ｗ／ｖの間、好ましくは、一作動につき１乃至４μｇを放出するために、組成物の全体積に対して０．００１％と０．０１６％ｗ／ｖの間、より好ましくは一作動につき１乃至２μｇを放出するために、組成物の全体積に対して０．００１％と０．００８％ｗ／ｖの間で変わる。例えば、１および２μｇ／一回量のために、６３μＬの計測容量を使用すると、一作動につき放出する塩酸塩ＴＡ−２００５の最終濃度は、組成物の全体積に対して、それぞれ０．００１６％および０．００３２％ｗ／ｖとなる。組成物中の補助溶媒の量は、組成物の全質量に対して、適切には６乃至３０％ｗ／ｗ、好ましくは５乃至２５％ｗ／ｗ、より好ましくは５乃至２０％ｗ／ｗ、さらに好ましくは８乃至１５％ｗ／ｗである。 これらの状態では、ＴＡ−２００５の安定性は、さらに一作動につき０．５または１μｇの非常に低い投薬量にて高められる。 見かけのｐＨの値は、好ましくは３．０と５．０の間にある。 リン酸による安定化効果は、同様にＨＦＡエーロゾル溶液配合物中にて調製されたときに化学的安定性の問題に直面する有効成分として、ブデソニド、抗炎症性２０−ケトステロイドを含むＴＡ−２００５ＨＦＡ配合物について試験した。 本発明の他の特徴は、本発明の例示的な態様として与えられ、そしてそれらを限定することを意図しない、次の具体例の記述の中で明らかになる。 次に述べる実施例及び比較例、そして本明細書の全体を通じて、特に記載がない限り、全ての部及びパーセンテージは質量を基準とし、全ての温度は摂氏である。［比較例１］（ＥＰ１１５７６８９の実施例７に相当する） フルオロカーボンポリマーで被覆された缶中での、酸性化された８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩−ＨＦＡ１３４ａ溶液の安定性 ８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩（ＴＡ−２００５）（３．５μｇ／５０μＬ）の配合物は、０．８４ｍｇの有効成分を、１２％ｗ／ｗのエタノールと１．０％ｗ／ｗのミリスチン酸イソプロピルとを含むＨＦＡ１３４ａ中に溶解することによって調製した。 １．０および１．４μＬの０．０８Ｍ塩酸が入っている（それぞれおよそ４．８および３．２の見かけｐＨと一致する）、ｐＭＤＩ被覆缶を、５０℃にて直立状態で静置保存し、そしてＴＡ−２００５含有量の分析のために適当な間隔でサンプルを採取した。 得られた安定性データを表１に示す。 各々の値は、パーセント名目薬物濃度として表されている。 その結果は、見かけｐＨが３．０と５．０の間にある、１．０乃至１．４μＬの０．０８Ｍの塩酸を含む配合物は、５０℃でほぼ３ヶ月の間安定していたことを示す。 表１：８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩（ＴＡ−２００５）配合物の比較例１−５０℃での安定性データ─────────────────────────────────────── 缶当たり 保存条件 ０．０８Ｍ ─────────────────────────────── ＨＣｌのμＬ ５０℃；２２日 ５０℃；８３日 初期 直立状態 直立状態─────────────────────────────────────── １．０ １００．０ ９８．３ ９９．４─────────────────────────────────────── １．４ １００．０ ９８．２ ９８．８───────────────────────────────────────［比較例２］（ＷＯ ０３／０７４０２５の実施例１に相当） 一作動につき有効成分１μｇの名目用量を放出するための配合物は、表２に示す次の配合物により調製した。表２：─────────────────────────────────────── 量 ────────────────────────── ユニット当たり ───────────────── 名目用量 成分 ｍｇ ％ μｇ───────────────────────────────────────ＴＡ−２００５ ０．１５ ０．００１６ｗ／ｖ １エタノール １６５０ １５ｗ／ｖ −塩酸０．１Ｍ ２．０* ０．０１８ｗ／ｗ −ＨＦＡ１３４ａ ９３４７．８５ − − q.s.乃至9.45mL───────────────────────────────────────*２．０μＬと同等 配合物（１２０作動／キャニスター、３０作動の供給過剰）は、テフロンで被覆された内部表面をもつアルミニウムキャニスターに充填され、そして６３μＬ定量チャンバーを備えた定量バルブを取り付けた。０．２２ｍｍの開口部直径をもつアクチュエーターを使用した。 一作動につき有効成分２、３または４μｇの名目用量を放出できる、同様の配合物を調製した。１回量につき１μｇの配合物は、空気力学的な粒子径の測定にのみ用いた。 一作動につき４μｇを放出できる配合物の安定性の調査は、５℃にて直立状態で缶を保存して開始した。 結果は、二つの缶の平均として得た。 ９ヶ月後、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩の含有率は９５％以上であり、従って「Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ｎｅｗ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」に言及するＩＣＨガイドラインＱ１Ａの要求に合致していた。［比較例３］ ６３μＬの定量チャンバーを備えた市販のバルブが取り付けられている、テフロンで被覆された内部表面をもつ、二つのアルミニウムキャニスターに、表３に示した以下の配合物を充填した。表３：─────────────────────────────────────── ユニット当たりの量 ────────────────────────── 成分 ｍｇ ％ ｍｇ ％───────────────────────────────────────ＴＡ ２００５ 0.154 0.0016w/v 0.154 0.0016w/v（１μｇ／６３μＬ）エタノール 1650.0 15w/w 1650.0 15w/w塩酸０．１Ｍ 2.00 0.018w/w 3.00 0.027w/wＨＦＡ１３４ａ 9347.85 − 9346.85 − ｑ．ｓ．〜９．４５ｍＬ───────────────────────────────────────注：ＴＡ ２００５＝８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンの塩酸塩 安定性の調査は、４０℃、相対湿度７５％にて、直立状態の缶の中に配合物を保存することにより行なった。これらの条件の下の３ヶ月保存後、ＴＡ−２００５のパーセント量は、それぞれ７３％と７７％であった。 比較例１乃至３の結果によれば、ＴＡ−２００５（８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩）は、ＴＡ−２００５が比較的高濃度（それぞれ３．５μｇ／５０μＬ；４μｇ／６３μＬ）で、そして冷却された状態で溶液配合物中に存在するのであれば、塩酸を用いることによって安定化することは可能である。しかしながら、それがこの種の有効成分として望まれているむしろ低い濃度で存在するならば（例えば、１μｇまたは２μｇ／６３μＬ）、塩酸の使用によってはもはや安定化することはできない。有効成分の８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩は、低濃度で適用されるべき、非常に少ない投薬量−強さで活発な、非常に強力で長い時間作用するβ２作用薬である。さらに、冷蔵庫中での保存は避けるべきである。 次の実施例の結果によって証明されたように、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩は、非常に低濃度（例えば、1μｇ/６３μL）であっても、組成物の全質量を基準として１５．２Ｍのリン酸の０．０００４乃至０．０４０％ｗ／ｗ、好ましくは０．０００８乃至０．０２０％ｗ／ｗ、より好ましくは０．００１乃至０．０１０％ｗ／ｗ、さらに好ましくは０．００２乃至０．００７５％ｗ／ｗと同量のリン酸を使用することによっても安定化させることができる。［実施例１］ 一作動につき名目用量１μｇの８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩（ＴＡ−２００５）を放出するための、同様の配合物（表４を見よ）を、塩酸の代わりに安定剤としてリン酸を利用して、下記の組成物を用いて調製した。表４：─────────────────────────────────────── ユニットごとの量 成分 ｍｇ ％───────────────────────────────────────ＴＡ２００５（１μｇ／６３μＬ） ０．１５４ ０．００１６ｗ／ｖ （０．００１４ｗ／ｗ）エタノール １６５０．０ １５．００ｗ／ｗリン酸１５．２Ｍ ０．０５〜０．６ ０．０００４５〜 ０．００５４ｗ／ｗＨＦＡ１３４ａ ｑ．ｓ．〜１１０００ − ｑ．ｓ．〜９．７２ｍＬ─────────────────────────────────────── 同様にして、一作動につき名目用量０．５、１．５、２、２．５、３、３．５または４μｇの有効成分を放出できる配合物は調製できる。 表４の配合物（１２０作動／キャニスター、３０作動過剰）は、テフロンで被覆された内部表面をもつアルミニウムキャニスターに充填し、６３μＬ定量チャンバーを備えた市販のバルブを取り付けた。 安定性の調査は、配合物を、直立状態および倒立状態の缶中に、４０℃、相対湿度７５％で保存することにより行なった。これらの状況下での６ヶ月保管後、有効成分の回収率は、リン酸０．００１乃至０．００２７％ｗ／ｗの範囲でのＴＡ−２００５の総残存率は９８％にまで上昇しており、有効成分の回収率は非常に良好である。［実施例２］ ＴＡ−２００５とブデソニドとを有効成分として含む、リン酸濃度が異なる二つの組成物を試験した。─────────────────────────────────────── 成分 ｍｇ ％ｗ／ｗ───────────────────────────────────────ブデソニド 30.8 0.2800ＴＡ−２００５（ＣＨＦ４２２６） 0.154 0.0014純エタノール 1650 15.0000水 16.5 0.1500リン酸８５％（１５．２Ｍ） 0.35または0.7 0.0032または0.0064ＨＦＡ１３４ａ 9302.196または9301.846 84.5654または84.5622合計 11000 100.0000─────────────────────────────────────── バルブの容量：６３μＬ；強さ：ＴＡ−２００５ １μｇ＋ブデソニド ２００μｇ／一作動；作動回数：１２０（３４の入れすぎの用量） ４０℃、相対湿度７５％で３ヶ月の保管後、少なくとも９５％のＴＡ−２００５と約１００％のブデソニドの総残存率を示しており、組成物中の二つの有効成分は安定であった。 従って、リン酸は、ブデソニドの存在および少量の水の存在との組み合わせにおいても同様に、ＴＡ−２００５を安定させるのに有効である。 明らかに、本発明の多数の修正および変更は、上記の考えを考慮して可能である。従って、添付した特許請求の範囲内で、本発明はこの中で特に述べたのとは別の方法により実施してもさしつかえないと理解されるべきである。 上で述べた全ての特許と他の参考文献は、それらに記載した全文を参照文献として本明細書の記載内容とする。 ８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその塩、特に塩酸塩（ＴＡ−２００５）、液化されたＨＦＡ噴射剤、薬学的に許容されるアルコールから選ばれた補助溶媒、及び高濃度のリン酸を含むエーロゾル配合物であって、該配合物が溶液の状態であり、そして上記リン酸が、配合物の全質量に対して、１５Ｍリン酸の０．０００４乃至０．０４０％ｗ／ｗの量に相当する量で存在しているエーロゾル配合物。 液化されたＨＦＡ噴射剤が、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７およびそれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも一つである請求項１に記載の配合物。 補助溶媒がエタノールである請求項１または２に記載の配合物。 リン酸が、配合物の全質量に対して、１５Ｍリン酸の０．０００８乃至０．０２０％ｗ／ｗの量に相当する量で存在している請求項１乃至３のいずれか一項に記載の配合物。 リン酸が、配合物の全質量に対して、１５Ｍリン酸の０．００１乃至０．０１０％ｗ／ｗの量に相当する量で存在している請求項１乃至３のいずれか一項に記載の配合物。 見かけのｐＨが２．５と５．５との間にある請求項１乃至３のいずれか一項に記載の配合物。 見かけのｐＨが３．０と５．５との間にある請求項１乃至６のいずれか一項に記載の配合物。 見かけのｐＨが３．５と５．０との間にある請求項１乃至６のいずれか一項に記載の配合物。 ８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその塩が、０．０００５％乃至０．０２４％ｗ／ｖの量にて存在している請求項１乃至８のいずれか一項に記載の配合物。 ８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその塩が、０．００１％乃至０．０１６％ｗ／ｖの量にて存在している請求項１乃至８のいずれか一項に記載の配合物。 補助溶媒が６％乃至３０％ｗ／ｖの量にて存在している請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の配合物。 補助溶媒が６％乃至２５％ｗ／ｖの量にて存在している請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の配合物。 配合物を収容している加圧式定量吸入器であって、該配合物が８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその塩、特に塩酸塩（ＴＡ−２００５）、液化されたＨＦＡ噴射剤、薬学的に許容できるアルコールから選択された補助溶媒、及び高濃度のリン酸を含み、かつ該配合物が溶液の状態であり、そして上記リン酸が、配合物の全質量に対して、１５Ｍリン酸の０．０００４乃至０．０４０％ｗ／ｗの量に相当する量で存在していることを特徴とする加圧式定量吸入器。 液化されたＨＦＡ噴射剤が、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７およびそれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも一つである請求項１３に記載の加圧式定量吸入器。 補助溶媒がエタノールである請求項１３または１４に記載の加圧式定量吸入器。 リン酸が、配合物の全質量に対して、１５Ｍリン酸の０．０００８乃至０．０２０％ｗ／ｗの量に相当する量で存在している請求項１３乃至１５のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。 上記リン酸が、配合物の全質量に対して、１５Ｍリン酸の０．００１乃至０．０１０％ｗ／ｗの量に相当する量で存在している請求項１３乃至１５のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。 溶液が見かけのｐＨが２．５と５．５との間にある請求項１３乃至１５のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。 配合物が見かけのｐＨが３．０と５．５との間にある請求項１３乃至１８のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。 配合物が見かけのｐＨが３．０と５．０との間にある請求項１３乃至１８のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。 ８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその塩が、０．０００５％乃至０．０２４％ｗ／ｖの量にて存在している請求項１３乃至１８のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。 ８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその塩が、０．００１％乃至０．０１６％ｗ／ｖの量にて存在している請求項１３乃至１８のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。 補助溶媒が６％乃至３０％ｗ／ｗの量にて存在している請求項１３乃至２２のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。 補助溶媒が６％乃至２５％ｗ／ｗの量にて存在している請求項１３乃至２２のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。 内部金属表面の一部または全部が不活性有機被膜で内張されている請求項１３乃至２４のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。 エポキシ−フェノール樹脂、ペルフルオロアルコキシアルカン、ペルフルオロアルコキシアルキレン、ペルフルオロアルキレン、ポリエーテルスルホン、フッ素化−エチレン−プロピレン・ポリエーテルスルホン共重合体、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる不活性有機被膜で内張されている請求項２５に記載の加圧式定量吸入器。 下記のエーロゾル吸入器の充填方法： （ａ）一種もしくはそれ以上の補助溶媒中に一種またはそれ以上の有効成分を含む溶液を調製する； （ｂ）上記吸入器に上記溶液を充填する； （ｃ）予め決められた量のリン酸を上記溶液に加える； （ｄ）ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含む噴射剤を上記溶液に加える； そして （ｅ）バルブを折り曲げ、そしてガス供給処理する、 ことからなり、 上記有効成分の少なくとも一種が、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその塩、特に塩酸塩（ＴＡ−２００５）であって、０．０００５乃至０．０２４％ｗ／ｖ、好ましくは０．００１乃至０．０１６％ｗ／ｖの量にて存在し、そして上記リン酸が、最終溶液（配合物）の全質量に対して、１５Ｍリン酸の０．０００４乃至０．０４０％ｗ／ｗ、好ましくは０．０００８乃至０．０２０％ｗ／ｗ、より好ましくは０．００１乃至０．０１０％ｗ／ｗの量に相当する量にて存在している。 有効成分として、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその塩、特に塩酸塩（ＴＡ−２００５）、ヒドロフルオロアルカンからなる噴射剤、および補助溶媒からなるエーロゾル吸引器中で使用するためのエーロゾル溶液組成物は、特定の少量の高濃度のリン酸の添加および任意に内部金属表面の一部または全部が不活性有機被膜で内張されている適切な缶の使用により安定化する。【選択図】なし