生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公開特許公報(A)_抗アデノウイルス剤 |
| 出願番号： | 2007262954 |
| 年次： | 2008 |
| IPC分類： | A61K 31/195,A61P 31/12 |
特許情報キャッシュ
角田 健司 鳥住 保博 井 紀孝 JP 2008115168 公開特許公報(A) 20080522 2007262954 20071009 抗アデノウイルス剤 第一三共ヘルスケア株式会社 306014736 石橋 公樹 100146581 矢口 敏昭 100115750 越後 友希 100125025 角田 健司 鳥住 保博 井 紀孝 JP 2006278875 20061012 A61K 31/195 20060101AFI20080425BHJP A61P 31/12 20060101ALI20080425BHJP JPA61K31/195A61P31/12 8 1 ＯＬ 10 4C206 4C206AA01 4C206AA02 4C206DB56 4C206FA01 4C206KA01 4C206MA01 4C206MA04 4C206NA14 4C206ZB33 本発明は、抗アデノウイルス剤、並びに、アデノウイルス感染症の予防及び／又は治療剤に関する。 トラネキサム酸又はその塩は、抗プラスミン作用、抗アレルギー作用、抗炎症作用が知られた安全性の高い薬物である。医療用医薬での適応は（１）全身性線溶亢進が関与すると考えられる出血傾向（白血病、再生不良性貧血、紫斑病等及び手術中・術後の異常出血）、（２）局所線溶亢進が関与すると考えられる異常出血（肺出血、鼻出血、性器出血、腎出血、前立腺手術中・術後の異常出血）、（３）湿疹及びその類症、蕁麻疹、薬疹・中毒疹における紅斑・腫脹・そう痒等の症状、（４）扁桃炎、咽喉頭炎における咽頭痛・発赤・充血・腫脹等の症状、（５）口内炎における口内痛及び口内粘膜アフター、である（例えば、非特許文献１参照）。 一般用医薬品（所謂ＯＴＣ薬）では、抗炎症効果を目的として解熱鎮痛剤、感冒薬、口内炎用薬にトラネキサム酸を配合したものが市販されている（例えば、非特許文献２参照）。 上記の作用、適応や効能・効果以外に、トラネキサム酸又はその塩が色素沈着症の治療薬となり得ることが報告されている（例えば、特許文献１参照）。 さらに、抗インフルエンザウイルス作用を有することも報告されている（特許文献２参照）。しかし、同文献には抗アデノウイルス作用についての記載はなく、示唆もされていない。一般的に、抗インフルエンザウイルス作用が発現するからといって他の種類のウイルスに対しても、抗ウイルス作用も有するとはいえないので、トラネキサム酸又はその塩が、アデノウイルスに対して抗ウイルス作用を示すことは知られていない。日本医薬品集 医療薬 ２００７年版 じほう、２００６ １５４２項一般用医薬品集 ２００７年版 丸善、２００６特開平４−２４３８２５号公報ＷＯ２００４／０３２９１５号公報 本発明は、普通感冒の原因となるウイルスに有効な物質を医薬成分の中から探索することであり、新規なアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療剤を提供することを目的とする。 本発明者らは、かかる実情に鑑み鋭意研究を行った結果、トラネキサム酸又はその塩が優れた抗アデノウイルス作用を有することを新たに見出し、本発明を完成するに至った。 すなわち本発明は、トラネキサム酸又はその塩を含有する抗アデノウイルス剤、並びに、アデノウイルス感染症の予防及び／又は治療剤である。 すなわち、本発明は、（１）トラネキサム酸又はその塩を含有する抗アデノウイルス剤、（２）トラネキサム酸又はその塩が、トラネキサム酸である上記（１）に記載の抗アデノウイルス剤、（３）剤形が経口投与製剤である上記（１）または（２）に記載の抗アデノウイルス剤、（４）トラネキサム酸又はその塩を含有するアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療剤。（５）トラネキサム酸又はその塩が、トラネキサム酸である上記（４）に記載の予防及び／又は治療剤、（６）アデノウイルス感染症が、夏風邪、プール熱又は角結膜炎である上記（４）または（５）に記載の予防及び／又は治療剤、（７）さらに、解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、鎮静剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗アセチルコリン剤、殺菌消毒剤、局所麻酔剤、ビタミン剤、代謝性成分、生薬及び生薬抽出物からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含有する上記（４）〜（６）のいずれか１つに記載の予防及び／又は治療剤、（８）剤形が経口投与製剤である上記（４）〜（７）のいずれか１つに記載の予防及び／又は治療剤、に関する。 本発明にかかるトラネキサム酸又はその塩は、優れた抗アデノウイルス作用を有し、優れたアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療作用を有する。特に、夏風邪、プール熱又は角結膜炎の予防及び／又は治療に有用である。 本発明にかかるトラネキサム酸（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）又はその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、又、公知の方法に基づき製造することも可能である。トラネキサム酸の塩としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩などの酸性塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩等の有機塩基塩類；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩等の塩基性塩を挙げることができる。本発明において、トラネキサム酸又はその塩として好適なものは、トラネキサム酸である。 本発明の抗アデノウイルス剤、並びにアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療剤は、上述のトラネキサム酸又はその塩の他に、更に、（１）解熱鎮痛薬、（２）中枢神経興奮薬、（３）鎮静剤、（４）抗ヒスタミン薬、（５）抗炎症薬、（６）鎮咳薬、（７）去痰薬、（８）気管支拡張薬、（９）抗アセチルコリン剤、（１０）殺菌消毒剤、（１１）局所麻酔剤、（１２）ビタミン剤、（１３）代謝性成分、（１４）生薬及び生薬抽出物より選ばれる１種又は２種以上を含有してもよい。 具体的には、（１）アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、イブプロフェン、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、ロキソプロフェン等の解熱鎮痛薬、（２）カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリン等の中枢神経興奮薬、（３）ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等の鎮静剤、（４）マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸カルビノキサミン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸トリプロリジン、塩酸アゼラスチン、塩酸エピナスチン等の抗ヒスタミン薬、（５）塩化リゾチーム、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等の抗炎症薬、（６）リン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジン、塩酸エプラジノン等の鎮咳薬、（７）塩酸Ｌ−エチルシステイン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾール酸カリウム、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、フドステイン、塩酸アンブロキソール等の去痰薬、（８）メチルエフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸トリメトキノール、塩酸フェニルプロパノールアミン等の気管支拡張薬、（９）ベラドンナ（総）アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、臭化水素酸スコポラミン、ロートエキス、臭化ブチルスコポラミン、臭化メチルベナクチジウム、臭化チメピジウム、ピレンゼピン等の抗アセチルコリン剤、（１０）セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、ポピドンヨード、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、チモール、ヨウ素・ヨウ化カリウム、フェノール、塩酸クロルヘキシジン、クレオソート、塩化ベンゼトニウム等の殺菌消毒剤、（１１）塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸リドカイン、オキセサゼイン等の局所麻酔剤、（１２）ビタミンＡ 、肝油、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、アスコルビン酸カルシウム、ビタミンＤ、ビタミンＥ、コハク酸トコフェロールカルシウム等のビタミン剤、（１３）パントテン酸、パンテノール、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウム、パンテチン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、グルクロン酸、グルクロノラクトン、アミノエチルスルホン酸、ビオチン、γ −オリザノール等の代謝性成分、（１４）地黄、ケイヒ、ゴオウ、ショウキョウ、キキョウ、マオウ、カンゾウ、キョウニン、ハンゲ、シャゼンソウ、セネガ、サイコ、ブクリョウ、シンイ等の生薬およびこれら生薬の抽出物（エキス、チンキ等）等を挙げることができるが、上記のもののみに限定されるべきものではない。なお、好適には、イブプロフェン、塩酸ブロムヘキシン、フマル酸クレマスチンから選ばれる１種又は２種以上である。トラネキサム酸又はその塩と併用する上記の解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、鎮静剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗アセチルコリン剤、殺菌消毒剤、局所麻酔剤、ビタミン剤、代謝性成分、生薬及び生薬抽出物も公知の方法で製造され容易に入手できるが、例えば、併用がより好適な、イブプロフェン、塩酸ブロムヘキシン、フマル酸クレマスチンは第１５改正日本薬局方に収載されている。 本発明の抗アデノウイルス剤、並びにアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療剤は、アデノウイルスに感染する怖れのある患者、又はアデノウイルスに感染した患者に投与するものである。アデノウイルスを起因とする疾患としては、例えば、夏風邪、プール熱及び角結膜炎等を挙げることができる。従って、本発明の抗アデノウイルス剤、並びにアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療剤は、これらの疾患の患者に投与されるのが好ましい。 本発明の抗アデノウイルス剤、並びにアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療剤の剤形は、経口投与製剤又は非経口投与製剤のいずれも適用することができるが、経口投与製剤が好ましい。具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（顆粒剤、散剤を含む）、カプセル等の固形製剤、及び液剤（シロップ剤を含む）、ゼリー剤等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。 上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。例えば、賦形剤、安定化剤、コーティング剤、滑沢剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及び香料等を添加することができる。 本発明にかかるトラネキサム酸又はその塩の１回投与量は、適応症や症状、年齢、性別等により異なるが、通常、トラネキサム酸として１０ｍｇ〜３０００ｍｇであり、これを１日に１〜３回投与する。 本発明の抗アデノウイルス剤、並びにアデノウイルス感染症の予防及び／又治療剤の剤形が経口投与製剤の場合、１回投与量中に含有されるトラネキサム酸又はその塩の含有量は、通常、トラネキサム酸として１０ｍｇ〜３０００ｍｇであり、好適には１００ｍｇ〜７５０ｍｇである。また、併用薬としてイブプロフェンを用いる場合、イブプロフェンの含有量は、通常、３０ｍｇ〜２０００ｍｇであり、好適には１００ｍｇ〜６００ｍｇである。さらに、併用薬として塩酸ブロムヘキシンを用いる場合、塩酸ブロムヘキシンの含有量は、通常０．６ｍｇ〜２４ｍｇであり、好適には１．２ｍｇ〜１２ｍｇである。また、併用薬としてフマル酸クレマスチンを用いる場合、フマル酸クレマスチンの含有量は、通常０．１ｍｇ〜８ｍｇであり、好適には０．４ｍｇ〜４ｍｇである。 以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらのみに限定されるものではない。（実施例１）錠剤（１）成分（６錠中、ｍｇ）（表１） （１ａ） （１ｂ） （１ｃ） （１ｄ）――――――――――――――――――――――――――――――――――――――トラネキサム酸 ７５０ ７５０ ７５０ ７５０イブプロフェン − ４５０ ４５０ ４５０塩酸ブロムヘキシン − − １２ １２フマル酸クレマスチン − − − １．３４結晶セルロース １００ １００ ９０ １００ヒドロキシプロピルセルロース ５０ ７０ ８０ ８０ステアリン酸マグネシウム ５ ８ １０ １０乳糖 適量 適量 適量 適量――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。（２）製法 上記成分及び分量をとり、第１５改正日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造した。（実施例２）細粒剤（１）成分（３包中、ｍｇ）（表２） （２ａ） （２ｂ） （２ｃ） （２ｄ）――――――――――――――――――――――――――――――――――――――トラネキサム酸 ７５０ ７５０ ７５０ ７５０イブプロフェン − ４５０ ４５０ ４５０塩酸ブロムヘキシン − − １２ １２フマル酸クレマスチン − − − １．３４トレハロース １１５０ １１００ １０００ １１８６――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。（２）製法 上記成分及び分量をとり、第１５改正日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した。（実施例３）カプセル剤（６カプセル中、ｍｇ）（１）成分（表３） （３ａ） （３ｂ） （３ｃ） （３ｄ）――――――――――――――――――――――――――――――――――――――トラネキサム酸 ７５０ ７５０ ７５０ ７５０イブプロフェン − ４５０ ４５０ ４５０塩酸ブロムヘキシン − − １２ １２フマル酸クレマスチン − − − １．３４トレハロース ９００ ６００ ６００ ６００――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。（２）製法 上記成分及び分量をとり、第１５改正日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製造した。（実施例４）シロップ剤（１）成分（表４）１０ｍＬ中（ｍｇ） （４ａ） （４ｂ） （４ｃ） （４ｄ）−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−トラネキサム酸 ７５０ ７５０ ７５０ ７５０イブプロフェン − ４５０ ４５０ ４５０塩酸ブロムヘキシン − − １２ １２フマル酸クレマスチン − − − １．３４安息香酸ナトリウム ７０ ７０ ７０ ７０グリセリン １００ ２００ ２００ ２００ポリビニルアルコール ８０ ８０ ８０ ８０白糖 １２００ １９００ １９００ １９００精製水 残部 残部 残部 残部――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。（２）製法 上記成分及び分量をとり、第１５改正日本薬局方製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製造した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製造した。（試験例）抗アデノウイルス効果試験（１）被験物質 トラネキサム酸は第一製薬（株）製のものを使用した。被験物質は、日本薬局方注射用水を用いて３０ｍｇ／１０ｍＬ／Ｋｇになるように調製し、注射器及び胃ゾンデを用いて強制経口投与した。（２）動物 Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌＣｒｌｊ雌マウス（日本チャールス・リバー社製）３週齢を購入し、温度２３±３℃、湿度５５±１０％、照明時間８時〜２０時に制御されたＰ３施設にて、オートクレーブ滅菌したポリカーボネート製飼育ケージに５匹ずつ入れて飼育した。飼料は実験動物用特殊固形飼料（ＣＲＦ−１、オリエンタル酵母工業社製）および水フィルターを通した水道水をオートクレーブ滅菌したポリカーボネート製給水瓶にいれ、それぞれ自由に摂取させた。 馴化終了後、至近時の体重をもとに１群１５匹に群分けして次の３つの群で行った。１群は陰性対照群（ウイルス未摂取かつ被験物質非投与）、２群は陽性対照群（ウイルス摂取かつ被験物質非投与）、３群は被験物質投与群（ウイルス摂取かつ被験物質投与）とした。（３）使用ウイルス 使用したアデノウイルス種類は、Ｍｏｕｓｅ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｓｔｒａｉｎ ＦＬ（ＭＡＶ ＦＬ）で、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入した。５週齢で腹腔内投与とした。投与濃度（Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｏｓｅ：ＴＣＩＤ５０／１０μＬ）は１×１０４であった。 ＡＴＣＣより購入した細胞を培養し、顕微鏡下でモノレイヤー状態を確認後、ウイルスを加え、Ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ Ｅｆｆｅｃｔ（ＣＰＥ）を顕微鏡下で確認した。培養上清を回収し−８０℃以下で保存した。（４）試験方法 ウイルス接種の２週間前から接種後１０日目まで、１日１回、計２４回、被験物質を胃ゾンデと注射器を用いて強制経口投与した。被験物質投与２週目に、予試験にて死亡例が認められた濃度のウイルスを、腹腔内に接種した。接種後１０日間観察してマウスの生存率を以下の式により算出して求めた。ウイルス感染後のマウス生存率（％）＝１００×［生存マウス数／総マウス数（１５匹）］（５）試験結果 得られた生存率の結果を図１に示す。 表５は、アデノウイルス感染後１０日目における生存率の結果である。（表５）群 感染の有無 トラネキサム酸 生存率（％）――――――――――――――――――――――――――――――――陰性対照群 非感染 非投与 １００被験物質投与群 感染 投与 ８０陽性対照群 感染 非投与 ４７―――――――――――――――――――――――――――――――― 表５より、アデノウイルスに感染したマウスにおいて、トラネキサム酸の投与により生存率が改善することが認められた。 図１は、横軸にウイルス感染からの経過日数を、縦軸に生存率（％）の推移を記したグラフである。図１より、トラネキサム酸の投与により生残率の顕著な改善が認められた。 以上のことから、トラネキサム酸が優れた抗アデノウイルス作用を有することが分かった。 本発明にかかるトラネキサム酸又はその塩は、優れた抗アデノウイルス作用を有し、優れたアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療作用を有する。特に、夏風邪、プール熱又は角結膜炎の予防及び／又は治療に有用である。アデノウイルス感染からの経過日数と、生存率の推移との関係を記したグラフである。トラネキサム酸又はその塩を含有する抗アデノウイルス剤。トラネキサム酸又はその塩が、トラネキサム酸である請求項１に記載の抗アデノウイルス剤。剤形が経口投与製剤である請求項１または２に記載の抗アデノウイルス剤。トラネキサム酸又はその塩を含有するアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療剤。トラネキサム酸又はその塩が、トラネキサム酸である請求項４に記載の予防及び／又は治療剤。アデノウイルス感染症が、夏風邪、プール熱又は角結膜炎である請求項４または５に記載の予防及び／又は治療剤。さらに、解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、鎮静剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗アセチルコリン剤、殺菌消毒剤、局所麻酔剤、ビタミン剤、代謝性成分、生薬及び生薬抽出物からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含有する請求項４〜６のいずれか１項記載の予防及び／又は治療剤。剤形が経口投与製剤である請求項４〜７のいずれか１項記載の予防及び／又は治療剤。 【課題】普通感冒の原因となるウイルスの有効な物質を医薬成分の中から探索することであり、新規なアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療剤を提供することを目的とする。【解決手段】トラネキサム酸又はその塩を含有する抗アデノウイルス剤、ならびにトラネキサム酸又はその塩を含有するアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療剤。 本発明にかかるトラネキサム酸又はその塩は、優れた抗アデノウイルス作用を有し、優れたアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療作用を有する。特に夏風邪、プール熱、又は角結膜炎の予防及び／又は治療に有用である。【選択図】図１