生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_過酸化水素およびタングステン触媒を用いたアルコールの酸化反応 |
| 出願番号： | 2006513545 |
| 年次： | 2011 |
| IPC分類： | C07C 45/29,C07C 49/04,C07J 63/00,C07J 71/00,C07J 75/00,C07B 61/00,C07B 53/00 |
特許情報キャッシュ
樋田 壮真 河田 享三 樺木 幹雄 JP 4827189 特許公報(B2) 20110922 2006513545 20050512 過酸化水素およびタングステン触媒を用いたアルコールの酸化反応 塩野義製薬株式会社 000001926 杉田 健一 100113789 高山 裕貢 100103230 樋田 壮真 河田 享三 樺木 幹雄 JP 2004144754 20040514 20111130 C07C 45/29 20060101AFI20111110BHJP C07C 49/04 20060101ALI20111110BHJP C07J 63/00 20060101ALI20111110BHJP C07J 71/00 20060101ALI20111110BHJP C07J 75/00 20060101ALI20111110BHJP C07B 61/00 20060101ALN20111110BHJP C07B 53/00 20060101ALN20111110BHJP JPC07C45/29C07C49/04 AC07J63/00C07J71/00C07J75/00C07B61/00 300C07B53/00 F C07C 45/29 C07C 49/04 C07C 49/17 C07C 62/38 C07J 71/00 C07J 73/00 CAplus(STN) CASREACT(STN) REGISTRY(STN) 特開２００３−１７１３３３（ＪＰ，Ａ） 特開平０７−３１６１８８（ＪＰ，Ａ） Tetrahedron，２００９年，Vol.65，p.270-4 12 JP2005008666 20050512 WO2005110958 20051124 16 20080205 太田 千香子 本発明は過酸化水素およびタングステン触媒を用いた、アルコールの酸化反応に関する。特に、医薬品の合成中間体となり得るケトオレアノール酸の製造方法に関する。 近年、化学物質の工業的製造法において環境汚染を最小限にとどめる反応が重視されている。アルコールの酸化反応は重要な化学反応の１つであり、汎用性が高く安全で環境に悪影響を与えない反応の開発が望まれている。 非特許文献１には過酸化水素水およびタングステン触媒を用いたアルコールの酸化反応が記載されている。しかし、スムーズに反応を進めるためにはｐＨ３以下の条件が必要であり、ｐＨ３．２で収率５７％、ｐＨ４．４で収率２７％に低下する旨記載されている。また、当該文献記載の方法では無溶媒または溶媒としてトルエンを用いて反応を行っている。したがって、当該文献記載の反応は酸に不安定な化合物およびトルエンに不溶の化合物の酸化反応には適用が困難であった。 非特許文献２には過酸化水素水およびペルオキソタングステン酸塩を用いたアルコールの酸化反応が記載されているが、９０％過酸化水素水を使用しており、爆発の危険性のために大量合成には不適であった。また、アミド系溶媒の使用および反応条件におけるｐＨについては言及されていない。 非特許文献３には過酸化水素水およびタングステン酸ナトリウムを用いたアルコールの酸化反応が記載されている。しかし、タングステン触媒を用いる場合にはｐＨ１．４が好ましく、酸性度が低下すると反応の選択性が著しく低下する旨記載されている。ハロゲン化炭素溶媒を使用しており環境面からも好ましくない。また、危険性の高い７０％過酸化水素水を使用している等の問題も有していた。 特許文献１には過酸化水素水およびタングステン酸を用い、脂環式アルコール油性溶液又は脂環式ケトン油性溶液を不均一溶液系で酸化することによるカルボン酸の製造法が記載されている。しかし、この文献にもアミド系溶媒の使用および反応条件におけるｐＨについては言及されていない。 非特許文献４〜７および１０には過酸化水素水およびタングステン触媒を用いたオレフィンのエポキシ化方法、シクロヘキサン、シクロヘキサノールまたはシクロヘキサノンからアジピン酸の製造方法、スルフィドからスルホキシドまたはスルホン体の製造方法またはメチルチオ化合物からメチルスルフィニル化合物の製造方法等が記載されている。 特許文献２〜４には中性〜塩基性下、過酸化水素およびタングステン酸塩を用いた酸化反応が記載されている。また、特許文献４および５には過酸化水素水およびタングステン酸塩を用いた酸化反応において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが使用できる旨記載されている。しかし、これらのいずれにもアルコールの酸化反応に関しては記載されていない。 式（ＩＩ）：（式中、Ｒ１は水素または低級アルキル）で示されるケトオレアノール酸（以下、化合物（ＩＩ）とする）は、式（Ａ）：（式中、Ｒ２は水素または−Ｒ３−Ｒ４であり、Ｒ３は−ＳＯ３−、−ＣＨ２ＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＯ−または−ＣＯＲ５ＣＯＯ−（ここでＲ５は、炭素数１〜６のアルキレンまたは炭素数２〜６のアルケニレンを表す）であり、Ｒ４は水素または炭素数１〜６のアルキルを表す）で示される化合物（以下化合物Ａとする）またはその製薬上許容される塩の中間体となり得る化合物である。 化合物Ａは種々の循環器系疾患（例：高血圧、虚血性疾患、脳循環障害、腎障害、諸臓器の循環不全、喘息、脳卒中、脳梗塞、脳浮腫等）の治療薬として有用であることが知られており（特許文献６および７参照）、その合成方法が特許文献８、９、非特許文献８および９等に記載されている。 特許文献８および非特許文献９には、オレアノール酸をジョーンズ試薬を用いてクロロホルム−アセトンまたはジクロロメタン−アセトン溶媒中で酸化する方法が記載されているが、クロム酸、クロロホルムまたはジクロロメタン等、環境上有害な試薬の使用を必要とするため、工業的製法としては必ずしも満足のいく方法ではなかった。国際公開ＷＯ２００４／０１１４１２号パンフレット特開昭６０−１３２９５２号公報特開昭６３−１９０８９８号公報特開２００２−２４１６３１号公報特開平９−１１８６８７号公報国際公開ＷＯ９２／１２９９１号パンフレット特開平７−５３４８４号公報特開平７−３１６１８８号公報国際公開ＷＯ２００３−８０６４３号パンフレットブルテン・オブ・ケミカル・ソサイエティ・オブ・ジャパン（Bulletin of the Chemical Society of Japan）、１９９９年、第７２巻、ｐ．２２８７−２３０６ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、１９７９年、第４４巻、ｐ．９２１−９２４ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、１９８６年、第５１巻、ｐ．２６６１−２６６３ビューリチン・オブ・ケミカル・ソサイエティ・オブ・ジャパン（Bulletin of the Chemical Society of Japan）、１９９７年、第７０巻、ｐ．９０５−９１５サイエンス（Science）、１９９８年、第２８１巻、ｐ．１６４６−１６４７テトラへドロン（Tetrahedron）、２００１年、第５７巻、ｐ．２４６９−２４７６ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）１９８３年、第４８巻、ｐ．３８３１−３８３３オーガニック・プロセス・リサーチ・アンド・デベロップメント（Organic Process Research & Development）、１９９９年、第３巻、ｐ．３４７−３５１ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、１９９７年、第６２巻、ｐ．９６０−９６６グリーンケミストリー（Green Chemistry）２００３年、第５巻、３７３頁 安全かつ汎用性が高く、工業的生産にも応用可能なアルコールの酸化方法の開発が要望されていた。 本発明は、（１）アミド系溶媒中で、過酸化水素およびタングステン触媒を用いて反応させることを特徴とする、アルコールの酸化方法（２）アミド系溶媒中で、過酸化水素およびタングステン触媒を含む混合試薬を用いて反応させることを特徴とする、アルコールの酸化方法（３）混合試薬がさらにリン酸もしくはその塩またはそれらの水和物を含有するものである、（２）記載の方法（４）混合試薬のｐＨまたは反応系中における反応開始前のｐHが２以上である、（２）または（３）記載の方法（５）混合試薬のｐＨまたは反応系中における反応開始前のｐHが５以上である、（２）〜（４）のいずれかに記載の方法（６）混合試薬のｐＨまたは反応系中における反応開始前のｐHが８以下である、（２）〜（５）のいずれかに記載の方法（７）リン酸もしくはその塩またはそれらの水和物の存在下で反応させることを特徴とする、（１）記載の方法（８）タングステン触媒がタングステン酸またはタングステン酸ナトリウムもしくはその水和物である、（１）〜（７）のいずれかに記載の方法（９）アミド系溶媒がN，N−ジメチルアセトアミドである、（１）〜（８）のいずれかに記載の方法（１０）リン酸もしくはその塩またはそれらの水和物が、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウムもしくはそれらの水和物またはそれらの混合物である、（３）〜（９）のいずれかに記載の方法（１１）過酸化水素およびタングステン触媒を用い、アミド系溶媒中で式（Ｉ）：（式中、Ｒ１は水素または低級アルキル）で示される化合物（以下、化合物（Ｉ）とする）を酸化することを特徴とする、式（ＩＩ）：（式中、Ｒ１は上記と同義）で示される化合物の製造方法、および（１２）（１１）記載の方法により得られた化合物（ＩＩ）を単離することなく、続いてオゾン酸化反応に付することを特徴とする、式（ＩＩＩ）：で示される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）とする）の製造方法（１３）過酸化水素およびタングステン触媒を用い、アミド系溶媒中で式：（式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであり、Ｒ７は置換基を有していてもよい低級アルキル）で示される化合物を酸化することを特徴とする、式：（式中、Ｒ１は上記と同義であり、Ｒ８はＲ７と同義であるか、当該基が置換された基である）で示される化合物の製造方法（１４）（１３）記載の方法により得られた式（ＩＩ’）で示される化合物を単離することなく、続いてオゾン酸化反応に付することを特徴とする、（１２）記載の式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法を提供するものである。 本発明方法によれば、酸性〜弱塩基条件下において効率良く種々のアルコールの酸化反応を進めることができる。 本発明において「アルコール」とは、第１級アルコールおよび第２級アルコールを包含する。本発明における「アルコールの酸化方法」に包含される反応とは、第２級アルコールからケトンを得る方法、第１級アルコールからカルボン酸を得る方法および第１級アルコールからアルデヒドを得る方法を包含する。 第１級アルコールとしてはミリセロン、飽和脂肪属１級アルコール（エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノ−ル、１−ヘプタノール、１−オクタノール、１−ノナノール、１−デカノール等）、ベンジルアルコール、２−フェニルエタノール等が挙げられる。 第２級アルコールとしてはオレアノール酸、飽和脂肪属２級アルコール（２−プロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−ヘキサノ−ル、３−ヘキサノ−ル、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、４−ヘプタノール、２−オクタノール、３−オクタノール、４−オクタノール、２−ノナノール、３−ノナノール、４−ノナノール、５−ノナノール、２−デカノール、３−デカノール、４−デカノール、５−デカノール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール等）、脂環式アルコール（シクロヘキサノ−ル、シクロヘプタノール、シクロオクタノール、シクロノナノール等）、１−フェニルエタノール、１−フェニルプロパノール等が挙げられる。 本発明方法により基質を酸化反応に付する場合、溶媒および基質を含む溶液に過酸化水素、タングステン触媒を順次添加することにより反応を進めることも可能であるが、予め過酸化水素およびタングステン触媒を混合し、混合試薬を調整しておくと簡便に進めることができる。 過酸化水素は過酸化水素水を用いればよく、その濃度は通常使用される程度であれば特に限定されない。好ましくは５〜６０重量％、さらに好ましくは８〜３５重量％、さらに好ましくは３０〜３５重量％である。 過酸化水素の使用量上限は特に限定されないが、通常基質１モルに対し、０．１モル当量〜１０モル当量、好ましくは０．１モル当量〜５モル当量、より好ましくは０．５モル当量〜３モル当量、さらに好ましくは１モル当量〜２モル当量使用すればよい。 タングステン触媒は通常使用されるものであれば特に限定されないが、例えばタングステン酸、タングステン酸ナトリウム、タングステン酸カリウム、タングステン酸カルシウム、タングステン酸コバルト(II)、タングステン酸鉛(II)、タングステン酸バリウム、タングステン酸マグネシウム、タングステン酸リチウム、タングステン酸アンモニウム、メタタングステン酸アンモニウム、パラタングステン酸アンモニウム、リンタングステン酸、ケイタングステン酸およびそれらの水和物が挙げられる。特にタングステン酸またはタングステン酸ナトリウムもしくはその水和物が好ましい。 タングステン触媒の使用量は、タングステンとして基質１モルに対し、０．００１モル当量〜０．３モル当量、好ましくは０．００５モル当量〜０．１モル当量、さらに好ましくは０．０１モル当量〜０．０５モル当量である。 本発明方法は、リン酸もしくはその塩またはそれらの水和物存在下で行うことにより、さらに反応を好適に進めることが可能である。リン酸もしくはその塩またはそれらの水和物は、反応系中に直接添加してもよく、上記混合試薬に添加してもよい。 リン酸塩としては、例えばリン酸二水素アンモニウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム（リン酸一ナトリウム）、リン酸二水素カルシウム、ピロリン酸二水素二ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸水素二アンモニウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム（リン酸二ナトリウム）、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、トリポリリン酸ナトリウム、テトラポリリン酸ナトリウム、ペンタポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウムそれらの水和物またはそれらの２種以上の混合物等が挙げられる。好ましくはリン酸二ナトリウム１２水和物、リン酸一ナトリウム２水和物および水からなる緩衝液、リン酸水溶液、リン酸二ナトリウム水溶液、リン酸二ナトリウム１２水和物またはリン酸三ナトリウム１２水和物、リン酸二水素カリウムまたはリン酸水素二カリウムである。 これらはリン酸塩として、または予め水溶液またはリン酸塩緩衝液を調製しておき、それを混合試薬調製時に添加すればよい。 反応系中、または混合試薬に添加するリン酸もしくはその塩またはそれらの水和物の量は、過酸化水素水の濃度、触媒およびリン酸塩の種類および混合試薬のｐＨ等により異なる。例えば、タングステン触媒１当量に対し０．５〜５モル当量、好ましくは０．７〜４．５モル当量程度となるように添加すればよい。 予め調製される混合試薬のｐＨは特に限定されるものではないが、ｐＨが１〜９の範囲内であることが好ましい。ｐＨがこの範囲外である場合には酸化反応が好適に進行せず反応速度が遅くなる、目的化合物収率が低くなる、副生成物が増加する等の悪影響が見られ、工業的製造法としての汎用性が低くなる。 混合試薬のｐＨの下限は好ましくは２．５であり、さらに好ましくは３であり、さらに好ましくは５であり、より好ましくは６であり、最も好ましくは６．５である。 混合試薬のｐＨの上限は好ましくは８．５であり、より好ましくは８であり、最も好ましくは７．５である。 上記の通り調製した混合試薬をアミド系溶媒に溶解したアルコールに添加し、混合する。本発明における「反応系中における反応開始前のｐH」とはこの時点のｐHを意味するものである。反応系中における反応開始前の好ましいｐH範囲は上記混合試薬のｐHと同様である。 混合試薬、アミド系溶媒およびアルコールの混合物を、約４０℃〜１５０℃で１０分〜２４時間、好ましくは１時間〜４時間反応させることにより、酸化された目的化合物が得られる。 アミド系溶媒とは、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙げられ、特にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノンが好ましい。 溶媒の量は特に限定されないが、基質１ミリモル当量に対し１ｍｌ〜１０ｍｌ、好ましくは２ｍｌ〜４ｍｌ程度を使用すればよい。 反応が完了した後、必要であれば常法により、トルエン等の疎水性溶媒により生成物の抽出、Ｌ−アスコルビン酸等の還元剤により過剰の過酸化水素の還元、食塩水により塩析操作等を行ってもよい。 第１級アルコールからカルボン酸またはアルデヒドを得る酸化反応の好ましい一態様として、公知化合物であるミリセロンの酸化反応が挙げられる。 第２級アルコールからケトンを得る反応の一態様として、上記化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）を得る方法が挙げられる。（式中、Ｒ１は水素または低級アルキル） また、別の態様として公知化合物であるミリセロールの酸化反応が挙げられる。 本明細書中、低級アルキルとは炭素数１〜８の直鎖状および分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチルおよびイソオクチル等が挙げられる。好ましくはメチルである。 「置換基を有していてもよい低級アルキル」とは、本発明方法の障害となり得ない基で置換された低級アルキルであれば特に制限されない。置換基としては例えばハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アシル、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ等が挙げられる。好ましくはヒドロキシで置換された低級アルキルであり、特に好ましくはヒドロキシメチルである。 「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する 「保護されていてもよいヒドロキシ」の保護基としては、アリール低級アルキル（トリフェニルメチル、ベンジル）、低級アルコキシ低級アルキル（メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル等）、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル（メトキシエトキシメチル等）、低級アルキルチオ低級アルキル（メチルチオメチル等）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、アリール低級アルキルオキシ低級アルキル（ベンジルオキシメチル等）低級アルキルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等が挙げられる。 「低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルキルアミノ」「アリール低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルキルチオ低級アルキル」、「アリール低級アルキルオキシ低級アルキル」および「低級アルキルスルホニル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。 「アシル」とは炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝の鎖状脂肪族アシル、炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７の環状脂肪族アシルおよびアロイルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。 「アシルオキシ」および「アシルアミノ」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。 「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルおよびインデニル等を包含する。「アリールカルボニル」、「アリールオキシ」、「アリール低級アルキル」および「アリール低級アルキルオキシ低級アルキル」のアリール部分も同様である。 Ｒ８における「当該基が酸化された基」とは、例えばＲ７がヒドロキシメチルである場合にはホルミルまたはカルボキシを包含し、Ｒ７がヒドロキシで置換された炭素数ｎ（ｎは２以上）アルキルである場合にホルミルまたはカルボキシで置換された炭素数ｎ−１のアルキルを包含する。 過酸化水素水およびタングステン触媒からなる混合試薬（ｐＨ１）およびこれにさらにリン酸塩を添加した混合試薬（ｐＨ７）を用いて化合物（Ｉ）の酸化反応を行ったところ、後者においては副生成物の生成が抑制され、過酸化水素の添加量も基質に対して化学量論量に抑えられることが判明した。従って、化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）を得る方法においては、反応系中または混合試薬中にリン酸もしくはその塩またはそれらの水和物を添加しておくことが好ましい。 化合物（Ｉ）の酸化に使用する酸化試薬としてジメチルスルホキシド、次亜塩素酸塩、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）を用いた場合、および触媒としてモリブデン酸アンモニウムを用いた場合には、副反応が進行する、または反応が停止する等、望ましい結果は得られなかった。従って、化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）を得る方法において、過酸化水素およびタングステン触媒を使用するという点が本発明の特徴の１つである。 本発明方法により得られた化合物（ＩＩ）を常法により単離後、または単離することなく次工程に付すことにより、化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。 例えば、上述の方法で得られた化合物（ＩＩ）を含む溶液（有機層）から、必要であれば一旦溶媒を濃縮し、適当な溶媒およびアルコール（好ましくはメタノール）を添加し、オゾンガスを用いて化合物（ＩＩ）を酸化する。具体的には−６０℃〜０℃、好ましくは−５０℃〜−２０℃でオゾンガスを導入し、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜５時間反応させる。 反応が完了した後、必要であればＬ−アスコルビン酸等の還元剤および溶媒を添加し、１０℃〜５０℃、好ましくは３０℃〜４０℃で適当な酸を加えて化合物（ＩＩＩ）を晶析させる。続いてアルコール（好ましくはメタノール）を添加して１０分〜１時間程度撹拌後、ろ過して精製された化合物（ＩＩＩ）を得ればよい。 溶媒は通常使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは前工程で使用したものと同一の溶媒を使用すればよい。 化合物（ＩＩ）から直接化合物（ＩＩＩ）を得ることができるが、化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＶ）を得、それを常法により単離した後、化合物（ＩＩＩ）を得てもよい。 化合物（ＩＩＩ）は常法により単離することができるが、該化合物を化合物Ａの合成中間体として用いる場合には、単離することなく、特許文献７または特許文献８等に記載の方法により目的化合物を製造することができる。 本発明方法は次のような利点を有し、工業的製造法として非常に有用である：ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素やクロム酸、二酸化マンガン等の有害な溶媒や試薬を使用しない。タングステン触媒は無毒または低毒性である。触媒量のタングステン触媒で反応が進行し、リン酸の使用量はタングステン触媒の使用量に依存することからリンの廃棄物量が軽減できる。５〜４０重量％の過酸化水素水は爆発の危険性が低い。 非特許文献１にはｐＨ３以下が好ましい旨記載されているが、本法によれば中性下でも反応は好適に進行する。従って、酸に不安定な基質の酸化反応にも使用できるという利点も有する。 また、非特許文献１では無溶媒またはトルエンを用いた反応が記載されているが、無溶媒反応では固体物質の酸化反応への適用は困難である。本発明方法において使用される溶媒、特にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドは難溶性物質への適用も可能であり、本法は汎用性の高い反応である。 以下に実施例および試験例を示すが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。実施例中、各略語は以下の意味である。ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテルＤＭＩ：１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリドンＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドＨＭＰＡ：ヘキサメチルリン酸トリアミド ３０％過酸化水素水（１．０５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）にタングステン酸ナトリウム２水和物２５．３ｍｇ（０．０７７ｍｏｌ）を溶解させ混合試薬（ｐＨ５．４）とした。２−オクタノール１．０ｇ（７．７ｍｍｏｌ）と混合試薬を下記の各溶媒１８ｍLに混合し、９０℃まで加熱し、３時間反応させて目的化合物を得た。 結果を下記に示す。 上記結果より、アミド系溶媒を用いた場合には酸化反応は好適に進行することがわかる。 ３５％過酸化水素水２．９ｇ（２９．９ｍｍｏｌ）にタングステン酸ナトリウム２水和物４００ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）を溶解させた後、リン酸緩衝液（リン酸二ナトリウム１２水和物１７０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、リン酸一ナトリウム２水和物８０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）、水９．５ｇ）を加えて混合試薬（ｐＨ７．１）を調製した。化合物１（１１．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）をDMA５７mLに溶解させ９０℃まで加熱し、上記混合試薬を約1時間かけて滴下した。滴下終了後９０℃で３０分間反応させた後４５℃に冷却し、トルエン５５mLを流入した後４０℃以上を維持しながらL-アスコルビン酸０．８５ｇを含む５％食塩水５５mLを流入し攪拌した。４０℃以上で有機層を分離後１７ｇまで減圧濃縮し、DMA８４ｍLとメタノール１８ｍLを流入した。その後、−４０℃まで冷却しオゾンガスを導入した。反応終了後、L−アスコルビン酸２．２ｇを含むDMA溶液（１０．５ｇ）を流入し３０℃まで昇温させ６２%硫酸（１．９ｇ）を加えて晶析させた。メタノール２２ｍLを流入して３０分間攪拌し、ろ過して化合物３を白色結晶として得た。収量８．６ｇ（７６％）化合物４：1H-NMR(500MHz,CDCl3),δ0.816(s,3H),0.883(s,3H),0.945(s,3H), 0.977(s,3H),0.992(s,3H),1.068(s,3H), 1.139(s,3H),1.22(m,1H),1.25(m,1H), 1.33(m,1H), 1.33(m,1H),1.36(m,1H),1.39(m,1H),1.40(m,1H),1.43(m,1H),1.45(m,1H),1.47(m,1H), 1.49(m,1H),1.65(m,1H),1.67(m,1H),1.69(m,2H),1.906(ddd,J=13.3,7.2,5,1Hz,1H), 1.78(m,2H),1.98(m,1H),2.00(m,1H),2.01(m,1H),2.444(ddd,J=16.2,8.7,7.2Hz,1H), 2.465(ddd,J=16.2,8.3,5.1Hz,1H),3.197(t,J=1.8Hz,1H)13C-NMR(500MHz,CDCl3)δ16.80,19.26,21.252,22.41,22.59,23.30,24.21,27.30,29.21, 30.35, 32.62,33.16,33.20,33.95,34.00,36.18,37.92,39.21,40.28,40.50,42.74,47.00, 47.58,54.37,63.64,67.02,183.15,218.34 ３５％過酸化水素水１．１８ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）にリン酸二ナトリウム１２水和物１４４ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）とタングステン酸ナトリウム２水和物３３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を溶解させ、混合試薬（ｐＨ６．５）とした。化合物１ ４．５８ｇ(１０．０ｍｍｏｌ)をN，N，−ジメチルアセトアミド２３ｍLに溶解させた後９０℃に加熱し、上記混合試薬を加えた。９０℃で４時間反応させた後、トルエン５０ｍＬと５％食塩水５０ｇを加えて分液した。有機層を分離後、減圧下で濃縮し、これにアセトニトリル水（アセトニトリル２５ｍＬ、水５ｍＬ）を加えて白色結晶として化合物２を得た。収量４．１２ｇ 収率９０％。 ３４．５％過酸化水素０．３８ｇ（３．８６ｍｍｏｌ）にタングステン酸もしくはタングステン酸ナトリウム２水和物０．１６ｍｍｏｌを溶解させ、任意の０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸緩衝液１．３５ｇを加えて混合試薬とした。オレアノール酸１．５ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５．６ｍＬに溶解させた後９０℃に加熱した。上記混合試薬を加え、９０℃を維持して９０分反応させて化合物２を得た。収率はＨＰＬＣ定量により算出した。 ３０％過酸化水素水（１．０５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）にタングステン酸ナトリウム２水和物２５ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）とリン酸二ナトリウム１２水和物１２１ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を溶解させ混合試薬とした。２−オクタノール１．０ｇと上記混合試薬をDMA１８ｍLに混合し、９０℃まで加熱し、３時間反応させて目的化合物を得た。また、リン酸を添加した混合試薬およびリン酸無添加の混合試薬を用いて同様に試験した。結果を下記に示す。 ３５％過酸化水素水５．９０ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）にリン酸二ナトリウム１２水和物７２０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）とタングステン酸ナトリウム２水和物１６５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を溶解させ、混合試薬（ｐＨ６．５）とした。２−エチル−１，３−ヘキサンジオール７．３ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）をN，N，−ジメチルアセトアミド１００ｍLに溶解させた後９０℃に加熱し、上記混合試薬を加えた。９０℃で４時間反応させた後、トルエン１００ｍＬと１０％食塩水１００ｇを加えて分液した。水層をトルエン１００ｍＬで３回抽出し、全ての有機層を合併し減圧下で濃縮した。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で分離精製し、油状の２−エチル−１−ヒドロキシ−３−ヘキサノンを得た。収量５．３３ｇ 収率７３％ ３５％過酸化水素水 １００ｍｇ（１．０１６ｍｍｏｌ）にタングステン酸ナトリウム２水和物１０．５ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）を溶解させた後、リン酸緩衝液（リン酸二ナトリウム１２水和物４．４９ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）、リン酸一ナトリウム2水和物１．９８ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）、水２５７ｍｇを加えて混合試薬を調整した。化合物５（３００ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）をDMA３．０ｍLに溶解させ９０℃まで加熱し、上記混合試薬を滴下した。滴下終了後９０℃で６時間反応させた。 反応液をHPLCにて定量することにより収率を計算した。化合物６収率３０％、化合物７収率５７％。 ３５％過酸化水素水１００ｍｇ（１．０１６ｍｍｏｌ）にタングステン酸ナトリウム２水和物１０．５ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）を溶解させた後、リン酸緩衝液（リン酸二ナトリウム１２水和物４．４９ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）、リン酸一ナトリウム2水和物１．９８ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）、水２５７ｍｇを加えて混合試薬を調整した。化合物５（３００ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）をD MA３．０ｍLに溶解させ４０℃まで加熱し、上記混合試薬を滴下した。滴下終了後４０℃で２３時間反応させた。 反応液をHPLCにて定量することにより収率を計算した。化合物６収率６８％、化合物７収率１８％。 ３５％過酸化水素水４．３４ｇ（４４．７ｍｍｏｌ）にリン酸二ナトリウム１２水和物９５．７６ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）とタングステン酸ナトリウム２水和物１０１ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を溶解させ、混合試薬（ｐＨ６．３）とした。シクロヘキサノール１．００ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をN，N−ジメチルアセトアミド２７ｍLに溶解させた後９０℃に加熱し、上記混合試薬を加えた。１０時間反応させ、シクロヘキサノンを得た。収率９６．２％（ＧＣ定量）。 非特許文献１０にはシクロヘキサノール１モルに対し、４．４モル当量の過酸化水素を使用した場合にはバイヤー・ビリガー反応が進行する旨記載されているが、本発明方法では当該反応はほとんど進行せず、良好に第２級アルコールからケトンが得られた。 本発明のアルコールの酸化方法は安全かつ汎用性が高いため、工業的生産に適した方法である。 １ ， ３ − ジメチル− ２ − イミダゾリジノン、Ｎ ， Ｎ − ジメチルホルムアミド、１ − メチル− ２ − ピロリドン、Ｎ， Ｎ − ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドから選ばれる溶媒中で、過酸化水素およびタングステン触媒を用いて反応させることを特徴とする、アルコールの酸化方法。 １ ， ３ − ジメチル− ２ − イミダゾリジノン、Ｎ ， Ｎ − ジメチルホルムアミド、１ − メチル− ２ − ピロリドン、Ｎ， Ｎ − ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドから選ばれる溶媒中で、過酸化水素およびタングステン触媒を含有する混合試薬を用いて反応させることを特徴とする、アルコールの酸化方法。 混合試薬がさらにリン酸もしくはその塩またはそれらの水和物を含有するものである、請求項２記載の方法。 混合試薬のｐＨまたは反応系中における反応開始前のｐＨが２以上である、請求項２または３記載の方法。 混合試薬のｐＨまたは反応系中における反応開始前のｐＨが５以上である、請求項２または３記載の方法。 混合試薬のｐＨまたは反応系中における反応開始前のｐＨが８以下である、請求項２〜５のいずれかに記載の方法。 リン酸もしくはその塩またはそれらの水和物の存在下で反応させることを特徴とする、請求項１記載の方法。 タングステン触媒がタングステン酸またはタングステン酸ナトリウムもしくはその水和物である、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。 溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。 リン酸もしくはその塩またはそれらの水和物が、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウムもしくはそれらの水和物またはそれらの混合物である、請求項３〜９のいずれかに記載の方法。 過酸化水素およびタングステン触媒を用い、１ ， ３ − ジメチル− ２ − イミダゾリジノン、Ｎ ， Ｎ − ジメチルホルムアミド、１ − メチル− ２ − ピロリドン、Ｎ， Ｎ − ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドから選ばれる溶媒中で式（Ｉ）：（式中、Ｒ１は水素または低級アルキル）で示される化合物を酸化することを特徴とする、式（ＩＩ）：（式中、Ｒ１は上記と同義）で示される化合物の製造方法。 請求項１１記載の方法により得られた化合物（ＩＩ）を単離することなく、続いてオゾン酸化反応に付することを特徴とする、式（ＩＩＩ）：で示される化合物の製造方法。