生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_貼付剤製品 |
| 出願番号： | 2006243860 |
| 年次： | 2012 |
| IPC分類： | A61F 13/02,A61K 9/70,A61K 47/12,A61K 31/196 |
特許情報キャッシュ
田中 幸司 橋本 英治 林 茂樹 森 啓太 JP 5075378 特許公報(B2) 20120831 2006243860 20060908 貼付剤製品 久光製薬株式会社 000160522 葛和 清司 100102842 稲宮 真衣子 100125715 田中 幸司 橋本 英治 林 茂樹 森 啓太 20121121 A61F 13/02 20060101AFI20121101BHJP A61K 9/70 20060101ALI20121101BHJP A61K 47/12 20060101ALI20121101BHJP A61K 31/196 20060101ALI20121101BHJP JPA61F13/02 FA61K9/70 401A61K47/12A61K31/196A61F13/02 310J Ａ６１Ｆ １３／００ − １３／０２ Ａ６１Ｋ ９／７０ 特開２００１−００９９８５（ＪＰ，Ａ） 特表２００４−５０８３９７（ＪＰ，Ａ） 特開平１１−０３５４５８（ＪＰ，Ａ） 国際公開第２００２／０９８３９６（ＷＯ，Ａ１） 特開２００２−３３８４６２（ＪＰ，Ａ） 特開平０８−０４０９１０（ＪＰ，Ａ） 特開平０５−０３９３７９（ＪＰ，Ａ） 特開平０４−１９３８２６（ＪＰ，Ａ） 国際公開第２００５／０７２６７５（ＷＯ，Ａ１） 国際公開第２００５／０７２７１６（ＷＯ，Ａ１） 国際公開第２００４／０２４１５５（ＷＯ，Ａ１） 特開２００５−０１５４０４（ＪＰ，Ａ） 特開２００７−００８９２７（ＪＰ，Ａ） 9 2008061862 20080321 8 20090709 二ッ谷 裕子 本発明は、貼付剤製品に関する。 一般に、薬効を有する経皮吸収製剤が皮膚等に貼付されると、経皮吸収製剤の含有成分である薬物が放出されて皮膚を通して血中に浸透し、人体に対して良好な生物学的効能が付与される。このとき、薬物の血中濃度を安定に維持し、生物学的な利用率を高めるには、経皮吸収製剤からの薬物の放出性能を好適に維持する必要がある。そのためには、経皮吸収製剤を調製してから使用するまでの間に、経皮吸収製剤の薬物放出能を損なわないようにすることが重要である。ところで、薬物は、通常、経皮吸収製剤を構成する粘着剤に含まれているが、経皮吸収製剤を空気中に放置すると、粘着剤物質に対する薬物の溶解度が低下し、結晶化して析出してしまう傾向にある。その結果、粘着剤層からの薬物の放出率が低下してしまうといった問題があった。 外気中の湿度によってエチニルエストラジオールの結晶化が顕著に変化することに着目し、貼付剤の粘着剤層中の水分含有率を０．５重量％以下に低下せしめることによってエチニルエストラジオールの結晶化を起こりにくくする技術がある（たとえば、特許文献１参照）。水分含有率を低下せしめる方法としては、製剤化した貼付剤をシリカゲル、アルミナ、燐化合物等公知の乾燥剤と共にアルミ袋等の防湿装、箱等に保存する方法を例示している。その結果、薬物の吸収性の変化が起こるのを防ぐことが可能となった。 他に薬物の結晶析出および放出率の低下を防止するための技術として、経皮薬物供給具に乾燥剤を含有させる技術（たとえば特許文献２参照）、また、無機フィラーを含有する樹脂からなる吸湿部材層を含み、そのことにより、ある特定の飽和吸湿能を有する積層包材とすることで、貼付剤の薬物の放出性を良好に維持することができる技術がある（たとえば、特許文献３参照）。また、一定湿度に保持し得る調湿機能を有する、硫酸マグネシウム含有調湿性成形品がある（たとえば、特許文献４参照）。 しかし、ある特定の湿度とすることで、薬物の結晶化を防止することを図ったものでなく、また上記調湿性成形品は、単に調湿機能を有する材料を開示するのみであって、薬物を含有する貼付剤に対して必ずしも十分な調湿効果が得られるものではない。特開平８−４０９１０号公報特開平８−３２５１４１号公報特開２００１−９９８５号広報特開平５−３９３７９号公報 したがって、本発明は、上記課題を解決し、薬物の結晶が析出せず、経皮吸収性が良好である貼付剤製品を提供することにある。 本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねる中で、薬物を含有する貼付剤の包装袋内に乾燥剤を含有させることで、薬物の結晶析出が抑制されることを確認した。しかし、単に包装袋内部を乾燥させるだけでは、例えば、薬物としてカルボキシル基を含有するジクロフェナクを用いた場合に、以下のようなジクロフェナクの脱水反応物が経時的に増加することが判明した。脱水反応は、下記式のようにジクロフェナクのインドリノン体の生成と考えられる。 したがって、包装袋内部が乾燥し過ぎると、結晶の析出は抑制されるものの、薬物によっては脱水反応物が生成するとともに水酸化ナトリウムが生成し、製剤がアルカリ性となり、製剤の皮膚刺激性が高まることがわかった。したがって、薬物を含有する貼付剤の相対湿度をある一定の範囲にすることで、結晶の析出を抑制できるばかりか、薬物によっては脱水反応を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。 すなわち、本発明は、非水系粘着基剤と経皮吸収薬物とを含有する粘着マトリクス層を有する貼付剤および該貼付剤を封入する包装袋を含む貼付剤製品であって、該包装袋の内部の相対湿度が、１７〜４１％の範囲にある、前記貼付剤製品に関する。 さらに、本発明は、経皮吸収薬物が、カルボキシル基を有する薬物である、前記貼付剤製品に関する。 また、本発明は、経皮吸収薬物が、ジクロフェナクナトリウムである、前記貼付剤製品に関する。 さらに、本発明は、粘着マトリクス層が、有機酸を含有する、前記貼付剤製品に関する。 また、本発明は、シリカゲル乾燥剤を用いる、前記貼付剤製品に関する。 さらに、本発明は、非水系粘着基剤と経皮吸収薬物とを含有する粘着マトリクス層を有する貼付剤であって、相対湿度が、１７〜４１％の範囲にある包装袋中に封入されている、前記貼付剤に関する。 また、本発明は、非水系粘着基剤と経皮吸収薬物とを含有する粘着マトリクス層を有する貼付剤用包装袋であって、相対湿度が、１７〜４１％の範囲にある、前記貼付剤用包装袋に関する。 なお、本明細書において貼付剤製品とは、いわゆる貼付剤と該貼付剤を封入した包装袋とが組み合わさった製品を意味する。 本発明の貼付剤製品は、防湿包装し、包装袋内の相対湿度をある一定の範囲にすることによって、薬物の結晶が析出することなく、驚くほどに経皮吸収性が良好であって、且つ脱水反応物の発生をも抑制できる。 本発明の貼付剤製品は、非水系粘着基剤と経皮吸収薬物とを含有する粘着マトリクス層を有する貼付剤およびかかる貼付剤を封入する包装袋を含む貼付剤製品からなり、相対湿度が、１７〜４１％の範囲にあることを特徴とする。 かかる相対湿度に保つことで、結晶が析出することなく、経皮吸収性が良好となるが、その湿度範囲は、さらに好ましくは、１７〜３０％である。 相対湿度の測定方法は、包装中の湿度が一定の定常状態に達したときの値を測定し、湿度ロガー、たとえばＤｉｃｋｓｏｎ社製、ＴＫ５００型を包装中に同封して測定する。 本発明の貼付剤製品に用いられる貼付剤は、粘着マトリクス層のほか、たとえば、バッキング層、保護ライナー層を積層して製造する。 本発明に用いられる貼付剤のバッキング層は、粘着マトリクス層を被覆して保護し、製剤全体を支持する層である。バッキング層は、粘着マトリクスの成分に対して物理化学的耐性があり、特に薬物を吸着したりしない材料が適する。該材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体、セルロースまたはその誘導体等が挙げられる。これらはフィルム、シート、発泡体、布状等にし、また前記材料は適宜他の材料と混合し、積層してもよい。バッキング層の厚みは、全体として好ましくは、５０〜１０００μｍである。 本発明に用いられる貼付剤の粘着マトリクス層は、好ましくは、含水率５％未満で、実質的に水を含有しないことが好ましい。粘着マトリクス層の厚みは、全体として好ましくは、３０〜２００μｍである。 粘着マトリクス層は、非水系粘着基剤と経皮吸収薬物を含有する。 粘着マトリクス層に含有する非水系粘着基剤は、例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、（メタ）アクリル酸エステル系粘着剤、天然ゴム、ポリイソプレン等が挙げられる。非水系粘着基剤の粘着マトリクス層全体に対する配合量は、好ましくは、２〜９８質量％である。 粘着マトリクス層に含有する経皮吸収薬物は、当製剤を投与する治療目的となる薬効をもたらす薬物であって、皮膚を透過し、生体に吸収されて薬効を発揮する。本発明の製剤においては、該薬物が粘着基剤中の添加剤と脱水反応する場合に好ましく適用できる。該薬物は、例えばカルボキシル基を有するものが挙げられ、かかるカルボキシル基は塩であってもよい。カルボキシル基を有する薬物は、例えば、アセメタシン、インドメタシン、エトドラク、スリンダク、ジフルニサル、フルフェナム酸、メフェナム酸、アルクロフェナク、ジクロフェナク、フェンブフェン、フェルビナク、イブプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン等が挙げられ、とくにジクロフェナクに対し好適に用いられる。薬物の粘着マトリクス層全体に対する配合量は、薬物の放出性、効果の面より、好ましくは、１．５〜１０質量％、より好ましくは、３〜７質量％である。 粘着マトリクス層は、前記非水系粘着基剤、経皮吸収薬物の他、佐薬、粘着付与樹脂、可塑化剤、薬物の溶解剤または可溶化剤、吸収促進剤、安定化剤、充填剤を含有しても良い。 本発明に用いられる貼付剤の保護ライナー層は、製剤保存中に粘着マトリクス層を被覆して保護し、製剤の使用時には剥離除去される。保護ライナー層は、長期間粘着マトリクス層に暴露されるため、粘着マトリクスの成分に対して物理化学的耐性があり、特に薬物を吸着したりしない材料が適する。該材料は、例えば、紙、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ナイロン等が挙げられる。粘着マトリクス層の離型のため、保護層の表面に離型処理（例えばシリコン処理）を施すことが好ましい。保護ライナー層の厚みは、全体として好ましくは、３０〜１２５μｍである。 本発明の貼付剤製品に用いられる貼付剤を封入する包装袋は、当製剤を周囲環境と隔離する防湿包装材料を使用し、かつ包装袋内の湿度を一定に保つものである。 かかる包装袋は、単層であってもよいが、好ましくは外層と内層から主に構成される多層シート材料で、該材料の内層どうしを対向させ、周辺部を例えば熱シール接着して気密な袋を形成する。 外層は、袋の外側となる層で、包装内容物を周囲湿度環境と隔離するバリアとなる。外層の材料は、例えば、ポリエチレンテレフタレートのようなポリエステル、ナイロン、ポリプロピレン、セロハン、紙、アルミニウムのような金属箔が挙げられ、これらは積層することができる。防湿性や遮光性を高めるために、前記のうちプラスチック層は、セラミックやアルミニウムなどを蒸着したり、充填剤を配合することができる。また、外層は、防湿性、加工または輸送時等の物理的衝撃耐性や、遮光性、気密性、袋形状の保持性などの点において、アルミニウム箔を含めることが好ましい。しかしながら、アルミニウム層はピンホール、クラックが生成する恐れがあり、また、外層は包装の外観（商品イメージ）を直接左右し、印刷等の加工を行なったりするため、前記のプラスチック層を積層することにより優れた包装とすることができる。包装を開封する際の引裂き性や、一旦開封した後に袋の開口部を数段に折って再び閉じるためには、包装材料の形状復元性が高すぎると折込ができず不都合であり、例えば、アルミニウム箔の厚みは好ましくは、５〜２０μｍ、その外層には、好ましくは、５〜２５μｍのポリエチレンテレフタレートを積層、もしくはアルミニウム箔の厚みを好ましくは、５〜２０μｍ、その外層には、セロハンを好ましくは、５〜３５μｍの積層とすると好適である。 また、外層の全体の厚みは、好ましくは、１５〜５０μｍである。 一方、内層は、熱プレス処理等によって内層面どうしを接着させるため、外層よりも低い融点を有する樹脂層とする。内層の厚みは、前記両面間の接着力に影響し、一般には１５〜６０μｍの範囲が好ましい。内層に使用される樹脂は、例えば、低密度ポリエチレン、直鎖状低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、環状ポリオレフィン共重合体（ＣＯＣ）、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−αオレフィン共重合体、ポリプロピレン、プロピレン−αオレフィン共重合体、などのポリオレフィン樹脂、アイオノマー樹脂、エチレン−（メタ）アクリル酸共重合体、（メタ）アクリル酸エステル共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリアクリロニトリル、ノルボルネン系開環重合体水素添加物等が挙げられる。 前記の外層と内層とは、ドライラミネート、溶融押出コーティング、熱ラミネート等によって積層される。 本発明の貼付剤製品は、包装袋内部を好適な湿度に保持するために例えば、乾燥剤を使用する。乾燥剤は、いずれの乾燥剤を用いてもよいが、例えば、シリカゲル、ベントナイト、ゼオライト、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、酸化カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化鉄、酸化アルミニウム、酸化バリウム、明礬、活性炭等が挙げられる。硫酸マグネシウムや焼明礬などの硫酸化合物、活性アルミナ、活性炭、粘度鉱物などは、湿度を一定範囲に調湿することができ、有用である。潮解や膨潤しない点からシリカゲルが好ましい。シリカゲルは、その量を調節することで、製剤包装袋内部の湿度を制御する。 乾燥剤は、乾燥剤を透湿パッケージに封入したものを当該貼付剤製品の包装中に同封するか、または包装材自体（内層）に乾燥剤を含有させる等によることも可能である。具体的には、内層の熱可塑性樹脂中に乾燥剤を含む層を形成し、さらに透湿速度を制御する樹脂層を形成すると、乾燥剤の吸湿速度を調整することができる点から好ましい。乾燥剤は、包装内部を本発明の一定の湿度に保持するために、適宜の量を使用する。その量は、経皮吸収製剤に存在する水の量、選択された乾燥剤の水を吸収する能力などに依存して決められる。 貼付剤を乾燥剤とともに包装し、ある一定以上の乾燥状態になった場合は、たとえば、カルボキシル基を有する薬物である、ジクロフェナクナトリウムを含有する製剤の場合、脱水反応が起こり、生成する脱水反応化合物（インドリノン体）とともに水酸化ナトリウムが生成し、製剤がアルカリ性となり、製剤の皮膚刺激性が高まる。したがって、このような場合には、貼付剤の粘着マトリクス層中に遊離型のカルボキシル基を有する有機酸を配合すると、製剤のアルカリ化が防止され、脱水反応の結果高まる皮膚刺激を抑制することが可能であるため好ましい。具体的には、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、カプリン酸、カプロン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ酸などであり、好ましくは、炭素数が１８の有機酸、さらに好ましくは、オレイン酸である。これらの有機酸は、吸収促進剤としての効果も有するため、好ましい。これら有機酸の配合量は、粘着マトリクス層全体に対し、好ましくは、１〜１０質量％である。 以下、本発明を実施例とともにさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでない。〔例１〕貼付剤の調製スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３２質量％流動パラフィン ３７質量％脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０質量％ジクロフェナクナトリウム ６質量％オレイン酸 ５質量％ 上記成分をトルエンに溶解し、得られた溶液を離型処理した７５μＰＥＴフィルム（保護ライナー層）に塗布し、送風加熱乾燥し、乾燥後の厚みが１００μｍの粘着マトリクス層を得た。これにバッキング層としてポリエステル編布を積層した、その後、１０ｃｍ×７ｃｍの大きさに裁断し、ジクロフェナクナトリウム含有貼付剤を得た。〔例２〕貼付剤の包装（１） ＰＥＴ、アルミニウム、ポリエチレンを積層した包装用シートの外周約７ｍｍをヒートシールして１５ｃｍ×１１ｃｍの袋状とし、１袋中に前記例１の貼付剤７枚を、シリカゲル０．２５ｇ個包装吸湿剤（Ｓｏｒｂ−Ｉｔ，Ｓｕｅｄ−Ｃｈｅｍｉｅ社製）１個とともに封入し、実施例１とした。〔例３〕貼付剤の包装（２） ＰＥＴ、アルミニウム、ポリエチレンを積層した包装用シートの外周約７ｍｍをヒートシールして１５ｃｍ×１１ｃｍの袋状とし、１袋中に前記例１の貼付剤７枚を、シリカゲル１ｇ個包装吸湿剤（Ｓｏｒｂ−Ｉｔ，Ｓｕｅｄ−Ｃｈｅｍｉｅ社製）１個とともに封入し、実施例２とした。〔例４〕貼付剤の包装（３） ＰＥＴ、アルミニウム、ポリエチレンを積層した包装用シートの外周約7mmをヒートシールして１５ｃｍ×１１ｃｍの袋状とし、１袋中に前記例１の貼付剤７枚を、シリカゲル１ｇ個包装吸湿剤（Ｓｏｒｂ−Ｉｔ，Ｓｕｅｄ−Ｃｈｅｍｉｅ社製）２個とともに封入し、比較例１とした。〔例５〕貼付剤の包装（４） ＰＥＴ、アルミニウム、ポリエチレンを積層した包装用シートの外周約７ｍｍをヒートシールして１５ｃｍ×１１ｃｍの袋状とし、１袋中に前記例１の貼付剤７枚を封入し、比較例２とした。〔例６〕類縁物質の定量と結晶生成の経時評価 実施例１、２及び比較例１、２の貼付剤製品を所定の条件で保存し、経時評価した。すなわち、包装した各製品を４０℃、相対湿度７５％の恒温恒湿チャンバー内で５ヶ月および５０℃、相対湿度７５％の恒温恒湿チャンバー内で１ヶ月間保存した後、保存後の貼付剤中におけるジクロフェナクのインドリノン体を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、保存前に測定した各ジクロフェナク量の初期値に対する比率％を算出した。また、ジクロフェナクナトリウムの結晶析出の有無を外観の観察によって判定した。また、包装袋内の相対湿度については、湿度ロガー（Ｄｉｃｋｓｏｎ社製、ＴＫ５００型）を包装袋内に同封して測定し、包装袋内の湿度がある程度の定常状態に達したときのその範囲を示す。 その結果、上表の結果を得た。包装袋内の湿度を本発明の湿度範囲に保った実施例１および２では、結晶の析出がないことがわかる。本発明の湿度範囲内でない比較例１では、結晶の析出はないものの、ジクロフェナクのインドリノン体の生成がみられた。また、通常の包装（比較例２）ではジクロフェナクの結晶が生成した。このとき、データは示していないがジクロフェナクナトリウムの経皮吸収性は大きく低下する。 本発明の貼付剤製品は、結晶が析出することなく、経皮吸収性が良好であるため、たとえば、ジクロフェナクナトリウムを含有するものは、消炎鎮痛効果を目的とする医薬産業分野に利用される。 非水系粘着基剤と経皮吸収薬物とを含有する粘着マトリクス層を有する貼付剤および該貼付剤を封入する包装袋を含む貼付剤製品であって、該包装袋の内部の相対湿度が、１７〜４１％の範囲にあり、該薬物が、カルボキシル基を有する化合物またはその塩であり、該粘着マトリクス層が、有機酸を含有する、前記貼付剤製品。 薬物が、ジクロフェナクまたはそのナトリウム塩である、請求項１に記載の貼付剤製品。 薬物が、ジクロフェナクナトリウムである、請求項１または２に記載の貼付剤製品。 包装袋の内部の相対湿度が、１７〜２５％の範囲にある、請求項１〜３のいずれか一項に記載の貼付剤製品。 有機酸が、オレイン酸である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の貼付剤製品。 非水系粘着基剤が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、（メタ）アクリル酸エステル系粘着剤、天然ゴムまたはポリイソプレンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の貼付剤製品。 シリカゲル乾燥剤を用いる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の貼付剤製品。 請求項１に記載の貼付剤製品において用いられるための、貼付剤。 請求項１に記載の貼付剤製品において用いられるための、包装袋。