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河野 岳信 松久 裕英 三浦 俊成 柿沼 宏和 JP 5006561 特許公報(B2) 20120601 2006088310 20060328 フランジカルボン酸の製造方法 キヤノン株式会社 000001007 宮崎 昭夫 100123788 石橋 政幸 100106138 緒方 雅昭 100127454 河野 岳信 松久 裕英 三浦 俊成 柿沼 宏和 20120822 C07D 307/68 20060101AFI20120802BHJP JPC07D307/68 Ｃ０７Ｄ ３０７／５６ ＣＡ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ） ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ） 米国特許第０３３２６９４４（ＵＳ，Ａ） Bulletin de la Societe Chimique de France，１９８７年，vol.5，p.855-860 Norman Rabjohn，Organic Syntheses col. Vol. IV，米国，John Wiley & Sons，１９６３年，P493-496 Janda, L. et al，Semisynthetic cephalosporines. I. An improved synthesis of 5-aryl-2-furancarboxylic acids，Chemicke Zvesti，１９８４年，38(4)，p.507-513 3 2007261986 20071011 7 20090327 砂原 一公 本発明は、穏やかな条件で、効率よく、高収率でフランジカルボン酸を得ることができるフランジカルボン酸の製造方法に関する。 フランジカルボン酸（ＦＤＣＡ）、特に、フラン−２，５−ジカルボン酸は医薬、農薬、殺虫剤、抗菌剤、香料、その他各種の分野の中間体として利用価値が高い。ＦＤＣＡの合成方法としては、ジホルミルフラン（ＤＦＦ）を酸化する方法が知られている。 ＤＦＦを酸化してＦＤＣＡを合成する方法としては、具体的には、ＤＦＦ０.４ｇと酸化銀０.９ｇとを共存させ、９０〜９５℃で１５分程度、攪拌する方法が報告されている（非特許文献１）。また、酸化銅-酸化銀触媒を用いて、水酸化ナトリウム水溶液中でフルフラールを５５℃において酸素酸化し、フランカルボン酸を８６〜９０％の収率で得る方法が報告されている（非特許文献２）。 しかしながら、非特許文献１に記載される製法においては、酸化銀触媒の使用量が多量であり、温度が９０℃以上必要であること、ＦＤＣＡの収率は８０％程度であることなどから、工業的製造に適用するにはエネルギー消費量が多く、触媒費用等コスト面でも問題がある。また、非特許文献２に記載される製法は、1官能基を酸化する方法であり、また温度が５５℃必要で、エネルギー消費量のより一層の低減を図る必要がある。Ｅｌ−Ｈａｊｊ，Ｔ．Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９８７，８５５−８６０第四版実験化学講座２３、有機合成Ｖ、酸化反応、Ｐ４１５ 本発明の課題は、触媒の使用量の減少を図り、穏やかな条件で、エネルギー消費量の低減を図り、ＤＦＦから定量的にＦＤＣＡを製造することができるＦＤＣＡの製造方法を提供し、技術の豊富化を図ることができるＦＤＣＡの製造方法を提供することにある。 本発明者らは、穏やかな条件により、ＤＦＦを酸化してＦＤＣＡを製造する方法について鋭意研究した。その結果、アルカリ存在下で、ＤＦＦに、水、金属酸化物触媒、空気または酸素を供給することにより、５０℃以下の温度で、触媒の使用量を少量にしてもＤＦＦの酸化反応が進行し、高収率でＦＤＣＡを得ることができることを見い出した。かかる知見に基づき、本発明を完成するに至った。 すなわち、本発明は、ジホルミルフランと、水と、金属酸化物触媒と、アルカリと、空気又は酸素とを供給して、前記ジホルミルフランを酸化するフランジカルボン酸の製造方法であって、前記アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化バリウムから選ばれるいずれか１種または２種以上を前記ジホルミルフランの３．０モル当量以上、２０．０モル当量以下の範囲で添加し、前記金属酸化触媒は、酸化銀及び酸化銅を前記ジホルミルフランに対して１．０質量％以上１００質量％以下の範囲で使用し、前記ジホルミルフランは、原料全体に対して０．１質量％以上２０．０質量％以下の範囲であることを特徴とするフランジカルボン酸の製造方法に関する。 また、本発明は、ジホルミルフラン水溶液に、金属酸化物触媒と、アルカリと、空気または酸素とを供給して、ジホミルフランを酸化するフランジカルボン酸の製造方法であって、前記アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化バリウムから選ばれるいずれか１種または２種以上を前記ジホルミルフランの３．０モル当量以上、２０．０モル当量以下の範囲で添加し、前記金属酸化触媒は、酸化銀及び酸化銅を前記ジホルミルフランに対して１．０質量％以上１００質量％以下の範囲で使用し、前記ジホルミルフランは、原料全体に対して０．１質量％以上２０．０質量％以下の範囲であることを特徴とするフランジカルボン酸の製造方法に関する。 本発明のフランジカルボン酸の製造方法は、触媒の使用量の減少を図り、穏やかな条件で、エネルギー消費量の低減を図り、ＤＦＦから定量的にＦＤＣＡを製造することができるＦＤＣＡの製造方法を提供し、技術の豊富化を図ることができる。 本発明のフランジカルボン酸の製造方法は、ジホルミルフランと、水と、金属酸化物触媒と、アルカリと、空気又は酸素とを供給して、前記ジホルミルフランを酸化するフランジカルボン酸の製造方法であって、前記アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化バリウムから選ばれるいずれか１種または２種以上を前記ジホルミルフランの３．０モル当量以上、２０．０モル当量以下の範囲で添加し、前記金属酸化触媒は、酸化銀及び酸化銅を前記ジホルミルフランに対して１．０質量％以上１００質量％以下の範囲で使用し、前記ジホルミルフランは、原料全体に対して０．１質量％以上２０．０質量％以下の範囲であることを特徴とする。 あるいは、ジホルミルフラン水溶液に、金属酸化物触媒と、アルカリと、空気または酸素とを供給して、ジホミルフランを酸化するフランジカルボン酸の製造方法であって、前記アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化バリウムから選ばれるいずれか１種または２種以上を前記ジホルミルフランの３．０モル当量以上、２０．０モル当量以下の範囲で添加し、前記金属酸化触媒は、酸化銀及び酸化銅を前記ジホルミルフランに対して１．０質量％以上１００質量％以下の範囲で使用し、前記ジホルミルフランは、原料全体に対して０．１質量％以上２０．０質量％以下の範囲であることを特徴とする。 本発明のフランジカルボン酸の製造方法に用いるＤＦＦとしては、２，５−ジホルミルフランが、反応性に優れ、中間体としての利用範囲が広く、好ましい。ＤＦＦは、セルロース、澱粉などの六糖類などの多糖類、ショ糖、マルトース、セロビオース、ラクトースなどの少糖類、フルクトース、グルコースなどの単糖類等の糖類の脱水反応によって得られる５−ヒドロキシメチルフルフラールを酸化して得ることができる。ＤＦＦは固体の状態で使用することもでき、また、水などの媒体に分散・溶解して使用することもできる。 ＤＦＦの原料中の含有量としては、０．１質量％以上２０．０質量％以下である。ここで原料とは、ジホルミルフランと、水と、金属酸化物触媒と、アルカリとを含むものをいう。ＤＦＦの原料中の含有量が０．１質量％以上であれば、得られるＦＤＣＡ濃度が高く、回収が容易であり、２０．０質量％以下であれば、ＦＤＣＡへの酸化反応が効率よく進行する。 また、ＤＦＦは予め水に分散・溶解して用いることができる。この場合、水分散・溶解液のＤＦＦの濃度はＤＦＦが均一に溶解するほどの量を用いることが好ましい。この水の使用量は原料中の水に含まれる。 本発明のフランジカルボン酸の製造方法に用いる金属酸化物触媒としては、酸化銀、酸化銅を組み合わせて使用する。金属酸化物触媒として、米国特許３３２６９４４（１９６７）実施例２に準じた方法で調製したものを好ましいものとして挙げることができる。具体的には、硫酸銅と硝酸銀の混合溶液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出する酸化銅・酸化銀の混合物を用いることができる。 上記金属酸化物触媒の使用量としては、ＤＦＦに対して１．０質量％以上１００質量％以下の範囲である。金属酸化物触媒の使用量がＤＦＦに対して１．０質量％以上であれば、ＦＤＣＡを効率よく製造することができ、１００質量％以下であれば経済的な観点から好ましい。 本発明のフランジカルボン酸の製造方法に用いるアルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムから選ばれるいずれか１種または２種以上を組み合わせて使用する。 上記アルカリの使用量としては、ＤＦＦに対して３．０モル当量以上２０．０モル当量以下である。アルカリの使用量がＤＦＦに対して３．０モル当量以上であれば、ＦＤＣＡを効率よく製造することができ、２０．０モル当量以下であれば、経済的な観点から好ましい。 本発明のフランジカルボン酸の製造方法として、上記ＤＦＦ、水、金属酸化物触媒、アルカリと共に供給する空気または酸素は、バブリングにより供給することができる。空気に含まれる酸素、または酸素ガスにより、アルカリ性水溶媒中で金属酸化物触媒存在下、ＤＦＦの酸化反応を容易に進行させることができる。 これらの各原料の供給順番としては、いずれであってもよいが、例えば、金属酸化物触媒とアルカリとを含有した水媒体に空気または酸素のバブリングを行い、これにＤＦＦの水溶液を攪拌しつつ滴下することができる。また、金属酸化物触媒を含有する水媒体に空気または酸素のバブリングを行い、これにＤＦＦとアルカリとを含有する水媒体を滴下することができる。また、ＤＦＦ、金属酸化物触媒、アルカリを水に同時に添加して混合し、空気または酸素のバブリングを行うこともできる。 かかるＤＦＦの酸化反応は、１℃から５０℃で行うことが好ましい。酸化反応温度が１℃以上であれば、ＦＤＣＡを効率よく製造することができ、５０℃以下であれば、ＤＦＦが熱により分解されるのを抑制することができる。副生成物のヒドロキシメチルフランカルボン酸（ＨＭＦＡ）の生成を抑制し、効率よくＦＤＣＡを製造できることに加え、エネルギー消費量を最小限とすることができるため、室温で行うことが、より好ましい。 このようなフランジカルボン酸の製造方法により製造されるフランジカルボン酸としては、フラン−２，５−ジカルボン酸であることが、中間体として有用性に富むことから好ましい。 以下に、本発明のフランジカルボン酸の製造方法を具体的に詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらに限定されるものではない。 ［金属酸化物触媒の合成］ 攪拌棒、温度計、ジムロート冷却管、玉栓を装着した５Ｌの四つロフラスコに、ＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ４００ｇとイオン交換水２Ｌとを仕込み、攪拌しながらマントルヒーターにより７０℃に昇温した。１Ｌの三角フラスコにＡｇＮＯ3８０ｇとイオン交換水５００ｍＬとを添加し、スターラーで攪拌し溶解させ、溶解したＡｇＮＯ3水溶液をできるだけ素早く上記四つ口フラスコに添加した。四つロフラスコの温度が一旦７０℃より下がるので、７０℃に戻し安定したのを確認した。白色結晶が析出した。別に１Ｌ三角フラスコに、水酸化ナトリウム２００ｇとイオン交換水５００ｍＬとを添加し、発熱を注意しながら攪拌し溶解した。溶解した水酸化ナトリウム水溶液を温度が下がらないように保温した。１００ｍＬ滴下ロートを用い、保温している水酸化ナトリウム水溶液を６０分間かけて、四つ口フラスコにゆっくり滴下した。四つ口フラスコ内の水溶液は徐々に茶黒色に着色した。水酸化ナトリウム水溶液滴下後７０℃で３０分間攪拌を継続して行った。室温まで冷却し、ブフナーロートと吸引瓶を用いてアスピレーターで吸引濾過した。イオン交換水で数回掛け洗浄を行い、酸化銀酸化銅触媒を得た。酸化銀酸化銅触媒はウエット状態のままサンプル瓶に保管し、使用した。 ［実施例１］ 水５．７ｇに酸化銀酸化銅触媒を０．１２４ｇ添加し、攪拌しつつ２Ｌ／分の量の空気をバブリングした。また２，５−ＤＦＦ０．１２４ｇを、水５．７ｇに溶解し、２，５−ＤＦＦに対して５．２モル当量の水酸化ナトリウムを添加した。この２，５−ＤＦＦのアルカリ溶液を酸化銀酸化銅触媒分散溶液に３０分間滴下した。このとき溶液中の温度は２５℃であった。滴下終了後、１０分間攪拌を継続した。 反応液の分析を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて行った。フラン−２，５−ジカルボン酸の収率は１００％であった。結果を表１に示す。 ［実施例２］ ２，５−ＤＦＦ０．１２４ｇと２，５−ＤＦＦに対して５．２モル当量の水酸化ナトリウムと酸化銀酸化銅触媒０．１２４ｇを水１１．４ｇに添加し、攪拌しながら２Ｌ／分の量の空気をバブリングした。このとき溶液中の温度は２５℃であった。バブリングを６０分行った。 反応液の分析をＨＰＬＣを用いて行った。フラン−２，５−ジカルボン酸の収率は７５．９％、５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸の収率は２４．１％であった。 その後、バブリングを継続し合計で８４０分行い、同様にしてＨＰＬＣによる分析を行った。フラン−２，５−ジカルボン酸の収率は７７．５％、５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボン酸の収率は２２．５％であった。結果を表２に示す。 ［比較例１］ 酸化銀酸化銅触媒を使用しない他は、実施例２と同様に行った。バブリングの開始後４０分経過した時点で、反応液の分析をＨＰＬＣを用いて行った。２−カルボキシ−５−ホルミルフラン（ＣＦＦ）と５−ヒドロキシメチルフルフラール（５−ＨＭＦ）の生成が確認されたが、フラン−２，５−ジカルボン酸は全く確認できなかった。 その後、バブリングを継続し合計で７８０分行ったが、ＦＤＣＡの生成は見られなかった。 ［比較例２］ ２，５−ＤＦＦ０．１２４ｇと２，５−ＤＦＦに対して１.３モル当量の水酸化ナトリウムと酸化銀酸化銅触媒０．１２４ｇを水１１．４ｇに添加し、攪拌しながら２Ｌ／分の量の空気をバブリングした。このとき溶液中の温度は２５℃であった。バブリングの開始後４０分経過した時点で、反応液の分析をＨＰＬＣを用いて行った。フラン−２，５−ジカルボン酸の収率は１０.３％、２−カルボキシ−５−ホルミルフラン（ＣＦＦ）の収率は６４.７％、５−ヒドロキシメチルフルフラール（５−ＨＭＦ）の収率は７.６％であった。その後、バブリングを継続し合計で９０分行ったが、ＦＤＣＡの生成率は大きな向上は見られなかった。結果を表４に示す。 ジホルミルフランと、水と、金属酸化物触媒と、アルカリと、空気又は酸素とを供給して、前記ジホルミルフランを酸化するフランジカルボン酸の製造方法であって、 前記アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化バリウムから選ばれるいずれか１種または２種以上を前記ジホルミルフランの３．０モル当量以上、２０．０モル当量以下の範囲で添加し、 前記金属酸化触媒は、酸化銀及び酸化銅を前記ジホルミルフランに対して１．０質量％以上１００質量％以下の範囲で使用し、 前記ジホルミルフランは、原料全体に対して０．１質量％以上２０．０質量％以下の範囲であることを特徴とするフランジカルボン酸の製造方法。 ジホルミルフラン水溶液に、金属酸化物触媒と、アルカリと、空気または酸素とを供給して、ジホミルフランを酸化するフランジカルボン酸の製造方法であって、 前記アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化バリウムから選ばれるいずれか１種または２種以上を前記ジホルミルフランの３．０モル当量以上、２０．０モル当量以下の範囲で添加し、 前記金属酸化触媒は、酸化銀及び酸化銅を前記ジホルミルフランに対して１．０質量％以上１００質量％以下の範囲で使用し、 前記ジホルミルフランは、原料全体に対して０．１質量％以上２０．０質量％以下の範囲であることを特徴とするフランジカルボン酸の製造方法。 １℃以上５０℃以下の温度で行うことを特徴とする請求項１又は２記載のフランジカルボン酸の製造方法。

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