生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_歯垢形成抑制剤 |
| 出願番号： | 2006060909 |
| 年次： | 2010 |
| IPC分類： | A61K 8/97,A61Q 11/00,A61K 36/48,A61P 1/02,A23L 1/30,A23L 2/52,A23L 2/38 |
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藤中 英剛 中村 純二 JP 4602922 特許公報(B2) 20101008 2006060909 20060307 歯垢形成抑制剤 花王株式会社 000000918 特許業務法人アルガ特許事務所 110000084 有賀 三幸 100068700 高野 登志雄 100077562 中嶋 俊夫 100096736 村田 正樹 100117156 山本 博人 100111028 的場 ひろみ 100101317 守屋 嘉高 100121153 大野 詩木 100134935 松田 政広 100130683 野中 信宏 100140497 藤中 英剛 中村 純二 20101222 A61K 8/97 20060101AFI20101202BHJP A61Q 11/00 20060101ALI20101202BHJP A61K 36/48 20060101ALI20101202BHJP A61P 1/02 20060101ALI20101202BHJP A23L 1/30 20060101ALI20101202BHJP A23L 2/52 20060101ALI20101202BHJP A23L 2/38 20060101ALI20101202BHJP JPA61K8/97A61Q11/00A61K35/78 JA61P1/02A23L1/30 ZA23L2/00 FA23L2/38 Z Ａ６１Ｋ８／００−８／９９ 特開平０１−２１３２２２（ＪＰ，Ａ） 特開平１１−２５５６１２（ＪＰ，Ａ） 特開２００３−１８３１４８（ＪＰ，Ａ） 特開平０５−１３９９７９（ＪＰ，Ａ） 特開平０９−１７５９６８（ＪＰ，Ａ） 特開平０４−２１７６１３（ＪＰ，Ａ） 特表２００２−５１５９１１（ＪＰ，Ａ） 代表者 関根 茂、編集者 蔵多 淑子 外４名，化粧品原料辞典，日本，日光ケミカルズ株式会社 外２社，１９９１年１１月２９日，第３０５頁 5 2007238481 20070920 9 20070731 弘實 謙二 本発明は、歯垢の形成を抑制する歯垢形成抑制剤、口腔剤組成物及び食品に関する。 歯垢及びこれが石灰化した歯石は、齲蝕や歯周疾患等種々の口腔疾患の原因であることから、従来から、これらの疾患を予防する目的で歯垢形成抑制剤や歯石形成抑制剤が提案されている。歯垢は歯の表面に付着した粘着質の塊であり、口腔内細菌叢およびそれらの産生物からなる。この歯垢の形成は歯牙表面における唾液成分よりなるペリクル（獲得被膜）の形成により始まる。ペリクルは歯牙表面に形成された不定形の膜様の構造物であり、糖タンパク質等の唾液成分が歯牙表面に選択的に吸着したものである。歯垢はこのペリクル表面に口腔内細菌が吸着・増殖する事により形成される。更に歯表面に吸着した細菌に、例えばフゾバクテリウム属等の桿菌が吸着した場合、共凝集と呼ばれる口腔内細菌同士の吸着反応により、歯垢の形成はさらに助長される。 歯垢形成抑制剤としては、従来殺菌剤や抗菌剤が広く用いられており、口腔内細菌数を減少させる等の効果が報告されている（非特許文献１）が、唾液の洗浄作用により口腔内においてその有効濃度を維持するのが困難であり、その効果は不十分である（非特許文献２）。また、既に歯垢が存在している場合、これらは歯垢中細菌の代謝活性を低下させ、ミネラル沈着、すなわち石灰化を進行させる。一方、ペリクルへの細菌吸着を阻害する剤としてフノラン、ジェランガム等の多糖類（特許文献１）等が提案されているが、これらの剤は、ペリクルの形成そのものを抑制するものではないため、その効果は必ずしも満足のいくものではない。また、歯石形成抑制剤としては、リン酸化デンプンの使用（特許文献２）、アルギン酸と２価金属の併用（特許文献３）等が提案されている。これらの剤は、いずれも歯垢中にリン酸カルシウム等が結晶化し歯石になるのを防ぐ対症療法的なものである。 また、キサンタンガム、トラガントガム、アルギン酸ナトリウム等の水溶性のガム及び多糖類が、細菌培養液中で口腔内細菌同士の共凝集を抑制することが知られている（特許文献４）。しかしながら、トラガントガムの特定の画分に優れた歯垢形成抑制効果があることは知られていない。特開平５-１３９９７９号公報特開平４-２１７６１３号公報特開平９-１７５９６８号公報特開平０１-２１３２２２号公報J. Periodontol.,1991,62(11)：649〜651Oral Surg.Oral Med. Oral Pathol.,1990 Apr.；69(4)：444〜449 本発明の目的は、より優れた歯垢形成抑制作用を有する歯垢形成抑制剤、口腔剤組成物、食品、飲料等を提供することにある。 本発明者らはトラガントガムの歯垢形成抑制効果について検討したところ、トラガントガム水不溶性画分にトラガントガム溶液及びトラガントガム水可溶性画分に比べて優れた歯垢形成抑制効果があり、口腔疾患を予防するための素材として有用であることを見出した。 すなわち、本発明は、トラガントガム水不溶性画分を有効成分する歯垢形成抑制剤を提供するものである。 また、本発明は、トラガントガム水不溶性画分を含有する口腔剤組成物、及び食品又は飲料若しくはこれらの添加用組成物を提供するものである。 本発明の歯垢形成抑制剤は、ペリクルの形成、歯牙表面への細菌吸着を阻害し、口腔内への細菌の吸着や感染を阻害、抑制することにより、歯垢の形成を抑制する。従って、本発明によれば、歯垢に起因する口腔疾患の発生を有効に予防することができる。また、有効成分の抽出が非常に簡便で且つ安全な方法によることから、顕著な有効性の向上のみならず安全性を考慮した低コストの製剤を供給することができる。 本発明において、トラガントガムとしてはマメ科の植物であるトラガント（Tragacantha, Tragacanth）の樹液を希釈、濃縮又はそのまま用いるか、当該樹液を凍結乾燥や風乾燥等したものを用いることができる。また、食品添加物として市販されているものを用いてもよい。 本発明のトラガントガム水不溶性画分を得るための方法は公知の方法を用いることができる。例えば、トラガントガム水溶液から遠心分離、濾過、エタノールやアセトン等の有機溶媒沈殿、塩化ナトリウムや酢酸カルシウム等の塩沈殿及びこれらを組み合わせた方法を用いて、上清液（水溶性画分）を分離した沈殿物（残査ともいう。）（不溶性画分）として得ることができる。なお、得られた不溶性画分を上記の方法を繰り返し行うことにより精製を行ってもよい。 より詳細には、例えば、０．１％程度の濃度に調製した粗トラガントガム水溶液を遠心分離機にかけ、その沈殿物を回収することにより取得することができる。またさらに上記有機溶媒沈殿や塩沈殿を併せて行ってもよい。尚、遠心分離は、４〜３０℃より好ましくは１０〜２５℃で、１０００〜１５０００ｇで５〜３０分間、より好ましくは１５００〜５０００ｇで１０〜２０分間行えばよい。 得られた水不溶性画分は、そのまま又は乾燥や溶液後、目的物に応じて希釈若しくは濃縮等してから用いることができる。 斯くして得られたトラガントガム水不溶性画分は、後記実施例に示すとおり、ヒドロキシアパタイト平板を用いた細菌吸着阻害試験において、トラガントガム溶液及びトラガント水溶性画分と比較して、優れた細菌吸着阻害効果を有する。すなわち、本発明のトラガントガム水不溶性画分は、ペリクルの形成、歯牙表面への細菌吸着を阻害し、歯垢の形成抑制に有効であると考えられ、歯垢形成抑制剤、歯垢に起因する口腔疾患の発生を予防する口腔剤組成物、食品若しくは飲料、飲食品の添加物等として使用することができる。 本発明のトラガントガム水不溶性画分は、歯垢形成抑制剤や飲食品の添加物等として、そのまま用いることもできるが、薬学的に使用可能な媒体、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等で希釈調製して用いることができる。 本発明の口腔剤組成物としては、例えば、歯磨、液状歯磨、液体歯磨、潤製歯磨、洗口剤、マウスウォッシュ、マウススプレー、歯牙コーティング剤、義歯コーティング剤、義歯洗浄剤等が挙げられる。口腔剤組成物は、その剤型に応じて、口腔剤組成物の一般的な製法に準じて製造することができる。 本発明の口腔剤組成物には、口腔剤組成物に用いられている様々な成分、例えば、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化第１スズ、塩化ナトリウム、乳酸アルミニウム、グリチルレチン酸、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、塩化リゾチーム、イプシロンアミノカプロン酸、アズレン、銅クロロフィリンナトリウム、グルコン酸銅、酢酸ｄｌ-トコフェロール、硝酸カリウム、トリポリリン酸ナトリウム、ゼオライト、デキストラナーゼ、アミラーゼ、クエン酸亜鉛、塩化亜鉛等の有効成分を添加することができる。 また、無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム等の研磨剤；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、グリセリン等の湿潤剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン等の粘結剤；パラオキシ安息香酸メチル等の保存剤、トリクロサン、イソプロピルメチルフェノール、クロルヘキシジン塩類、塩化セチルピリジニウム等の殺菌剤；トラネキサム酸等の消炎剤；水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等のｐＨ調整剤；ペパーミント油、スペアミント油、アネトール、ユーカリプトール、オイゲノール、メチルサリシレート、リモネン、ハーブやスパイスから得られた天然香料素材、種々のフルーツフレーバー等口腔剤組成物や食品に使用することのできる香料；着色剤；発泡剤を添加することができる。特に殺菌剤を併用することにより、歯垢形成抑制効果が増強され、歯垢形成抑制のための口腔剤組成物として有用であり、また、抗炎症剤と併用すれば歯周疾患の予防効果が増強した口腔剤組成物とすることができる。また、本発明の口腔剤組成物を調製するために、精製水等の水を用いることができる。 本発明の食品又は飲料は、歯垢形成を抑制する効果を有し、歯垢形成を抑制するために用いるものである旨の表示をした食品又は飲料として提供することができる。歯垢形成を抑制するために用いるものである旨の表示の他に、歯垢を付きにくくする、歯垢形成を未然に防ぐ、虫歯・歯周病・口臭の原因となる菌を寄せ付けない、歯への菌吸着を抑制する、歯のザラつき・粘つきを押さえる、歯と歯茎を丈夫で健康に保つ、酸生成を抑制する、脱灰を抑制する、虫歯・歯肉炎を予防する、細菌感染からの抵抗力を高める、唾液機能に着目した、口腔環境を清浄化する等のために用いるものである旨とも表示することができる。本発明の歯垢形成抑制剤を有効成分とする食品又は飲料は、歯垢の気になる人、歯垢の付き易い人、口の粘つきが気になる人、虫歯になり易い人、歯茎の腫れ易い人、虫歯・歯周病・口臭の気になる人、口が渇きやすい人等に適している。また食前・食後・就寝前や、歯磨き後等に用いると効果的である。 本発明の効果が発揮できる食品としては、チューインガムや口中清涼菓子等を挙げることができる。 チューインガムは、味ガム及び風船ガムのいずれのチューインガムであってもよい。チューインガムにおけるガムベースの配合とガム配合は、従来の配合方法に準ずればよい。ガムベースの配合原料としては、天然樹脂、酢酸ビニル樹脂、エステルガム、合成ガム、天然ワックス、乳化剤、及び炭酸カルシウム等が挙げられ、これらを上記チューインガムの種類に応じて選択し配合する。 チューインガムは、上記のようなガムベースに、本発明のトラガントガム水不溶性画分、糖類、栄養素及び香料等を加え、常法により混合される。 ここで、糖類としては、ブドウ糖等の単糖類や、果糖、乳糖、等の二糖類、キシロオリゴ糖、フラクトオリゴ糖等のオリゴ糖類、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、ラクチトール、パラチニット、マンニトール等の糖アルコール類等が挙げられる。 香料としては、天然香料、合成香料等の油脂香料が適当であるが、特に限定されない。例えば、ミント系香料（ペパーミント、スペアミント、メントール等）、フルーツ系香料（シトラス、ミックスフルーツ、ストロベリー、グレープ等）、スパイス系香料（シナモン、クローブ、アネトール、リコリス他）等が挙げられる。 また、口中清涼菓子は、キャンディーや錠菓等その剤型に応じて、一般的な製法に準じて製造することができる。すなわち、キャンディーとは、本発明のトラガントガム水不溶性画分を含有するキャンディー生地を成型したものであり、キャンディー生地とは糖類及び所望により乳製品、油脂、果実、種実、デンプン、小麦粉、酸味料、着香料を配合したものを原料として、飴状に煮詰めたものである。 キャンディーとしては、ハードキャンディー、ソフトキャンディーが挙げられ、さらにハードキャンディーには、生地アメ、ドロップ、引きアメ等が挙げられ、ソフトキャンディーには、キャラメル、ヌガー等が挙げられる。 また、本発明の歯垢形成抑制剤を含有する錠菓は、糖類をアラビアガム等の乳化剤と共にデキストリンやデンプン等の賦形剤で粉末あるいは顆粒にしたものと滑沢剤としてショ糖脂肪酸エステル、及び本発明のトラガントガム水不溶性画分を加えて打錠機にて錠剤とすることで製造できる。 また、本発明の歯垢形成抑制剤を含有する飲料としては、清涼飲料、野菜/果汁飲料、酒類、乳飲料、乳酸菌飲料、茶類、コーヒー飲料等が挙げられる。飲料に一般に配合される酸化防止剤、香料、無機酸類、無機酸塩類、無機塩類、色素類、乳化剤、保存料、調味料、甘味料、酸味料、果汁エキス類、野菜エキス類、花蜜エキス類、乳酸菌、pH調整剤、品質安定剤等の添加剤を単独、あるいは併用して配合しても良い。 ここで、甘味料としては、砂糖、ぶどう糖、果糖、異性化液糖、グリチルリチン、ステビア、アスパラテーム、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、その他のオリゴ糖としてシクロデキストリンが挙げられる。酸味料としては、天然成分から抽出した果汁類のほか、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、リン酸が挙げられる。無機酸類、無機酸塩類としてはリン酸、リン酸二ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム等が挙げられる。 本発明のトラガントガム水不溶性画分を含む上記各製剤におけるトラガントガム不溶性画分の含有量は０．０００５〜０．１質量％、さらに０．００１〜０．１質量％、特に０．００１〜０．０５質量％とすると投与もし易く好ましい。また、成人（60kg）１人あたりの投与量は、トラガントガム水不溶性画分としての０．００００１〜５ｇ／日が好ましく、特に０．０００１〜１ｇ／日が好ましい。 本発明の歯垢形成抑制剤や口腔剤組成物は、口腔内細菌が定着していない乳幼児等に投与すれば、口腔内への細菌感染を予防する効果を有する。＜実施例１ トラガントガムの分画方法＞ ０．１%濃度になるように市販粗トラガントガム水溶液を調製した後、遠心分離し（１８００×g、１０分、室温）、不溶性画分（沈殿画分）と水溶性画分（上清画分）に分画した。各画分を凍結乾燥し乾燥物を獲得した。 その結果、乾燥物の質量比は、不溶性画分：水溶性画分=７：３であった。＜実施例２ 不溶性画分の細菌吸着阻害効果＞ 次法により被験物質の細菌吸着阻害効果を測定した。 ヒト口腔内より単離したS.mutans 保存菌体を１０μCi／mLメチル化[3Ｈ]−チミジン０．２重量％グルコース含有ブレインハートインフュージョン培地（DIFCO社）１０mLに接種し、３７℃で２４時間嫌気培養した。緩衝ＫＣｌ溶液（５０mM塩化カリウム、１mM塩化マグネシウム、０．１mM 塩化マグネシウム含有1mMリン酸緩衝液）で３回洗浄後、５mg／mLウシ血清アルブミン含有緩衝塩化カリウム溶液に１×１０9ＣＦＵ／mLの濃度で分散させ、3Ｈ標識S.mutans液とした。 ヒドロキシアパタイト平板（ペンタックス（株）製、１cm×１cm×２mm）を０．０１％の各被験物質水溶液１mLで３７℃１時間処理をした。被験物質は、実施例1に記載した不溶性画分溶液、可溶性画分溶液、市販粗トラガントガム水溶液とした。緩衝塩化カリウム溶液２mLで洗浄後、健常男性より採取した耳下腺唾液０．５mL中、４℃で一晩処理した。緩衝塩化カリウム溶液２mLで２回洗浄後、５mg／mLウシ血清アルブミン含有緩衝塩化カリウム溶液０．５mLと、上記3Ｈ標識 S.mutans液０．５mLを加え、３７℃で１時間処理した。緩衝塩化カリウム溶液で３回洗浄後、ヒドロキシアパタイト平板を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１mL中、７０℃で１時間処理した。２Ｎ塩酸１mLで中和後、液体シンチレーションカウンターにて3Ｈ放射活性を測定し、細菌吸着数（Ｘ）を算出した。 上記操作で、該水溶液の代わりに蒸留水１mLを用いて同様の処理を行ったときの、細菌吸着数をＡとする。また該水溶液の代わりに蒸留水１mL、耳下腺唾液の代わりに緩衝塩化カリウム溶液０．５mLを用いて同様の処理を行ったときの、細菌吸着数をＢとする。（数１） 細菌吸着阻害率Ｉ（％）＝〔（Ａ−Ｘ）／（Ａ−Ｂ）〕×１００ その結果、不溶性画分は９０％以上の細菌吸着阻害率を示し顕著に高い効果を発揮した（図１）。不溶性画分は市販粗トラガントガムに対して統計学的に有意にその効果を向上させたが、可溶性画分は差が無かった。＜実施例３〜８＞ 上記トラガント不溶画分を用い下記実施例３〜８の口腔剤組成物及び食品を調製した。実施例３〜８の本発明の口腔剤組成物及び飲料・食品は、いずれも優れた歯垢形成抑制効果が認められた。＜実施例３ 歯磨剤＞ トラガントガム水不溶性画分 ０．１質量％ シリカ ３０ ソルビトール ３０ ラウリル硫酸ナトリウム １．０ カルボキシメチルセルロース １．０ サッカリン ０．１ 香料 適量 水 全１００＜実施例４ 洗口剤＞ トラガントガム水不溶性画分 ０．１質量％ エタノール ２０ ピロリン酸ナトリウム ２．０ サッカリン ０．１ 香料 適量 水 全１００＜実施例５ チューイングガム＞ トラガントガム水不溶性画分 ０．１質量％ ガムベース ２０ ブドウ糖 ２０ ソルビトール ２０ キシリトール １０ 香料 適量 水飴 全１００＜実施例６ キャンディー＞ トラガントガム水不溶性画分 ０．１質量％ 水飴 ４０ ソルビトール ２５ アスパルテーム ０．５ 香料 適量 還元マルチトール 全１００＜実施例７ 錠菓＞ トラガントガム水不溶性画分 ０．１質量％ 直打用微粒No.209*（富士化学社製） ４５ 結晶セルロース ４０ CMCカルシウム ８ 香料 適量 ステアリン酸マグネシウム 全１００ *直打用微粒No.209（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 20質量％、トウモロコシデンプン 30質量％、乳糖 50質量％）＜実施例８ 飲料＞トラガントガム水不溶性画分 ０．１質量％エリスリトール ０．８アスパルテーム ０．５グレープフルーツ果汁 ０．１香料 適量水 全１００粗トラガントガム水溶液、水可溶性画分溶液、水不溶性画分溶液の細菌吸着阻害活性（各０．０１％濃度）。 粗トラガントガム水溶液を遠心分離して得られる沈殿画分を有効成分とする歯垢形成抑制剤。 粗トラガントガム水溶液を遠心分離して得られる沈殿画分を含有する口腔剤組成物。 粗トラガントガム水溶液を遠心分離して得られる沈殿画分を含有する食品又は飲料。 歯垢形成を抑制する効果を有することを特徴とし、歯垢形成を抑制するために用いるものである旨の表示をした、請求項３記載の食品又は飲料。 粗トラガントガム水溶液を遠心分離して得られる沈殿画分を含有する食品又は飲料の添加用組成物。