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西村 弘行 水島 豊 JP 2007210918 公開特許公報(A) 20070823 2006030844 20060208 テストステロン増加剤、ネギ属植物処理物、およびこれらを含有する食品添加物 学校法人東海大学 000125369 国立大学法人弘前大学 504229284 鈴木 俊一郎 100081994 牧村 浩次 100103218 鈴木 亨 100110917 八本 佳子 100115392 西村 弘行 水島 豊 A61K 31/198 20060101AFI20070727BHJP A61K 36/896 20060101ALI20070727BHJP A61K 36/00 20060101ALI20070727BHJP A61P 5/26 20060101ALI20070727BHJP A61P 15/10 20060101ALI20070727BHJP JPA61K31/198A61K35/78 VA61K35/78 YA61P5/26A61P15/10 10 ＯＬ 12 4C088 4C206 4C088AB87 4C088AC05 4C088BA10 4C088BA31 4C088CA02 4C088CA06 4C088CA11 4C088CA30 4C088MA02 4C088MA52 4C088NA14 4C088ZA81 4C088ZC10 4C206AA01 4C206AA02 4C206AA04 4C206JA26 4C206KA18 4C206MA01 4C206MA04 4C206MA72 4C206NA14 4C206ZA81 4C206ZC10 本発明はテストステロン増加剤等に関し、詳しくは男性の性的機能老化の改善に有用なテストステロン増加剤、ネギ属植物処理物、およびこれらを含有する食品添加物に関する。 男性の性的機能改善薬としては、バイアグラ（登録商標）が良く知られているが、この薬には、高血圧症患者に対しては不適であるとの指摘がある。 一方、ネギ属（Allium属）植物（タマネギ、ニンニク、ギョウジャニンニク、ネギ、ニラ等）は、数多くの野菜の中でも最も多く消費されているものの一つであり、このネギ属植物が有する生理作用についての多数の研究がなされている。 たとえば特開平９−１６９６６１号公報（特許文献１）には、タマネギ、またはオニオンジュースやオニオンヴィネガー等の加工品も、男性の性的機能老化の改善に役立つテストステロン（ステロイドホルモンの１種）増加剤として作用することが記載されており、上述したような高血圧症患者を含む、幅広い患者に対しての適用が期待される。 しかし、タマネギまたはその加工品に含まれる、テストステロン増加剤としての有効成分は特定されていなかった。特開平9-169661号公報 本発明はテストステロン増加剤としての有効成分を特定し、この有効成分を含有するテストステロン増加剤、ネギ属植物処理物および食品添加物を提供することを目的とする。 また本発明は、ネギ属植物からテストステロン増加剤としての有効成分を効率よく抽出し、この有効成分を含有するテストステロン増加剤、ネギ属植物処理物および食品添加物を提供することを目的とする。 本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究したところ、ネギ属植物中に含まれている特定のＬ-システインスルホキシド誘導体がテストステロンを増加させる効果を奏することを見出し、本発明を完成するに至った。 本発明のテストステロン増加剤は、 下記式（１）で表されるＬ-システインスルホキシド誘導体を有効成分として含有することを特徴としている；〔式（１）において、Rは炭素原子数１〜７のアルキル基、炭素原子数２〜７のアルケニル基、炭素原子数６〜１２のアリール基、炭素原子数７〜１２のアリールアルキル基または炭素原子数８〜１０のアリールアルケニル基である。〕。 前記Ｌ-システインスルホキシド誘導体としては、下記式（１A）で表される化合物が好ましく；〔式（１A）において、RはCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2(CH2)nCH3（nは２〜５の整数である。）、CH2CH=CH2、CH=CHCH3、Ph、CH2-PhまたはCH2CH=CH-Ph（ただし、Phはフェニル基である。）である。〕、 Ｓ−メチル−Ｌ-システインスルホキシド、Ｓ−プロピル−Ｌ-システインスルホキシド、Ｓ−アリル−Ｌ-システインスルホキシドおよびＳ−１−プロペニル−Ｌ-システインスルホキシドからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物が特に好ましい。 前記Ｌ-システインスルホキシド誘導体は、ネギ属植物から抽出された化合物であってもよい。 前記抽出は、前記ネギ属植物中のＣ-Ｓリアーゼを失活させた後に行われることが好ましい。 前記Ｃ-Ｓリアーゼの失活は、圧力を1〜5気圧とし、温度を40〜150℃とし、かつ時間を5〜120分として前記ネギ属植物を加熱することにより行われることが好ましい。 前記加熱は、切断されていない前記ネギ属植物に対して行われることが好ましい。 本発明のネギ属植物処理物は、 圧力を1〜5気圧とし、温度を40〜150℃とし、かつ時間を5〜120分としてネギ属植物を加熱することにより該ネギ属植物中のＣ-Ｓリアーゼを失活させて得られ、 下記式（１Ｂ）で表されるＬ-システインスルホキシド誘導体をテストステロンの増加に有効な量で含有することを特徴としている；〔式（１Ｂ）において、Rは炭素原子数１〜３のアルキル基、または炭素原子数２〜３のアルケニル基である。〕。 また、前記テストステロン増加剤としては、前記ネギ属植物処理物を含有するテストステロン増加剤も好ましい。 本発明の食品添加物は、前記テストステロン増加剤または前記ネギ属植物処理物を含有することを特徴としている。 本発明のテストステロン増加剤、ネギ属植物処理物および食品添加物によれば、テストステロンを増加させることができる。したがって本発明のテストステロン増加剤、ネギ属植物処理物および食品添加物は、男性の性的機能老化防止のほか、テストステロンが有効とされる乳癌、子宮体癌、卵巣癌、甲状腺癌、閉経期機能障害等、女性に特有の疾病予防および治療に有用である。 次に本発明のテストステロン増加剤、ネギ属植物処理物および食品添加物についてより詳細に説明する。 ＜Ｌ-システインスルホキシド誘導体＞ 本発明のテストステロン増加剤は、下記式（１）で表されるＬ-システインスルホキシド誘導体を有効成分として含有している。〔式（１）において、Rは炭素原子数１〜７のアルキル基、炭素原子数２〜７のアルケニル基、炭素原子数６〜１２のアリール基、炭素原子数７〜１２のアリールアルキル基または炭素原子数８〜１０のアリールアルケニル基である。アルキル基およびアルケニル基は直鎖状または分岐状のいずれであってもよく、またアリール基は置換基を有していても良い。〕。 このＬ-システインスルホキシド誘導体としては、下記式（１A）で表される化合物が好ましく；〔式（１A）において、RはCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2(CH2)nCH3（nは２〜５の整数である。）、CH2CH=CH2、CH=CHCH3、Ph、CH2-PhまたはCH2CH=CH-Ph（ただし、Phはフェニル基である。）である。〕、 Ｓ−メチル−Ｌ-システインスルホキシド、Ｓ−プロピル−Ｌ-システインスルホキシド、Ｓ−アリル−Ｌ-システインスルホキシドまたはＳ−１−プロペニル−Ｌ-システインスルホキシドが、タマネギやニンニク等のネギ属植物に含まれる成分であって経口摂取に対する安全性が高いという観点から、特に好ましい。 本発明のテストステロン増加剤には、上記式（１）（または式（１A）もしくは式（１B））で表されるＬ-システインスルホキシド誘導体が、１種単独でまたは２種以上含まれていてもよい。 なお本明細書中では、「Ｌ-システインスルホキシド誘導体」は、特に断りのない限り「式（１）で表されるＬ-システインスルホキシド誘導体」を意味する。 またＬ-システインスルホキシド誘導体は、人工的に合成されたＬ-システインスルホキシド誘導体であってもよく、天然由来の（すなわち、植物等から得られた）Ｌ-システインスルホキシド誘導体であってもよい。 Ｌ-システインスルホキシド誘導体は、du Vigneaud,V., Dyer,H.M. and Harmon,J., J.Biol.Chem. 101, 719 (1933).やHiguchi,O., Tateshita,K. and Nishimura,H., J.Agric.Food Chem. 51, 7208-7214 (2003).などに記載された方法により合成することができ、具体的には以下のスキーム１に示す手順により合成することができる。〔上記スキーム1においてXはBr又はIであり、Rは上記式（１）におけるRと同様である。〕 上記スキーム1を参照しながらＬ-システインスルホキシド誘導体（１）の合成方法の一例をより詳細に説明する。 Ｌ−システインとＲ-Ｘとを、２規定水酸化ナトリウム/エタノール中で、室温で約１５分間攪拌し、さらに１〜２時間還流加熱して反応させ、再結晶法によって純粋な（Ａ）を得る。次に、（Ａ）を３０％−Ｈ2Ｏ2/氷酢酸中または水中で、０〜５℃で反応させ、（Ａ）が完全に消滅したことを薄層クロマトグラフィーで確認して反応を停止し、再結晶法により、Ｌ-システインスルホキシド誘導体（１）を得ることができる。 一方、このＬ-システインスルホキシド誘導体の一部は、タマネギ、ニンニク、ギョウジャニンニク、ネギ、ニラ等のネギ属植物（Allium属）にも含まれている。ネギ属植物からのＬ-システインスルホキシド誘導体の好ましい抽出方法については、後述する。 ＜テストステロン増加剤＞ 本発明のテストステロン増加剤は、前記Ｌ-システインスルホキシド誘導体を有効成分として含有している。 本発明のテストステロン増加剤は、前記Ｌ-システインスルホキシド誘導体のほか、賦形剤、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香料、浸透圧変化用の塩、緩衝化剤、コーティング剤等をさらに含んでいてもよい。 本発明のテストステロン増加剤の形態としては、Ｌ-システインスルホキシド誘導体を含有するエキス、乾燥粉末、顆粒、錠剤、カプセル、乳剤、軟膏剤、注射用薬剤等が挙げられる。また前記テストステロン増加剤を食品添加物としてドリンク、タレ、ドレッシング等の各種調味料に加えてもよい。他にはＬ-システインスルホキシド誘導体を原料にした医薬品の用途がある。 ＜ネギ属植物からのＬ-システインスルホキシド誘導体の抽出＞ 〔ネギ属植物〕 前述したように、本発明のテストステロン増加剤に用いるＬ-システインスルホキシド誘導体は、ネギ属植物から抽出されてもよい。 ネギ属植物は、前記Ｌ-システインスルホキシド誘導体を多量に含んでいるため、また安価に大量に入手できるため、Ｌ-システインスルホキシド誘導体の供給源として好ましい。該ネギ属植物としては、タマネギ、ニンニク、ギョウジャニンニク、ネギ、ニラ、ラッキョウ、エシャロット、アサツキ、ノビル等を用いることができるが、中でも、タマネギ、ニンニク、ネギ、ラッキョウが、Ｌ-システインスルホキシド誘導体を多く含有し、しかも国内外での消費が多く安価であるため、特に好ましい。 〔Ｃ-Ｓリアーゼの加熱処理による失活〕 ネギ属植物からＬ-システインスルホキシド誘導体を抽出する際には、ネギ属植物を切断する前に予めネギ属植物中に含まれるＣ-Ｓリアーゼを失活させておく必要がある。 なお、ここで「ネギ属植物を切断する」とは、ネギ属植物の可食部（たとえば、タマネギにおけるリン茎）を切断（分断することの他、単に傷をつけることも含む。）することを意味する。ただし、以下に述べるＬ-システインスルホキシド誘導体の分解が僅かに引き起こされる程度であれば、切断されていてもよい。 このＣ-Ｓリアーゼとはネギ属植物中に含まれるネギ属酵素の一つであってアリナーゼとも呼ばれ、抽出されたＬ-システインスルホキシド誘導体中に混在していると、特開２００３−２１０１３２号公報の［００２４］〜［００２５］に記載されているように、Ｃ-Ｓリアーゼの作用によって、Ｌ-システインスルホキシド誘導体は分解され、Ｒ−Ｓ−Ｓ（→Ｏ）−Ｒ（Ｒはメチル基、プロピル基、アリル基またはプロペニル基である。）揮発性ジスルフィドやトリスルフィド、プロパンチアールＳ−オキシド（催涙成分）等が生じてしまう。 したがって、このようにＣ−Ｓリアーゼの作用を失活させることによって、上記式（１）で表されるＬ-システインスルホキシド誘導体を、揮発性含硫化合物に変化させることなく抽出することができ、このＬ-システインスルホキシド誘導体によって、血清中のテストステロンを増加させることができる。 Ｃ-Ｓリアーゼを失活させるための手段としては、特に限定されないが、コストの面から、ネギ属植物を加熱する方法（以下「加熱処理」ともいう。）が好ましい。 ネギ属植物の加熱処理（以下単に「加熱処理」ともいう。）の具体的な条件としては、圧力が１〜５気圧の範囲であり、温度が４０〜１５０℃の範囲であり、且つ時間が５〜１２０分の範囲であることが好ましく、圧力が１〜２気圧の範囲であり、温度が１００〜１２０℃の範囲であり、且つ時間が２０〜４０分の範囲であることがより好ましい。上記条件を満たすと、Ｃ-Ｓリアーゼを効率的に失活させて、Ｌ-システインスルホキシド誘導体の分解を避けることができる。 またネギ属植物の外皮を除去せずに、あるいは可食部（たとえば、タマネギにおけるリン茎）に傷を与えないように外皮を除去して加熱処理を行なうと、Ｌ-システインスルホキシド誘導体の一部または全部の分解が避けられる点で好ましい。 〔Ｌ-システインスルホキシド誘導体の抽出〕 上記Ｃ-Ｓリアーゼの加熱処理等による失活の後にＬ-システインスルホキシド誘導体を抽出することにより、このＬ-システインスルホキシド誘導体をテストステロン増加剤の有効成分として用いることができる。 抽出法としては、従来公知の方法を採用することができ、たとえば、前記の加熱処理によりＣ-Ｓリアーゼを失活させた後にネギ属植物をミキサー等で磨砕処理し、７０％エタノール水溶液でＬ-システインスルホキシド誘導体を抽出した後、さらにその濾液からロータリーエバポレーターでエタノールを除去し、Ｌ-システインスルホキシド誘導体を含む抽出液が得られる。 この抽出液は、さらに減圧濃縮して濃縮エキスに加工してもよい。 ＜ネギ属植物処理物＞ 本発明のネギ属植物処理物は、圧力を1〜5気圧とし、温度を40〜150℃とし、かつ時間を5〜120分としてネギ属植物を切断前に加熱することにより該ネギ属植物中のＣ-Ｓリアーゼを失活させることにより得られ、式（１Ｂ）；〔式（１Ｂ）において、Rは炭素原子数１〜３のアルキル基、または炭素原子数２〜３のアルケニル基である。〕。で表されるＬ-システインスルホキシド誘導体をテストステロンの増加に有効な量で含有している。Ｌ-システインスルホキシド誘導体の好ましい態様、Ｃ-Ｓリアーゼを失活させる際の好ましい条件等は前記同様である。また、このネギ属植物処理物中のＬ-システインスルホキシド誘導体の、テストステロンの増加に有効な量とは、マウス（体重３０ｇ）の場合、たとえば、タマネギの乾燥重量換算で、０．２ｇ以上、好ましくは０．４〜０．８ｇである。 このネギ属植物処理物自体がテストステロンを増加させる成分を含有することから、本発明のテストステロン増加剤の好ましい態様の１つとしては、このネギ属植物処理物を含有するテストステロン増加剤が挙げられる。 このネギ属植物処理物は、単独であるいは他の食品と混合して、食品として供することが好ましい。この食品の態様としては、該ネギ属植物処理物からなる粉末の他、ペースト、ドリンク剤、菓子等の食品加工物等、特開2003-210132号公報の［0023］に記載される態様が挙げられる。 〔実施例〕 次に本発明の好適な態様について実施例を示してさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。 タマネギ濃縮エキスの製造： タマネギ（北海道産の規格外タマネギ（学術名：Allium cepa）札幌黄）１０ｋｇを、外皮の除去をせずに圧力釜に入れ、圧力を1.2気圧、温度を120℃として、30分間加熱処理した。この加熱処理されたタマネギを、外皮を除去した後にミキサーにかけ、タマネギペーストを得た。このタマネギペーストに７０％エタノール水溶液を加え攪拌後、セライトおよび濾紙を用いた吸引濾過によって固形物を除き、タマネギ濾液を得た。このタマネギ濾液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、抽出物の濃度が834ｍｇ/ｍｌのタマネギ濃縮エキスを得た。 なお、このタマネギ濃縮エキス中のＳ−プロピル−Ｌ-システインスルホキシドおよびＳ−メチル−Ｌ-システインスルホキシドの存在は、これらを各種クロマトグラフィーで単離後、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルの解析ならびに化学合成品とのスペクトルの一致によって確認し、濃度の定量は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行った。 血清テストステロン量の変化： このタマネギ濃縮エキスを３０倍に希釈して27.8ｍｇ／ｍｌ溶液とし、4ヶ月間、老化促進モデルマウスＳＡＭＰ1（20匹、摂取開始の時点で6ヶ月齢、平均体重31g）に自由に飲ませた後、このマウスの血清中のテストステロン量（ｎｇ/ｄｌ）を測定した。その結果を図1に示す。なお、上記希釈液を低温で貯蔵することにより、その変質を防いだ。 あわせて、水道水を4ヶ月間自由に飲ませた区分（コントロール）のテストステロン量を図1に示す。 図1に示すように、タマネギ濃縮エキス（希釈液）を自由に飲ませたマウスにおいては、水道水を自由に飲ませた区分（コントロール）と比較して明らかに血清中のテストステロン量が増加した。 タマネギ中に多く含まれるＳ-プロピル-Ｌ-システインスルホキシド（以下「PCSO」とも記す。）を、上記スキーム１に記載の方法で合成した。 合成されたPCSOから調製された水溶液（PCSO濃度＝0.31ｍｇ/ｍｌ）を、4ヶ月間、老化促進モデルマウスＳＡＭＰ1（20匹、摂取開始の時点で6ヶ月齢、平均体重34g）に自由に飲ませた後、このマウスの血清中のテストステロン量（ｎｇ/ｄｌ）を測定した。その結果を、図2に示す。 あわせて、水道水を4ヶ月間自由に飲ませた区分（コントロール）のテストステロン量を図２に示す。 図2に示すように、PCSO水溶液を自由に飲ませたマウスにおいては、水道水を自由に飲ませた区分（コントロール）と比較して明らかに血清中のテストステロン量が増加した。 ニンニクやギョウジャニンニク中に多く含まれるＳ-アリル-Ｌ-システインスルホキシド（以下「ACSO」とも記す。）を上記スキーム１に記載の方法で合成した。 合成されたACSOから調製された水溶液（ACSO濃度＝0.31ｍｇ/ｍｌ）を、4ヶ月間、老化促進モデルマウスＳＡＭＰ８（20匹、摂取開始の時点で6ヶ月齢、平均体重33g）に自由に飲ませた後、このマウスの血清中のテストステロン量（ｎｇ/ｄｌ）を測定した。その結果を図3に示す。 あわせて、水道水を4ヶ月間自由に飲ませた区分（コントロール）のテストステロン量を図３に示す。 図3に示すように、ACSO水溶液を自由に飲ませたマウスにおいては、水道水を自由に飲ませた区分（コントロール）と比較して明らかに血清中のテストステロン量が増加した。 本発明のテストステロン増加剤、ネギ属植物処理物および食品添加物には、テストステロンを増加させることによる男性の性的機能老化防止のほか、テストステロンが有効とされる乳癌、子宮体癌、卵巣癌、甲状腺癌、閉経期機能障害等、女性に特有の疾病予防および治療に対する効果も期待される。図１は、タマネギ濃縮エキス（希釈液）によるマウスの血清テストステロン量の変化を示す。図２は、PCSO水溶液によるマウスの血清テストステロン量の変化を示す。図３は、ACSO水溶液によるマウスの血清テストステロン量の変化を示す。 下記式（１）で表されるＬ-システインスルホキシド誘導体を有効成分として含有することを特徴とするテストステロン増加剤；〔式（１）において、Rは炭素原子数１〜７のアルキル基、炭素原子数２〜７のアルケニル基、炭素原子数６〜１２のアリール基、炭素原子数７〜１２のアリールアルキル基または炭素原子数８〜１０のアリールアルケニル基である。〕。 前記Ｌ-システインスルホキシド誘導体が、下記式（１A）で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載のテストステロン増加剤；〔式（１A）において、RはCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2(CH2)nCH3（nは２〜５の整数である。）、CH2CH=CH2、CH=CHCH3、Ph、CH2-PhまたはCH2CH=CH-Ph（ただし、Phはフェニル基である。）である。〕。 前記Ｌ-システインスルホキシド誘導体が、Ｓ−メチル−Ｌ-システインスルホキシド、Ｓ−プロピル−Ｌ-システインスルホキシド、Ｓ−アリル−Ｌ-システインスルホキシドおよびＳ−１−プロペニル−Ｌ-システインスルホキシドからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物であることを特徴とする請求項1または2に記載のテストステロン増加剤。 前記Ｌ-システインスルホキシド誘導体が、ネギ属植物から抽出された化合物であることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載のテストステロン増加剤。 前記抽出が、前記ネギ属植物中のＣ-Ｓリアーゼを失活させた後に行われることを特徴とする請求項4に記載のテストステロン増加剤。 前記Ｃ-Ｓリアーゼの失活が、圧力を1〜5気圧とし、温度を40〜150℃とし、かつ時間を5〜120分として前記ネギ属植物を加熱することにより行われることを特徴とする請求項5に記載のテストステロン増加剤。 前記加熱が、切断されていない前記ネギ属植物に対して行われることを特徴とする請求項6に記載のテストステロン増加剤。 圧力を1〜5気圧とし、温度を40〜150℃とし、かつ時間を5〜120分としてネギ属植物を加熱することにより該ネギ属植物中のＣ-Ｓリアーゼを失活させて得られ、 下記式（１Ｂ）で表されるＬ-システインスルホキシド誘導体をテストステロンの増加に有効な量で含有することを特徴とするネギ属植物処理物；〔式（１Ｂ）において、Rは炭素原子数１〜３のアルキル基、または炭素原子数２〜３のアルケニル基である。〕。 請求項8に記載のネギ属植物処理物を含有することを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載のテストステロン増加剤。 請求項1〜7もしくは9のいずれかに記載のテストステロン増加剤または請求項8に記載のネギ属植物処理物を含有することを特徴とする食品添加物。 【課題】テストステロン増加剤を提供すること。【解決手段】下記式（１）で表されるＬ-システインスルホキシド誘導体を有効成分として含有するテストステロン増加剤；〔Rは炭素原子数１〜７のアルキル基、炭素原子数２〜７のアルケニル基、炭素原子数６〜１２のアリール基、炭素原子数７〜１２のアリールアルキル基または炭素原子数８〜１０のアリールアルケニル基である。〕。該化合物はＣ−Ｓリアーゼを失活させた後のネギ属植物より抽出され得る。【選択図】なし

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