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| タイトル： | 特許公報(B2)_プロトン駆動型トランスポーター介在型消化管吸収改善剤及びその製法 |
| 出願番号： | 2005507975 |
| 年次： | 2013 |
| IPC分類： | A61K 31/545,A61K 38/00,A61K 45/00,A61K 47/32,A61P 43/00 |
特許情報キャッシュ
辻 彰 玉井 郁己 崔 吉道 小富 正昭 豊福 秀一 JP 5175032 特許公報(B2) 20130111 2005507975 20040108 プロトン駆動型トランスポーター介在型消化管吸収改善剤及びその製法 辻 彰 597131521 大塚製薬株式会社 000206956 特許業務法人三枝国際特許事務所 110000796 辻 彰 玉井 郁己 崔 吉道 小富 正昭 豊福 秀一 JP 2003006005 20030114 20130403 A61K 31/545 20060101AFI20130314BHJP A61K 38/00 20060101ALI20130314BHJP A61K 45/00 20060101ALI20130314BHJP A61K 47/32 20060101ALI20130314BHJP A61P 43/00 20060101ALI20130314BHJP JPA61K31/545A61K37/02A61K45/00A61K47/32A61P43/00 121 A61K45/00-45/08 A61K38/00-38/42 A61K47/00-47/32 A61P1/00-43/00 CAPLUS REGISTRY MEDLINE EMBASE BIOSIS JSTPLUS JMEDPLUS 特開平０４−２２４５１７（ＪＰ，Ａ） 特開平０７−００２６４５（ＪＰ，Ａ） 玉井 郁巳，薬学雑誌，１１７（７），ｐｐ．４１５−４３４（１９９７） 辻 彰，日本薬学会第１２２年会講演要旨集，ｐ．４０（要旨番号２６【Ｂ】１３３０）（２００２） 玉井 郁巳，薬学研究の進歩，１６，ｐｐ．７７−８７（２０００） 玉井 郁巳，薬物動態，１４（２），ｐｐ．１５８−１７０（１９９９） ＫＩＴＡＧＡＷＡ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２２（７），ｐｐ．７２１−７２４（１９９９） ＧＵＯ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８９（１），ｐｐ．４４８−４５４（１９９９） 岡畑 恵雄，刺激応答性カプセルを用いた徐放性の制御，ＤＤＳ技術の進歩，日本工業技術振興協会ほか，ｐｐ．１３７−１６０（１９９０） ＢＡＲＲ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，５９（２），ｐｐ．１５４−１６３（１９７０） 8 JP2004000070 20040108 WO2004062691 20040729 16 20061012 2010018262 20100812 内田 淳子 穴吹 智子 増山 淳子 本発明は、プロトン駆動型トランスポーター介在型消化管吸収改善剤及びその製法に関する。 一般に多くの慢性疾患領域において、経口投与法は、利便性もしくはコストの点から望ましい投与経路であると考えられている。しかしながら、多くの医薬品候補化合物は、消化管における膜透過性が低いもしくは消化管内において不安定であるため経口での吸収性が低下し、充分な薬理効果を得る血中濃度を維持できないという現状に直面する。 また、小腸上皮細胞に発現する吸収輸送系トランスポーターに認識される有機化合物が報告されているにもかかわらず、該有機化合物の中には難吸収性を示す傾向のあるものも存在することも知られている（例えば、Ｓａｋａｍａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．３８：４９６−５０４（１９８５）、Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９：１７７−１９６（１９９０）など）。 このような状況の中で、医薬品候補化合物の吸収改善に種々の吸収促進剤もしくは酵素阻害剤を利用することが検討されている。例えば、Ｓｗｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．８：３９−９２（１９９２）及びＫｏｍｐｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．４６：２１１−２４５（２００１）には、ペプチドの吸収改善のために吸収促進剤を利用する方法が記載されている。しかし、この方法は、本来吸収を促進するために添加する吸収促進剤により細胞が障害を受けるという問題点がある。 一方、Ｈａｙａｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．９：５３５−５４０（１９９２）及びＺｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．２９：２３９−２５２（１９９４）には、消化管における分解を抑制し吸収をさせる目的で、酵素阻害剤を添加する方法が記載されている。しかし、この方法を用いた場合には、吸収に基質特異性が得られないといった問題点がある。 また、消化管における排出輸送系に認識されるフロセミドの吸収を改善するために、ｐＨ感受性高分子を添加するなどの方法も知られているが（例えば、Ｔｅｒａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５３：４３３−４４０（２０００））、トランスポーターを利用した消化管吸収の改善を示唆するものではなく、上記と同様、消化管吸収に基質特異性は得られないといった問題点がある。 また、従来、吸収輸送系トランスポーターの基質でありながら難吸収性を示す有機化合物の吸収を促進させた例はない。 本発明は、医薬品化合物の細胞内への吸収を改善し、経口投与等において充分な治療効果が期待できる血中濃度が得られる医薬製剤、及びその製法を提供することにある。具体的には、プロトン駆動型トランスポーターに認識される化合物と、該プロトン駆動型トランスポーターにおいて該化合物の消化管内における至適細胞内取り込みｐＨとするのに足る量のｐＨ感受性高分子とを含む、消化管での吸収性が良好な製剤及びその製法を提供することにある。 本発明者らは、上記の課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、以下の新規な知見（１）及び（２）を得た。 （１）ペプチドトランスポーター（プロトン駆動型トランスポーターの１つ）で認識される化合物（以下「基質」ともいう）が消化管で難吸収性の傾向を示す場合があるのは、ペプチドトランスポーターの基質輸送駆動力であるプロトン（Ｈ＋）が消化管下部にいくにつれて減少し基質輸送能力が低下するためであること、及び （２）特定量のｐＨ感受性高分子を基質に添加することによりペプチドトランスポーターの駆動力が向上し、難吸収性傾向を示す基質の消化管からの吸収性が改善されること。 本発明者らは、これらの知見に基づき、プロトン駆動型トランスポーターがその至適細胞内取り込みｐＨにおいて基質の取り込みが最も促進されることを見出し、これを更に発展させて本発明を完成するに至った。 すなわち、本発明は以下の技術を提供する。 項１． プロトン駆動型トランスポーターに認識される化合物とｐＨ感受性高分子を含む製剤であって、消化管内を該プロトン駆動型トランスポーターにおける該化合物の至適細胞内取り込みｐＨとするのに足る量のｐＨ感受性高分子を含有してなる、消化管での吸収性が良好な製剤。 項２． プロトン駆動型トランスポーターが、小腸の上皮細胞に発現する吸収輸送系トランスポーターである項１に記載の製剤。 項３． プロトン駆動型トランスポーターが、ペプチドトランスポーター、モノカルボン酸トランスポーター、及びＤ−サイクロセリンを輸送するアミノ酸トランスポーターからなる群から選ばれる１種である項２に記載の製剤。 項４． プロトン駆動型トランスポーターが、ペプチドトランスポーターである項３に記載の製剤。 項５． ペプチドトランスポーターに認識される化合物が、ペプチド、β−ラクタム抗生物質、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗ウイルス薬、抗腫瘍薬、及びω−アミノカルボン酸からなる群から選ばれる少なくとも１つである項４に記載の製剤。 項６． プロトン駆動型トランスポーターが、モノカルボン酸トランスポーターである項３に記載の製剤。 項７． モノカルボン酸トランスポーターに認識される化合物が、乳酸、ピルビン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、グリコール酸、ニコチン酸、サリチル酸、安息香酸、パラアミノ安息香酸、及びホスカルネットからなる群から選ばれる少なくとも１つである項６に記載の製剤。 項８． プロトン駆動型トランスポーターが、Ｄ−サイクロセリンを輸送するアミノ酸トランスポーターである項３に記載の製剤。 項９． Ｄ−サイクロセリンを輸送するアミノ酸トランスポーターに認識される化合物が、Ｌ−アラニン（α−アラニン）、β−アラニン、Ｌ−プロリン、及びグリシンからなる群から選ばれる少なくとも１つである項８に記載の製剤。 項１０． プロトン駆動型トランスポーターにおける該化合物の至適細胞内取り込みｐＨが、該プロトン駆動型トランスポーターを発現した細胞を使用し、各種ｐＨ条件における該化合物の細胞内取り込み量を評価して測定されたものである項１に記載の製剤。 項１１． プロトン駆動型トランスポーターにおける該化合物の至適細胞内取り込みｐＨが、イン シチュ クローズド ループ法を用いて該化合物の消化管内移行量を評価して測定されたものである項１に記載の製剤。 項１２． ｐＨ感受性高分子が、乾燥メタクリル酸コポリマー、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＳ、ポリアクリル酸、マレイン酸−ｎ−アルキルビニルエーテル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群から選ばれる少なくとも１つである項１に記載の製剤。 項１３． ｐＨ感受性高分子が、オイドラギットＬ１００−５５、オイドラギット３０Ｄ−５５、オイドラギットＬ１００、オイドラギットＳ１００、オイドラギットＰ−４１３５Ｆ、ポリアクリル酸、マレイン酸−ｎ−アルキルビニルエーテル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群から選ばれる少なくとも１つである項１に記載の製剤。 項１４． 項１〜１３のいずれかに記載の経口投与用製剤。 項１５． 下記の（１）及び（２）の工程を含む消化管での吸収性が良好な製剤の製法： （１）プロトン駆動型トランスポーターに認識される化合物の該プロトン駆動型トランスポーターにおける至適細胞内取り込みｐＨを測定する工程、及び （２）上記至適細胞内取り込みｐＨとするのに足る量のｐＨ感受性高分子を該化合物に配合する工程。 項１６． 項１５に記載の製法により得られる製剤。 項１７． プロトン駆動型トランスポーターに認識される化合物の消化管での吸収性を向上させるための製剤であって、消化管内を該プロトン駆動型トランスポーターにおける該化合物の至適細胞内取り込みｐＨとするのに足る量のｐＨ感受性高分子と、プロトン駆動型トランスポーターに認識される化合物とを含有してなる製剤。 項１８． プロトン駆動型トランスポーターに認識される化合物の消化管での吸収性を向上させる方法であって、消化管内を該プロトン駆動型トランスポーターにおける該化合物の至適細胞内取り込みｐＨに制御することを特徴とする方法。 項１９． プロトン駆動型トランスポーターに認識される化合物の消化管での吸収性を向上させるために、消化管内を該プロトン駆動型トランスポーターにおける該化合物の至適細胞内取り込みｐＨとするのに足る量のｐＨ感受性高分子を配合する方法。 項２０． プロトン駆動型トランスポーターに認識される化合物の消化管での吸収性を向上させるための、消化管内を該プロトン駆動型トランスポーターにおける該化合物の至適細胞内取り込みｐＨとするのに足る量のｐＨ感受性高分子の使用。 項２１． プロトン駆動型トランスポーターに認識される化合物の消化管での吸収性が向上された製剤を製造するための、消化管内を該プロトン駆動型トランスポーターにおける該化合物の至適細胞内取り込みｐＨとするのに足る量のｐＨ感受性高分子の使用。発明の詳細な記述 本発明は、プロトン駆動型トランスポーターに認識される化合物（基質）とｐＨ感受性高分子を含む製剤であり、消化管内を該プロトン駆動型トランスポーターにおける基質の至適細胞内取り込みｐＨとするのに足る量のｐＨ感受性高分子を含有してなる製剤であり、消化管での吸収性が良好な製剤に関する。 本発明について以下詳細に説明する。プロトン駆動型トランスポーター 本発明におけるプロトン駆動型トランスポーターとは、哺乳動物（特に、ヒト）の消化管から細胞内に向けてプロトン（Ｈ＋）勾配を利用し輸送を行う能動輸送型のトランスポーターをいう。プロトン駆動型トランスポーターは、消化管、具体的には消化管刷子縁膜側表面近傍（特に、小腸上皮細胞刷子縁膜側表面）等に発現しており、細胞内に栄養物質や薬物を能動的に取り込む吸収輸送型のトランスポーターである。上記の小腸には、十二指腸、空腸、回腸が含まれる。 本発明におけるプロトン駆動型トランスポーターの具体例としては、ペプチドトランスポーター（ＰＥＰＴ）、モノカルボン酸トランスポーター、Ｄ−サイクロセリンを輸送するアミノ酸トランスポーター等が挙げられる。 上記ペプチドトランスポーター（ＰＥＰＴ）は、ジペプチド、トリペプチド、それらの類似化合物の輸送を媒介するトランスポーターであり、生体における蛋白質の吸収やペプチド性窒素源の維持に寄与する。具体的には、７１０個のアミノ酸からなり主に小腸や腎臓に発現しているペプチドトランスポーター１（ＰＥＰＴ１）、及び７２９個のアミノ酸からなり主に腎臓や、脳、肺、脾臓等に発現しているペプチドトランスポーター２（ＰＥＰＴ２）が挙げられる。 なお、上記の吸収輸送型ペプチドトランスポーターにより小腸上皮細胞内に取り込まれた化合物は、小腸上皮細胞の側底膜に存在する側底膜型ペプチドトランスポーターにより血中に輸送される。側底膜型ペプチドトランスポーターは、濃度勾配に従った輸送を媒介する促進拡散型のトランスポーターである。 上記モノカルボン酸トランスポーターは、乳酸の輸送を媒介するトランスポーターであり、生体における嫌気的解糖の最終生成物である乳酸の維持に寄与する。 上記Ｄ−サイクロセリンを輸送するアミノ酸トランスポーターは、アミノ酸の輸送を媒介するトランスポーターであり、生体におけるアミノ酸の維持に寄与する。プロトン駆動型トランスポーターに認識される化合物（基質） 本発明におけるプロトン駆動型トランスポーターに認識される化合物とは、プロトン駆動型トランスポーターに認識され消化管から細胞内（例えば、小腸上皮細胞）に取り込まれ得る化合物をいう。まず、化合物がプロトン駆動型トランスポーターに認識されるか否かは、例えば次のようにして判定される。 対象となるプロトン駆動型トランスポーターが発現している細胞及び発現していない細胞を使用して、該化合物の細胞内取り込み量を測定する。プロトン駆動型トランスポーターが発現している細胞で該化合物の取り込みが高い場合には、該化合物の細胞内移行にプロトン駆動型トランスポーターが関与することが考えられる。 ここで、プロトン駆動型トランスポーターが発現している細胞とは、内在的にプロトン駆動型トランスポーターを発現している細胞を意味する。例えば、内因的にペプチドトランスポーターを発現している細胞として、Ｃａｃｏ−２細胞、ＨＴ−２９細胞、ＣＯＬＯ−３２０細胞、ＨＴ−１０８０細胞、ＡｓＰｃ−１細胞、Ｃａｐａｎ−２細胞およびＳＫ−ＣｈＡ−１細胞等が挙げられる。 さらに、該化合物の取り込みが観察された細胞を使用し、プロトン駆動型トランスポーターに認識されることが既に判っている基質（例えば、セファドロキシル（ＣＤＸ））を該化合物と同時に試験溶液に添加し、細胞内取り込みを評価したときに、該化合物の細胞内取り込み阻害効果が観察されれば、評価した該化合物はプロトン駆動型トランスポーターに認識されると判定される。 或いは、プロトン駆動型トランスポーターが発現している細胞を、例えば、ＰＥＰＴ１ｃＤＮＡを哺乳類培養細胞発現ベクターに組み込み、ＰＥＰＴ１ｃＤＮＡを含むベクターをトランスフェクトした後、モデル細胞（例えば、ＨｅＬａ細胞）に過剰発現させる等の公知の方法により作製し、該化合物の細胞内取り込み量を測定してもよい。 化合物の細胞内取り込み量の測定は、プロトン駆動型トランスポーターを発現している細胞及び発現していない細胞における、単位細胞タンパク質重量あたりの化合物の細胞内移行量（細胞に含まれる全タンパク質量を基準とした細胞内に移行した該化合物量）を評価して測定される。例えば、ペプチドトランスポーターの場合は、ペプチドトランスポーターを発現した及び発現していない細胞に対する該当化合物移行量を測定し、両細胞における単位細胞タンパク質重量あたりの細胞内移行量（μＬ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）を比較し、取り込みに及ぼすトランスポーターの寄与を評価して測定される。 プロトン駆動型トランスポーターのうち上記のペプチドトランスポーター（ＰＥＰＴ）は、他の栄養物質トランスポーターに比べて広範な基質認識性を有している。そのため、ＰＥＰＴ（特に、ＰＥＰＴ１）において認識され小腸上皮細胞内に取り込まれる化合物としては、ペプチドのみならず、β−ラクタム抗生物質、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗ウイルス薬、抗腫瘍薬、ω−アミノカルボン酸等の広範な医薬化合物が挙げられる。 具体的には、ペプチドとしては、ジペプチド、トリペプチドが挙げられる。ジペプチドとしては、天然又は合成アミノ酸から選ばれる任意の２つのアミノ酸をアミド結合して得られるものであればよく、そのうち好ましいものとしてはグリシルサルコシン、カルノシン、リジノプリル等が例示される。トリペプチドとしては、天然又は合成アミノ酸から選ばれる任意の３つのアミノ酸をアミド結合して得られるものであればよく、そのうち好ましいものとしてはＰｈｅ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ、Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ、Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｐｒｏが例示される。 β−ラクタム抗生物質としては、例えば、ペニシリン系、セフェム系抗生物質等が挙げられ、具体的には、アモキシリン、アンピシリン、シクラシリン、フェノキシ−メチルペニシリン（ｐｈｅｎｏｘｙ−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、プロピシリン、カルフェシリン（ｃａｒｆｅｃｉｌｌｉｎ）、カルベニシリン（ｃａｒｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、バカムピシリン（ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、ピバムピシリン（ｐｉｖａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、セファドロキシル、セフィキシム、セフチブテン、セファクロル、セファレキシン、セフラジン、ＳＣＥ−１００、セファトリジン、セファロチン、セフジニル、ロラカロベフ（ｌｏｒａｃａｒｏｂｅｆ）、ＦＫ０８９、ラタモキセフ（ｌａｔａｍｏｘｅｆ）、ピブセファレキシン（ｐｉｖｃｅｆａｌｅｘｉｎｅ）、セファゾリン、セフォペラゾン、セフォキシチン、セフォチアム、セフメタゾール等が例示される。 アンジオテンシン変換酵素阻害剤としては、カプトプリル、エナラプリル、キナプリル、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ＳＱ２９８５２、エナラプリラート、キナプリラート、ベナセプリラート（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌａｔ）、フォシノプリラート（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌａｔ）等が例示される。 抗ウイルス薬としては、バラシクロビル等が例示される。 抗腫瘍薬としては、ベスタチン等が例示される。 ω−アミノカルボン酸としては、一般式［１］： Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ ［１］（式中、ｎは４〜１１の整数を示す）で示される化合物が挙げられる。 この他にも、Ｌ−ドーパ−Ｌ−フェニルアラニン（Ｌ−ｄｏｐａ−Ｌ−Ｐｈｅ）、４−アミノフェニル酢酸（４−ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（４−ＡＰＡＡ））、δ−アミノレブリン酸（δ−ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ（ＡＬＡ））等が例示される。 プロトン駆動型トランスポーターのうち上記のモノカルボン酸トランスポーターにおいて認識され細胞内に取り込まれる化合物としては、乳酸、ピルビン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、グリコール酸、ニコチン酸、サリチル酸、安息香酸、パラアミノ安息香酸及びホスカルネット等の化合物が挙げられる。 プロトン駆動型トランスポーターのうち上記のＤ−サイクロセリンを輸送するアミノ酸トランスポーターにおいて認識され細胞内に取り込まれる化合物としては、Ｌ−アラニン、β−アラニン、Ｌ−プロリン及びグリシン等の化合物が挙げられる。基質のｐＨプロファイル 本発明において、プロトン駆動型トランスポーターに認識される化合物（基質）のｐＨプロファイルとは、ｐＨを変化させたときのプロトン駆動型トランスポーターにおける該基質の細胞内取り込み量の特徴（ｐＨに応じた基質の細胞への移行特性）を意味する。これにより、特定のプロトン駆動型トランスポーターが特定の基質を細胞内に取り込むのに最も適したｐＨを求めることができる。 各種ｐＨにおける基質の細胞内取り込み量（基質の細胞内移行量）の測定は、次のようにして行われる。プロトン駆動型トランスポーターを発現した細胞を使用し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下にて各種ｐＨ条件下における基質の細胞内取り込み量を測定する。例えば、ＰＥＰＴ１に認識される各基質のｐＨプロファイルは、消化管モデル細胞であるヒト大腸ガン由来Ｃａｃｏ−２細胞等のＰＥＰＴ１を発現した細胞を使用し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下にて各種ｐＨ条件下（例えば、ｐＨ５．４−７．５程度）における基質の細胞内取り込み量を測定すればよい。 具体的な測定方法は、報告された方法（Ｔｓｕｊｉ Ａ，Ｔａｋａｎａｇａ Ｈ，Ｔａｍａｉ Ｉ，Ｔｅｒａｓａｋｉ Ｔ．Ｔｒａｎｓｃｅｌｌｕｌａｒ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ａｃｒｏｓｓ Ｃａｃｏ−２ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ａ ｐＨ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ ｃａｒｒｉｅｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ，１１：３０−３７（１９９４））に従って行われる（例えば、実施例１を参照）。 Ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下における細胞内移行性は、ｉｎ ｖｉｖｏ消化管における膜透過性を評価する指標となりうる。生理的条件下での消化管のｐＨは通常ヒトで５．４〜７．５と報告されているので（Ｄａｖｉｅｓ Ｂ．ａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓ Ｔ．，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｉｎ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｉｍａｌｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎｓ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１０：１０９３−１０９５（１９９３））、実際にはｉｎ ｖｉｖｏでの消化管からの吸収はこの条件に支配されるものと考えられる。 或いは、各種ｐＨにおける基質の細胞内取り込み量は、ラット消化管ループ（腸管ループ）を用いて各種ｐＨにおける基質の消化管内移行量を測定して見積もることも可能である（イン シチュ クローズド ループ法（ｉｎ ｓｉｔｕ ｃｌｏｓｅｄ ｌｏｏｐ ｍｅｔｈｏｄ））。ラット消化管ループを使用する場合には、以下の文献記載の方法を参考にして行われる。Ｂａｒｒ ＷＨ，Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ Ｓ．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｒｕｇ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｉ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｍｏｄｅｌｓ ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆａｃｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，５９：１５４−１６３（１９７０）。吉冨博則，基本的な消化管吸収実験，「生物薬剤学実験マニュアル」，後藤 茂（編），清至書院，東京，２−２２（１９８５）。 例えば、ラットをペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ）腹腔内投与により麻酔する。その後、正中線に沿って開腹し腸管を露出させて、回腸にループを作製する（例えば、図６に模式図を示す）。薬液及び高分子を含むＭＥＳ ｂｕｆｆｅｒ（５ｍＭ ＫＣｌ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１０ｍＭ ２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（２−（Ｎ−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（ＭＥＳ），８５ｍＭマンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ），ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）０．０１％；ｐＨ６．０；浸透圧２９０ｍＯｓ／ｋｇ）を腸管ループ内に入れ両端を結紮する。その後、直ちに腸管ループを腹腔内に戻し、白熱ランプを使用して体温を維持する。投与２０分後、腸管ループ内溶液を回収し、ｐＨをｐＨメーターで測定し及び薬物量をＨＰＬＣにより測定する。 また、ＰＥＰＴ１における各基質のｐＨプロファイルは、例えば、アフリカツメガエル卵母細胞（Ｘ．ｌａｅｖｉｓ Ｏｏｃｙｔｅ）にｃＲＮＡ ｈＰＥＰＴ１を注入し、各種ｐＨにおける卵母細胞への取り込みを測定してもよい。あるいは電気生理学的手法により、ペプチドトランスポーターの基質を添加した時の電位差を検出して測定してもよい。 具体的には、Ｆｅｉ ＹＪ，Ｋａｎａｉ Ｙ，Ｎｕｓｓｂｅｒｇｅｒ Ｓ，Ｇａｎａｐａｔｈｙ Ｖ，Ｌｅｉｂａｃｈ ＦＨ，Ｒｏｍｅｒｏ ＭＦ，Ｓｉｎｇｈ ＳＫ，Ｂｏｒｏｎ ＷＦ，Ｈｅｄｉｇｅｒ ＭＡ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ａ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｐｒｏｔｏｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｏｌｉｇｏｐｅｐｔｉｄｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ，３６８：５６３−５６６（１９９４）に記載の方法に準じて測定する。 一般に、消化管における基質の至適取り込みｐＨは、対象となるプロトン駆動型トランスポーター及びその基質の種類により変動する。しかし、上記の手法を用いて測定されるｐＨプロファイルにより、各ｐＨでのプロトン駆動型トランスポーターにおける基質の細胞内取り込み量が明らかとなり、プロトン駆動型トランスポーターにおける基質の「至適細胞内取り込みｐＨ」が求められる。ｐＨ感受性高分子 本発明で用いられるｐＨ感受性高分子とは、生体内における特定部位（例えば、消化管）のｐＨを検知してプロトンの放出を制御する高分子をいう。例えば、ｐＨが高くなればプロトンを放出し、溶解もしくは膨潤する高分子をいう。このｐＨ感受性高分子の一定量を、基質と共に配合することにより、消化管内（特に、消化管刷子縁膜側表面近傍）が上記のプロトン駆動型トランスポーターの基質の至適細胞内取り込みｐＨになるように調節される。 具体的には、乾燥メタクリル酸コポリマー、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＳ、ポリアクリル酸、マレイン酸−ｎ−アルキルビニルエーテル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等が例示される。より具体的には、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標、以下同じ）Ｌ１００−５５、オイドラギット３０Ｄ−５５、オイドラギットＬ１００、オイドラギットＳ１００、オイドラギットＰ−４１３５Ｆ等が例示される。これらは、いずれも市販されているもの又は公知の方法で製造できるものを採用することができる。 これらのｐＨ感受性高分子のうち、本発明の製剤に好適に用いられるものとしては、例えば、オイドラギットＬ１００−５５、オイドラギットＬ１００、オイドラギットＳ１００、オイドラギットＰ−４１３５Ｆ等が挙げられ、より好ましくはオイドラギットＬ１００−５５、オイドラギットＬ１００である。製剤 本発明の製剤は、上述のプロトン駆動型トランスポーターに認識される化合物のｐＨプロファイルに基づき、該化合物に、消化管内を基質の至適細胞内取り込みｐＨとするのに足る量のｐＨ感受性高分子を配合して調製される。上記の消化管内とは、例えば小腸内のことを意味し、具体的には消化管刷子縁膜側表面近傍、より具体的にはプロトン駆動型トランスポーターが発現する小腸上皮細胞刷子縁膜側表面及びその近傍を意味する。 ｐＨ感受性高分子の配合量は、例えば、設定した基質吸収量になるように、実験により求めることができる。Ｉｎ ｓｉｔｕ ｃｌｏｓｅｄ ｌｏｏｐ法、ラットへの経口投与試験法等を用いて、基質に対するｐＨ感受性高分子の配合量を変化させて、設定した基質吸収量になるようｐＨ感受性高分子の配合量を求める（例えば、実施例３を参照）。 本発明の製剤におけるｐＨ感受性高分子の配合量は、基質の特性により変化するが、例えば、基質１重量部に対し、１〜１０００重量部程度、好ましくは５０〜５００重量部程度、より好ましくは１００〜３００重量部程度を配合すればよい。或いは、ｐＨ感受性高分子の配合量は、製剤全体の重量に対し５〜４０重量％程度、好ましくは１０〜２０重量％程度配合されていてもよい。 プロトン駆動型トランスポーターに認識される化合物とｐＨ感受性高分子を含む本発明の製剤の好ましい配合形態としては、例えば、ジペプチドとメタクリル酸コポリマーを配合したもの、β−ラクタム抗生物質とメタクリル酸コポリマーを配合したもの等が挙げられる。 ジペプチドとメタクリル酸コポリマーを配合したもののうち、ジペプチドの具体例としては、グリシルサルコシン、カルノシン、リジノプリル等が挙げられ，メタクリル酸コポリマーの具体例としては、乾燥メタクリル酸コポリマー（例えば、オイドラギットＬ１００−５５）、メタアクリル酸コポリマーＬＤ（例えば、オイドラギット３０Ｄ−５５）、メタアクリル酸コポリマーＬ（例えば、オイドラギットＬ１００）、メタアクリル酸コポリマーＳ（例えば、オイドラギットＳ１００）等が挙げられる。より好ましい配合形態としては、グリシルサルコシン又はカルノシンとオイドラギットＬ１００−５５とを配合したものが挙げられる。 β−ラクタム抗生物質とメタクリル酸コポリマーを配合したもののうち、β−ラクタム抗生物質としては、ペニシリン系、セフェム系抗生物質等が挙げられ、その具体例としては、アモキシリン、アンピシリン、シクラシリン、フェノキシ−メチルペニシリン、プロピシリン、カルフェシリン、カルベニシリン、バカムピシリン、ピバムピシリン、セファドロキシル、セフィキシム、セフチブテン、セファクロル、セファレキシン、セフラジン、ＳＣＥ−１００、セファトリジン、セファロチン、セフジニル、ロラカロベフ、ＦＫ０８９、ラタモキセフ、ピブセファレキシン、セファゾリン、セフォペラゾン、セフォキシチン、セフォチアム、セフメタゾール等が挙げられる。メタクリル酸コポリマーの具体例としては、上述のものが挙げられる。より好ましい配合形態としては、セファドロキシル、セフィキシム又はＦＫ０８９とオイドラギットＬ１００−５５とを配合したもの等が挙げられる。 本発明の製剤は、上記のプロトン駆動型トランスポーターに認識される化合物（基質）と所定量のｐＨ感受性高分子を含有してなり、そのまま哺乳動物（特に、ヒト）における経口投与用の散剤として用いることができるが、さらに種々の方法により製剤化し投与することも可能である。例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注腸剤として用いることもできる。これらの製剤中には、必要に応じて製剤上知られる賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等の種々の添加剤を配合することができる。 特に、消化管全域に渡って薬物及びｐＨ感受性高分子を送達することが可能な、腸溶性の徐放化製剤等とするのが好ましい。或いは、ｐＨ感受性高分子と薬剤を含む液状の製剤（液剤、懸濁剤、シロップ剤など）としてもよく、これにより、水分含量の点で通常の錠剤と比較して、消化管全域に渡って薬物及びｐＨ感受性高分子を送達することが可能となる。これらの製剤は、いずれも公知の方法に従い製造することが可能である。 本発明の製剤によれば、共存するｐＨ感受性高分子により消化管内が基質の至適細胞内取り込みｐＨに制御されるため、消化管内においてプロトン駆動型トランスポーターに認識される化合物の吸収性が向上する。特に、本発明の製剤によれば、至適細胞内取り込みｐＨを維持する適量のｐＨ感受性高分子が配合されているため、プロトンが減少する消化管下部（回腸など）においてもプロトン駆動型トランスポーターの輸送能力が低下せず良好な薬物（基質）の吸収性を示すという特徴を有している。そのため、本発明の製剤は、経口投与においても充分な薬物血中濃度を得ることができ、高いバイオアベイラビリティーが達成される。なお、ｐＨ感受性高分子により消化管内のｐＨが制御されるのは一過的であり、消化管内に何ら悪影響を与えるものではない。ここで一過的にとは、基質が細胞内に吸収されるのに必要な時間及び部位において一時的にｐＨが制御されること意味する。 図１Ａは、Ｃａｃｏ−２細胞における、各ｐＨでのジペプチドの細胞内取り込み量（ｐＨプロファイル）を示すグラフである。 図１Ｂは、Ｃａｃｏ−２細胞における、各ｐＨでのβ−ラクタム抗生物質の細胞内取り込み量（ｐＨプロファイル）を示すグラフである。 図２は、酸性高分子のＭＥＳ緩衝液のｐＨに及ぼす影響を示すグラフである。 図３は、β−ラクタム抗生物質（ＣＤＸ又はＣＦＩＸ）にオイドラギットＬ１００−５５を併用投与した場合の、ラット小腸下部における吸収率及びｐＨを示すグラフである。 図４は、ＣＦＩＸに高分子を添加しラットに経口投与した場合の血中濃度推移を示すグラフである。 図５は、ＣＦＩＸ及びオイドラギットＬ１００−５５にＣＤＸを添加しラットに経口投与した場合の、ＣＦＩＸの血中濃度推移を示すグラフである。 図６は、Ｉｎ ｓｉｔｕ ｃｌｏｓｅｄ ｌｏｏｐ法で用いられる腸管ループを模式的に示した図である。 次に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 ＰＥＰＴ１によるジペプチド及びβ−ラクタム抗生物質の細胞内取り込みに対して細胞外液が影響を及ぼすかどうかを明らかにするため、消化管モデル細胞Ｃａｃｏ−２細胞を用いて、ジペプチドである［１４Ｃ］グリシルサルコシン（Ｇｌｙｃｙｌｓａｒｃｏｓｉｎｅ）（［１４Ｃ］ＧｌｙＳａｒ）及び［３Ｈ］カルノシン（ｃａｒｎｏｓｉｎｅ）、及びβ−ラクタム抗生物質であるセファドロキシル（ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ）（ＣＤＸ）、セフィキシム（ｃｅｆｉｘｉｍｅ）（ＣＦＩＸ）及びＦＫ０８９について、それらのｐＨ５．０〜ｐＨ７．０における細胞内取り込みを評価した。 ４穴プレートに培養した細胞を３７°Ｃに加温したＨａｎｋｓ’−ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）（０．９５２ｍＭ ＣａＣｌ２，５．３６ｍＭ ＫＣｌ，０．４４１ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４，０．８１２ｍＭ ＭｇＳＯ４，１３６．７ｍＭ ＮａＣｌ，０．３８５ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４，２５ｍＭ Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４；浸透圧３１５ｍＯｓ／ｋｇ）１ｍＬで３回洗浄し、薬液を含むＨＢＳＳ ２５０μＬを添加し取り込みを開始する。一定時間後に氷冷したＨＢＳＳ １ｍＬで３回洗浄することで取り込みを終了させる。取り込み終了後、５Ｎ ＮａＯＨ ０．２５ｍＬを加えて２時間振盪して細胞を可溶化し、５Ｎ ＨＣｌ ０．２５ｍＬで中和し、細胞抽出液に含有される薬物量を、液体シンチレーションカウンターもしくは液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量する。細胞の蛋白量は、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法に従い、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて定量する（Ｂｒａｄｆｏｒｄ ＭＭ．Ａ ｒａｐｉｄ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｇｒａｍ ｑｕａｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｄｙｅ ｂｉｎｄｉｎｇ．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，７２：２４８−２５４（１９７６））。 Ｃａｃｏ−２細胞における上記のジペプチド及びβ−ラクタム抗生物質の取り込みに及ぼすｐＨの影響を、図１Ａ及び図１Ｂに示した。 図１Ａは、異なるｐＨにおける、３７℃で１０μＭ［１４Ｃ］ＧｌｙＳａｒ（●）及び０．１５μＭ［３Ｈ］カルノシン（▲）のＣａｃｏ−２細胞における５分までの取り込みを測定したものである。各値は３〜４の実験の平均±標準誤差を表す。 図１Ａによれば、［１４Ｃ］ＧｌｙＳａｒの取り込みは明らかにｐＨに依存し、ｐＨ５．０〜ｐＨ６．０で最適な取り込みが観察された。これに対し、弱酸性領域においてはカチオン性を示す［３Ｈ］カルノシンの細胞内取り込みは、ｐＨ６．０〜７．０において高いことが示された。すなわち、最適な取り込みを示すｐＨが［１４Ｃ］ＧｌｙＳａｒと［３Ｈ］カルノシンでは異なることが示された。 図１Ｂは、２ｍＭ ＣＦＩＸ（□）、２ｍＭ ＦＫ０８９（○）及び２ｍＭ ＣＤＸ（△）の１５分までの取り込みを測定したものである。各値は３〜４の実験の平均±標準誤差を表す。 一方、図１Ｂで示すように、β−ラクタム抗生物質のＣａｃｏ−２細胞による最適取り込みにおいても、顕著なｐＨ依存が示された。細胞外液のｐＨを６．０から５．０に低下させた時、アニオン性β−ラクタム抗生物質であるＣＦＩＸ及びＦＫ０８９の細胞内取り込みは顕著に増加することが示された。これに対し、生理的ｐＨにおいて両性イオンβ−ラクタム抗生物質であるＣＤＸの場合には、ｐＨ６．０において最適な取り込みが観察された。 ｐＨ感受性高分子の添加によりにｐＨの制御が可能であるかどうかを明らかにするため、ＭＥＳ緩衝液のｐＨに及ぼす高分子の影響について検討を行った。 ｐＨ感受性高分子としてメタアクリル酸コポリマー オイドラギットＬ１００−５５、ｐＨ非感受性高分子としてアミノアルキルメタクリレートコポリマー オイドラギットＲＳ ＰＯを用いた。 ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６．０）に、高分子（メタアクリル酸コポリマー オイドラギットＬ１００−５５若しくはｐＨ非感受性高分子としてアミノアルキルメタクリレートコポリマー オイドラギットＲＳ ＰＯ）を添加し、溶液のｐＨを、ｐＨメーターを使用して測定した。 緩衝液のｐＨは、オイドラギットＬ１００−５５の添加濃度に従って低下した（図２）。図２中、オイドラギットＲＳ ＰＯを添加したＭＥＳ緩衝液のｐＨ（●）、オイドラギットＬ１００−５５を添加したＭＥＳ緩衝液のｐＨ（○）を示す。ポリマー未添加のｐＨと比較してオイドラギットＬ１００−５５の添加濃度が２０％の場合には、およそｐＨ３．０まで低下した。一方、構造内にプロトン解離基を有さないオイドラギットＲＳ ＰＯでは、ｐＨの顕著な低下は観察されなかった。 β−ラクタム抗生物質の生理的条件下におけるラット消化管からの吸収が、消化管腔内ｐＨをコントロールすることにより改善されるかどうかを明らかにするため、ｐＨ感受性高分子（オイドラギットＬ１００−５５）の存在もしくは非存在下における両性化合物ＣＤＸ及びアニオン性化合物ＣＦＩＸの吸収を、イン シチュ クローズド ループ法（ｉｎ ｓｉｔｕ ｃｌｏｓｅｄ ｌｏｏｐ ｍｅｔｈｏｄ）により評価した（図６に模式図を示した）。 β−ラクタム抗生物質（ＣＤＸ又はＣＦＩＸ）を１０ｍＭ ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６．０）に、１ｍＭ ＣＤＸ、０．５ｍＭ ＣＦＩＸになるように添加し、更にオイドラギットＬ１００−５５を全量で１０ｗｔ％もしくは２０ｗｔ％になるように配合し、本発明の経口組成物を調製した。また、対照としてオイドラギットＬ１００−５５を含まないβ−ラクタム抗生物質溶液をコントロール溶液として調製した。 ＳＤ系雄性ラットの盲腸接合部（回腸の終末端と盲腸開始部位との接合部）より胃に向かって１４ｃｍ離れたところまでに作成した腸管ループに、これらの組成物を投与した。投与後、２０分後に腸管ループ内の残存液を回収し、回収液中のβ−ラクタム抗生物質濃度をＨＰＬＣにより測定した。また、ｐＨメーターを用いて回収液のｐＨについても測定した。得られた回収液中のβ−ラクタム抗生物質濃度を、投与液中濃度より減じることにより吸収性を評価した。 図３のＡに示すように、オイドラギットＬ１００−５５未添加のＣＤＸの吸収率は約４０％であった。しかしながら、２０ｗｔ％のオイドラギットＬ１００−５５を添加した場合には、ＣＤＸの吸収率は約８０％であり顕著な増加が観察された。さらに、消化管腔内ｐＨは、オイドラギットＬ１００−５５の添加により低下した（図３のＢ）。 一方、ＣＦＩＸはラット回腸からはほとんど吸収されなかった（図３のＣ）。しかしながらＣＤＸと同様に２０ｗｔ％のオイドラギットＬ１００−５５の存在により、ＣＦＩＸの吸収率は約３５％と顕著に向上した。また、消化管内液のｐＨもオイドラギットＬ１００−５５の添加により減少した（図３のＤ）。 ｐＨ感受性高分子を用いて消化管内ｐＨをコントロールすることにより、ペプチド性化合物のラットにおける経口吸収性が改善されるのかどうかを明らかにするため、ペプチド性化合物ＣＦＩＸにｐＨ感受性高分子（オイドラギットＬ１００−５５）もしくはｐＨ非感受性高分子（オイドラギットＲＳ ＰＯ）を同時に経口投与し、ＣＦＩＸの血漿中濃度推移を評価した。 ＣＦＩＸの０．２３ｍｇ／ｍＬ水溶液に、オイドラギットＬ１００−５５を全量で５ｗｔ％になるように配合し、本発明の経口組成物を調製した。また、対照としてオイドラギットＬ１００−５５を含まないＣＦＩＸ溶液をコントロール溶液として調製した。これらの組成物を、一昼夜絶食したＳＤ系雄性ラット（体重：１９０−２２０ｇ）に、ＣＦＩＸの投与量として２．３ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与した。投与後１５分から４８０分に渡り採血を行い、血漿中ＣＦＩＸ濃度をＨＰＬＣにより測定した。得られたＣＦＩＸ血濃度プロファイルより、濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）及び最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を算出した。 図４は、ラットに上記組成物（ＣＦＩＸ：２．３ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した後のＣＦＩＸの吸収プロファイルを示したものである。それぞれのプロットは、ポリマー非存在下のＣＦＩＸの濃度（○）、オイドラギットＬ１００−５５（５００ｍｇ／ｋｇ）存在下のＣＦＩＸの濃度（●）、及びオイドラギットＲＳ ＰＯ（５００ｍｇ／ｋｇ）存在下のＣＦＩＸの濃度（□）を示す。各点は５つの実験の平均±標準誤差を表す。 表１より、ＣＦＩＸとｐＨ非感受性オイドラギットＲＳ ＰＯを同時投与した場合には、ＣＦＩＸ単独投与のコントロールと比べて、濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び最高血漿中濃度時間（Ｔｍａｘ）に有意な差は認められず、ＣＦＩＸの経口吸収性に変化は観察されなかった。 しかしながら、ＣＦＩＸとｐＨ感受性酸性オイドラギットＬ１００−５５を同時投与した場合には、未添加のコントロールと比較して、ＡＵＣ及びＣｍａｘが顕著に増加し、ＣＦＩＸの経口吸収性が顕著に増加した。 実施例４でみられたｐＨ感受性酸性高分子によるＣＦＩＸの吸収改善効果が、小腸上皮細胞に発現するペプチドトランスポーター（ＰＥＰＴ１）を介在するのかどうかを明らかにするため、ＰＥＰＴ１の基質であるＣＤＸを同時投与し、ＣＦＩＸの経口吸収性に及ぼす影響について検討した（図５、表１）。 実験操作は、ＣＤＸを同時投与する以外は実施例４と同様にして行った。 図５は、ラットに組成物（ＣＦＩＸ：２．３ｍｇ／ｋｇ）を投与後のＣＦＩＸの経口投与プロファイルにおけるＣＤＸの影響を評価したものである。それぞれのプロットは、オイドラギットＬ１００−５５（５００ｍｇ／ｋｇ）＋ＣＤＸ ０ｍＭ（●）、オイドラギットＬ１００−５５（５００ｍｇ／ｋｇ）＋ＣＤＸ ２ｍＭ（▲）、及びオイドラギットＬ１００−５５（５００ｍｇ／ｋｇ）＋ＣＤＸ １０ｍＭ（■）のものを示す。各点は５つの実験の平均±標準誤差を表す。 図５及び表１より、ＣＤＸ ２ｍＭを同時投与した場合には、ＣＤＸを同時投与しない場合と比較して、ＣＦＩＸのＡＵＣに有意な差は認められなかったものの、Ｃｍａｘは有意に低下した。さらに、ＣＤＸ １０ｍＭを同時投与した場合には、ＣＦＩＸのＡＵＣ及びＣｍａｘは顕著に低下した。 以上より、オイドラギットＬ１００−５５併用投与によるＣＦＩＸの吸収改善効果には、ペプチドトランスポーターによる吸収が関与しているものと考えられる。 図４及び図５における血中濃度推移データから、薬物動態パラメーターを算出した結果を表１にまとめた。 なお、本明細書に記載された公知文献は、参考として援用される。 発明の効果 本発明の製剤は、プロトン駆動型トランスポーターがその至適細胞内取り込みｐＨにおいて基質の取り込みが最も促進されるという新規な知見に基づいて完成されたものである。すなわち、本発明の製剤は、基質のプロトン駆動型トランスポーターにおける至適細胞内取り込みｐＨに着目し、そのｐＨに適合する量のｐＨ感受性高分子を配合することによって製造されるものである。 そのため、本発明の製剤は、医薬品化合物の消化管での吸収を飛躍的に改善し、経口投与等において充分な治療効果が期待できる高い血中濃度が達成される。 また、これまで難吸収性として知られていたプロトン駆動型トランスポーターの基質においても、消化管全域において高い吸収率を達成することができる。 従って、本発明の製剤は、経口投与等での治療効果を低用量で有効に向上させることができるという、医薬製剤として優れた特性を有している。 ペプチドトランスポーター１（PEPT1）に認識される化合物と、乾燥メタクリル酸コポリマー、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＳ、ポリアクリル酸、マレイン酸−ｎ−アルキルビニルエーテル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群から選ばれる少なくとも１つのｐＨ感受性高分子とを含む製剤であって、消化管内を該PEPT1における該化合物の至適細胞内取り込みｐＨとするのに足る量のｐＨ感受性高分子を含有してなり、ｐＨ感受性高分子の配合量がPEPT1に認識される化合物１重量部に対し１〜１０００重量部の範囲である、消化管での吸収性が良好な液状製剤。 PEPT1に認識される化合物が、ペプチド、β−ラクタム抗生物質、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗ウイルス薬、抗腫瘍薬、及びω−アミノカルボン酸からなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項１に記載の液状製剤。 PEPT1における該化合物の至適細胞内取り込みｐＨが、該PEPT1を発現した細胞を使用し、各種ｐＨ条件における該化合物の細胞内取り込み量を評価して測定されたものである請求項１に記載の液状製剤。 PEPT1における該化合物の至適細胞内取り込みｐＨが、イン シチュ クローズド ループ法を用いて該化合物の消化管内移行量を評価して測定されたものである請求項１に記載の液状製剤。 請求項１〜４のいずれかに記載の液状製剤からなる経口投与用製剤。 下記の（１）及び（２）の工程を含む消化管での吸収性が良好な液状製剤の製法：（１）ペプチドトランスポーター１（PEPT1）に認識される化合物の該PEPT1における至適細胞内取り込みｐＨを測定する工程、及び（２）上記至適細胞内取り込みｐＨとするのに足る量のｐＨ感受性高分子を該化合物に配合する工程、ここで、ｐＨ感受性高分子が、乾燥メタクリル酸コポリマー、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＳ、ポリアクリル酸、マレイン酸−ｎ−アルキルビニルエーテル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群から選ばれる少なくとも１つであり、ｐＨ感受性高分子の配合量がPEPT1に認識される化合物１重量部に対し１〜１０００重量部の範囲である。 請求項６に記載の製法により得られる液状製剤。 ペプチドトランスポーター１（PEPT1）に認識される化合物の消化管での吸収性を向上させるための液状製剤であって、消化管内を該PEPT1における該化合物の至適細胞内取り込みｐＨとするのに足る量のｐＨ感受性高分子と、PEPT1に認識される化合物とを含有してなる液状製剤であって、ｐＨ感受性高分子が、乾燥メタクリル酸コポリマー、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＳ、ポリアクリル酸、マレイン酸−ｎ−アルキルビニルエーテル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群から選ばれる少なくとも１つであり、ｐＨ感受性高分子の配合量がPEPT1に認識される化合物１重量部に対し１〜１０００重量部の範囲である液状製剤。