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佐藤 道隆 松井 照明 朝烏 章 林 博之 荒木 誠一 玉置 賢 高橋 伸行 山本 淑子 山本 則夫 小川 ちさと JP 2005225844 公開特許公報(A) 20050825 2004039054 20040216 過敏性腸症候群処置剤 帝国臓器製薬株式会社 000002990 小田島 平吉 100060782 江角 洋治 100074217 佐藤 道隆 松井 照明 朝烏 章 林 博之 荒木 誠一 玉置 賢 高橋 伸行 山本 淑子 山本 則夫 小川 ちさと 7A61K45/06A61K31/4178A61K31/4184A61K31/437A61K31/439A61K31/4745A61K31/496A61K31/4995A61K31/506A61K31/538A61P1/00 JPA61K45/06A61K31/4178A61K31/4184A61K31/437A61K31/439A61K31/4745A61K31/496A61K31/4995A61K31/506A61K31/538A61P1/00 4 ＯＬ 7 4C084 4C086 4C084AA02 4C084AA03 4C084AA20 4C084MA35 4C084MA52 4C084NA05 4C084NA14 4C084ZA661 4C086AA01 4C086BC38 4C086BC39 4C086BC50 4C086BC80 4C086CB05 4C086CB09 4C086CB16 4C086GA07 4C086GA10 4C086GA12 4C086GA16 本発明は、セロトニン受容体サブタイプ３（以下、「５−ＨＴ３」という）拮抗作用及びセロトニン受容体サブタイプ１Ａ（以下、「５−ＨＴ１Ａ」という）作動作用の両作用を同時に発現させることにより、過敏性腸症候群（Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ Ｂｏｗｅｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；以下、「ＩＢＳ」という）を処置するための医薬品に関する。 ＩＢＳは下痢や便秘等の便通異常や腹痛を主症状とする疾患であり、腸管の器質的病変を認めない機能的疾患である。ＩＢＳは、腸管運動異常、内臓知覚過敏及び心理・社会的因子が相互に関連し合って生ずる。 腸管には種々のセロトニン受容体サブタイプが存在するが、このうち、５−ＨＴ３は腸管収縮、腸液分泌、蠕動運動、内容物輸送等に関与している。したがって、ＩＢＳによる下痢症状が５−ＨＴ３拮抗剤によって改善されることがあり、実際に米国において、５−ＨＴ３拮抗作用を有するアロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）がＩＢＳ治療薬として承認されている。 特許文献１及び特許文献２には、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）などの種々の５−ＨＴ３拮抗剤が非便秘型女性ＩＢＳに対して有用であることが記載されている。 一方、ＩＢＳには心理的・社会的因子も関与していることから、抗不安薬がＩＢＳの治療において何らかの有用性を示す可能性もあり、この可能性を拠り所にして、ベンゾジアゼピン系抗不安薬がＩＢＳの治療に用いられる場合もある。最近、副作用がより少ない非ベンゾジアゼピン系化合物からなるセロトニン作動性の抗不安薬が開発され、該化合物のＩＢＳ治療における有用性が期待されている。 我が国においては、５−ＨＴ１Ａ作動剤であるタンドスピロン（ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅ）がストレス性消化性潰瘍等を適応症として上市されている。ストレス性消化性潰瘍の適応は、タンドスピロンの有する抗不安作用により、潰瘍の原因であるストレスを解消することに由来するものである。 非特許文献１には、５−ＨＴ１Ａ受容体に対して選択的に親和性を有するピリミジノン誘導体が開示されている。この文献においては、ピリミジノン誘導体の５−ＨＴ１Ａ受容体への選択性がα１受容体に対する選択性との比較において検討されている。 このように、種々の５−ＨＴ３拮抗剤及び５−ＨＴ１Ａ作動剤が開発又は上市されているが、５−ＨＴ３拮抗剤及び５−ＨＴ１Ａ作動剤のいずれも、作用が単一であるため、複数の成因を有するＩＢＳに対して十分な治療効果を発揮するまでには至っていない。また、ＩＢＳに対して５−ＨＴ３拮抗作用及び５−ＨＴ１Ａ作動作用の両作用を発現させる試みは行われていない。 非特許文献２には、５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ３の両受容体に親和性を有するベンズイミダゾール−アリルピペラジン誘導体が開示されている。この文献においては、当該誘導体の神経系に対する作用について記載されている。ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９９／１７７５５パンフレット米国特許第６，２８４，７７０号明細書Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，５７４−５８５（１９９７）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３，３１７７−３１８０（２００３） 本発明の目的は、５−ＨＴ３拮抗作用及び５−ＨＴ１Ａ作動作用の両作用を同時に発現させるための医薬品を提供することである。 本発明の目的は、また、５−ＨＴ３拮抗作用及び５−ＨＴ１Ａ作動作用の両作用を同時に発現させることによりＩＢＳを処置するための薬剤を提供することである。 今回、本発明者らは、５−ＨＴ３拮抗剤と５−ＨＴ１Ａ作動剤とを、それぞれの薬剤がもつ作用が生体内で同時的に発現するようにして、同時に、順次に又は間隔をおいて投与すると、５−ＨＴ３と５−ＨＴ１Ａの両者が関連する疾患、殊にＩＢＳの処置に有用であることを見い出し、本発明を完成するに至った。 かくして、本発明によれば、５−ＨＴ３拮抗剤及び５−ＨＴ１Ａ作動剤の組み合わせからなり、それらを同時に、順次に又は間隔をおいて投与するための医薬品が提供される。 本発明によれば、また、５−ＨＴ３拮抗剤及び５−ＨＴ１Ａ作動剤の組合わせからなり、それらを同時に、順次又は間隔をおいて投与するためのＩＢＳ処置剤が提供される。 本明細書において使用しうる５−ＨＴ３拮抗剤は、５−ＨＴ３拮抗作用を有するものであれば特に制約はなく、既知の化合物であっても又は新規な化合物であってもよい。具体的には例えば、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、アザセトロン（ａｚａｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ラモセトロン（ｒａｍｏｓｅｔｒｏｎ）、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、レリセトロン（ｌｅｒｉｓｅｔｒｏｎ）、シランセトロン（ｃｉｌａｎｓｅｔｒｏｎ）、イタセトロン（ｉｔａｓｅｔｒｏｎ）、インディセトロン（ｉｎｄｉｓｅｔｒｏｎ）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）又は（Ｒ）ザコプリド（（Ｒ）ｚａｃｏｐｒｉｄｅ）などが挙げられ、中でも特に、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）及びシランセトロン（ｃｉｌａｎｓｅｔｒｏｎ）が好適である。本発明においては、５−ＨＴ３拮抗剤としては、５−ＨＴ３拮抗作用のみを有する化合物に加えて、５−ＨＴ３拮抗作用以外の薬理作用を併有する化合物も同様に使用することができる。 本発明において上記５−ＨＴ３拮抗剤と組み合わせて使用される５−ＨＴ１Ａ作動剤もまた、５−ＨＴ１Ａ作動作用を有するものであれば特に制約はなく、既知の化合物であっても又は新規な化合物であってもよく、具体的には例えば、タンドスピロン（ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅ）を挙げることができる。また、本発明においては、５−ＨＴ１Ａ作動剤としては、５−ＨＴ１Ａ作動作用のみを有する化合物に加えて、５−ＨＴ１Ａ作動作用以外の薬理作用を併有する化合物も使用することができる。 ５−ＨＴ３拮抗剤及び５−ＨＴ１Ａ作動剤は、生体内において５−ＨＴ３拮抗作用及び５−ＨＴ１Ａ作動作用の両作用が実質的に同時に発現するようにして投与することが望ましい。 ５−ＨＴ３拮抗剤及び５−ＨＴ１Ａ作動剤が生体内でその作用を発現する時期は、有効成分化合物の種類や製剤形態等によって異なるが、その作用発現時期は個々の薬剤の投与後の血中濃度の推移や薬物動態等を調べることによって容易に知ることができるので、本発明の医薬品においては、それら医薬品を構成する５−ＨＴ３拮抗剤及び５−ＨＴ１Ａ作動剤のそれぞれの作用発現時期がほぼ同時となるようにして個々の薬剤を投与するようにすることが望ましい。５−ＨＴ３拮抗剤及び５−ＨＴ１Ａ作動剤として投与後の作用の発現時期がほぼ同じであるものを使用する場合には、両薬剤は同時に又は順次に投与することができる。他方、５−ＨＴ３拮抗剤及び５−ＨＴ１Ａ作動剤として作用発現時期に差があるものを使用する場合には、その差の分だけ間隔をおいて投与することができ、それによって、生体内において両薬剤の作用を同時的に発現させることができる。 かくして、本発明の医薬品は、５−ＨＴ３拮抗剤と５−ＨＴ１Ａ作動剤とが一緒になった合剤の形態とすることができ、或いは５−ＨＴ３拮抗剤と５−ＨＴ１Ａ作動剤とを別個に製剤化し且つ包装し、それらを組み合わせて使用することができるようにした形態（例えば、キットの形態）としてもよい。 本明の医薬品によるＩＢＳの処置の効果は、以下に述べる薬理実験によって示すことができる。以下に述べる薬理実験においては、特に、本発明の組み合わせ薬剤が、５−ＨＴ３拮抗剤又は５−ＨＴ１Ａ作動剤のそれぞれ単独での使用の場合と比較して優れていることを示す。ラットの拘束ストレスによる排便亢進の実験： ６令のＳＤ系雄性ラットを各群６〜８匹に分け、実験前日より５連ケージにて個別飼育し、環境に馴化させた。また、餌および飲料水は実験当日の朝まで自由に摂取させた。 タスピロン：３ｍｇ／ｋｇ、アロセトロン：１ｍｇ／ｋｇ、及びタンドスピロン：３ｍｇ／ｋｇ＋アロセトロン：１ｍｇ／ｋｇの３通りの被検化合物（各被検化合物は適量の生理食塩水に溶解希釈して用いた）それぞれをラットの腹腔内に投与し、その５分後に、軽いエーテル麻酔下にて前肢を含む上半身をガムテープで固定して、拘束ストレス負荷を開始した。拘束ストレス負荷を開始してから１時間の間に排泄された糞の数を測定した。下記表Ａに各実験群での排便数を示す。なお、生理食塩水を投与して拘束ストレス負荷しない動物群をＮｏｒｍａｌ群、生理食塩水を投与して拘束ストレスも負荷する動物群をＣｏｎｔｒｏｌ群とした。 かくして、本発明の医薬品は、ヒト、その他の哺乳動物のＩＢＳに対する処置のために経口投与又は非経口投与（例えば、筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）することができる。その投与形態は、使用する各薬剤の種類などに応じて、固体形態（例えば、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば、坐剤、軟膏など）又は液体形態（例えば、注射剤、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態とすることができる。 本発明の医薬品を構成する各薬剤の投与量は、対象とするヒトをはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医師の診断等により広範に変えることができるが、一般には、５−ＨＴ３拮抗剤及び５−ＨＴ１Ａ作動剤それぞれにつき、１日当たり０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ、好適には０．０２〜２ｍｇ／ｋｇの範囲内とすることができる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医師の診断等に応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することができる。 以下、製剤例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。製剤例１ ｍｇ／錠 タンドスピロン ３．０アロセトロン １．０でん粉 １０．０乳糖 ７４．０カルボキシメチルセルロースカルシウム １０．０タルク １．０ステアリン酸マグネシウム １．０ １００．０ タンドスピロン及びアロセトロンの混合物を７０μｍ以下の粒度に粉砕し、それにでん粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合する。１０％のでん粉のりを上記混合粉体に加えて攪拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後粒径を１０００μｍ前後に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。製剤例２ 製剤例１と同様にして、錠剤を製造する。 ｍｇ／錠 タンドスピロン ５．０でん粉 １０．０乳糖 ７３．０カルボキシメチルセルロースカルシウム １０．０タルク １．０ステアリン酸マグネシウム １．０ １００．０製剤例３ 製剤例１と同様にして、錠剤を製造する。 ｍｇ／錠 アロセトロン ２．０でん粉 １０．０乳糖 ７６．０カルボキシメチルセルロースカルシウム １０．０タルク １．０ステアリン酸マグネシウム １．０ １００．０ セロトニン受容体サブタイプ３（５−ＨＴ３）拮抗剤及びセロトニン受容体サブタイプ１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）作動剤の組み合わせからなり、それらを同時に、順次に又は間隔をおいて投与するための医薬品。 ５−ＨＴ３拮抗剤及び５−ＨＴ１Ａ作動剤の組み合わせからなり、それらを同時に、順次に又は間隔をおいて投与するための過敏性腸症候群（ＩＢＳ：Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ Ｂｏｗｅｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）処置剤。 ５−ＨＴ３拮抗剤がアロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、アザセトロン（ａｚａｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ラモセトロン（ｒａｍｏｓｅｔｒｏｎ）、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、レリセトロン（ｌｅｒｉｓｅｔｒｏｎ）、シランセトロン（ｃｉｌａｎｓｅｔｒｏｎ）、イタセトロン（ｉｔａｓｅｔｒｏｎ）、インディセトロン（ｉｎｄｉｓｅｔｒｏｎ）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）又は（Ｒ）−ザコプリド（（Ｒ）−ｚａｃｏｐｒｉｄｅ）から選ばれる請求項１に記載の医薬品又は請求項２に記載の処置剤。 ５−ＨＴ１Ａ作動剤がタンドスピロン（ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅ）である請求項１に記載の医薬品又は請求項２に記載の処置剤。 【課題】 ５−ＨＴ３拮抗作用及び５−ＨＴ１Ａ作動作用の両作用を同時に発現させることによるＩＢＳの処置に有効な医薬品を提供すること。【解決手段】 ５−ＨＴ３拮抗剤及び５−ＨＴ１Ａ作動剤の組み合わせからなり、それらを同時に、順次に又は間隔をおいて投与するための、特にＩＢＳの処置のための医薬品。【選択図】 なし

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