生命科学関連特許情報
| タイトル： | 公表特許公報(A)_原発性不眠症の治療方法 |
| 出願番号： | 2003520451 |
| 年次： | 2005 |
| IPC分類： | 7,A61K31/4045,A61K45/00,A61K45/08,A61K47/32,A61P3/04,A61P9/12,A61P25/04,A61P25/18,A61P25/20,A61P25/22,A61P25/24,A61P29/00 |
特許情報キャッシュ
ナヴァ・ジサペル JP 2005501095 公表特許公報(A) 20050113 2003520451 20020812 原発性不眠症の治療方法 ヌリム・ファーマスーティカルズ・（１９９１）・リミテッド 592100326 ＮＥＵＲＩＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ （１９９１） ＬＩＭＩＴＥＤ 萩原 亮一 100072844 渡部 崇 100122161 石川 祐子 100123331 ナヴァ・ジサペル IL 144900 20010814 7 A61K31/4045 A61K45/00 A61K45/08 A61K47/32 A61P3/04 A61P9/12 A61P25/04 A61P25/18 A61P25/20 A61P25/22 A61P25/24 A61P29/00 JP A61K31/4045 A61K45/00 A61K45/08 A61K47/32 A61P3/04 A61P9/12 A61P25/04 A61P25/18 A61P25/20 A61P25/22 A61P25/24 A61P29/00 AP(GH,GM,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),EP(AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,LU,MC,NL,PT,SE,SK,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,BZ,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DZ,EC,EE,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,OM,PH,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC,VN,YU,ZA,ZM,ZW IL2002000662 20020812 WO2003015690 20030227 34 20040210 4C076 4C084 4C086 4C076BB01 4C076BB07 4C076BB27 4C076BB31 4C076CC01 4C076CC04 4C076CC11 4C076CC16 4C076EE09 4C076EE11 4C076FF02 4C076FF15 4C076FF16 4C076FF31 4C076FF39 4C084AA27 4C084BA44 4C084MA02 4C084MA05 4C084MA52 4C084MA55 4C084MA60 4C084MA63 4C084NA12 4C084ZA051 4C084ZA082 4C084ZA122 4C084ZA182 4C084ZA422 4C084ZA702 4C084ZB112 4C084ZC752 4C086AA01 4C086AA02 4C086BC13 4C086MA03 4C086MA05 4C086MA52 4C086MA55 4C086MA60 4C086MA63 4C086NA12 4C086ZA05 4C086ZC75 【０００１】本発明の技術分野本発明は、非回復性睡眠によって特徴づけられる場合の原発性不眠症（ＤＳＭ−ＩＶによって定義されるような原発性不眠症、またはＩＳＤ−１０によって定義されるような非器質性不眠症）の治療法、この目的のための医薬の製造にメラトニンまたは特定の他の化合物を用いること、および原発性不眠症において睡眠の質および量の両者の改善に用いるための、化合物の組み合わせ物を含む医薬に関する。【０００２】本発明の背景睡眠障害は複雑であり、特に西欧工業諸国において広範囲に及んでおり、これらの国においては大人の約３分の１が少なくとも時々睡眠について問題があると報告しており、一方でこの睡眠障害のある人々の少なくとも半分が何年にもわたり睡眠についての不満をもっていた。化合物の特定の組み合わせ物による治療により、さまざまな睡眠障害を治療する方法を開示している米国特許第５，７７６，９６９（Ｊａｍｅｓ）においては、特に、非回復性睡眠によって特徴づけることができるかまたは特徴づけることができない原発性不眠症（primary insomnia）が議論および定義されている。【０００３】精神障害の診断及び統計マニュアル第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（米国精神医学会、1994年）の中の原発性不眠症の定義は、「顕著な病訴は、少なくとも１ヶ月にわたる、眠りにつくこと若しくは眠り続けることの困難さ、または非回復性睡眠である。この睡眠障害（または関連する日中疲労）は、社会的な、職業上の、またはその他の重要な領域の機能に、臨床的に重大な困難または悪化を引き起こす。」と記している。さらに、この定義によれば、非回復性睡眠が日中の機能障害という結果を生じさせるときには、非回復性睡眠のみで原発性不眠症の診断を確定するのに充分である。【０００４】国際疾病分類第１０版（ＩＣＤ−１０）（世界保健機関、1991年）は、非器質性不眠症(nonorganic insomnia)を「睡眠の不満足な質および／または量の状態」と記している。それは続いて「低質の睡眠に非常に苦しむ人々がいるけれども、睡眠の量は主観的および／または客観的には通常の範囲内と判断される。」と述べている。【０００５】ＩＣＤ−１０による診断の指針は、原発性不眠症の最も信頼のおける診断のための不可欠な臨床上の特徴は以下のようであると記している：ａ）病訴が、睡眠につくこと又は眠り続けることの困難性、あるいは低質の睡眠についてのものである；ｂ）前記睡眠障害が少なくとも一月の間に少なくとも３回生じている；ｃ）夜および昼の間、不眠についての先入観およびその結果についての過大な関心がある；ｄ）睡眠の不満足な質および／または量が、社会的および職業上の活動についての大きな苦痛または妨害のどちらかでも引き起こしている。そこで、ＩＣＤ−１０では、不眠症の診断における睡眠の質および睡眠の量が同等に重要であることが繰り返し強調されている。本発明はすなわち、原発性不眠症（ＤＳＭ−ＩＶ）または非器質性不眠症（ＩＣＤ−１０）に関する。【０００６】正常人においては、天然ホルモンであるメラトニンが、昼間の濃度と比較して血液中において増加された夜間濃度（それは特定の変化概要（プロファイル）に従う。米国特許第５，４９８，４２３（Zisapel））を有しているため、そして、さらに夜間のメラトニンの欠乏が睡眠障害の存在と関連すると思われるため、特に高齢者に限らず、睡眠障害を改善するために外因性メラトニンを投与することの可能性が研究され、かつ、多くの科学論文の主題になっている。【０００７】すなわち、例えば、S. P. Jamesら（Neuropsychopharmacology 1990, 3: 19〜23）においては、メラトニン（１および５ｍｇ）およびプラシーボ（偽薬）が、毎夜午後１０時４５分に睡眠ポリグラフであらかじめ検査した平均年齢３３．４歳の不眠症患者１０人に与えられた。これらの患者（不眠症に関連した非回復性睡眠になっていることは必ずしも必要のない患者）は、量的な睡眠不足であり、それはＰＳＧ（睡眠ポリグラフ）によって明らかだった。メラトニンの投与は、睡眠潜伏時間、睡眠効率、合計睡眠時間、または睡眠開始後の覚醒を変えることはない。朝には、患者たちは前よりも多くの休息をとっておらず、しかもメラトニンを採用した場合彼らの合計睡眠時間はいっそう短くなっていると信じていたにもかかわらず、彼らは睡眠の質が改善されたことを報告した。【０００８】C.M.Ellisら（J. Sleep Res., 1996, 5: 61〜65）においては、精神生理性不眠症の患者に、一週間にわたって午後８時にメラトニン（５ｍｇ）が投与されたが、睡眠の質または量のいかなる変化も全く報告されなかった；１５人のうち８人の患者は、活性メラトニン治療期間を感知することができなかった。【０００９】R.J.Hughesら（Sleep 1998, 21: 52〜68）においては、睡眠ポリグラフで前もって選別された睡眠持続不眠症の熟年の患者に対して、メラトニンの即時放出性および徐放性製剤（０．５および５ｍｇ）が睡眠の３０分前に投与され、さらに加えて、０．５ｍｇのメラトニンの即時放出性製剤がその夜の途中で投与された。両方のメラトニン製剤が睡眠潜伏時間を短くするが、睡眠開始後の覚醒時間（睡眠持続不眠症において重要な変化量）、または合計睡眠時間を変えなかったことがわかった。報告された睡眠の質、または気分および敏捷さの昼間測定において、メラトニンで誘起されたいかなる変化も発見されなかった。【００１０】J. G. MacFarlaneら（Biol Psychiatry 1991, 30(4): 371〜6）は、１３人の不眠症患者に対して連続１４日の間毎日午後１０時に投与されたメラトニン（ＯＳ当たり７５ｍｇ）が、合計睡眠時間および昼間の機敏さの主観的評価に顕著な増加をもたらしたのに対して、７／１３の患者は、主観的な充足感には顕著な影響がないと報告した。【００１１】すなわち、本発明によって意図された投薬における外因性メラトニン（またはその他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニスト、またはメラトニンアンタゴニスト）の投与が、非回復性睡眠によって特徴づけられる原発性不眠症に罹患した患者において睡眠の回復性を改善する可能性があるかもしれないという証拠は、刊行された論文にはほとんどまたは全くないと思われる。【００１２】しかし、上記刊行論文の結論に反して、本発明者らは驚くべきことにメラトニン（およびその他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニスト、またはメラトニンアンタゴニスト）が原発性不眠症に罹っている患者における睡眠の回復性を実際に改善することを発見した。本発明において使用に適したメラトニンアゴニストおよびアンタゴニストには、米国特許第５，１５１，４４６；米国特許第５，３１８，９９４；米国特許第５，３８５，９４４；米国特許第５，４０３，８５１；および国際特許出願ＷＯ９７／０００６９に記載されている化合物等がある（しかしこれらに限定されない）。【００１３】上述した米国特許および参照文献の全ての内容は本明細書に援用する。【００１４】本発明のまとめ一つの局面において、本発明は、原発性不眠症患者について、睡眠の回復性の治療及び改善のための医薬の製造において、メラトニン、その他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニスト、およびメラトニンアンタゴニストから選ばれる少なくとも一種を０．００２５〜５０ｍｇの範囲内の有効量で使用することを提供し、ここで前記医薬はさらに少なくとも一種の、医薬として許容可能な希釈剤、保存剤、抗酸化剤、可溶化剤、乳化剤アジュバント、または担体を含む。【００１５】別の局面においては、本発明は、原発性不眠症に罹患している患者において、睡眠の回復性を治療および改善するための方法を提供するものであり、この方法は、メラトニン、その他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニスト、およびメラトニンアンタゴニストから選ばれる少なくとも一種の有効量を前記患者に投与することを含み、前記有効量は０．００２５〜５０ｍｇの範囲内にある。【００１６】さらに別の局面においては、本発明は原発性不眠症において睡眠の質および量の両者を改善することに用いるための医薬を提供し、この医薬は、メラトニン、その他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニスト、およびメラトニンアンタゴニストから選ばれる少なくとも一種の化合物、および、抗不安薬、抗うつ薬、催眠薬、鎮静薬、高血圧治療薬、鎮痛薬、ドーパミン作動性アゴニスト、抗精神病薬、マイナートランキライザー（穏和精神安定薬）、食欲低下薬、および抗炎症薬から選ばれる少なくとも一種の追加の治療薬を含み、さらに加えて、少なくとも一種の医薬として許容可能な希釈剤、保存剤、抗酸化剤、可溶化剤、乳化剤アジュバント、または担体を含む。【００１７】発明の詳細な説明本発明の、または本発明に有効な医薬は、好ましくはさらに以下の特徴の少なくとも一つによって特徴づけられる：（ｉ）それが経口、直腸、非経口、頬経由、肺内（例えば、吸入による）、または経皮投与に対して適合されている；（ｉｉ）それが単位投与量形態を有し、各単位投与量が前記少なくとも一種の化合物の所定量を含み、その量が０．０２５〜１０ｍｇの範囲内にある；（ｉｉｉ）それが持効性製剤（prolonged release formulation）である；（ｉｖ）それがあらかじめ選択した時間にわたって、前記少なくとも一種の化合物を体内でゆっくり放出する徐放性製剤形態（depot form）である；（ｖ）それがさらに、抗不安薬、抗うつ薬、催眠薬、鎮静薬、高血圧治療薬、鎮痛薬、ドーパミン作動性アゴニスト、抗精神病薬、マイナートランキライザー、食欲低下薬、および抗炎症薬から選ばれる少なくとも一種の追加の医薬を含む。【００１８】本発明によって提供される医薬中には、（上で定義したような）原発性不眠症に罹患している患者において睡眠の回復性を改善するために有効な量で前記少なくとも一種の化合物が存在することが好ましく、さらに前記患者において睡眠量を改善するために有効な量で前記少なくとも一種の追加の医薬が存在することが好ましい。【００１９】（上で定義したような）原発性不眠症に罹っている患者において、睡眠の回復性を治療および改善するための本発明の方法においては、メラトニン、その他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニスト、およびメラトニンアンタゴニストから選ばれる少なくとも一種の化合物の有効量が医薬の形で投与されることが好ましく、この医薬はさらに少なくとも一種の医薬として許容可能な希釈剤、保存剤、抗酸化剤、可溶化剤、乳化剤アジュバント、または担体を含む。さらに好ましくは、前記医薬は上述した（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）の特徴の少なくとも一つによってさらに特徴付けられる。【００２０】本発明に関連する上記医薬における、医薬として許容可能な希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、および担体は、医薬製剤において従来使用されているものである。【００２１】経口投与のためには、前記医薬は、例えば錠剤、カプセル剤、エマルション、溶液、シロップ、または懸濁液として利用することができる。非経口投与のためには、前記医薬は、アンプル形態で、またはそのほかに、水性もしくは油性媒体中の懸濁液、溶液、またはエマルションとして利用することができる。懸濁剤、安定化剤、および／または分散化剤に対する必要性は、具体的な実施態様で用いられる媒体中への活性化合物の溶解度またはその他の事実が当然考慮される。この医薬は、例えば生理学的に適合性の保存剤および抗酸化剤を追加して含むことができる。【００２２】上記医薬はさらに従来の座薬基剤、たとえばカカオバターまたはその他のグリセリドを用いた座薬としても利用できる。【００２３】上述のとおり、メラトニン、その他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニスト、およびメラトニンアンタゴニストから選ばれる前記少なくとも一種の化合物は、睡眠量を増加させるために有用であることが当技術分野において公知であるその他の化合物と結合して（すなわち、同時に、別途で、または順次に）投与することができ、前記その他の化合物としては例えば、抗不安薬、抗うつ薬、催眠薬（ベンゾジアゼピンならびに非ベンゾジアゼピン）、鎮静薬、高血圧治療薬、鎮痛薬、ドーパミン作動性アゴニスト、抗精神病薬、マイナートランキライザー、食欲低下薬、および抗炎症薬がある。このような追加の治療薬の例は、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプライド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロペリドン、クロラゼペート、クロルエテート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロルアルフェナゾン、ジバルプロックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォスアゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルール、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、シュープロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾレート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、バルプロ酸、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、ゾピクロン、およびそれらの塩、ならびにこれらの組み合わせ物が挙げられる。【００２４】抗うつ薬の好ましい群には、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩｓ）、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩｓ）、可逆的モノアミン酸化酵素阻害薬（ＲＩＭＡｓ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩｓ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、および非定型抗うつ薬が含まれる。好ましいノルエピネフリン再取り込み阻害薬として、三環系第３級アミン、および三環系第２級アミンが挙げられる。三環系第３級アミンの好ましい例として次のものが挙げられる：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、およびトリミプラミン、ならびに医薬として許容可能なそれらの塩。三環系第２級アミンの好ましい例として次のものが挙げられる：アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、およびプロトリプチリン、並びに医薬として許容可能なそれらの塩。好ましい選択的セロトニン再取り込み阻害薬として次のものが挙げられる：フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン、ならびに医薬として許容可能なそれらの塩。好ましいモノアミン酸化酵素阻害薬として次のものが挙げられる：イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、およびセレジリン、ならびに医薬として許容可能なそれらの塩。モノアミン酸化酵素の好ましい可逆的阻害薬として次のものが挙げられる：モクロベミド、および医薬として許容可能なその塩。本発明に用いる好ましいセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬として次のものが挙げられる：ベンラファキシン、および医薬として許容可能なその塩。好ましいＣＲＦアンタゴニストとして、国際特許公報ＷＯ９４／１３６４３、同ＷＯ９４／１３６４４、同ＷＯ９４／１３６６１、同ＷＯ９４／１３６７６、および同ＷＯ９４／１３６７７（これらの全ての内容を本明細書に援用する）に記載された化合物が挙げられる。好ましい非定型抗うつ薬として次のものが挙げられる：ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、およびビロキサジン、ならびに医薬として許容可能なそれらの塩。抗不安薬の好ましい群には、ベンゾジアゼピン類、および５−ＨＴ１Ａアゴニストもしくはアンタゴニストが含まれ、特に、５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。好ましいベンゾジアゼピン類には次のものが含まれる：アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパム、ならびに医薬として許容可能なそれらの塩。好ましい５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストまたはアンタゴニストには、特に、前記５−ＨＴ１Ａ受容体部分アゴニストのブスピロン、フレシノキサン、ジェピロン、およびイプサピロン、ならびに医薬として許容可能なそれらの塩が含まれる。【００２５】上記追加の医薬は、例えば、抗炎症性コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、ブデソニド、またはその他の例えば米国特許第２，７８９，１１８、同２，９９０，４０１、同３，０４８，５８１、同３，１２６，３７５、同３，９２９，７６８、同３，９９６，３５９、同３，９２８，３２６、および同３，７４９，７１２に開示されたものであることができ、本明細書にこれらの米国特許の全内容を援用する。デサメタゾン（デカドロン（Decadron.TM））が特に好ましい。【００２６】メラトニン、その他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニストおよび／またはアンタゴニストから選ばれる前記少なくとも一種の化合物は、物理的方法、たとえば光治療または電気刺激、具体的には、計画された明るい光の照射、通常強度の光曝露、または薄暗い光もしくは暗闇におくこと、と結合して投与することができる。本発明の一つの態様においては、投与の時間に患者に暗色または赤色のメガネを着用させることを投与と併せて行い、この治療と暗闇を合わせた追加の効果を生みだすことができる。別の態様においては、追加の医薬は、摂食障害、例えば睡眠量を減らす可能性のある神経性過食症または過食症の治療または予防のための食欲低下薬であることが可能である。好ましい食欲低下薬は、例えば、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバムフェタミン、レボファセトペラン、マチンドール、メフェノレックス、メタムフェプラモン、メタンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス、およびシブトラミンである。特に好ましい食欲低下薬としては、アンフェタミンおよびその誘導体、例えば、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロテルミン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンフルラミン、フェンプロポレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバムフェタミン、メフェノレックス、メタムフェプラモン、メタンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス、およびシブトラミンが挙げられる。食欲低下薬のうち特に好ましい群は、ハロゲン化されたアンフェタミン誘導体であり、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス、およびシブトラミンを含む。本発明の化合物と結合して用いる特に好ましいハロゲン化されたアンフェタミン誘導体には、フェンフルラミンおよびデキスフェンフルラミンが含まれる。肥満の補助的治療または予防のためには、本発明の化合物をさらに選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と結合して用いることが好ましいだろう。好ましい選択的セロトニン再取り込み阻害薬としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンが含まれる。効能がある場合は、これらの化合物全ての医薬として許容可能な塩がもちろん含まれる。【００２７】本発明を以下の例によって説明する。例１方法：４０人の年輩の原発性不眠症患者（７６歳［ＳＤ８］）の睡眠の量及び質に対する持効性製剤の効果を、ランダム化し、二重目かくしした、２つの平行グループ試験によって研究した。被験者を３週間の間、毎夕、メラトニン（２ｍｇ持効性製剤）またはプラシーボで治療した。夜通しの睡眠ポリグラフの記録を治療の最後の２日間で行い、睡眠の量的な局面を測定した。研究室において睡眠の記録をした各翌朝には、一連の精神運動試験（psychomotor tests）を全ての患者について行い、昼間の覚醒状態を評価した。それに加えて、患者は毎日日記にかれらが感じた前夜の睡眠の質を記録した。【００２８】結果：睡眠誘発（睡眠開始待ち時間（sleep onset latency（ＳＬ））によって測定した）、睡眠開始前の覚醒持続時間（ＤＷＡＰＳＯ）、および睡眠開始前に眠って過ごした時間の％（ＤＷＡＰＳＯＰ）は、プラシーボと比較してメラトニンによって顕著に改善した。ＳＬ時間は平均で９分短縮され（Ｐ＝０．０１１）、（ＤＷＡＰＳＯ）およびＤＷＡＰＳＯＰもまた顕著に改善した（それぞれＰ＝０．０１１、およびＰ＝０．０２）。睡眠持続変数（目覚めの回数、睡眠開始後の覚醒持続時間（ＤＷＡＳＯ）、睡眠の有効性、合計睡眠時間）については、メラトニンおよびプラシーボの間に違いは全くなかった。睡眠構造または夜通しのＥＥＧスペクトル分析においてもグループ間に違いは全くなかった。【００２９】結論：これらの結果は、睡眠開始に対するメラトニンの有益な効果を示し、催眠薬の効果と類似である。メラトニンの催眠効果は、メラトニンが通常の睡眠構造を変えることなく人間の睡眠を促進するということを示す文献中の報告と一致している。この明確な催眠効果と対照的に、精神運動スキル（psychomotor skills）は、プラシーボで治療したグループと比較してメラトニングループで顕著に高かった。クリティカル・フリッカー・フュージョン試験（the Critical Flicker fusion test）および合計反応時間に対する顕著な治療効果が、プラシーボに対してメラトニンのもとで、治療の最後において観察された。【００３０】したがってこれらの結果は、原発性不眠症患者において、メラトニンによる催眠効果（睡眠潜伏時間を短縮すること）が、強められた昼間の覚醒状態と結合することを初めて示しており、これらの患者において睡眠の回復値が増加したことを示唆している。催眠薬では、睡眠潜伏時間の短縮および改善された睡眠の質には、朝における障害のある精神運動スキルか又は良くても著しい悪化がないことが伴う。いかなる催眠薬もこれまでに昼間の覚醒状態を増加させることは示していない。驚くべきことに、患者の日記の中で、患者らは、彼らが眠りにつくことの容易さを、プラシーボと比較してメラトニンで良くなることとして評価してはいない。実のところ、患者らはかれらの睡眠の質がメラトニンによって改善されるが、プラシーボ治療では改善されないと判定した。したがって睡眠の回復値は、睡眠量について知覚された改善と関連づけられる。【００３１】例２方法：１７０人の年輩の原発性不眠症患者（６８．５歳［ＳＤ８．３］）について、主観的に評価した睡眠の質および昼間の覚醒状態についてのメラトニンの持効性製剤の効果を、ランダム化し、二重めかくしした、２つの平行グループ試験で研究した。被験者を２週間の間プラシーボで治療してベースライン特性を確定し、さらに次に３週間メラトニン（持効性製剤で、一夜あたり２ｍｇ）またはプラシーボで治療した。前記ベースライン期間および治療期間の最後の３日間は、前夜の患者の睡眠の質、およびその朝の患者の感情を評価するように頼んだ。睡眠の質に関する質問は、「この医薬を使用しての睡眠の質を、医薬を使用しない（あなたの通常の）睡眠と比べていかがですか？」だった。患者は、２つの端点をもつ１００ｍｍの、線影をつけていない水平の線上に、彼らが知覚した睡眠の質のレベルを示した。左の端点には「普段よりも安らぎがない」と付箋を付し、そして右の端点には「普段よりも安らぎがある」と付箋を付した。覚醒状態の質問は、「今どのように感じていますか？」だった。患者は、２つの端点をもつ１００ｍｍの、線影をつけていない水平の線上に、彼らが知覚した覚醒状態のレベルを示した。左の端点には「疲れている」と付箋を付し、そして右の端点には「機敏である」と付箋を付した。ｍｍ単位で、右の端点から患者のつけた印までの距離を測定した（値の減少は、したがって、良好な睡眠または疲労の少ない状態を示す）。上記３夜に渡る平均距離を計算した。【００３２】結果：睡眠の質および昼間の機敏さの両者が、プラシーボと比較してメラトニンによって顕著に改善され（表１）、改善された安らぎのある睡眠と、朝における少ない疲労との間の関連を示していることがわかった。【００３３】【表１】【００３４】結論：これらの結果は、これらの原発性不眠症患者において、メラトニンが睡眠の回復性の値を高めたことを示す。【００３５】例３方法：１３１人の原発性不眠症患者（２０〜８０歳）において、主観的に評価された睡眠の質および昼間の機敏さへのメラトニンの効果を、ランダム化し、二重目隠しした、平行グループ試験によって研究した。この被験者たちを１週間プラシーボで治療してベースライン特性を確定し、さらに次に３週間メラトニン（持効性製剤で、一夜あたり２ｍｇ）またはプラシーボで治療した。前記ベースライン期間および治療期間の最後の３日間は、前夜の患者の睡眠の質、およびその朝の患者の感情を、例２で示したように評価するように頼んだ。【００３６】結果：５５歳およびそれより年輩の患者においては、これより前の他の試験で発見されたような睡眠の質および昼間の機敏さの改善があった（例２参照）。驚くべきことに、５５歳未満の患者においては、プラシーボと比較して、睡眠の質および昼間の機敏さの著しい悪化があることがわかった。結果を表２にまとめた。【００３７】【表２】【００３８】結論：年輩の人の４０％が睡眠障害に関して不平を漏らしているように、年輩の人はおそらく維持および非回復性睡眠障害をもっているようである。睡眠障害には、かく乱された、または「浅い」睡眠、および所望しない昼間の眠気が含まれる（Vitiello、Michael Geriatrics Vol. 54(11):47〜52 1999）。典型的には、若い人々は睡眠開始障害をもっており（Roth, Thomas and Roehrs, Timothy Sleep Vol 19(8): S48〜49 1996）、そして彼らの主要な問題は非回復性睡眠ではなく睡眠不足に基づく可能性がある。これらの結果（表２）は、非回復性睡眠に関連して、原発性不眠症においてメラトニンが有効だったことを明らかに示しているが、その他の病因（例えば、睡眠を開始することができないことによる睡眠不足）に関連した不眠症に対しては不利益なものでありうる。【００３９】例４方法：精神運動スキル（psychomotor skills）および運転能力に対するメラトニン（２ｍｇ 持効性製剤）、Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセタミド（ゾルピデム；１０ｍｇ）、およびプラシーボの効果を、１６人の健康な年輩のボランティア５９．４歳（ＳＤ ３．２）について評価した。ランダム化し、二重目隠しした、クロスオーバー試験において、被験者には夕刻にプラシーボの錠剤を与えてベースラインを確定し、さらに次に、治療と治療の間に無治療の一週間をおいて、メラトニン、ゾルピデム、またはプラシーボの錠剤をランダムな順番で夕刻に与えた。錠剤の投与後、予め選択した間隔をおいて、一連の精神運動課題、運転能力、および運転試験の間の覚醒ＥＥＧを患者について調べた。【００４０】結果：プラシーボと比較してゾルピデムで認められたいくつかの急性障害があったが、これらは投与後１２．５時間までに回復した。ゾルピデムにある効果は、注意力の交差測定（across measures of attention）、エピソード二次記憶、および運動協調性によってみた。記憶効率は、プラシーボおよびメラトニン２ｍｇと比較して、（即時の、および遅延の）想起の両者について、ゾルピデム１０ｍｇで低下した。有害なまたはその他のメラトニンのいかなる認知効果も確認されなかった。運転能力については、ゾルピデム１０ｍｇで、パラメータ（絶対速度、速度制限からの逸脱、および理想的経路からの逸脱）の標準偏差、および衝突回数について顕著な差が認められた。実際に、絶対速度に対する標準偏差、ならびに速度制限および理想的経路パラメータからの逸脱は、ゾルピデム１０ｍｇの投薬後２時間で増加した。これらの標準偏差の増加は、速度についてばかりでなく進路保持（ロードホールディング（road holding））することについても運転が乱れ、動揺していることを示唆している。理想的経路パラメータについて観察された変化量は、ゾルピデム１０ｍｇグループにおいて投薬後２時間で数え上げられた衝突回数の増加の裏付となった。メラトニン（持効性２ｍｇ製剤）では、そのような影響は全くみられなかった。【００４１】結論：これらの試験は、患者によって報告された睡眠の質の改善が、強められた回復性睡眠を必ずしも示すものではなく、なぜならそれが改善された昼間の覚醒状態と結びついていないからである。さらに一般には、本例は、メラトニンが不眠症ではない患者の覚醒状態を改善しないことを示している。【００４２】例５：持効性(Prolonged Release)メラトニン製剤の調製例１〜４で用いた持効性経口投与製剤は、アクリル樹脂ユードラジット（Eudragit）（ローム・ファーマ）の基礎粉末練剤との直接圧縮によって調製した。メラトニン（２ｍｇ；Sygena、スイス国）を４０ｍｇのリン酸水素カルシウム、および乾燥状態の８０ｍｇのラクトースと混合して基礎の錠剤用練剤（４０ｍｇのユードラジットＲＳＰＯ）に混ぜ込み、さらにこの混合物を直径７ｍｍの円柱状の押し抜き型中、２．５トンで圧縮した。本発明の具体的態様を以上説明したが、本発明はこれらに限定されないことが理解されるであろう。なぜなら、当業者に容易に明らかであるように多くの変更または変形が可能だからである。本明細書中で詳細を述べていないそのような変更または変形は、本発明の明らかな等価物であるとみなされる。 原発性不眠症に罹患した患者について、睡眠の回復性の質を治療および改善するための医薬の製造における、０．００２５〜５０ｍｇの範囲内の有効量での、メラトニン、その他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニストおよびメラトニンアンタゴニストから選ばれる少なくとも一種の化合物の使用であり、ここで前記医薬が少なくとも一種の医薬として許容可能な希釈剤、保存剤、抗酸化剤、可溶化剤、乳化剤アジュバント、または担体をさらに含む前記使用。 前記医薬が以下の特徴：（ｉ）前記医薬が、経口、直腸、非経口、頬経由、肺内（例えば、吸入による）、または経皮投与に対して適合されている；（ｉｉ）前記医薬が単位投与量形態を有し、各単位投与量が前記少なくとも一種の化合物の所定量を含み、その量が０．０２５〜１０ｍｇの範囲内である；（ｉｉｉ）前記医薬が持効性製剤である；（ｉｖ）前記医薬が、あらかじめ選択した時間にわたって、メラトニンを体内でゆっくり放出する徐放性製剤形態である；および（ｖ）前記医薬がさらに、抗不安薬、抗うつ薬、催眠薬、鎮静薬、高血圧治療薬、鎮痛薬、ドーパミン作動性アゴニスト、抗精神病薬、マイナートランキライザー、食欲低下薬、および抗炎症薬から選ばれる少なくとも一種の追加の医薬を含む、のうちの少なくとも一つによってさらに特徴づけられる請求項１記載の使用。 前記持効性製剤がアクリル樹脂を含む、請求項２に記載の使用。 原発性不眠症に罹患している患者において、睡眠の回復性の質を治療および改善するために使用する医薬であって、メラトニン、その他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニスト、およびメラトニンアンタゴニストから選ばれる少なくとも一種を０．００２５〜５０ｍｇの範囲内の有効量で含み、かつ、抗不安薬、抗うつ薬、催眠薬、鎮静薬、高血圧治療薬、鎮痛薬、ドーパミン作動性アゴニスト、抗精神病薬、マイナートランキライザー、食欲低下薬、および抗炎症薬から選ばれる少なくとも一種の追加の治療薬を治療上有効な量で含み、さらに加えて、少なくとも一種の医薬として許容可能な希釈剤、保存剤、抗酸化剤、可溶化剤、乳化剤アジュバント、または担体を含む前記医薬。 以下の特徴：（ｉ）前記医薬が、経口、直腸、非経口、頬経由、肺内（例えば、吸入による）、または経皮投与に対して適合されている；（ｉｉ）前記医薬が単位投与量形態を有し、各単位投与量が前記少なくとも一種の化合物の所定量を含み、その量が０．０２５〜１０ｍｇの範囲内である；（ｉｉｉ）前記医薬が持効性製剤である；および（ｉｖ）前記医薬があらかじめ選択した時間にわたって、体内でゆっくりメラトニンを放出する徐放性製剤形態である、のうちの少なくとも一つによってさらに特徴づけられる請求項４記載の医薬。 前記持効性製剤がアクリル樹脂を含む、請求項５記載の医薬。 原発性不眠症に罹患している患者において、睡眠の回復性の質を治療および改善するための方法であって、メラトニン、その他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニスト、およびメラトニンアンタゴニストから選ばれる少なくとも一種の化合物の有効量を前記患者に投与することを含み、前記有効量が０．００２５〜５０ｍｇの範囲内である前記方法。 前記メラトニンが医薬の形で投与され、前記医薬はさらに少なくとも一種の医薬として許容可能な希釈剤、保存剤、抗酸化剤、可溶化剤、乳化剤アジュバント、または担体を含む請求項７に記載の方法。 前記医薬が以下の特徴：（ｉ）前記医薬が、経口、直腸、非経口、頬経由、肺内（例えば、吸入による）、または経皮投与に対して適合されている；（ｉｉ）前記医薬が単位投与量形態であり、各単位投与量が前記少なくとも一種の化合物の所定量を含み、その量が０．０２５〜１０ｍｇの範囲内である；（ｉｉｉ）前記医薬が持効性製剤である；（ｉｖ）前記医薬があらかじめ選択した時間にわたって、前記少なくとも一種の化合物を体内でゆっくり放出する徐放性製剤形態である；および（ｖ）前記医薬がさらに、抗不安薬、抗うつ薬、催眠薬、鎮静薬、高血圧治療薬、鎮痛薬、ドーパミン作動性アゴニスト、抗精神病薬、マイナートランキライザー、食欲低下薬、および抗炎症薬から選ばれる少なくとも一種の追加の医薬を含む、のうちの少なくとも一つによってさらに特徴づけられる請求項８記載の方法。 前記持効性製剤がアクリル樹脂を含む請求項９記載の方法。 要約本発明は、原発性不眠症に罹患している患者において、睡眠の回復性の質を治療および改善するための医薬に関するものであり、前記医薬は、メラトニン、その他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニスト、およびメラトニンアンタゴニストから選ばれる少なくとも一種の化合物を０．００２５〜５０ｍｇの範囲内の有効量で含み、さらに所望により一種以上のその他の治療上活性な薬を含む。