生命科学関連特許情報
| タイトル： | 特許公報(B2)_防腐剤及びこれを含有する水性組成物 |
| 出願番号： | 2003402179 |
| 年次： | 2011 |
| IPC分類： | A61K 31/4535,A61K 9/08,A61K 47/04,A61K 47/10,A61K 47/22,A61P 27/02 |
特許情報キャッシュ
清林 由佳 藤塚 三起 仁科 康子 JP 4683835 特許公報(B2) 20110218 2003402179 20031201 防腐剤及びこれを含有する水性組成物 ロート製薬株式会社 000115991 特許業務法人三枝国際特許事務所 110000796 清林 由佳 藤塚 三起 仁科 康子 20110518 A61K 31/4535 20060101AFI20110421BHJP A61K 9/08 20060101ALI20110421BHJP A61K 47/04 20060101ALI20110421BHJP A61K 47/10 20060101ALI20110421BHJP A61K 47/22 20060101ALI20110421BHJP A61P 27/02 20060101ALI20110421BHJP JPA61K31/4535A61K9/08A61K47/04A61K47/10A61K47/22A61P27/02 Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４ Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２ Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／４８ 特開２００３−０２６５６５（ＪＰ，Ａ） 特開２００１−１８７７２８（ＪＰ，Ａ） 特表２００３−５１８４９８（ＪＰ，Ａ） 特開平０７−３２４０３４（ＪＰ，Ａ） 抗アレルギー点眼剤 ザジテン点眼液，医薬品インタビューフォーム，１９９５年 8 2005162648 20050623 17 20060531 小堀 麻子 本発明は、防腐剤に関する。より詳細には、本発明は、水性組成物に好適に使用される防腐剤に関する。更に、本発明は、該防腐剤を含有することにより、防腐効果が付与された水性組成物に関する。 医薬品等の水性組成物は、使用時の微生物汚染等による製品の腐敗を防止されていることが望ましい。そのため、各種水性組成物には、その腐敗を防止して水性組成物の保存安定性を図る目的で、防腐剤が配合されている。 特に、点眼薬等の眼科用水性組成物（眼科用剤）は、その多くが、開封後一定期間にわたり何度も使用する事が前提とされており、一旦開封した点眼薬は、空気中あるいは接触した皮膚等から微生物汚染が引き起こされる可能性が高いため、防腐剤が配合されていることが多い。防腐剤を配合しない点眼薬も存在するが、これらは、開封後は1回で使い切るタイプ（ユニットドーズ）の点眼薬などに限られていた。 一方、防腐剤、特に汎用されている塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムは一般に角膜細胞等に対する障害性が知られているほか、コンタクトレンズ装用中に点眼するとコンタクトレンズに吸着し、コンタクトレンズそのものを変質させるなどの悪影響や、防腐剤が吸着したコンタクトレンズを装用する事による眼への悪影響が指摘され、コンタクトレンズ装用中は塩化ベンザルコニウム等の防腐剤を含む点眼薬を点眼する事は通常禁止されている。 ところで、フマル酸ケトチフェンは抗アレルギー薬として広く普及している安全性の高い成分の一つであり、フマル酸ケトチフェンを含有する抗アレルギー点眼薬（例えばザジテン（登録商標）点眼液など）が医療用医薬品として多く上市されている。マルチドーズ型（複数回の繰返し使用が予定されている）のフマル酸ケトチフェン配合点眼薬について、現在上市されている製品は前述の理由により多くの点眼薬同様、全て防腐剤が配合されている。しかし、前述のように防腐剤の眼への悪影響が懸念され、また近年コンタクトレンズ装用者、特に防腐剤が吸着し易いソフトコンタクトレンズ装用者が増加していることから、コンプライアンスを守らない誤使用による点眼でコンタクトレンズ特有の前述のような不都合が生じかねず、問題となっていた。 尚、ケトチフェンを配合したユニットドーズ型点眼薬としては防腐剤を含まない処方は知られているが（例えば、特許文献１参照）、ケトチフェンまたはその塩自体に防腐作用があることについては知られていない。また、非特許文献1は、ケトチフェンを配合する点眼剤について実施した抗菌力試験について報告しているが、ここで用いられている市販の点眼剤は薬理有効成分以外にも何らかの添加物が配合されているので、ケトチフェンまたはその塩自体の防腐作用を明らかにしたものではない。特表２００３−５１８４９８号公報「点眼薬の自然発生的汚染の評価」、Chemotherapy.2001 Jul-Aug;47(4)：304-8 本発明の目的は、新規な防腐剤、特に眼科用剤等の水性組成物への使用において優れた防腐作用を示す防腐剤を提供することである。 本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ケトチフェン又はその塩に、意外にも優れた防腐作用があることを見出した。更に、ケトチフェン又はその塩に、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸の塩、テルペノイド、ホウ酸及びホウ酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種の成分を組み合わせることによって、一層優れた防腐作用が発揮されることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることによって完成したものである。 即ち、本発明は、下記に掲げる防腐剤である：項１． ケトチフェン又はその塩を有効成分とする防腐剤。項２． 更に、有効成分としてグリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸の塩、テルペノイド、ホウ酸及びホウ酸の塩よりなる群から選択される少なくとも１種の成分を組み合わせてなる、項１に記載の防腐剤。 また、本発明は、下記に掲げる水性組成物である：項３． 項１又は２に記載の防腐剤を含有する、水性組成物。項４． 項１又は２に記載の防腐剤を含有する、マルチドーズ型の水性組成物。項５． 項１又は２に記載の防腐剤を含有する、ｐＨが４．５〜７．５である水性組成物。 以下、本発明を詳細に説明する。なお、本発明でいう「防腐」とは、微生物の繁殖を防止し、腐敗を防ぐことを意味する。該「微生物」には、細菌、真菌等が含まれる。また、本明細書中、特に言及しない限り、％はｗ／ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）を意味するものとする。また、コンタクトレンズという語句は、特記しない限り、ハード、酸素透過性ハード、ソフト等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味で用いる。また、水性組成物とは、組成物中に水を少なくとも５重量％以上、好ましくは２０重量％以上、更に好ましくは５０重量％以上含有するものを意味する。 本発明の防腐剤は、ケトチフェン又はその塩を有効成分とするものである。ケトチフェン、即ち、４，９−ジヒドロ−４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−１０Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−１０−オンは、公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。 ケトチフェンの塩としては、薬学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、例えば、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩など）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩など）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩など）など］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩など）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）、アルミニウムなどの金属との塩など］などが例示できる。これらの中で、フマル酸塩が好ましい。 本発明の防腐剤において、ケトチフェン又はその塩は、水和物の形態でも使用できる。 本発明の防腐剤の有効成分として、ケトチフェン又はその塩は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 また、防腐剤の有効成分として、上記ケトチフェン又はその塩に、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸の塩、テルペノイド、ホウ酸及びホウ酸の塩（以下、これらを第二有効成分ということもある）からなる群から選択される少なくとも１種の成分を組み合わせて使用することによって、一層優れた防腐作用を発揮することができる。 ここで、ソルビン酸の塩としては、薬学的に許容されるものであれば、特に制限されず、一例として、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸トリクロカルバン等を挙げることができる。これらの中で、好ましくはソルビン酸カリウムである。 また、テルペノイドとしては、薬学的に許容されるものものであれば特に限定されず、例えばメントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、アネトール、リモネン及びオイゲノール等を挙げることができる。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体の別を問うものではない。これらの中で、好ましくはｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール及びｄｌ−ボルネオール、更に好ましくはｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル及びｄ−ボルネオール、特に好ましくはｌ−メントールを挙げることができる。また、前記テルペノイドとして、前記テルペノイドを含有する精油を使用することもできる。前記テルペノイドを含有する精油としては、例えば、ペパーミント油、クールミント油及びスペアミント油等のメントールを含有する精油の他、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油等の精油を例示することができる。 ホウ酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として、制限されない。ホウ酸の塩の一例として、ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等を挙げることができる。これらの中で、好ましくはホウ砂である。 上記第二有効成分の内、好ましくは、グリセリン、ソルビン酸及びソルビン酸の塩であり、更に好ましくはグリセリン、ソルビン酸及びソルビン酸カリウムである。 上記ケトチフェン又はその塩と、上記第二有効成分との割合は、特に制限されず、期待される防腐作用等に応じて適宜設定することができる。該割合の一例として、ケトチフェン又はその塩１重量部に対して、上記第二有効成分が総量で０．００１〜１０００重量部、好ましくは０．０１〜７００重量部、更に好ましくは０．１〜５００重量部となる割合を挙げることができる。 より具体的には、ケトチフェン又はその塩１重量部に対する第二有効成分の割合として、グリセリンの場合であれば、例えば２０〜３００重量部、好ましくは２５〜２５０重量部；ソルビン酸又はその塩の場合であれば、その総量が、例えば０．１５〜５０重量部、更に好ましくは０．５〜２０重量部；テルペノイドの場合であれば、その総量が、例えば０．０１〜１０重量部、更に好ましくは０．０３〜５重量部；並びにホウ酸又はその塩の場合であれば、その総量が、例えば１〜３００重量部、更に好ましくは５〜２００重量部となる割合を例示できる。 本発明の防腐剤は、水性組成物用の防腐剤として水性組成物に配合されて、それによって該水性組成物に防腐作用を備えさせることができる。 本発明の防腐剤が適用される水性組成物の種類については、特に制限されない。当該水性組成物の一例として、各種内用剤（特に内服液剤）；注射剤；外皮用軟膏、外皮用クリーム、外皮用液剤等の皮膚外用剤；点鼻薬等の耳鼻科用剤；及び点眼薬（剤）（コンタクトレンズ装用中に使用できる点眼薬（剤）を含む）、洗眼薬（剤）（コンタクトレンズ装用中に使用できる洗眼薬（剤）を含む）、眼軟膏薬、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューション等）等の眼科用剤を挙げることができる。これらの中で、好ましくは眼科用剤又は耳鼻科用剤であり、更に好ましくは点眼薬（剤）、洗眼薬（剤）及び点鼻薬である。 本発明の防腐剤は、コンタクトレンズへの従来の防腐剤による悪影響も防止するため、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズを含めたあらゆるコンタクトレンズに使用される眼科用剤に適用することができる。特に、本発明の防腐剤が適用される水性組成物として、酸素透過性のハードコンタクトレンズ又はソフトコンタクトレンズに使用される眼科用剤が好ましい。従来の防腐剤では、酸素透過性のハードコンタクトレンズまたはソフトコンタクトレンズに対して吸着しやすく、これらのコンタクトレンズに悪影響を及ぼしていたが、本発明の防腐剤は、これらのコンタクトレンズに対する吸着が抑制されている点で優れている。 また、本発明の防腐剤が適用される水性組成物の形態についても、特に制限されず、例えば、液剤、半固形剤［軟膏剤（硬軟膏剤、軟軟膏剤など）、クリーム剤など］、ゼリー状剤などの形態を挙げることができる。これらの中で、微生物が繁殖しやすい製剤形態である液剤及び半固形剤は、本発明の防腐剤の好適な適用対象水性組成物である。 本発明の防腐剤の水性組成物に対する配合割合については、防腐剤の有効成分の種類、水性組成物の種類や形態等に応じて適宜調節することができる。本発明の防腐剤の配合割合の一例として、水性組成物中に、ケトチフェン又はその塩が、通常０．００１〜０．３％、好ましくは０．００１〜０．１％、更に好ましくは０．０１〜０．０７％となる割合が挙げられる。上記範囲内で、ケトチフェン又はその塩単独からなる防腐剤を使用すると、水性組成物に優れた防腐作用を備えさせることができる。また、上記範囲内で、ケトチフェン又はその塩単独と第二有効成分からなる防腐剤を使用すると、より一層優れた防腐作用を発揮することができる。 本発明の防腐剤が適用される水性組成物のｐＨは、生体に許容される範囲内であって、該防腐剤の効果が損なわれないことを限度として、特に制限されないが、通常４．５〜７．５、好ましくは５〜７、さらに好ましくは５〜６．５、特に好ましくは５〜６程度である。かかる範囲内であれば、水性組成物により優れた防腐作用を付与することができる。ｐＨの調整は、緩衝剤、ｐＨ調整剤等を用いて行うことができる。 また、本発明の防腐剤が適用される水性組成物は、従来公知の防腐剤が配合されているものを除外するものではないが、本発明の防腐剤によって優れた防腐作用が付与されるため、他の公知の防腐剤を含有しなくてもよい。高い安全性を備えているという本発明の防腐剤の利点を最大限に利用するために、安全性に悪影響を及ぼすことが懸念される従来公知の防腐剤は、本発明の防腐剤が適用される水性組成物に含有されていないことが望ましい。例えば、眼科用剤に使用されている従来公知の防腐剤の内、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びパラベン類等は、生体やコンタクトレンズに対して悪影響を及ぼすことが懸念されるため、本発明の防腐剤を眼科用剤に適用する場合であれば、該眼科用剤には、これらの従来公知の防腐剤を実質的に含有していないものが望ましい。 また、本発明の防腐剤は、優れた防腐作用を有するため、マルチドーズ型の水性組成物、即ち製品を一旦開封した後、数回以上に亘り使用される水性組成物に対して好適に用いられ、該水性組成物を数日、あるいは数週間以上、安定して保存することができる。このようなマルチドーズ型の水性組成物の内、広く知られているものとして点眼薬が挙げられる。 本発明の防腐剤は、各種の薬効成分を含有している水性組成物に適用することができる。また、本発明の防腐剤の有効成分であるケトチフェン又はその塩には、それ自体抗アレルギー成分としても作用するので、本発明の防腐剤が配合された水性組成物は、他の薬効成分を含有していなくても薬効作用（抗アレルギー作用）を発揮し得る。 本発明の防腐剤が適用される水性組成物に配合される薬効成分としては、例えば、充血除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分または収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分、殺菌薬成分、糖類、多糖類またはその誘導体、セルロース又はその誘導体又はそれらの塩、前述以外の水溶性高分子、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、緑内障治療薬などが例示できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。 充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。 眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピンなど。 抗炎症薬成分または収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンなど。 抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、トラニラスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸レボカバスチン、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラストカリウム、マレイン酸クロルフェニラミンなど。 ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロールなど。 アミノ酸類：例えば、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。 抗菌薬成分または殺菌薬成分：例えば、硫酸アミノデオキシカナマイシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ストレプトマイシン、トブラマイシン、硫酸ミクロノマイシン、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロラムフェニコール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾールジエタノールアミン、スルフイソキサゾールモノエタノールアミン、スルフイソメゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スルベニシンナトリウム、塩酸セフメノキシム、ベンジルペニシリンカリウム、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、ホウ酸、コリスチンメタスルホン酸ナトリウム、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、キタサマイシン、スピラマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸ポリミキシン、ジベカシン、アミカシン、硫酸アミカシン、アシクロビル、イオドデオキシサイチジン、イドクスウリジン、シクロサイチジン、シトシンアラビノシド、トリフルオロチミジン、ブロモデオキシウリジン、ポリビニルアルコールヨウ素、ヨウ素、アムホテリシンＢ、イソコナゾール、エコナゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、ピマリシン、フルオロシトシン、ミコナゾールなど。 糖類：例えば単糖類、二糖類、具体的にはグルコース、トレハロースなど。 多糖類又はその誘導体：例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。 セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなど。 前述以外の水溶性高分子：ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドンなど。 局所麻酔薬成分：例えば、塩酸オキシブプロカイン、塩酸コカイン、塩酸コルネカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン、塩酸リドカインなど。 ステロイド成分：例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロキシメステロン（hydroxymesterone）、カプロン酸ヒドロコルチゾン、カプロン酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンメタスルホベンゾエートナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンなど。 緑内障治療成分：例えば、イソプロピルウノプロストン、エピネフリン、塩酸アプラクロニジン、塩酸カルテオロール、塩酸ジピベフリン、塩酸ドルゾラミド、塩酸ピロカルピン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブプラノロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ベフノロール、カルバコール、塩酸レボブノロール、ジピバル酸エピネフリン、臭化ジスチグミン、ニプラジロール、マレイン酸チモロール、ラタノプロストなど。 白内障治療成分：例えば、グルタチオン、ピレノキシン、5,12−ジヒドロアザペンタセンジスルホン酸ナトリウム(Sodium5,12-dihydro azapentacene disulfonate)など。 水性組成物中のこれらの成分の配合量は製剤の種類、活性成分の種類などに応じて適宜選択され、内服用、外皮用、粘膜用製剤などにおける各種成分の配合量は当該技術分野で既知である。例えば、製剤全体に対して０．０００１〜３０％、好ましくは、０．００１〜１０％程度の範囲から選択できる。 水性組成物中のこれらの成分の配合量は該組成物の種類、薬効成分の種類などに応じて適宜調節される。 また、本発明の防腐剤が適用される水性組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な成分や添加物を適宜選択し、一種またはそれ以上を組み合わせて含有していてもよい。該成分または添加物の配合割合については、当業界において通常採用されている範囲に基づいて、適宜設定すればよい。該成分または添加物として、例えば、半固形剤や液剤などの調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、増粘剤、糖類、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐH調節剤、等張化剤、香料または清涼化剤、キレート剤、緩衝剤、などの各種添加剤を挙げることができる。以下に、本発明の防腐剤が適用される水性組成物に使用される代表的な成分を例示するが、これらに限定されない。 水性担体：例えば、水、メタノール、含水メタノール、エタノール、含水エタノールなど。 増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。 糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリンなど。 糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。 界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥと略す）−ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰと略す）ブロックコポリマー (具体的には、ポロクサマー407など) 、エチレンジアミンのＰＯＥ-ＰＯＰブロックコポリマー付加物（具体的には、ポロキサミンなど）、モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン (具体的には、ポリソルベート80など) 、ＰＯＥ硬化ヒマシ油（具体的には、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油など）、ステアリン酸ポリオキシルなどの非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤；アルキル４級アンモニウム塩（具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの陽イオン界面活性剤など。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。 防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニドなど）、グローキル（ローディア社製 商品名）など。 ｐＨ調整剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミンなど。 等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコールなど。 香料又は清涼化剤：例えば、カンフル、ゲラニオール、ボルネオール、メントール、リュウノウ、ウイキョウ油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ水、ハッカ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油など。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。 キレート剤：例えば、アスコルビン酸、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸など。 緩衝剤：アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤など。具体的には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂 、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど。 安定剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウムなど。 溶解剤、基剤：オクチルドデカノール、オリーブ油、ゴマ油、酸化チタン、臭化カリウム、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、パラフィン、ヒマシ油、プラスチベース、ラッカセイ油、ラノリン、ワセリンなど。 本発明の防腐剤は、ケトチフェン又はその塩を有効成分とするものであり、安全性が高く、優れた防腐作用を発揮することができる。また更に、ケトチフェン又はその塩に、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸の塩、テルペノイド、ホウ酸及びホウ酸の塩よりなる群から選択される少なくとも１種の成分を組み合わせることによって、一層優れた防腐作用を発揮させることができる。 従って、本発明の防腐剤を配合した水性組成物は、安全性が高く、しかも効果的に、微生物の繁殖が抑制され、腐敗が防止されている。特に本発明の防腐剤を配合した眼科用剤は、コンタクトレンズに対して有効成分の吸着が抑制されているので、本発明の防腐剤は、従来の眼科用剤に用いられている防腐剤の代替品として有用である。 以下に、実施例、試験例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。試験例１ フマル酸ケトチフェンの保存効力試験（1） 表１及び２に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解して全量を１００ｍＬとして試験液（実施例１−７及び比較例１−４）を調製し、これを濾過滅菌した。これらの試験液について、第十四改正日本薬局方参考情報 保存効力試験方法に従って、防腐作用を評価した。具体的には、グラム陰性細菌（Escherichia coli）及び真菌（Candida albicans）を用いて、それぞれの菌液を調製した。各菌液を、105〜106CFU/mLになるよう試験液に接種し、23℃で保管した。接種7日後の試験液をサンプリングし、メンブランフィルター法にて試験液中の菌数を測定した。また、測定した試験液中の菌数から、下記評価基準に基づいて、試験液の防腐効果を評価した。＜評価基準＞◎：７日後の菌数が接種菌数の０．１％以下である○：７日後の菌数が接種菌数の０．１％より多く１％以下である△：７日後の菌数が接種菌数の１より多く１０％以下である×：７日後の菌数が接種菌数の１０％より多い 得られた結果を表３（Escherichia coli）及び表４（Candida albicans）に示す。表中の単位は、CFU/mLである。フマル酸ケトチフェンは細菌、真菌の両方に対して、優れた防腐作用を示した。また、ソルビン酸塩単独、グリセリン単独では防腐作用は低いが、フマル酸ケトチフェンと組み合わせることにより、フマル酸ケトチフェンの防腐作用が相乗的に増強された。また生理食塩液に近い浸透圧とした場合も、同様に高い防腐力が得られた。また、データには示していないものもあるが、テルペノイド、ホウ酸及びホウ酸塩について、これらを単独で又はこれらを組み合わせて使用しても防腐作用は低かったが、フマル酸ケトチフェンと組み合わせることにより、同様に、防腐作用が相乗的に増強された。尚、調製直後の（菌液を摂取しない）試験液をポリエチレンテレフタレート製容器に15mLずつ充填し、40℃75％の条件下、６ヶ月間保存後に同様の保存効力試験を実施したところ、防腐効果はほぼ安定的に維持されており、特にpH5〜6では安定した防腐効果が得られた。試験例２ フマル酸ケトチフェンの保存効力試験（2） 表５に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解して全量を１００ｍＬとして試験液（実施例８）を調製し、これを濾過滅菌した。これらの試験液を用いて、試験例１と同様の方法で、グラム陽性細菌（Staphyrococcus aureus）、グラム陰性細菌（Pseudmonas aeruginosa、及びEscherichia coli）及び真菌（Aspergilus niger）に対する防腐作用を評価した。 得られた結果を表６に示す。表中の数値の単位は、CFU/mLである。この結果から、ケトチフェンには、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌及び真菌に対して、優れた防腐作用を有していることが明らかとなり、広範な微生物に対して防腐作用を備えていることが確認された。 実施例９−３０ 常法により、以下の表７〜９に記載の処方の点眼剤（実施例９〜２６）、洗眼剤（実施例２７）、コンタクトレンズ装着液（表中、CL装着液と記す）（実施例２８）コンタクトレンズ用消毒剤（表中、CL消毒剤と記す）（実施例２９）、及び点鼻剤（実施例３０）を調製した。ケトチフェン又はその塩を有効成分とする、マルチドーズ型水性組成物用の防腐剤。更に、有効成分としてグリセリン、テルペノイド、ホウ酸及びホウ酸の塩よりなる群から選択される少なくとも１種の成分を組み合わせてなる、請求項１に記載の防腐剤。ｐＨが４．５〜７．５であるマルチドーズ型水性組成物において用いられる、請求項１又は２に記載の防腐剤。コンタクトレンズ装用者用のマルチドーズ型水性組成物において用いられる、請求項１〜３のいずれかに記載の防腐剤。ケトチフェン又はその塩を含有し、且つ、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラベン、ソルビン酸及びソルビン酸の塩のいずれも含有しないことを特徴とする、マルチドーズ型水性組成物。更に、グリセリン、テルペノイド、ホウ酸及びホウ酸の塩よりなる群から選択される少なくとも１種の成分を含有する、請求項５に記載のマルチドーズ型水性組成物。ｐＨが４．５〜７．５である、請求項５又は６に記載のマルチドーズ型水性組成物。コンタクトレンズ装用者用である、請求項５〜７のいずれかに記載のマルチドーズ型水性組成物。