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| タイトル： | 公開特許公報(A)_２，６−ジイソプロピルアニリンの精製方法 |
| 出願番号： | 2003299427 |
| 年次： | 2005 |
| IPC分類： | 7,C07C209/84,C07C211/45 |
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長井 弘行 山口 均 JP 2005068066 公開特許公報(A) 20050317 2003299427 20030825 ２，６−ジイソプロピルアニリンの精製方法 エア・ウォーター・ケミカル株式会社 398037527 中嶋 重光 100075524 山口 和 100070493 長井 弘行 山口 均 7C07C209/84C07C211/45 JPC07C209/84C07C211/45 4 1 ＯＬ 9 4H006 4H006AA02 4H006AD15 4H006BB14 4H006BB25 本発明は、２，６−ジイソプロピルアニリンの精製方法に関する。さらに詳しくは、２−イソプロピル−６−ｎ−プロピルアニリンを不純物として含有する２，６−ジイソプロピルアニリンから、２−イソプロピル−６−ｎ−プロピルアニリン含量の少ない純度の高められた２，６−ジイソプロピルアニリンを取得するのに好適な２，６−ジイソプロピルアニリンの精製方法に関する。 ２，６−ジイソプロピルアニリンは、種々の医薬品の中間原料として有用な化合物であることが知られている。例えば、２，６−ジイソプロピルアニリンを用いてＡＣＡＴ阻害剤、脂質代謝作用剤、抗腫瘍剤などの医薬品を合成した例が報告されている。 一方、２，６−ジイソプロピルアニリンは市場で入手することは可能であるが、市販品は無視できない量の２−イソプロピル−６−ｎ−プロピルアニリンを不純物として含んでいるため、高純度品が必要な上記のような医薬品原料として使用するには、これら不純物含量を低減させることが求められていた。ところが２−イソプロピル−６−ｎ−プロピルアニリンと２，６−ジイソプロピルアニリンの沸点差は小さく、蒸留精製することは困難であった。 ２，６−ジイソプロピルアニリンの精製方法に関しては、鉱酸で処理して塩とし、これを有機溶媒中で再結晶することによって精製する方法はすでに知られている（特許文献１参照）。この文献によれば、鉱酸として各種のものが使用できることが記載されているが、具体的には硫酸を用いた精製例のみが報告されている。このような鉱酸を使用する方法に代えて、アルキル又はアリールスルホン酸を使用する方法も知られている（特許文献２参照）。 ところが本発明者らの検討によれば、これら文献に記載されている硫酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸などを使用し、有機溶媒中で再結晶する方法においては、２−イソプロピル−６−ｎ−プロピルアニリンの除去率と単位容積当りの処理量を勘案した総合的な精製効率が、未だ充分であるとは言えないものであった。特開平７−３１６１２９号公報特開２０００−１０３７６６号公報 そこで本発明者らは、２−イソプロピル−６−ｎ−プロピルアニリンを不純物として含有する２，６−ジイソプロピルアニリンから、２−イソプロピル−６−ｎ−プロピルアニリンの含有率を効率よく低減せしめ、工業的に有利に２，６−ジイソプロピルアニリンを精製することができる方法について検討を行なった。その結果、２−イソプロピル−６−ｎ−プロピルアニリンの除去率が高く、しかも塩形成操作において基質濃度を高めることが可能であり、また晶出段階においては結晶の分離操作が容易となるような精製方法を見出すに至った。したがって本発明の目的は、改善された２，６−ジイソプロピルアニリンの精製方法を提供することにある。 すなわち本発明は、２，６−ジイソプロピルアニリンを、少なくとも５重量％の水の共存下、水溶性有機溶媒中で塩酸塩として結晶化させることを特徴とする２，６−ジイソプロピルアニリンの精製方法である。 本発明によれば、安価な塩酸を用いて２−イソプロピル−６−ｎ−プロピルアニリンを含有する２，６−ジイソプロピルアニリンから、効率よく２−イソプロピル−６−ｎ−プロピルアニリン含量が低減された２，６−ジイソプロピルアニリンを容易に得ることができる。 本発明において適用することが好ましい原料２，６−ジイソプロピルアニリンは、２−イソプロピル−６−ｎ−プロピルアニリンや２，４−ジイソプロピルアニリンなどの異性体不純物を含有するものであって、どのような方法で製造されたものであってもよい。とくに２−イソプロピル−６−ｎ−プロピルアニリンを不純物として含有するものに適用するのが好ましい。例えば２−イソプロピル−６−ｎ−プロピルアニリンを１〜１０重量％含有する２，６−ジイソプロピルアニリンに適用するのが好ましく、現在市販の２，６−ジイソプロピルアニリンの多くがこれに該当する。 本発明においては、このような不純物含有の２，６−ジイソプロピルアニリンを含水有機溶媒中、塩酸塩の形で結晶化させるものである。使用可能な有機溶媒は、水と混和性のあるものが好ましく、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、グリセリンなどの低級脂肪族アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの環状エーテルなどを好適例としてあげることができる。常圧での操作性や加熱温度、経済性などを考慮すると、安価でかつ水との混合溶媒としての溶解特性に優れたイソプロパノールの使用が最も好ましい。 また水は、結晶系全体の５重量％以上となるような割合で共存させるが、あまり多量に使用すると、後述するような結晶分離温度における２，６−ジイソプロピルアニリン塩酸塩の溶解度が高くなりすぎて回収率が低下することになるので、生産効率及びコスト面から結晶系全体の５０重量％以下程度とするのが好ましい。このように水を適量使用することにより、加温時の２，６−ジイソプロピルアニリン塩酸塩の溶解度を高めることができ、したがって容積当りの処理量を高めることができる。尚、水を使用せずに塩化水素ガスで塩酸塩を形成する場合には、アルコール溶媒を使用する場合においてこれを塩素化することがあり、また反応条件によってはジフェニルアミン類が副生することがあるので、いずれにしても好ましくない。このような目的に使用される水は、塩酸塩生成に使用される塩酸の濃度及びその使用量を調節することにより充当することができるが、勿論別途添加して調節することもできる。 ２，６−ジイソプロピルアニリン塩酸塩は、２、６−ジイソプロピルアニリンと塩酸を混合することによって容易に調製することができる。この際塩酸の使用量が２、６−ジイソプロピルアニリンに対して等モルより少ないと、結晶回収操作において２、６−ジイソプロピルアニリンのロスが大きくなるので、少なくとも等モル以上の塩酸を使用することが望ましいが、過剰に用いると廃液処理の負荷が増すので、２，６−ジイソプロピルアニリンに対し、理論量の１〜１．１倍程度の使用量とするのが好ましい。また塩酸の濃度は、多くの場合３５％濃塩酸の使用で充分であるが、これより濃度の低い塩酸を使用してもよい。また部分的に塩化水素ガスを使用することもできる。 塩酸塩形成及び結晶化操作は、以下の方法によって行なうことができる。例えば反応槽兼用の結晶槽に水溶性有機溶媒及び原料２，６−ジイソプロピルアニリンを仕込み、そこに塩酸を滴下した後加温し、２，６−ジイソプロピルアニリン塩酸塩の生成及びその溶液の調製を行なう。この場合、２，６−ジイソプロピルアニリン塩酸塩は完全に溶解している必要はなく、例えば全体の１０重量％以上が溶解するようにすればよい。水溶性有機溶媒の使用量は、２，６−ジイソプロピルアニリンの濃度が２０〜５０重量％、とくに３０〜４５重量％となるような割合で使用するのがよい。また水に対し、０．５〜５０重量倍、とくに２〜２０重量倍となるような割合で使用するのがよい。水溶性有機溶媒と水の混合割合を適当な範囲に調整することにより、加温時において２，６−ジイソプロピルアニリン塩酸塩を多量に溶解させることができ、また冷却時において純度の高められた嵩密度の大きい粒状の２，６−ジイソプロピルアニリン塩酸塩を収率よく生成させることができる。この場合の加熱温度としては、有機溶媒が還流する温度であることが好ましく、例えば有機溶媒がイソプロピルアルコールの場合は８５℃近辺である。勿論、反応釜を密閉してさらに温度を上げても差し支えない。また冷却温度としては、経済性、精製効果及び回収率を考慮すると、０〜１０℃程度とするのが好ましい。 このような粒状の２，６−ジイソプロピルアニリン塩酸塩の形成を可能にすることにより、結晶化系における基質濃度を高めても高粘度にならずに操作が可能であり、冷却時において釜壁に結晶が付着する現象（スケーリング）が回避でき、また結晶分離操作も容易となるので結晶回収操作の生産性を著しく高めることができる。 このような結晶回収操作により得られる粒状２，６−ジイソプロピルアニリン塩酸塩は、原料に比して２−イソプロピル−６−ｎ−プロピルアニリン分が顕著に低減されており、そのままアルカリ処理することにより高純度２，６−ジイソプロピルアニリンとして回収することができるが、さらに２−イソプロピル−６−ｎ−プロピルアニリン含量を低減させるためには再結晶を行なってもよい。この場合の再結晶は、回収率を重視する場合には、非水系で行なうのが好ましく、例えば上述したアルコールや環状エーテル溶媒中で行なうのが好ましい。非水系有機溶媒中における再結晶の場合には、加温下における２，６−ジイソプロピルアニリン塩酸塩の溶解度もそれほど大きくはないので、常圧の操作においては基質濃度を高めることは難しい。溶媒の種類にもよるが、例えば溶媒としてイソプロピルアルコールを使用する場合には、再結晶系において１０重量％程度の濃度となるような量の粒状２，６−ジイソプロピルアニリン塩酸塩を使用してその沸点近辺まで加温して溶解させ、しかる後０〜１０℃程度に冷却して該塩酸塩を析出させて分離すればよい。アルコール系溶媒による再結晶時には、溶媒の塩素化等の副反応を伴うので、加圧条件で温度を１００℃以上にするのは好ましくない。 最終的には、得られる高純度の２，６−ジイソプロピルアニリン塩酸塩に、化学量論量のアルカリを作用させることにより、高純度の２，６−ジイソプロピルアニリンを回収することができる。アルカリ処理に際しては、必要に応じ非水溶性有機溶媒で抽出操作を行ない、該有機溶媒を蒸留除去することにより、２，６−ジイソプロピルアニリン中の水分を効率よく減らすことができる。 以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。 ［実施例１］ ２−イソプロピル−６−ｎ−プロピルアニリン（以下、ＩＮＰＡという）含量６．５７重量％、その他不純物含量１．８５重量％である純度９１．５８重量％の２，６−ジイソプロピルアニリン（以下、ＤＩＰＡという）３００ｇ（全体の３８．６重量％）及びイソプロピルアルコール（以下、ＩＰＡという）３００ｇの混合物に３５％塩酸１７６．２７ｇ（ＨＣｌとして粗ＤＩＰＡと等モル、水として１４，６７重量％）を１時間かけて滴下した後８３℃に加熱し、粗ＤＩＰＡ塩酸塩の一部懸濁溶液を形成させた。これを放冷し、さらに０〜５℃まで冷却してＤＩＰＡ塩酸塩を析出させた。濾過によりＤＩＰＡ塩酸塩を採取し、ＩＰＡ２００ｇで洗浄した後乾燥させ、２９４．０４ｇの粒状結晶を得た。ＤＩＰＡ塩酸塩のスラリーは粘調ではなく、粒状結晶の濾別は容易であった。 ＤＩＰＡ基準の回収率は８７．８６％、ＤＩＰＡ塩酸塩の純度は９８．９８重量％、ＩＮＰＡ塩酸塩の含量は０．８４重量％であり、ＩＮＰＡの除去率は８７．２％であった。この結晶の顕微鏡写真を図１に示す。 上記ＤＩＰＡ塩酸塩の粒状結晶２０ｇをＩＰＡ１８０ｇに加え、８２．５℃で溶解した後０〜５℃に冷却て得られたＤＩＰＡ塩酸塩をＩＰＡ２０ｇで洗浄した後乾燥させ、１６．３８ｇの精製ＤＩＰＡを得た。この精製操作における回収率は８１．９％、精製ＤＩＰＡ塩酸塩の純度は９９．５４重量％、ＩＮＰＡ塩酸塩の含量は０．３４重量％であり、その除去率は６７．６％であった。 ［実施例２］ 実施例１において、３５％塩酸の使用量を１９３．９２ｇ（ＨＣｌとして粗ＤＩＰＡの１．１倍モル、水として１５．８８重量％）に変更した以外は、実施例１と同様に行ない、２９５．６８ｇの粒状結晶を得た。ＤＩＰＡ基準の回収率は８８．４３％、ＤＩＰＡ塩酸塩の純度は９９．０６重量％、ＩＮＰＡ塩酸塩の含量は０．７８重量％であり、ＩＮＰＡの除去率は８８．１％であった。 ［実施例３］ ＩＮＰＡ含量９．８２重量％、その他不純物２．０３重量％の純度８８．１５重量％のＤＩＰＡ２５５ｇ（全体の３８．６５重量％）及びイソプロピルアルコール（以下、ＩＰＡという）２５５ｇの混合物に３５％塩酸１４９．７ｇ（ＨＣｌとして粗ＤＩＰＡと等モル、水として１４，６７重量％）を１時間かけて滴下した後８３℃に加熱し、粗ＤＩＰＡ塩酸塩の一部懸濁溶液を形成させた。これを放冷し、さらに０〜５℃まで冷却してＤＩＰＡ塩酸塩を析出させた。濾過によりＤＩＰＡ塩酸塩を採取し、ＩＰＡ２５５ｇで洗浄した後乾燥させ、２３１ｇの粒状結晶を得た。ＤＩＰＡ基準の回収率は８５．２４％、ＤＩＰＡ塩酸塩の純度は９８．２８重量％、ＩＮＰＡ塩酸塩の含量は１．１２重量％であり、ＩＮＰＡの除去率は８８．５９％であった。 ［比較例１］ ＩＮＰＡ含量５．０５重量％、その他不純物含量１．４０重量％である純度９３．５５重量％のＤＩＰＡ５０ｇ（全体の５．９％）及びＩＰＡ７８６ｇの混合物に９８％硫酸１４．１ｇ（粗ＤＩＰＡの０．９当量）を１時間かけて滴下した後還流保持し、０〜５℃まで５℃／時間の冷却速度で冷却させてＤＩＰＡ硫酸塩を析出させた。濾過によりＤＩＰＡ硫酸塩を採取し、ＩＰＡ４０ｇで洗浄した後乾燥させ、４８．０ｇの針状結晶を得た。ＤＩＰＡ基準の回収率は７５．２％、ＩＮＰＡ硫酸塩の含量は１．５８％であり、ＩＮＰＡの除去率は６８．７％であった。この結晶の顕微鏡写真を図２に示す。 上記ＤＩＰＡ硫酸塩の針状結晶のうち２０ｇをＩＰＡ１８０ｇに加え、還流下溶解した後、５℃／時間の冷却速度で０〜５℃に冷却して得られたＤＩＰＡ硫酸塩をＩＰＡ２０ｇで洗浄した後乾燥させ、１７，３ｇの精製ＤＩＰＡ硫酸塩を得た。この精製操作における回収率は８６．６％、精製ＤＩＰＡ硫酸塩の純度は９８．９７％、ＩＮＰＡ硫酸塩の含量は０．９８％であり、その除去率は３８．０％であった。 上記ＤＩＰＡ硫酸塩の針状結晶のうち２０ｇにつき、冷却を氷冷とした以外は、上記同様の精製を試みたところ、フラスコの壁に結晶が付着し、回収できなかった。 ［比較例２］ ＤＩＰＡの重量を１００ｇ（全体の１１．０％）、硫酸重量を１１．０ｇにした以外は、比較例１と同様の操作を試みたところ、スラリーが粘性を帯び、攪拌できなかった。 ［比較例３］ ＩＮＰＡ含量６．５７重量％、その他不純物含量１．８５重量％である純度９１．５８重量％のＤＩＰＡ１７．７ｇ（全体の１４．３％）及び酢酸エチル９０．２ｇの混合物にメタンスルホン酸１５．８ｇ（粗ＤＩＰＡと当モル）を１０分かけて滴下した後還流保持し、０〜５℃まで冷却させてＤＩＰＡメタンスルホン酸塩を析出させた。濾過によりＤＩＰＡメタンスルホン酸塩を採取し、酢酸エチル１５ｇで洗浄した後乾燥させ、２４．２ｇの粉状結晶を得た。ＤＩＰＡ基準の回収率は８８．５％、ＩＮＰＡメタンスルホン酸塩の含量は３．６１％であり、ＩＮＰＡの除去率は４５．１％であった。この結晶の顕微鏡写真を図３に示す。 ［比較例４］ 酢酸エチル量を３７．３ｇにした以外は、比較例３と全く同じ操作（ＤＩＰＡが全体の２５重量％）を行なったところ、スラリーが固まり、攪拌できなかった。 ［比較例５］ ＩＮＰＡ含量６．５７重量％、その他不純物含量１．８５重量％である純度９１．５８重量％のＤＩＰＡ１７．７ｇ（全体の１４．０％）を、酢酸エチル９０．２ｇとｐ−トルエンスルホン酸無水物１９．０ｇ（粗ＤＩＰＡと当モル）の混合物に１０分かけて滴下した後還流保持し、０〜５℃まで冷却させてＤＩＰＡｐ−トルエンスルホン酸塩を析出させた。濾過によりＤＩＰＡｐ−トルエンスルホン酸塩を採取し、酢酸エチル１５ｇで洗浄した後乾燥させ、３３．６ｇの針状結晶を得た。ＤＩＰＡ基準の回収率は９６．３％、ＩＮＰＡｐ−トルエンスルホン酸塩の含量は５．３６％であり、ＩＮＰＡの除去率は１８．４％であった。この結晶の顕微鏡写真を図４に示す。 ［比較例６］ 酢酸エチル量を５１．８ｇにした以外は、比較例５と全く同じ操作（ＤＩＰＡが全体の２０重量％）を行なったところ、スラリーが固まり、攪拌できなかった。実施例で得られた２，６−ジイソプロピルアニリン塩酸塩の粒状結晶の顕微鏡写真である。比較例で得られた２，６−ジイソプロピルアニリン硫酸塩の針状結晶の顕微鏡写真である。比較例で得られた２，６−ジイソプロピルアニリンメタンスルホン酸塩の粉末状結晶の顕微鏡写真である。比較例で得られた２，６−ジイソプロピルアニリンｐ−トルエンスルホン酸塩の針状結晶の顕微鏡写真である。 ２，６−ジイソプロピルアニリンを、少なくとも５重量％の水の共存下、水溶性有機溶媒中で塩酸塩として結晶化させることを特徴とする２，６−ジイソプロピルアニリンの精製方法。 ２，６−ジイソプロピルアニリン塩酸塩を、粒状結晶として晶出させることを特徴とする請求項１記載の２，６−ジイソプロピルアニリンの精製方法。 有機溶媒が、低級脂肪族アルコール及び環状エーテルから選ばれるものである請求項１又は２記載の２，６−ジイソプロピルアニリンの精製方法。 結晶系における２，６−ジイソプロピルアニリンの濃度が、２０〜５０重量％である請求項１〜３記載の２，６−ジイソプロピルアニリンの精製方法。 【課題】 ２−イソプロピル−６−ｎ−プロピルアニリン（ＩＮＰＡ）を不純物として含有する２，６−ジイソプロピルアニリン（ＤＩＰＡ）から、ＩＮＰＡ含量の少ない純度の高められたＤＩＰＡを取得するのに好適なＤＩＰＡの精製方法に関する。【解決手段】 ＩＮＰＡ含有のＤＩＰＡを、少なくとも５重量％の水の共存下、イソプロピルアルコールのような有機溶媒中、塩酸塩結晶として回収する。粒状結晶として析出させることにより、高基質濃度での結晶回収操作が可能となる。【選択図】 図１